Table des matières

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Table des matières
PRESENTATION DE L’ENTREPRISE………………………………………………………………………………………7
LA FIBROSE PULMONAIRE IDIOPATHIQUE……………………………………………………………………….17
DECOUVERTE DU NINTEDANIB………………………………………………………………………………………..23
DEVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE…………………………………………………………………………….27
-
Modélisation et synthèse…………………………………………………………………………………..31
-
Développement analytique……………………………………………………………………………….45
-
Galénique………………………………………………………………………………………………………….59
DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE……………………………………………………………………………………..75
-
Pharmacologie………………………………………………………………………………………………………..77
-
Pharmacocinétique préclinique……………………………………………………………………………….95
-
Toxicologie…………………………………………………………………………………………………………….111
ESSAIS CLINIQUES & PHARMACOVIGILANCE…………………………………………………………………135
-
Phase 1…………………………………………………………………………………………………………………141
-
Pharmacocinétique clinique………………………………………………………………………………….147
-
Phase 2…………………………………………………………………………………………………………………155
-
Phase 3…………………………………………………………………………………………………………………164
-
Pharmacovigilance……………………………………………………………………………………………….174
MARKET ACCESS / PHARMACO-ECONOMIE…………………………………………………………………..185
ENREGISTREMENT…………………………………………………………………………………………………………215
ASSURANCE QUALITE…………………………………………………………………………………………………….239
PRODUCTION / INDUSTRIALISATION……………………………………………………………………………..277
AFFAIRES REGLEMENTAIRES / PROPRIETE INDUSTRIELLE………………………………………………309
MARKETING…………………………………………………………………………………………………………………..341
-
Marketing stratégique……………………………………………………………………………………………343
-
Forces de vente………………………………………………………………………………………………………355
-
Marketing opérationnel…………………………………………………………………………………………363
FINANCES………………………………………………………………………………………………………………………377
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Remerciements
Les étudiants de 5ème année ayant participé et contribué à la réalisation de cette étude de
cas tiennent à profondément vous remercier pour votre implication, vos conseils et le temps passé
avec les différents pôles afin de contribuer du mieux possible à la réussite de ce projet.
Nous tenons à remercier tout particulièrement nos deux responsables de l’étude de cas pour leur
aide dans la coordination du projet et sa mise en place :
Armelle BIOLA-VIDAMMENT et Véronique LEBLAIS
Nous voulons également remercier chaleureusement Camille TAILLE, médecin pneumologie à
l’hôpital Bichat, qui a été notre référent clinicien pour ce projet. Son aide nous a été précieuse pour
mieux comprendre la pathologie, les enjeux du traitement de la Fibrose Pulmonaire idiopathique et
les stratégies pouvant être mises en place.
Un grand merci aux professeurs de la Faculté de Pharmacie de l’Université Paris Sud ainsi qu’aux
industriels qui ont été à nos côtés pendant ces 6 mois afin de répondre à toutes nos questions, de
nous conseiller, et de nous apporter les pistes de raisonnement nécessaires à une optimisation de ce
projet.
Pour le développement préclinique : Armelle BIOLA-VIDAMMENT, Véronique LEBLAIS, Monique
DEHOUX (PH, HDR, INSERM UMR_S1152 hôpital Bichat), Bruno CRESTANI (PUPH, HDR, Responsable
de l’équipe INSERM UMR_S1152 hôpital Bichat), Keren BORENSZTAJN (CR1-INSERM, INSERM
UMR_S1152 hôpital Bichat)
Pour la pharmacocinétique : Aurélie BARRAIL-TRAN
Pour la modélisation et la synthèse chimique : Delphine JOSEPH, Laurent EVANNO, Guillaume
BERNADAT
Pour le développement analytique : Delphine JOSEPH, Arlette BAILLET-GUFRROY, Mehdi BENIDDIR
Pour le développement galénique : Gilles PONCHEL, Amélie BOCHOT
Pour les essais cliniques : Camille TAILLE (Médecin pneumologue à l'hôpital Bichat), Isabelle BORGET,
Côme DE SAUVEBEUF (Kamedis Conseils)
Pour la pharmacovigilance : Marta GERSBERG (Marta Gersberg Conseil)
Pour la production : Amélie BOCHOT, Arlette BAILLET-GUFRROY, Jean RINGARD (PharmaJ), Delphine
JOSEPH, Gilles PONCHEL
Pour l’assurance qualité : Jean RINGARD (PharmaJ)
Pour l’enregistrement : Marie-Christine FORTUN (Directrice des Affaires pharmaceutiques, Orphan
Europe), Caroline MASCRET, Côme DE SAUVEBEUF (Kamedis Conseils)
Pour le market access et la pharmaco-économie : Isabelle BORGET, Côme DE SAUVEBEUF (Kamedis
Conseils)
Pour les affaires réglementaires : Marie-Christine FORTUN (Directrice des Affaires pharmaceutiques,
Orphan Europe), Caroline MASCRET, Eric FOUASSIER
Pour le marketing : Sylvain FORGET (CEO Nayssane), Caroline MASCRET
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Nous remercions également les professeurs d’anglais Andrew PEARSON, Anne-Claire LEVY, Catherine
JEANNOT et Allen Oloskey pour nous avoir aidé à répéter la présentation orale en anglais.
Nous tenions à remercier particulièrement Paulette MORIN (Alliance Maladies Rares) sans qui
l’organisation de la journée “Sensibilation aux maladies rares” n’aurait pu avoir lieu; mais également
à l’ensemble des intervenants qui ont participé à cette matinée. Sincères remerciements à
Frédérique GOUMET, Mélanie PACHEU - BUNEL, Isabelle HARMAND et Christine FERNANDEZ qui ont
permis la mise en place de cette demi-journée de sensibilisation.
Merci à Martine BELOUET pour l’impression du document, à Theldja MEKKI pour son aide à la
décoration de la salle ainsi qu’aux appariteurs, Pascal ROLLAND et Jean-Marc GIANSANTI pour leur
aide logistique.
Nous remercions Médisup Sciences et Madame Isabelle BARBAT AYRAULT pour leur aide à
l’impression et la réalisation de notre communication.
Sincères remerciements à nos référents AICM Stéphane LOMENEDE (Directeur Marketing Oncologie,
AbbVie), et Jean MALACAN pour leurs précieux conseils et le suivi de ce projet.
Nous remercions également Catherine DUBERNET, responsable de la filière industrie au sein de la
faculté de pharmacie de Paris Sud, pour ses conseils pertinents.
A tous, professeurs, industriels, étudiants, et tous ceux qui ont permis la mise en place de ce
projet, nous vous exprimons notre très sincère gratitude.
Alexandre Barbat
Nicolas Ragu
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Historique
de l’entreprise
et objectifs
Alexandre Barbat
Nicolas Ragu
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SOMMAIRE
I - Historique du laboratoire
A - Origines d’Inovie
1 - La création
2 - Les premiers traitements
B - Inovie et son expansion
1 - Une expansion territoriale
2 - Une expansion produits
C - Nos domaines thérapeutiques
D - Chiffres clés d’Inovie
E - Place dans le monde
II - La Fibrose Pulmonaire Idiopathique
A - Des choix stratégiques (Marketing)
B - Description de la FPI
1 - Définition de la FPI
2 - Manifestations cliniques
3 - Physiopathologie de la FPI
4 - Diagnostic de la FPI
5 - Pronostic de la FPI
C - Prise en charge de la FPI
1 - L’oxygénothérapie
2 - La réhabilitation respiratoire
3 - La transplantation pulmonaire
4 - Traitement symptomatique: toux, dyspnée
5 - En cas d’exacerbations aiguës de la FPI
D - Suivi de la FPI
III - La découverte du nintédanib
A - Le criblage et le nintédanib
B - Activité du nintédanib sur ses cibles
C - Potentielles actions thérapeutiques du nintédanib
IV - BIBLIOGRAPHIE
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ABREVIATIONS
AMM
ANSM
AQ
ASMR
BPCO
BPF
CA
CEA
CI50
CNMR
CQ
CVF
DLco
EGF
EMA
FDA
FGF
FPI
GMP
HAS
HTAP
ISO
MP
Mds
NAC
PA
PDGF
PIC
PID
R&D
RGO
SA
SMR
VEGF
Autorisation de Mise sur le Marché
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé
Assurance Qualité
Amélioration du Service Médical Rendu
Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
Bonnes Pratiques de Fabrication
Chiffre d’affaires
Cellules Epithéliales alvéolaires
Concentration inhibitrice de 50% de l’effet
Centre National contre les Maladies Respiratoires
Contrôle Qualité
Capacité Vitale Forcée
Diffusion Libre du Monoxyde de Carbone
Epidermal Growth Factor
European Medicines Agency
Food and Drug Administration
Fibroblast Growth Factor
Fibrose pulmonaire idiopathique
Good Manufacturing Practices (Bonnes Pratiques de Fabrication)
Haute Autorité de Santé
Hypertension Artérielle Pulmonaire
Organisation Internationale de Normalisation
Matière Première
Milliards
N-Acétylcystéine
Principe Actif
Platelet Derived Growth Factor
Pneumopathie Interstitielle Commune
Pneumopathie Interstitielle Diffuse
Recherche et Développement
Reflux Gastro Oesophagien
Société Anonyme
Service Médical Rendu
Vascular Endothelial Growth Factor
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I - Historique du laboratoire
A - Origines d’Inovie
1 - La création
Le laboratoire Inovie voit le jour en 1920 à Pontarlier, ville située à la frontière Franco-Suisse.
Constatant les ravages du fléau mondial qu’est la tuberculose à l’époque, deux pharmaciens français
et un médecin suisse décident de créer une entreprise qui permettrait de localiser et développer la
recherche sur cette pathologie encore peu connue. Leur implication naît du combat de M. Léon
Bourgeois contre cette pathologie et la création en 1916 CNMR, alors appelé Comité de Défense
contre la Tuberculose. Les débuts sont quelque peu difficiles car le manque de fonds empêche une
réelle croissance de la recherche. C’est au fur et à mesure de l’étendue du fléau, et par conséquent,
du développement du CNMR que de plus en plus de scientifiques, biologistes, médecins se
rattachent au projet en apportant un socle financier qui permet d’entrevoir des possibilités d’avenir.
2 - Les premiers traitements
C’est ainsi qu’en 1930, a été développé, au sein du laboratoire de Pontarlier, le premier vaccin contre
la tuberculose. La demande ne va cesser de croître, demande à l’origine de la création d’un site de
production dédié, financé en partie par la Ligue Pulmonaire, et également par les associés d’Inovie.
De plus, les navires commerciaux ont permis l’exportation de ce vaccin dans les pays les plus proches,
à savoir l’Angleterre, les pays du Maghreb et le sud de l’Italie. L’essor du vaccin a réellement lieu
dans les années 1950, année durant laquelle le laboratoire Inovie s’est ouvert à l’international, en
créant deux sites de recherche moléculaire dans le domaine pulmonaire au nord-ouest de
l’Allemagne et en banlieue Parisienne, ainsi qu’un site de Production en Suisse. Ceci a notamment
été permis grâce à l’implication dans la découverte d’un antibiotique dans les années 1940,
particulièrement actif sur la tuberculose. Inovie est alors devenu, depuis ce jour, un acteur majeur
dans la lutte contre la tuberculose. Enfin, le laboratoire est depuis depuis 2012, un membre actif de
la Fondation de Souffle, dernière née du CNMR.
B - Inovie et son expansion
1 - Une expansion territoriale
Les retombées financières de ce vaccin et de l’antibiothérapie sont sans précédent. De plus les
laboratoires de recherche moléculaire font la découverte de traitements, dans les années 1950,
jusqu’alors non proposés. Découvertes à l’origine de la mise sur le marché de deux nouveaux
produits dans l’asthme. De plus Inovie est devenu un des précurseurs des thérapies « inhalées ».
C’est pourquoi, il a été décidé d’étendre la gamme de produits avec un médicament dédié à la BPCO
et un à l’emphysème pulmonaire, deux maladies « nouvelles » à l’époque. Ces traitements
particuliers obligeront l’extension des sites de production, marquant ainsi le début d’une ère
nouvelle pour Inovie avec une installation sur le continent nord-Américain, permettant l’ouverture à
un marché florissant. L’expansion de la gamme de produits continuera avec lancement des premières
oxygénothérapies dans les années 60 et permettra d’apporter des services aux patients jusque dans
les hôpitaux. L’intérêt porté au domaine pulmonaire ne cessera d’orienter le laboratoire, à la fin des
années 1960, sur le développement de nouveaux produits.
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2 - Une expansion en produits
Ces phases de recherches permettront alors, de compléter le portefeuille de produits, avec des antihypertenseurs, et un anti-aggrégant plaquettaire, pouvant traiter des pathologies cardio-vasculaires
nouvelles mais également de proposer au patient un suivi plus spécifique et une meilleure prise en
charge de ses pathologies. Pour améliorer le service rendu aux patients, Inovie décide d’investir dans
un petit laboratoire allemand, Hartz, qui oriente sa recherche dans le domaine cardio-vasculaire.
Suite à ces différents investissements, la direction prendra la décision d’installer son siège social au
sein de la capitale française. Dans les années 1970, forts de ses connaissances en pathologie
pulmonaire, le laboratoire pris la décision de participer activement aux premiers essais de
chimiothérapie, dans un but premier d’avancée de la recherche et dans un second but de
développement d’un traitement contre le cancer pulmonaire. Grâce à ces recherches, et cette
ouverture à l’international, une prise de conscience naquit, quant à l’importance de développer des
traitements en vue de soigner les patients touchés par des cancers. Un deuxième rachat sera alors
effectué, en 1975, celui d’un laboratoire italien de tout juste 5 ans, Cimeo, alors très prometteur
quant à ses découvertes sur le cancer. C’est ainsi qu’est découvert en 1988 un inhibiteur de EGF-R
grâce au criblage à haut débit, qui sera lancé en 2000. C’est le premier traitement du cancer du
poumon à petites cellules. Enfin, après l’essor de criblage à haut débit dans les années 1990, il fut
décidé de pourvoir le site Parisien de R&D de 2 appareils de ce type en 2001 afin d’optimiser les
recherches en oncologie.
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Photographie du siège social d’Inovie
C - Les domaines thérapeutiques
Afin de continuer à investir, Inovie s’introduit en bourse en 1998 fort d’un CA de 16,6 milliards
d’euros. Inovie est donc une Société Anonyme, avec une action estimée à 62, 70 euros (70,22 USD).
Voici, les différentes aires thérapeutiques couvertes, afin de répondre du mieux possible aux besoins
des patients (cf figure ci-dessous).
Figure 1: domaines thérapeutiques couverts par Inovie
D - Chiffres clés d’Inovie
La majeure partie de l’activité de l’entreprise est centrée sur la recherche et le développement
(1/5ème du CA est dédié à la R&D) pour laquelle celle-ci dispose de 10 sites à travers le monde
employant plus de 8 000 personnes. Une implantation se dessine dans 73 pays, avec plus de 50 500
salariés employés.
Le laboratoire possède un chiffre d’affaires de 17,2 Milliards d’euros en 2014, et la R&D en
représente 1/5ème, soit environ 3,5 Milliards d’euros. Le chiffre d’affaires est généré comme suit:
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Figure 2 : Chiffre d’affaires d’Inovie suivant les aires thérapeutiques
Par ailleurs, le chiffre d’affaires est différent suivant les zones couvertes:
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Figure 3 : Chiffre d’affaires d’Inovie suivant les zones géographiques
Pour l’Afrique, l’Amérique du Sud et l’Inde: 50% du CA réalisé dans cette zone l’est par
l’intermédiaire domaine vaccinologie/antibiothérapie).
E - Place dans le monde
Une place toute particulière est attachée à la recherche et au développement au sein du laboratoire.
C’est pourquoi, le laboratoire Inovie possède 10 sites de R&D dans le monde dont une grande partie
en Europe (6). Il existe 3 sites en France, 2 aux Etats-Unis et 2 en Asie. Le site de Châtenay-Malabry
est pourvu, depuis 2001, d’un appareil à criblage haut débit. De la même manière, 17 sites de
production sont mondialement répartis, mais demeurent essentiellement européens avec de
nombreux site en France (5 plus 1 site de synthèse chimique), en Suisse et en Allemagne. Il existe,
également, 2 sites de production en Amérique du Nord. De plus, la mise à disposition de nos produits
de santé est facilitée grâce à la production locale de médicaments, en Turquie et au Moyen-Orient.
D’autre part, les formes vaccinales sont exclusivement produites sur le territoire français à la
frontière suisse (Pontarlier) avec une charte qualité stricte. La production du nintédanib sera, quant
à elle, effectuée sur un site non loin de Chartres (Mignières). Un site chimique, localisé dans le centre
de la France, et dédié à la synthèse chimique des Principe Actifs, dont le nintédanib.
Localisations
Europe
France
Allemagne
Suisse
Italie
Roumanie (2008)
Amérique du
Nord
Canada
USA
Asie
Chine
Inde
Japon
Autres
Afrique du Sud
Arabie Saoudite
Australie
Turquie
TOTAL
R&D
6
3
1
1
1
0
2
Production
9
5
1
1
1
1
2
1
1
2
1
0
1
0
0
0
0
0
10
1
1
2
0
2
0
4
1
1
1
1
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Tableau 1 : Répartition des sites R&D et Production dans le monde
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Localisations
Mignières
Pontarlier
Louvil
Bordeaux
Châtenay-Malabry
Val de Rueil
Reuilly
Total
Recherche &
Développement
1
1
0
0
1
0
3
Production
1
1
1
1
0
1
Chimique
6
Forme galénique spécialisée
Gélules
Injectable
Comprimés
Forme solide
Forme ORL et liquide
Comprimés
Tableau 2 : Nos différents sites R&D et Production en France
Le premier site de production est situé à Pontarlier, ville à la frontière Franco-Suisse, dédié aux
formes injectables et notamment à la production du vaccin contre la tuberculose. Construit dans les
années 1950, il a depuis été certifié ISO 9001 et cGMP en 2011, certifications renouvelées en 2013
par les autorités de santé. Le site de production du nintédanib est situé à Mignières, proche de
Chartres au sud de la région parisienne et présente l’avantage d’être facilement accessible. Région
industrialisée et attractive, elle permet de produire à moindre coût.
La synthèse du Principe Actif seul sera réalisée sur le site chimique de Reuilly, dans le Centre de la
France, puis transféré vers Mignières.
Ce site est utilisé actuellement pour la production à grande échelle de gélules scellées en cardiovasculaire (le Télandopril ®). Initialement un site R&D gélules scellées racheté par Inovie en 1981, il a
nécessité des aménagements et des agrandissements pour permettre:

La production à petite échelle du Miansémide ® depuis 2000 (produit anti-cancéreux
pulmonaire sous forme gélule scellée, arrêté en 2014) dans le bâtiment R&D après
agrandissement de ce bâtiment pour pallier à sa production.

La production à grande échelle du Télandopril ® (gélules) depuis 1996.
La production du nintédanib sera réalisée sur les anciennes lignes du Miansémide ® pour plusieurs
raisons: la forme galénique (gélules scellées) est la même pour le nintédanib et le Miansémide ®, et la
direction du site cherche à rentabiliser ces lignes en arrêt de production. Le site de production du
produit fini est certifié ISO 9001 et GMP depuis une vingtaine d’années.
La production pharmaceutique de l’entreprise est totalement intégrée dans la globalisation
économique du marché. Ses fournisseurs se trouvent partout dans le monde (plus de 400
partenaires) notamment en Inde et en Chine, et ses médicaments sont distribués sur les cinq
continents.
Le partenaire logistique principal est Géodis, pour se fournir en matières premières mais également
pour la distribution.
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5 centres de distribution sont répartis en Europe:

un central en France pour la France, l’Espagne, le Portugal, la Suisse et l’Italie

un en Allemagne pour l’Allemagne, le Bénélux et la Scandinavie

un en Irlande pour l’Irlande et la Grande-Bretagne

un dans les pays Baltes pour les pays Baltes, la Pologne la République Tchèque et la
Slovaquie

un en Hongrie pour les Balkans (Autriche, Hongrie, Roumanie, Grèce…)
L’entreprise possède, par ailleurs, d’autres centres de distribution sur les cinq continents pour
assurer la distribution de ses médicaments.
Par ailleurs, Inovie s’engage à respecter des normes environnementales (18001 - 14001...). De plus,
l’entreprise s’engage à exercer ses activités d’une manière durable sur les plans économique, social
et environnemental, soit une responsabilité sociale de l’entreprise. Nos installations et usines
susceptibles de générer des risques ou des dangers sont soumises à une législation et une
réglementation particulières, relatives à ce que l'on appelle "les installations classées pour la
protection de l’environnement.
II - La Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI)
A - Des choix stratégiques
La stratégie R&D (Recherche et Développement) est mise en place afin de choisir une ou plusieurs
indications potentielles pour cette molécule en développement. Il s’agit d’un processus continu, qui
va accompagner le développement à partir du développement pré-clinique et le suivre jusqu’en
phase II des essais clinique. Il sera alors relayé par la stratégie accès.
Cette stratégie est un processus dynamique, car elle intègre les nouvelles données de
développement au fur et à mesure de l’avancée du projet.
De par son action pharmacologique, deux indications potentielles ont été identifiées pour le
nintédanib : la fibrose pulmonaire idiopathique et le cancer broncho-pulmonaire à petites cellules.
Cette stratégie, reposant sur l’identification des besoins non couverts, l’application de la valeur
médicale et l’évaluation de la viabilité commerciale, a poussé notre équipe de R&D à développer
dans un premier temps cette molécule dans l’indication Fibrose Pulmonaire Idiopathique. Il n’est pas
exclu de la développer dans un second temps dans le cadre du traitement du cancer bronchopulmonaire à petites cellules.
Forts de nos compétences et de notre expérience en R&D dans le domaine pulmonaire (découvertes
de vaccins et de thérapies pour lutter contre les pathologies pulmonaires), des recherches sont
accentuées dans ce secteur afin de traiter des pathologies pour lesquelles il n’existe pas de
traitements appropriés. En effet, Inovie, ayant 52% de ses activités consacrés au domaine
pulmonaire, nous avons pris la décision de nous investir dans le développement de traitements pour
lutter contre les maladies rares car le besoin médical est particulièrement important, et la demande,
croissante. La découverte et le développement d’un inhibiteur de tyrosine kinase, grâce au criblage
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haut-débit, à savoir: le nintédanib, témoigne de notre implication et de l’importance que nous
donnons aux traitements des pathologies orphelines.
B - Description de la FPI
1 - Définition de la FPI
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la forme la plus fréquente de pneumopathie interstitielle
diffuse (PID) idiopathique chronique chez l’adulte. Il s’agit d’une maladie fibro-proliférative,
irréversible, de cause inconnue, dont l’évolution est habituellement progressive, survenant
principalement à partir de 60 ans et limitée aux poumons. La FPI est une maladie rare, sérieuse,
invalidante et pouvant engendrer le pronostic vital. De plus, il n’existe pas de traitement approprié
afin de traiter cette pathologie. Sa prévalence a été évaluée aux Etats-Unis entre 14 et 28/100 000
personnes. Entre 80 000 et 111 000 personnes sont actuellement atteintes de FPI en Europe (sa
prévalence est estimée à 11,5/100 000 personnes en Europe) et chaque année, ce sont environ 35
000 nouveaux cas qui sont diagnostiqués. En France, celle-ci est estimée à 7570 patients (prévalence
de 11,5 cas pour 100.000) et une incidence entre 6,8 et 8,8/100 000 par an, soit un minimum de
4400 nouveaux patients par an en France. La FPI est présente partout dans le monde et semble
atteindre toutes les populations (même si cela semble être plus commun chez les populations
caucasiennes) en touchant plus particulièrement les hommes que les femmes.
L’organisation du diagnostic et de la prise en charge de la FPI, en France, repose sur un centre
national de référence pour les maladies pulmonaires rares et de 9 centres régionaux de compétences
dans le cadre du plan national maladie rare.
2 - Manifestations cliniques
Les signes cliniques de la FPI ne sont pas spécifiques, et le diagnostic est souvent établi tardivement.
Le tableau initial associe :
 une dyspnée d’effort, d’installation progressive,
 une toux non productive,
 des râles crépitants secs bilatéraux (reproduisant le bruit du « velcro », râles velcro)
constants et précoces,
 un hippocratisme digital présent dans près de 50 % des cas,
 un amaigrissement ou une altération de l’état général plus rare.
 la cyanose et les signes d’insuffisance ventriculaire droite au stade avancé.
La principale complication possible est l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) pouvant entraîner
une insuffisance cardiaque avec œdèmes des membres inférieurs. Cette maladie est irréversible donc
c’est un mauvais pronostic.
18
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3 - Physiopathologie de la FPI
19
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Schéma récapitulatif de la physiopathologie de la FPI
L’épithélium alvéolaire fragilisé (par l’âge ou/et par des modifications génétiques) est soumis à des
micro-agressions répétées (RGO, tabac, infection virale…) entraînant des lésions des cellules
épithéliales alvéolaires (CEA) ainsi que l’activation des pneumocytes, on parle alors de processus
prolifératif initié au niveau de l’épithélium alvéolaire. Il y a alors activation de la coagulation suite à
une exsudation plasmatique alvéolaire. Cela provoque la libération de médiateurs pro-fibrosant par
les pneumocytes: facteurs de croissance, métalloprotéinases, radicaux libres de l’oxygène,
chimiokine. Ceux-ci permettent le recrutement et la prolifération de fibroblastes puis la
différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. La réparation de l’épithélium alvéolaire se fait de
manière anormale avec afflux de fibroblastes (et de myofibroblastes) dans les zones lésées formant
les foyers fibroblastiques. Les myofibroblastes synthétisent de la matrice extra-cellulaire en excès
(fibres de collagène) et libèrent des inhibiteurs de métalloprotéinases provoquant:
 une majoration de l’apoptose des CEA,
 des lésions irréversibles de la membrane basale,
 une altération des pneumocytes et de la capacité de ré-épithélialisation par ces
pneumocytes de type II.
Les lésions de rayons de miel sont alors engendrées par les forces de traction s’exerçant sur ce
poumon cicatriciel. On assiste à un remodelage, une destruction progressive puis une rétraction de
ce poumon devenu cicatriciel causant une nette diminution du volume pulmonaire et un mauvais
échange gazeux au niveau des alvéoles.
4 - Diagnostic de la FPI
La FPI est une PID fibrosante de cause inconnue, associée à un aspect histopathologique et/ou
radiologique de pneumopathie interstitielle commune (PIC) (prédominance sous-pleurale basale,
réticulations, rayon de miel avec ou sans bronchectasies de traction, absence de signes
incompatibles avec une PIC). Il est recommandé d’évaluer:
 la Capacité Vitale Forcée (si diminution de la CVF, alors présence d’un trouble
ventilatoire restrictif),
 la Capacité de Diffusion du Monoxyde de Carbone DLCO (seule anomalie souvent
détectée dans la FPI : diminution précoce de la DLCO et du coefficient de transfert:
DLCO/VA),
 la gazométrie artérielle en air au repos (hypocapnie, augmentation du gradient alvéoloartériel d’oxygène en air)
 l’aptitude à l’exercice (réduite) avec la mesure de la distance parcourue et saturation
percutanée en oxygène lors d’un test de marche de 6 minutes.
Dans tous les cas, l’exclusion des autres formes de PID est nécessaire avant de pour retenir le
diagnostic de FPI, en particulier les pneumopathies interstitielles :
 de cause connue: antigène organique inhalé responsable de pneumopathie
d’hypersensibilité, médicaments, agent minéral responsable de pneumoconiose (silice,
amiante), cancer primitif ou secondaire, œdème pulmonaire lésionnel ou
hémodynamique;
 de cause inconnue mais survenant dans un contexte défini:
o d’une connectivite (nécessité de rechercher des anticorps anti-nucléaires, anticorps
anti peptides cycliques citrullinés et facteur rhumatoïde) ou autre maladie
systémique, en particulier la polyarthrite rhumatoïde et la sclérodermie systémique,
o d’une sarcoïdose,
o d’une PID bien définie comme une lymphangioléiomyomatose, une granulomatose
pulmonaire à cellules de Langerhans ou une pneumopathie chronique idiopathique à
éosinophiles.
Le diagnostic sera retenu en présence d’une PID idiopathique (en l’absence de manifestation extrarespiratoire associée et de contexte étiologique), si le scanner thoracique de haute résolution montre
un aspect de PIC (certaine) (cf image ci-dessous).
Aspect tomodensitométrique (TMD) de pneumopathie interstitielle commune, comportant des opacités
réticulaires de prédominance basale et sous-pleurale, un aspect en rayon de miel, des bronchectasies par
traction, en l’absence de signe incompatible avec ce diagnostic (homme, fumeur, 68 ans).
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Lorsque l’aspect radiologique n’est pas typique de PIC, le diagnostic de FPI n’est certain que si la
biopsie pulmonaire vidéo chirurgicale met en évidence un aspect histologique de PIC, le diagnostic de
FPI sera retenu selon une combinaison de l’aspect du scanner thoracique et de la biopsie pulmonaire
montrant un aspect de PIC.
Arbre décisionnel diagnostique de FPI
Le diagnostic définitif de FPI intègre donc l’évaluation clinique, la description tomo-densitométrique,
et, lorsqu’il est disponible, l’aspect histo-pathologique pulmonaire, au cours d’une discussion
multidisciplinaire qui fait intervenir pneumologues, radiologues et pathologistes expérimentés dans
le domaine des PID.
5 - Pronostic de la FPI
Les données disponibles suggèrent que les éléments suivants sont associés à une augmentation de la
mortalité:

initialement: importance de la dyspnée, DLCO < 35-40 % de la valeur théorique,
saturation percutanée en oxygène < 88 % au cours du test de marche de 6 minutes en air
ambiant, étendue de l’aspect en rayon de miel sur le scanner thoracique de haute
résolution, hypertension pulmonaire pré-capillaire,
 au cours de l’évolution: aggravation de la dyspnée, diminution de la CVF de plus de 5 %
en valeur absolue ou 10 % en valeur absolue ou relative en 6 mois, diminution de la DLco
de plus de 15 % en valeur absolue ou relative en 6 mois, diminution de la distance
parcourue durant le test de marche de plus de 50 mètres, aggravation de la fibrose sur le
scanner thoracique de haute résolution.
La prédiction du pronostic vital à 1, 2 et 3 ans peut être réalisée par le score GAP basé sur l’âge, le
sexe et le retentissement sur la fonction respiratoire.
C - Prise en charge de la FPI
1 - L’oxygénothérapie
Des preuves indirectes d’un effet bénéfique de l’oxygénothérapie sont suggérées par les études
menées chez des patients atteints d’autres maladies pulmonaires chroniques avec hypoxémie. Deux
études randomisées contrôlées ont montré une augmentation de la survie chez des patients atteints
de maladies pulmonaires obstructives et recevant une oxygénothérapie à long terme.
21
21
2 - La réhabilitation respiratoire
Les effets bénéfiques de la réadaptation respiratoire seraient plus marqués chez les patients ayant
une forme avancée de FPI. Les modalités de la réhabilitation respiratoire restent à préciser; elle peut
inclure un réentraînement à l’effort, un sevrage tabagique, une aide psycho-sociale, et des soins de
support. Les indications de la réhabilitation respiratoire prennent en compte la déficience (limitation
de la fonction respiratoire), mais également l’incapacité (restriction d’activité) et le handicap
respiratoire (conséquence de la maladie sur le confort de vie).
3 - La transplantation pulmonaire
Les données disponibles indiquent que la transplantation pulmonaire améliore la survie des patients
atteints de FPI à un stade avancé. Selon les recommandations internationales, la transplantation doit
être envisagée chez les patients de moins de 65 ans dont la DLco est < 39 % de la valeur théorique ou
dont la CVF a diminué de ≥ 10 % en 6 mois.
4 - Traitement symptomatique: toux, dyspnée
Il est possible de prescrire chez les patients atteints de FPI :
 transitoirement une corticothérapie orale à faible posologie s’ils présentent une toux
sèche invalidante non améliorée par la codéine, en évaluant son efficacité et sa
tolérance.
 une oxygénothérapie de déambulation chez les patients présentant une dyspnée d’effort
importante et une désaturation à l’effort (saturation percutanée en oxygène < 88 % lors
des activités quotidiennes ou d’un exercice standardisé comme un test de marche de 6
minutes).
 des dérivés morphiniques à faible dose chez les patients présentant une dyspnée
importante, en l’absence d’hypercapnie, et en évaluant leur efficacité et leur tolérance.

5 - En cas d’exacerbation aiguë de FPI
En l’absence de données fondées sur les preuves, les recommandations internationales sont en
faveur de l’utilisation de la corticothérapie par voie générale. Le groupe d’études et de recherche sur
les maladies «orphelines» pulmonaires propose l’utilisation du cyclophosphamide intraveineux, un
bénéfice ayant été suggéré par quelques observations.
D - Suivi de la FPI
Le but étant d’identifier l’aggravation des symptômes, suivre l’aggravation de la maladie par des
épreuves fonctionnelles respiratoires, mettre en route les interventions thérapeutiques appropriées
en temps opportun, prendre en compte les co-morbidités, et envisager une transplantation
pulmonaire lorsque celle-ci semble indiquée.
En l’absence d’une autre cause identifiable, la présence de l’un des changements suivants évoque
une aggravation de la maladie:
 une dyspnée croissante ;
 une diminution croissante de la CVF (notamment de 10 % ou plus en valeur absolue ou
relative) ;
 une diminution croissante de la DLCO (notamment de 15 % ou plus en valeur absolue ou
relative) ;
22
22
 une aggravation des signes tomo-densitométriques de fibrose pulmonaire ;
 une exacerbation aiguë de la maladie.
Il est recommandé d’effectuer au minimum un examen clinique et une exploration fonctionnelle
respiratoire comportant une mesure de CVF tous les 3 à 6 mois chez les patients ayant un diagnostic
confirmé de FPI.
Il est également proposé de réaliser un scanner thoracique en cas de suspicion d’exacerbation aiguë
de FPI, de modification clinique inexpliquée, de suspicion de cancer bronchique, et en cas
d’évaluation pour transplantation pulmonaire après avoir éliminé les autres causes possibles
d’aggravation respiratoire (infection, embolie pulmonaire, insuffisance cardiaque gauche
notamment). L’exacerbation de fibrose pulmonaire idiopathique sera caractérisée par une
augmentation de la dyspnée non expliquée par une autre cause (infection par exemple),
d’installation aiguë (moins de 30 jours), chez un patient ayant un diagnostic de FPI.
III - La découverte du nintédanib
A - Le criblage et le nintédanib
Au début des années 2000, le criblage devient une réelle source d’obtention de molécules d’intérêt,
d’autant plus qu’Inovie souhaite étendre davantage sa gamme de produits dans le domaine du
pulmonaire, et potentiellement en oncologie. La décision a été prise, celle de cibler de multiples
cibles pulmonaires et une centaine de molécule particulièrement actives sur le récepteur du PDGF :
PDGF-R (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) ont été découvertes. Suite à l’expérience passée
sur l’inhibiteur de l’EGF-R (Epidermal Growth Factor Receptor) ainsi qu’une analyse de la littérature
permet l’orientation des recherches suivantes, cette cible étant particulièrement intéressante dans
des domaines tels que l'oncologie et le pulmonaire. Ainsi, 10 molécules se révèleront très actives sur
le PDGF-R et présenteront également une affinité plus ou moins forte avec d’autres récepteurs de
facteurs de croissance tels que le VEGF-R (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) ou encore le
FGF-R (Fibroblast Growth Factor Receptor). C’est ainsi qu’est découvert en 2001 le nintédanib, lequel
est cristallisé dans le PDGF-R. Ce sont les prémisses du développement d’une molécule d’intérêt pour
les pathologies fibrotiques. Conscients du potentiel de cette molécule, les recherches sont
poursuivies, qui permettront la découverte d’une CI50 bien meilleure pour le récepteur du PDGF que
du VEGF. Ces facteurs étaient connus comme étant des facteurs clés dans la fibrose pulmonaire
idiopathique. Un réel besoin médical dans ce domaine (un seul concurrent en essais cliniques) a
conduit à initier le développement du nintédanib pour permettre la mise sur le marché de celui-ci en
2015.
B - Activité du nintédanib sur ses cibles
Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire ayant pour principale caractéristique de
viser plusieurs voies de signalisation simultanément. En effet, le nintédanib exerce un effet inhibiteur
sur les récepteurs des tyrosines kinases avec pour cibles principales : les récepteurs du facteur de
croissance dérivé des plaquettes (PDGF-R) α et β (CI50 10 et 11 nM), les récepteurs du facteur de
croissance des fibroblastes (FGF-R) 1 à 3 (CI50 24, 25, 27 nM) et les récepteurs du facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF-R) 1 à 3 (CI50 75, 52, 63 nM). Le nintédanib agit au
niveau intracellulaire. Il se lie de manière compétitive au site de fixation de l’ATP des tyrosines
kinases. Ceci empêche l’autophosphorylation des récepteurs tyrosines kinases PDGF-R, FGF-R et
VEGF-R, inhibant ainsi la cascade de signalisation intracellulaire de la prolifération, de la migration et
de la transformation des fibroblastes en myofibroblastes.
23
23
Les valeurs des CI50 (tableau ci-dessous) sont déterminées à l’aide d’un test biochimique d’inhibition
de tyrosines kinases qui utilise un anticorps anti récepteur tyrosine kinase phosphorylé.
Récepteur cible Valeur de CI50 (nM)
PDGFRα
10
PDGFRβ
11
FGFR1
24
FGFR2
25
FGFR3
27
VEGFR1
79
VEGFR2
52
VEGFR3
53
IGFR
> 1000
EGFR
> 5000
Tableau 1 : Valeurs des CI50 du nintédanib pour les différents récepteurs Tyrosine Kinase
C - Potentielles actions thérapeutiques du nintédanib
Le mécanisme d’initiation ainsi que les voies de signalisation de la fibrose pulmonaire idiopathique
ne sont pas élucidés à ce jour. Il est donc intéressant de cibler plusieurs processus
physiopathologiques communs à tout type de fibrose. Les trois voies principales ciblées par le
nintédanib sont impliquées dans ces processus, constituant des cibles pertinentes :

La voie du PDGF est impliquée dans de nombreux types de fibroses humaines. Le PDGF
stimule la prolifération des fibroblastes, le recrutement et la prolifération de
myofibroblastes et enfin la migration cellulaire via la réorganisation du squelette d’actine
et via une activité chimio-attractante.

La voie du FGF est également impliquée dans les processus de prolifération des
fibroblastes, de migration cellulaire, de production de protéases et de dépôt de matrice
extracellulaire.

La voie du VEGF est connue pour son implication dans l’angiogenèse. Actuellement, le
rôle de l’angiogenèse dans la fibrose pulmonaire idiopathique est controversé.
Cependant, cette pathologie présente une anomalie de la vascularisation et un
déséquilibre de l’angiogenèse pourrait participer à la dérégulation des processus
normaux de réparation de l’épithélium alvéolaire.
En inhibant le PDGFR, le FGFR et le VEGFR, le nintédanib agirait donc potentiellement sur des
processus centraux des phénomènes de fibrose, à savoir : la prolifération des fibroblastes, la
différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, le dépôt de matrice extracellulaire dont
l’accumulation excessive de collagène et enfin l’angiogenèse.
24
24
IV - BIBLIOGRAPHIE
1. V. COTTIN, J-F. Cordier. Fibrose pulmonaire idiopathique. In : La revue du praticien. Orphanet
(en ligne). Disponible sur : https://www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/FibrosePulmonaireFRfrPro7029.pdf
2. Orphanet. La fibrose pulmonaire idiopathique. In : Encyclopédie Orphanet Grand Public.
Orphanet (en ligne). Disponible sur :
www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/FibrosePulmonaireIdiopathique-FRfrPub7029.pdf
3. Gaëlle Fleitour. La production, première variable de coût de médicaments. In : L’Usine
Nouvelle n°3354. Site de l’Usine Nouvelle (en ligne). Disponible sur :
http://www.usinenouvelle.com/article/la-production-premiere-variable-de-cout-desmedicaments.N219014
4. EMA. RCP pirfénidone. In: CHMP. Site de l’EMA (en ligne). Disponible sur :
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR__Product_Information/human/002154/WC500103049.pdf
5. Chloé Hecketsweiler. Maladies rares : « un marché qui va croître de 10,5 % par an » d’ici à
2020. In : Le Monde datant du 12.01.2015. Site du Monde (en ligne). Disponible sur:
http://www.lemonde.fr/economie/article/2015/01/12/maladies-rares-un-marche-qui-vacroitre-de-10-5-par-an-d-ici-a-2020_4554511_3234.html#rLfbKiEoQsItHeu8.99
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7. Allen et al. - « Growth factors in idiopathic pulmonary fibrosis: relative roles » - Respir. Res 2001 - vol. 3, n°1, pp. 13
8. Todd et al. - « Molecular and cellular mechanisms of pulmonary fibrosis » - Fibrogenesis
Tissue Repair - 2012 - vol. 5, n°1, pp. 11
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pulmonary fibrosis » - J. Med. Investig. JMI - 2013 - vol. 60, n°3-4, pp. 175-183
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11. Borensztajn et al. - « Idiopathic pulmonary fibrosis: from epithelial injury to biomarkersinsights from the bench side » - Respir. Int. Rev. Thorac. Dis.- 2013 - vol 86, n°6, pp. 441-452
12. Tzouvelekis et al. - «Angiogenesis in Interstitial Lung Diseases: a pathogenetic hallmark or a
bystander?» - Respir. Res. - 2006 - vol 7, n°1, pp. 82
25
25
26
26
Développement
pharmaceutique
27
27
Charlotte Alcover
El Amine Ameur
Clémence Balty
Morane Cramer
Audrey Natt
Barbara Tessier
28
28
SOMMAIRE
Partie I : Modélisation et synthèse
Partie II : Analytique
Partie III : Galénique
BIBLIOGRAPHIE
29
29
ABREVIATIONS
ACN
BCS
d
dd
DCM
DIP
DMAP
FPI
HLB
HPMC
IC50
iPrOH
MeOH
MTBE
PA
Pd/C
PDGF
PDGFR
Pgp
r
s
sl
SMEDDS
tBuOK
Tamb
Acétonitrile
Biopharmaceutics Classification System
Doublet
Doublet de doublets
Dichlorométhane
Index de Polydispersité
Diméthylaminopyridine
Fibrose Pulmonaire Idiopathique
Hydrophilic-Lipophilic Balance
Hydroxypropyl methylcellulose
Concentration inhibitrice médiane
Isopropanol
Méthanol
Méthyl tert-butyl éther
Principe Actif
Palladium sur charbon
Platelet-Derived Growth Factor
Récepteur du PDGF
P-glycoprotéine
Rendement
Singulet
Singulet large
Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System
tert-butylate de potassium
Température ambiante
30
30
Modélisation et Synthèse
Charlotte Alcover
Barbara Tessier
31
31
32
32
SOMMAIRE
I - Etudes de modélisation
A - Choix du récepteur et création de son modèle
1 - Choix du récepteur
2 - Modélisation du PDGFR
B - Criblage à haut débit
1 - Criblage à haut débit
2 - Hit obtenu
C - Amarrage moléculaire
1 - Optimisation du noyau indolinone
2 - Optimisation de la partie « nord » basique
3 - Relation structure-activité du nintédanib
II - Synthèse du nintédanib
A - Première séquence réactionnelle : synthèse de la partie “Nord”
1 - Étape 1 : acylation de l’aniline
2 - Étape 2 : substitution nucléophile et réduction
3 - Purification, rendement et Eco-Scale
B - Seconde séquence réactionnelle : synthèse de la partie “Sud”
1 - Étape 1 : substitution nucléophile vicarienne
2 - Étape 2 : réduction et cyclisation en oxindole
3 - Étape 3 : protection de l’indole
4 - Étape 4 : introduction du groupement styrène
5 - Étape 5 : déprotection de l’indole
6 - Purification, rendement et Eco-Scale
C - Convergence de la synthèse
33
33
34
34
I - Études de modélisation moléculaire
A - Choix du récepteur et création de son modèle
1 - Choix du récepteur
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est caractérisée par la prolifération de fibroblastes et le
dépôt de matrice extracellulaire. De plus, les cellules épithéliales alvéolaires et les fibroblastes jouent
un rôle important dans la pathogénèse de la FPI. Stimulés par des fibroblastes, certains médiateurs
profibrotiques produits par les cellules épithéliales détériorées auraient un rôle dans la progression
de la maladie. Or le platelet-derived growth factor (PDGF) est un de ces fibroblastes stimulant. C’est
aussi un facteur de croissance important car il stimule la prolifération et la migration des fibroblastes.
Il est supposé qu’en ciblant la cascade de signalisation du PDGF, plus précisément en bloquant son
récepteur, il serait possible d’avoir un effet thérapeutique sur la fibrose pulmonaire. Il a donc été
décidé de travailler sur le récepteur du PDGF : le PDGFR.
2 - Modélisation du PDGFR
Le PDGFR existe sous deux formes :  et . Leurs séquences ont été recherchées dans la Protein Data
Bank (PDB) et la plus grande séquence trouvée était celle d’un PDGFR (code PDB : 3MJG). Il n’y avait
pas de modèle cristallisé du PDFGR sur la PDB, il fallait donc créer un modèle par homologie de
PDGFR à l’aide d’une protéine support déjà cristallisée. Il a été vu que le VEGFR1 possédait une
homologie suffisante lorsque le programme Blast Protein de Chimera a comparé les séquences
d’acides aminés et qu’il a été cristallisé. Le VEGFR1 (code PDB : 3HNG) est donc utilisé comme
protéine support.
Grâce au programme Modeller piloté par Chimera, qui compare et fait l’alignement des séquences
d’acides aminés, un modèle 3D par homologie du PDGFR a été créé. Ce modèle a ensuite été
minimisé à l’aide du logiciel Maestro afin d’obtenir une conformation stable du récepteur. Il s’agit
d’une optimisation des liaisons et des positions des acides aminés de la protéine pour réduire son
énergie.
B - Criblage à haut débit
1 - Criblage à haut débit
La recherche d’une molécule hit inhibitrice du PDGFR a débuté par un criblage à haut débit
d’indolinones 6-substituées (Fig. 1), dont on a fait varier les fonctions,
appartenant à une chimiothèque de molécules qu’Inovie possédait d’un
projet précédent de recherche d’anticancéreux.
Plusieurs structures qui ont été retenues ont ensuite été testées in vitro sur
un panel de récepteurs à activité tyrosine-kinase. Le hit a été choisi en
raison de ses propriétés inhibitrices du PDGFR avec une IC50 d’ordre
nanomolaire.
35
35
2 - Hit obtenu
En réalisant un amarrage moléculaire (Fig. 2) du hit sur le modèle de PDGFR, il a été obtenu son
mode de liaison hypothétique au récepteur.
Le hit occupe le site de liaison de l’ATP dans la poche
de spécificité en formant une liaison hydrogène
entre le carbonyle de la fonction en position 6 de
l’indolinone et la lysine 634.
L’aniline forme des interactions hydrophobes avec la
phénylalanine 845. Le phényle en noir orienté vers la
poche hydrophobe du site actif forme aussi de
nombreuses interactions hydrophobes avec la
poche. Cette partie de la molécule ne sera donc pas
changée.
Il a été vu que, pour les autres molécules testées, en l’absence de substituant en position 6 du noyau
indolinone, une faible sélectivité et puissance étaient observée. Le substituant en cette position sera
important pour contrôler l’inhibition de l’activité kinase. Par la suite, dans un premier temps, il sera
vu l’optimisation de cette partie « sud » de la molécule au niveau du noyau indolinone, puis dans un
second temps l’optimisation de la partie « nord » basique en rouge.
C - Amarrage moléculaire
L’amarrage moléculaire a été réalisé à l’aide du logiciel GOLD (Genetic Optimization Ligand Docking).
Les molécules ont été modélisées, et leur docking, sur notre modèle de PDGFR a été réalisé puis
elles ont été synthétisées pour évaluer leur concentration inhibitrice médiane (IC50) in vitro.
1 - Optimisation du noyau indolinone
Molécule
R
-
H
1 (hit)
1
PDGFR IC50
(nM)
2112 ± 1215
763 ± 198
2
2099 ± 1647
3
36 ± 36
4
109 ± 3
Fig. 3 : Structure avec noyau indolinone à optimiser.
Tableau 1: Inhibition de PDGFR par les indolinones
6-substituées.
36
36
La première image de docking (Fig. 4) montre le mode de liaison du hit au récepteur. Le hit est plus
puissant qu’une molécule non substituée (2112 nM pour R1 = H vs 763 nM). La partie « 6-amido » est
dirigée vers la poche de spécificité où une liaison hydrogène se forme entre le carbonyle de la
fonction amide et la lysine 634. Ceci expliquerait la bonne affinité du hit pour le récepteur.
La poche de spécificité est composée principalement d’acides aminés hydrophobes, donc une
fonction plus lipophile que l’amide sur le noyau indolinone aurait une liaison plus forte tout en
conservant une grande sélectivité. Les molécules suivantes ont été synthétisées, qui sont substituées
par des fonctions plus lipophiles.
Ces molécules conservent les mêmes liaisons hydrogène et hydrophobes que le hit au récepteur.
Mais la molécule 2 (Fig. 5) forme une interaction défavorable avec la méthionine 655 et l’IC50 est
moins bonne que celle du hit. Avec la molécule 3 (Fig. 6) où l’azote est remplacé par un oxygène, il
n’est plus observé cette interaction défavorable et l’IC50 est considérablement améliorée.
Une quatrième molécule a été testée (Fig. 7) en ajoutant un
méthyle à l’ester en position 6 de l’indolinone pour sonder la taille
de la poche mais l’activité est moins bonne. Donc un carbone
supplémentaire après l’ester est défavorable à l’activité de la
molécule. De plus, cette molécule sera moins facile à métaboliser
avec sa fonction COOEt que la molécule 3 qui a COOMe.
Avec cette première étape d’optimisation la puissance des
indolinones a été augmentée en modifiant la fonction en position
6. Il a été vu précédemment que cette fonction devait être
lipophile mais qu’elle ne pouvait pas être trop encombrante. La
molécule 3 a donc été choisie, possédant un ester méthylique en
position 6 comme tête de série pour la suite de l’optimisation.
37
37
2 - Optimisation de la partie « nord » basique
Molécule
6
PDGFR IC50
(nM)
> 10 000
7
≈ 8 000
8
83 ± 42
9
(nintédani
b)
R
2
5±2
Fig. 8 : Structure avec partie basique à
optimiser.
Tableau 2 : Profil d'inhibition des 6-carbométhoxyindolinones substituées.
La molécule 6, où le groupement aromatique a été remplacé par un
équivalent aliphatique, a été testée (Fig. 9). Ici le cycle se met en
conformation chaise et on perd les interactions hydrophobes avec la
phénylalanine 845 alors que d’autres interactions se sont formées avec
le noyau indole. Néanmoins ces autres interactions ne suffisent pas à
remplacer les précédentes comme cela a été observé avec la variation
de l’IC50. Il a donc été possible d’en déduire que le noyau aromatique de
l’aniline est essentiel pour l’activité.
Une molécule a ensuite été testée avec une amine aromatique
dépourvue de substituant : la molécule 7 (Fig. 10).
Les interactions hydrophobes
avec la phénylalanine 845 se
reforment, mais, de même, il y
a perte d’activité inhibitrice. Il
faudra donc conserver une
fonction à ce niveau-là.
Il a été noté, la présence d’un
acide
aminé
intéressant
proche de l’entrée du site de
liaison du récepteur : l’aspartate 691 a été repéré comme point d’ancrage potentiel sur lequel il
serait possible de former une liaison. Les molécules 8 (Fig. 11) et 9 (Fig. 12) ont donc été synthétisées
avec une fonction méthylpipérazine dont l’azote à l’extrémité se protone à pH physiologique. Cette
protonation permet de créer une interaction électrostatique avec l’aspartate 691. La molécule 9, qui
possède un méthyle supplémentaire, a une meilleure activité que la molécule 8. C’est donc elle qui a
été choisie pour la suite du développement.
38
38
3 - Relation structure-activité du nintédanib
La relation structure-activité du nintédanib permet de résumer le travail d’optimisation en quatre
points :




Une fonction lipophile (R1) pas trop encombrante sur le noyau indolinone en position 6 est
importante pour l’activité et la sélectivité de la molécule. Elle permet de former une liaison
hydrogène avec la lysine 634. Elle serait dégradée par les estérases ce qui permet
l’élimination du médicament.
Le noyau aromatique de l’aniline est essentiel pour l’activité en raison des liaisons
hydrophobes qu’il forme avec la phénylalanine 845.
Le cycle aromatique perpendiculaire permet de former nombreuses interactions
hydrophobes dans la poche hydrophobe du site actif du récepteur.
L’azote protoné à l’extrémité de la partie basique forme des interactions électrostatiques
avec l’aspartate 691.
L’ensemble de ces interactions contribue à la puissance du nintédanib.
39
39
II - Synthèse du nintédanib (procédé I01P0498)
A - Première séquence réactionnelle : synthèse de la partie « Nord »
1 - Étape 1 : acylation de l’aniline
Le composé 2 est obtenu selon la réaction ci-dessus, à partir de chloroacétylchloride, dilué dans du
dichlorométhane, refroidi à 5°C ; et de N-méthyl-4-nitroaniline (composé 1). Le DMAP est utilisé
comme catalyseur de la réaction.
La structure de l’impureté IN1912 a été proposée en supposant une présence d’eau dans le milieu
réactionnel ; mais celle-ci n’est pas observée, de par la qualité des matières premières employées.
2 - Étape 2 : substitution nucléophile et réduction
40
40
Le composé 2 est récupéré par évaporation du solvant, puis redissous dans du toluène, et chauffé à
40°C. On obtient ensuite le composé 3 (aussi nommé IN1905) par ajout de N-méthylpipérazine et
chauffage à 55°C ; suivi d’une hydrogénation, catalysée par du palladium sur charbon, à température
ambiante et après ajout d’isopropanol.
Les structures des impuretés ci-dessus ont été suggérées, en cas de présence d’eau dans le milieu
réactionnel (IN0801, non retrouvée), et en cas de réaction de transamidation (IN2011).
3 - Purification, rendement et Eco-Scale
Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, la purification se fait par recristallisation à
température ambiante dans du MTBE ; ce solvant ayant été préféré à l’éther diéthylique (utilisé dans
le procédé I01P0492), en raison de sa moindre toxicité, et de sa plus faible tendance à former des
peroxydes explosifs.
Deux critères rendent compte de la qualité de notre procédé :


le rendement (reflet de l’efficacité de la synthèse) ;
et l’Eco-Scale (outil analysant la sécurité des procédés, les coûts de synthèse et l’impact
environnemental ; aboutissant à un score devant être supérieur à 50/100).
Pour cette première séquence réactionnelle, le rendement global est de 60%, et l’Eco-Scale moyenne
de 56/100, ce qui est donc satisfaisant.
Les impuretés précédemment nommées ne sont donc pas observées après recristallisation.
B - Seconde séquence réactionnelle : synthèse de la partie « Sud »
1 - Étape 1 : substitution nucléophile vicarienne
Le composé 5 est obtenu à partir du mélange à -10°C de deux solutions d’acétonitrile, l’une
contenant du tBuOK, l’autre du chloroacétate de méthyle et du 3-nitrobenzoate de méthyle
(composé 4). Le DMF (du procédé I01P0481) a été substitué par l’acétonitrile, ici aussi pour des
raisons de plus faible toxicité.
La structure de l’impureté IN0704 a été imaginée dans le cas d’une substitution s’effectuant sur
l’autre position ortho ; mais la réaction étant régiosélective, elle n’est pas retrouvée.
41
41
2 - Étape 2 : réduction et cyclisation en oxindole
Le composé 5 est récupéré par évaporation du solvant, puis redissous dans de l’acide acétique. Il est
ensuite soumis à une hydrogénation, catalysée par du palladium sur charbon, à température
ambiante, pour donner le composé 6.
3 - Étape 3 : protection de l’indole
Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le composé 6 est redissous dans du toluène.
On obtient alors le composé 7 par ajout d’anhydride chloroacétique et chauffage au reflux, puis
refroidissement à température ambiante.
La structure de l’impureté IN2309 a été proposée en supposant encore une fois la présence d’eau
dans le milieu réactionnel ; sans que celle-ci ne soit observée.
4 - Étape 4 : introduction du groupement styrène
Le composé 8 est ensuite obtenu directement par ajout d’anhydride acétique et chauffage au reflux ;
puis par ajout de orthobenzoate de triméthyle et chauffage à 104°C. Le mélange est laissé par la suite
5 jours à température ambiante.
Aucune étape d’évaporation n’est nécessaire entre les étapes 3 et 4, le milieu réactionnel (toluène)
étant conservé. Ceci nous permet d’améliorer notre rendement, et de raccourcir la durée de
synthèse, ainsi que la quantité totale de solvants utilisée.
5 - Étape 5 : déprotection de l’indole
Le composé 8 est récupéré par évaporation du solvant, puis redissous dans du méthanol. On obtient
alors le composé 9 (aussi nommé IN2705) par chauffage au reflux, et ajout d’une solution
méthanolique de KOH.
6 - Purification, rendement et Eco-Scale
La purification se fait par recristallisation dans ce même solvant (méthanol, à 5°C), avec un
rendement global de 40% pour la seconde séquence réactionnelle. L’Eco-Scale moyenne est de
70/100.
42
42
C - Convergence de la synthèse
Les composés 3 (IN1905) et 9 (IN2705) sont mis en mélange dans du méthanol, porté au reflux, afin
d’obtenir le nintédanib (IN1101).
Celui-ci est alors purifié par recristallisation, directement dans ce même milieu réactionnel, après
refroidissement à température ambiante puis à 0°C. Après screening, le méthanol s’est en effet avéré
être le meilleur solvant de recristallisation.
Nous obtenons donc pour cette étape un rendement de 91%, soit un rendement final de 22% pour la
totalité de la synthèse. De même, l’Eco-Scale de cette dernière étape est de 73/100, pour un score
moyen de 67/100.
43
43
44
44
Analytique
El Amine Ameur
Clémence Balty
45
45
46
46
SOMMAIRE
I - Informations générales
A - Nomenclature
B - Structure
C - Propriétés physico-chimiques
1 - Descriptions physique
2 - pKa
3 - Coefficient de partage : log P
4 - Solubilité
5 - Point de fusion
6 - Hygroscopie
7 - Polymorphisme
8 - Isomérie
9 - Chiralité
II - Etudes de dissolution
A - Etudes de dissolution du principe actif
B - Etudes de dissolution du produit fini
III - Caractérisation du nintédanib (3.2.S.3)
A - Détermination de la structure du nintédanib (3.2.S.3.1)
1 - analyse élémentaire
2 - spectrométrie UV/visible
3 - Diffractométrie de rayon X
4 - Spectrométrie infrarouge
5 - Spectrométrie de résonnance magnétique nucléaire
a - Spectrométrie de résonnance magnétique nucléaire 1H
b - Spectrométrie de résonnance magnétique nucléaire 13C
6 - Spectrométrie de masse
B - Impuretés (3.2.S.3.2)
1 - Impuretés organiques
2 - Impuretés inorganiques
3 - Solvants résiduels
a - Solvants résiduels de classe 2
b - Solvants résiduels de classe 3
C - Procédure analytique (3.2.S.4.2)
1 - Méthode de chromatographie liquide haute performance
2 - Dosage des impuretés
IV - Etudes de stabilité sur la substance active (3.2.S.7)
A - Etudes de dégradabilité
1 - Stabilité thermique
2 - Influence de l’humidité
3 - Influence de l’oxydation
4 - Influence du pH
5 - Photostabilité
B - Essais de stabilité
47
47
48
48
I - Informations générales
A - Nomenclature
Dénomination commune internationale : nintédanib
Dénomination chimique : Méthyl (3Z)-3-{[(4-{méthyl[(4-méthylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}phényl)
amino](phényl)méthylidène}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
Numéro CAS : 656247-17-5
B - Structure
Formule brute : C31H33O4N5
Masse molaire : 539.62 g/mol
Masse volumique vraie : 1.3g/cm3
Masse volumique apparente : 0.4g/cm3
Granulométrie : 80% de particules > 125 µm
C - Propriétés physico-chimiques
1 - Description physique
Le nintédanib est une poudre d’aspect jaunâtre-orangé.
2 - pKa
La détermination du pKa du nintédanib a été réalisée grâce à une méthode spectrométrique UVvisible.
On dispose d’une série de solutions tampons dont les pH sont connus (pH 1-10) avec lesquels de
nintédanib a été analysé à une longueur d’onde 𝜆max= 200 nm.
La molécule possède deux basicités au niveau du groupement pipérazine (en position atomique 33 et
38) avec les pKa suivant :
 pKa1=3.81 obtenu à partir du pKb1=5.62
 pKa2=8.38 obtenu à partir du pKb2=10.19
Le pKa global de la molécule a été obtenu: pKa = 7.9
Le nintédanib est sous forme ionisée à pH<pKa=7.9.
Le nintédanib est sous forme moléculaire à pH>pKa=7.9.
3 - Coefficient de partage : logP
Le nintédanib étant très peu soluble dans l’eau (cf paragraphe 4-Solubilité), il a été réalisé un calcul
prédictif de logP (appelé ClogP pour Calculated logP) selon l’algorithme GALAS (Global Adjusted
Locally According to Similarity).
Cet outil prédictif va calculer le logP de la molécule en se basant sur le logP et l’index de similarité de
structure proche.
Le nintédanib présente un logP=2.93 sous forme moléculaire.
De plus, il a été modélisé le logD qui se définit par la valeur de logP à un pH donné.
49
49
Les résultats suivants sont obtenus :
pH
1.7 (Estomac)
4.6 (Duodenum)
6.5 (Jejunum Ileon)
7.4 (Sang)
8.0 (Colon)
logD
-0.75
0.15
1.82
2.48
2.7
logD = ƒ(pH)
On remarque l’augmentation de la valeur de logD lorsque le pH augmente.
Le nintédanib est donc plus lipophile à pH élevé (6-8) et plus hydrophile à pH faible (1-4).
4 - Solubilité
Pour déterminer la solubilité du nintédanib, différentes solutions aqueuses sur une gamme de pH 110 ont été utilisées, auxquelles le principe actif en excès a été ajouté.
Après filtration et analyse spectrométrique UV (à 𝜆max= 254 nm) de la solution, il a été déterminé la
concentration à saturation qui correspond à la solubilité du nintédanib dans le solvant. La solubilité
est solvant/pH/température dépendante.
Les résultats ci-dessous présentent la solubilité du nintédanib dans l’eau à 25°C :
50
50
Le nintédanib est donc un composé très peu soluble dans l’eau à pH 7. La solubilité du nintédanib
diminue avec le pH à cause d’une forme base non protonée peu soluble dans l’eau.
Le nintédanib présente une solubilité dans le DMSO à 10 mM.
Classification BCS : le nintédanib présente une faible solubilité et une faible perméabilité globale,
c’est donc une molécule de classe IV.
5 - Point de fusion
Le nintédanib présente un point de fusion à 305°C.
6 - Hygroscopie
Il a été effectué la dessiccation du nintédanib sous vide en présence de pentoxyde de diphosphore R
sous une pression comprise entre 1,5 kPa et 2,5 kPa, à température ambiante (25°C +/- 2°C).
Selon l’échelle hygroscopique, le nintédanib est non-hygroscopique.
7 - Polymorphisme
Des études expérimentales de recristallisation dans plusieurs solvants ont été réalisées :
 méthanol : solvant de recristallisation utilisé en synthèse chimique
 eau : solvant polaire
 acétone : solvant de faible polarité
Les analyses par diffraction rayons X et les analyses calorimètriques (DSC, ATG) révèlent l’existence
d’une forme unique et stable à température ambiante.
Le phénomène de polymorphisme est donc absent à température ambiante.
8 - Isomérie
Le nintédanib présente une isomérie Z/E en C3 mais l’encombrement de la molécule permet
l’obtention quasi-complète de l’isomère Z responsable de l’activité pharmacologique.
9 - Chiralité
Le nintédanib ne présente pas de centres chiraux.
II - Études de dissolution
51
51
A - Études de dissolution du principe actif
Le nintédanib étant très peu soluble dans l’eau, les essais de dissolution n’ont pas été réalisés.
B - Études de dissolution du produit fini
Ci-dessous figurent les résultats des essais de dissolution effectués sur les capsules dures du
nintédanib :
Temps min
5
10
15
20
30
0,1 N HCL
pH 4,5 tampon acétate
pH 6,8 tampon phosphate
AVG
44
72
80
81
83
AVG
32
67
76
80
81
AVG
16
59
75
80
81
%RSD
6,2
2,3
1,4
1,5
1,6
%RSD
14,2
2,3
1,5
1,8
0,9
%RSD = “relative deviation standard” → valeur absolue du coefficient de variation
AVG = “average” → moyenne en % de nintédanib dissous
%RSD
11,2
8,6
3,1
2,5
2,5
III - Caractérisation du nintédanib (3.2.S.3)
A - Détermination de la structure du nintédanib (3.2.S.3.1)
1 - Analyse élémentaire
Carbone
68,93%
Hydrogène
6,115%
Oxygène
11,86%
Azote
13,90%
2 - Spectrométrie UV/visible
Le spectre du nintédanib est obtenu avec un spectromètre à barrette d’iodes.
Le nintédanib a une absorption maximale λmax= 200 n et un coefficient d’extinction molaire de 8000
mol.L-1. (Annexe 2.1)
3 - Diffractométrie de rayons X
Conditions d’analyse : Annexe 2.2
52
52
4 - Spectrométrie infrarouge
Utilisation d’un spectrophotomètre à transformée de Fourier.
Le spectre infrarouge du nintédanib présente plusieurs pics caractéristiques (Fig 1).
Fig. 1 : Bande d’absorptions
caractéristiques du nintédanib,
exprimé en cm-1
5 - Spectrométrie de résonnance magnétique nucléaire
L’attribution des déplacements chimiques se fait suivant la numérotation des atomes cidessous.
a - Spectrométrie résonnance magnétique nucléaire 1H
Condition d’analyse : Annexe 2.3
Spectre : Annexe 2.4
Résultats :
Déplacement (ppm)
12,215
10,956
De 8,174 à 5,804
3,752
3,044
2,722
2,483
2,381
2,279
2,237
Attribution des protons liés aux atomes suivants
13
1
4, 5, 7, 10, 10’, 11, 11’, 12, 14, 15, 15’, 16, 16’
29
19
21
DMSO
23, 23’
24, 24’
26
53
53
b - Résonnance magnétique nucléaire 13C
Spectre : Annexe 2.5
Résultats :
Déplacement (ppm)
170,640
166,831
164,060
158,801
140,480
136,725
132,496
130,931
De 129,939 à 98,115
54,421
52,245
45,192
37,19
Attribution
2
20
27
8
7a
14
17
6
3, 4, 4a, 5, 6,7, 7a, 9, 10, 10’, 11, 11’, 12, 15, 15’, 16, 16’
23, 23’
24, 24’
26
19
6 - Spectrométrie de masse
Ce spectre de masse base résolution electrospray en mode d’ionisation positif montre un pic pseudomoléculaire [M + H]+ à m/z 540.
B - Impuretés (3.2.S.3.2)
1 - Impuretés organiques
Les impuretés issues de la synthèse de la substance active, IN1905 et IN 2705 (voir synthèse), ont été
caractérisées par chromatographie liquide haute performance/spectromètre de masse.
Ces impuretés possèdent toutes un noyau aromatique. Leur dosage dans la poudre de principe actif
est effectué par une méthode de chromatographie liquide haute performance (Ph Eur 2.2.29)
couplée à une détection par spectromètre UV (Ph Eur 2.2.25).
Les seuils retenus pour ces impuretés sont ceux recommandés par la guideline ICH Q3A.
Les impuretés sont retrouvées à des pourcentages massiques de 0,16% et 0,18%.
Elles seront contrôlées en routine (voir C. Procédure analytique).
2 - Impuretés inorganiques
Le palladium appartient à la classe 2B et a une limite d’acceptation à 15 ppm. Il est retrouvé à une
dose supérieure et sera dosé par spectrométrie d’absorption atomique en routine.
54
54
3 - Solvants résiduels
a - Solvants résiduels de classe 2
Les solvants résiduels de classe 2 ont été recherchés par chromatographie en phase gazeuse avec un
gradient de température (Ph Eur 2.4.24).
Les critères d’acceptation sont ceux de l’ICH Q3.
solvants
acétonitrile
dichlorométhane
méthanol
méthylcyclohexane
toluène
limite d’acceptation (ppm)
410
600
3000
1180
890
Résultats (ppm)
19
22
170
40
30
Le méthanol est le solvant de cristallisation. Il est retrouvé à une dose supérieure à 1/20 de la limite
d’acceptation.
Le méthanol est dosé en routine par chromatographie en phase gazeuse avec un gradient de
température (Ph Eur 2.4.24).
b - Solvants résiduels de classe 3
L’acétone a un seuil d’acceptation <0,5%. Le test de perte à la dessiccation est effectué et doit être
inférieur à 0,5%.
L’acétone n’est pas recherchée en routine.
C - Procédure analytique (3.2.S.4.2)
1 - Méthode de chromatographie liquide haute performance
Le système chromatographique comprend :
 Colonne : C18, X-terra MS (2.5 µm, 4,6 mm×30 mm),
 Phase mobile A : eau + 0,1% acide formique,
 Phase mobile B : acétonitrile + 0,1% acide formique,
 Elution par gradient linéaire de 3,1 min, 5% à 98% B,
 Débit : 1mL/min,
 Volume d’injection : 20μL,
 Détecteur : spectrophotomètre UV fixé à 200 nm,
 Température : 20°C,
 Durée d’acquisition : 15 min.
Résultats :
Molécule
Nintédanib
IN1905
IN2705
Temps de rétention
8,11 min
10,30 min
11,02 min
55
55
2. Dosage des impuretés


Solution de nintédanib (témoin) à 1μg/mL dans une solution de phases mobiles A+ B (v/v),
solution d’impureté IN1905 à 1μg/mL dans une solution de phases mobiles A+ B (v/v),
solution d’impureté IN2705 à 1μg/mL dans une solution de phases mobiles A+ B (v/v).
Solution à doser de nintédanib (échantillon) : 0,1mg/mL dans une solution de phases
mobiles A+ B (v/v),
Teneur de chaque impureté dans la matière
première à analyser (en %) :
Avec: K, coefficient relative
A, aire du pic
IV - Études de stabilité sur la substance active
A - Études de dégradabilité
Les essais de stress permettent d’obtenir le profil de stabilité de la molécule grâce à l’exploration des
voies de dégradation de la substance active et l’évaluation des méthodes de suivi.
Ces tests ont été réalisés en adéquation avec l’ICH Q1A(R2). Ils ont été effectués sur un lot pilote de
la substance active. Une méthode de dosage HPLC/UV a été retenue pour réaliser les dosages de la
substance active et de ses impuretés.
1 - Stabilité thermique
Des tests ont été réalisés aux températures 50°C, 60°C, et 70°C et à l’abri de la lumière pendant 24h.
Résultats : ces tests ont mis en évidence l’apparition d’impuretés à très haute température 70°C.
2 - Influence de l’humidité
Une étude a été réalisée sur la stabilité du nintédanib à une température de 25°C +/- 2°C pendant
24h, à l’abri de la lumière et dans différentes conditions d’humidité relative :
 75% HR
 85% HR
 95% HR
Résultats : ces tests n’ont pas révélé l’apparition de produits de dégradation. La substance est donc
stable vis-à-vis de l’humidité.
3 - Influence de l’oxydation
Conservation du nintédanib à une température de 25°C +/- 2°C en présence de H2O2 et à l’abri de la
lumière pendant 24h.
Résultats : Il y a une apparition d'impuretés de dégradation dans des conditions oxydantes extrêmes.
La substance active est donc peu sensible à l’oxydation.
4 - Influence du pH
La conservation du nintédanib dans différentes solutions de pH connues n’a pas mise en évidence
l’apparition de produits de dégradation.
56
56
5 - Photostabilité
Conformément à la directive ICH Q1B, ces tests ont été réalisés sur un seul lot pilote de nintédanib.
Les résultats ne montrent :
 pas de changement significatif pour aucun des paramètres évalués (aspect, cristallinité),
 pas d’apparition d’impuretés.
La substance active est donc photostable et ne nécessite pas de conditions particulières de
conditionnement.
B - Essais de stabilité
Les données de stabilité du nintédanib étant peu nombreuses, 3 lots pilotes seront analysés afin de
vérifier les propriétés physico-chimiques, biologiques et microbiologiques de la substance active afin
de garantir sa qualité.
Le manque de données de stabilité sur le nintédanib justifie le design de nos études suivantes :
Etude
Conditions de l’essai
Durée
Fréquence des tests
Accélérée
40°C +/- 2°C / 75% +/- 5% HR
6 mois 0, 1, 2, 3 et 6 mois
Long terme 25°C +/- 2°C / 60% HR +/- 5% HR 24 mois 0, 6, 12 mois puis une fois par an
Le contrôle porte sur :
 aspect macroscopique,
 identification,
 dosage de la substance active,
 dosage des impuretés de dégradation par HPLC/UV,
 contamination microbienne.
57
57
58
58
Galénique
Morane Cramer
Audrey Natt
59
59
60
60
SOMMAIRE
I - Préformulation
A - Propriétés physico-chimiques de la substance active
B - Points critiques de la substance active
II - Choix de la voie d’administration et des formes pharmaceutiques
A - La voie d’administration
B - Les formes pharmaceutiques
1 - Les formes en préclinique et en clinique
2 - La forme pharmaceutique finale
C - Les SMEDDS
III - Produit fini
A - Description et composition du Produit Fini
1 - Choix des excipients
2 - Caractéristiques des excipients
3 - Formules unitaire et centésimale finales
IV - Procédé de fabrication
A - Flow chart du procédé
V- Transposition d’échelle
61
61
62
62
I - Préformulation
A - Propriétés physico-chimiques de la substance active
Les caractéristiques du principe actif seront détaillées dans la partie II (Analytique).
Voici un résumé des principales caractéristiques :
Caractéristiques
Aspect
Solubilité PA seul
Solubilité sous forme
de SMEDDS
pKa
logP
Point de fusion
Masse volumique
vraie
Masse volumique
apparente
Granulométrie
Valeurs
Poudre d’aspect jaunâtre
pH 1-2
< 92 g/L dans les solutions aqueuses
pH > 7
< 0,033 g/L dans les solutions
aqueuses
pH 1-2
pH > 7
> 200 g/L dans les solutions aqueuses < 0,1 g/L dans les solutions aqueuses
7,9
2,93
309°C
1,3 g/cm3
0,4 g/cm3
80% de particules > 125 μm
Tableau I - Principales caractéristiques physico-chimiques de la substance active
B - Points critiques de la substance active
Le nintédanib est une molécule lipophile, très peu soluble dans l’eau. Il en résulte une forte
contrainte qui est celle de la dissolution de la poudre dans les fluides digestifs après administration.
De plus, l’absorption de la molécule est lente et incomplète, ce qui est principalement attribué à un
phénomène d’efflux au niveau de la muqueuse intestinale, ainsi qu’à l’ionisation de la molécule sur la
gamme des pH du tractus gastro-intestinal (jusqu’à 8 environ).
Ainsi, selon la classification BCS (Biopharmaceutics Classification System), le nintédanib est de classe
IV : faible solubilité et faible perméabilité.
II - Choix de la voie d’administration et des formes pharmaceutiques
A - La voie d’administration
Afin de déterminer la voie d’administration la plus adaptée, les données sur la population atteinte de
fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ont été couplées avec les caractéristiques de notre molécule.
La voie injectable a été mise de côté en raison de la chronicité de la pathologie.
La voie cutanée a également été écartée car la FPI est une maladie orpheline, donc peu de patients
sont touchés dans le monde. Or produire un système transdermique a un coût de production élevé,
et la quantité de principe actif à incorporer dans le système transdermique trop importante (dose
journalière de 400 mg maximum, soit près de 3 g dans un système hebdomadaire).
63
63
Enfin, la voie pulmonaire aurait pu être une voie intéressante pour une telle maladie, car elle permet
d’atteindre directement les tissus pulmonaires. Or les patients atteints de FPI ont un âge moyen
autour de 66 ans et leur capacité vitale forcée est fortement diminuée, ce qui rend difficile
l’inspiration forcée et la coordination des gestes avec l’aérosol.
La voie orale était donc la plus adaptée, tant au niveau de la sécurité et de l’efficacité, que pour le
confort des patients, avec des coûts de production convenables.
B - Les formes pharmaceutiques
1 - Les formes en préclinique et en clinique
L’administration par voie orale chez l’animal nécessite le gavage des animaux. Il a donc fallu trouver
une forme adaptée à cette technique, et le choix s’est tourné vers une suspension avec de
l’hydroxypropyl methylcellulose HPMC (grade K4M).
Pour les phases cliniques, deux formulations ont été nécessaires. La première pour réaliser la
pharmacocinétique clinique et l’essai de phase I : une suspension huileuse divisée dans des gélules
scellées (à ne pas ouvrir) a été développée. Pour l’essai clinique de phase III : la formulation finale
détaillée ci-dessous a été utilisée.
Les gélules des phases II et III ont été fabriquées grâce à des équipements à l’échelle laboratoire,
c’est-à-dire la même géluleuse et la même banderoleuse qu’en production, mais mises en œuvre à
une cadence inférieure.
2 - La forme pharmaceutique finale
Afin de déterminer la forme pharmaceutique finale, l’arbre de décision suivant a été utilisé.
Tout d’abord, la forme comprimé a été écartée car les contraintes de dissolution de la molécule
étaient telles qu’il aurait fallu trouver des alternatives pour s’en affranchir telles que la micronisation
ou les cyclodextrines, mais cela aurait eu un coût trop élevé.
La forme liquide aurait permis de résoudre les problèmes de dissolution, or cette forme s’altère
rapidement à cause de la mise en solution. De plus, la précision et l’exactitude de la dose administrée
sont patient-dépendant, et le conditionnement est particulier, encombrant, lourd et fragile au niveau
du transport.
Le principe actif étant lipophile, une forme permettant de s’accorder avec cette contrainte devait
être trouvée. Les capsules molles auraient été une bonne alternative car permettaient d’intégrer le
principe actif sous forme de solution huileuse grâce à divers excipients. Or cette forme posait des
problèmes au niveau de la production car les machines spécifiques et le coût trop élevé n’étaient pas
rentables pour fabriquer de petits lots (maladie orpheline), et la résistance de ces capsules lors du
transport et des variations de température n’était pas idéale.
La forme retenue a donc été la capsule dure, plus communément appelée gélule. Les capsules ont
été remplies d’une solution liquide afin de s’affranchir de la contrainte de dissolution. Cette forme a
de plus de nombreux avantages par rapport à la capsule molle : la gélule utilise quatre à cinq fois
moins de gélatine, ne nécessite aucun autre additif (pas de glycérine utilisée), la désintégration de la
capsule, du fait de sa finesse, est beaucoup plus rapide, et surtout, la production est possible sur de
petits lots. Enfin, il n’y a aucun problème lors du transport avec les changements de température, car
la résistance des gélules est plus importante.
64
64
Afin de formuler le cœur liquide des capsules, le système choisi a été le système SMEDDS, détaillé cidessous.
C - Les SMEDDS
“SMEDDS” est l’acronyme de Self-MicroEmulsifying Drug Delivery System. Les SMEDDS sont des
mélanges d’agents tensioactifs et de solvant dans lequel le principe actif est dissous. Les proportions
dans le mélange et la nature des excipients utilisés sont choisis de telle sorte que, au contact de l’eau
présente dans les fluides digestifs, des micelles thermodynamiquement stables se forment
spontanément. Le principe actif se trouve alors dispersé à l’état moléculaire à l’intérieur de ces
micelles, ce qui a pour objectif de pallier à la faible solubilité et la faible vitesse de dissolution de la
molécule.
Un mélange homogène isotrope est donc obtenu et se compose :
 d’un principe actif : le nintédanib,
 d’un solvant : l’huile d’olive,
 d’un tensioactif et d’un co-tensioactif : le Cremophor® RH40 et le Labrasol®.
Le principe actif est dissous dans un système thermodynamiquement stable et très dispersé, ce qui
favorise son absorption digestive.
Les SMEDDS ont de multiples avantages :
 amélioration de la solubilité et de la biodisponibilité,
 thermodynamiquement stables, stockage facilité,
 pas d’impact de la prise alimentaire,
 diminution des variabilités inter et intra-individuelles,
 facilités de production et de transposition industrielle.
Le principal point critique des SMEDDS est l’impossibilité de prédire ce qu’il se passe in vivo, et tout
est donc évalué in vitro. Cela n’a pas d’impact sur la qualité et l’efficacité de la formulation.
Les principales propriétés des SMEDDS sont détaillées dans le tableau ci-dessous :
Propriétés
SMEDDS
Taille des micelles après dilution
< 100 nm
Apparence
Translucide à l’œil nu
Balance Hydrophile/Lipophile HLB
> 12
Nature physico-chimique de la formulation
Microémulsion
Teneur en huile
> 15%
Teneur en tensioactifs
40-80%
Tableau II - Principales propriétés des SMEDDS
65
65
III - Produit Fini (2.3.P)
A - Description et composition du Produit Fini
1 - Choix des excipients
Le choix des excipients se fait dans un premier temps par la détermination de la phase lipophile,
phase dans laquelle le nintédanib sera le plus soluble. Dans un second temps, les tensioactifs sont
sélectionnés selon leur capacité à former des micelles après dilution dans les fluides digestifs.

La phase lipophile
Afin de déterminer l’huile optimale pour la formulation des SMEDDS, la solubilité du nintédanib
dans différentes huiles a été mesurée.
Le PA est le plus soluble dans l’huile d’olive (cf. Figure 1).
66
66
Figure 1 - Solubilité du nintédanib dans différentes huiles

Les tensioactifs (TA)
Les deux TA ont été étudiés via leur capacité à former des micelles. Ce pouvoir est quantifié
après introduction d’1% de TA dans l’eau.
Les plus solubilisant sont le Cremophor® RH40 (huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40)
et le Labrasol® (caprylocaproyl macrogol-8-glyceride) (cf. Figure 2).
Figure 2 - Pouvoir solubilisant d’1% de TA dans l’eau
2 - Caractéristiques des excipients
Huile d’olive
Cremophor® RH40
Fournisseur : Cooper
Fournisseur : BASF
Huile végétale donc
entièrement absorbée et
digérée
Compatible avec
l’enveloppe de Licaps®
Labrasol®
Fournisseur : Gattefossé
Consistance pâteuse à
température ambiante
Liquide à température
ambiante
HLB = 14
HLB = 12
Serait inhibiteur des protéines
d’efflux P-gp
Compatible avec l’enveloppe
de Licaps®
Compatible avec l’enveloppe
de Licaps®
Tableau III - Caractéristiques des excipients
67
67
3 - Formules unitaire et centésimale finales
Après avoir sélectionné les excipients, il reste à déterminer la composition quantitative des
SMEDDS. Pour ce faire, un diagramme de phase pseudo-ternaire (cf. Figure 3) a été établi avec
les trois excipients. Et afin de délimiter la zone optimale de formulation permettant d’obtenir
des microémulsions, quatre formulations, différentes en termes de composition quantitative,
ont été réalisées (cf. Annexe 2.6).
Après dilution dans l’eau distillée ainsi que dans un milieu acide et à pH 6,8 afin de mimer
respectivement les conditions gastriques et duodénales in vivo, différents paramètres sont
mesurés tels que la taille des micelles et l’index de polydispersité (PDI) par diffusion de la
lumière (Differential Light Scattering), ainsi que le potentiel zeta, obtenus par la mesure de la
migration électrophorétique (Zetasizer).
Notons que les microémulsions thermodynamiquement stables ont un PDI inférieur à 0,3.
Du fait des tailles plus petites des micelles et donc d’une meilleure stabilité à long terme, la
première formulation a été retenue.
A partir de cette formulation ont pu être mesurés plus précisément les paramètres suivants :
Tampon
Milieu
Eau distillée
Tampon
pH 1,2
pH 6,8
T0
T24h
T0
T24h
T0
T24h
Temps de micellisation
< 1 min
< 1 min
< 1 min
< 1 min
< 1 min
< 1 min
Taille des micelles (nm)
28
29
28
29
28
29
PDI
0,07
0,10
0,10
0,06
0,08
0,12
Stabilité
50 h
50 h
50 h
50 h
50 h
50 h
Tableau IV - Etudes effectuées sur le mélange nintédanib + Huile d’olive + Cremophor® RH40 +
Labrasol®
68
68
La zone a été délimitée par la réalisation
de quatre formulations qui conduisent à
des microémulsions. Cette zone assure une
certaine robustesse de la
formulation.
Le point rouge correspond à la formulation
retenue,
jugée
la
plus
stable
thermodynamiquement.
Figure 3 - Diagramme de phase pseudo-ternaire
Voici ci-dessous les formules unitaires et centésimale finales :
Formule unitaire Formule centésimale
Nintédanib
75 mg
9,6 % m/m
Huile d’olive
137 mg
17,5 % m/m
Cremophor®RH40
380 mg
48,6 % m/m
Labrasol®
190 mg
24,3 % m/m
Tableau V - Formules finales (unitaire et centésimale
69
69
IV - Procédé de fabrication (2.3.P.3)
De par la consistance pâteuse du Cremophor®RH40 à 25°C, il est nécessaire, dans un premier temps,
de le liquéfier (chauffage à 60°C pendant 10 minutes). Ensuite, le deuxième TA, le Labrasol®, est
introduit. La poudre de nintédanib est immédiatement empâtée avec les TA ramollis, réduisant ainsi
considérablement les risques liés à la volatilité de la poudre ainsi que les charges électrostatiques
accumulées par celle-ci. L’huile d’olive est ensuite ajoutée au mélange. Celui-ci reste sous agitation et
chauffage à 60°C pendant 15 minutes avant le remplissage.
TA
PA
Huile
Gélule
• Introduction du Cremophor®RH40 : liquéfaction à 60°C. Puis ajout
du Labrasol®
• Mise en suspension du nintédanib dans le mélange des deux TA
• Ajout de l'huile : dissolution rapide du nintédanib
•Remplissage et banderolage des gélules Licaps®
70
70
Figure 4 - Flow chart du procédé
Des essais de stabilité ont été menés sur 24 mois. D’autres essais ont également été effectués à 60°C,
ne remettant pas en cause la stabilité du mélange.
Le mélange sera alors introduit dans les gélules Licaps® (résistantes jusqu’à 70°C). Des essais
préalables ont nécessité une étape de banderolage de la gélule afin d’éviter toute fuite du contenu.
De plus, lors du refroidissement à 25°C, le Cremophor® RH40 reprendra une consistance pâteuse
rendant le contenu semi-solide, diminuant ainsi également ce risque de fuite.
V - Transposition d’échelle
La transposition d’échelle consiste à une augmentation de la taille des lots, car les équipements
utilisés en laboratoire de Recherche et Développement (R&D) sont les mêmes que ceux de la
production industrielle. Ici, les mêmes machines que celles de la production sont utilisées, mais à une
cadence inférieure pour les lots de laboratoire.
En laboratoire R&D, les manipulations sont effectuées dans des conditions de sécurité spécifiques en
raison des dangers éventuels lors de la manipulation du principe actif (locaux et équipements, flux
d’air laminaire, tenues de protection du personnel, bonnes pratiques de manipulation,…).
Lors de la production industrielle, 4 lots de gélules seront fabriqués par campagne, avec une quantité
finale de 5188 kg par campagne. Le tableau ci-dessous indique les quantités par gélule et par lot en
tenant compte du rendement de production qui est de 97,5 %.
Matières
premières
Rôle
Formule
unitaire
(mg/gélule)
Formule
centésimale
(% m/m)
Nintédanib
Principe
actif
Solvant
Tensioactif
75
9,6
Formule par lot
incluant le
rendement
(kg)
123
137
380
17,5
48,6
244
618
190
24,3
312
782 mg/gélule
soit 0,76 L
(0,00076 m3)
100 %
1297 kg/lot soit
1260 L (1,26 m3)
Huile d’olive
Cremophor®
RH40
Labrasol®
Total
Cotensioactif
Tableau VI - Formules du mélange par gélule et par lot
Lors de l’augmentation de la taille des lots, les paramètres critiques de la fabrication sont contrôlés
et l’on s’assure qu’ils restent dans les spécifications (temps de liquéfaction du Cremophor®, stabilité
et temps de dissolution du nintédanib dans l’huile).
71
71
BIBLIOGRAPHIE
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72
72
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documents - Volume 1. OMS 1998
73
73
74
74
Développement
préclinique
75
75
Jean Agnetti
Alice Cord’homme
Marie Daugan
Camille Decaudin
Pauline Flajolet
Cécile Martins-Baltar
Samy Ravelle-Chapuis
Mehdi Touat
76
76
Pharmacologie
Marie Daugan
Pauline Flajolet
Mehdi Touat
77
77
78
78
SOMMAIRE
I - Etudes in vitro sur des modèles cellulaires
A - Effet du nintédanib sur l’autophosphorylation de PDGFR, FGFR et VEGFR
B - Effet du nintédanib sur la prolifération et sur la différentiation cellulaire
1 - Effet du nintédanib sur la prolifération cellulaire
2 - Effet du nintédanib sur la différenciation cellulaire
III - Etudes in vivo
A - Modèle murin de fibrose pulmonaire induite par bléomycine (BLEO)
1 - Effet anti-fibrotique du nintédanib
2 - Etude de l’effet anti-inflammatoire du nintédanib
3 - Effet anti-angiogénique du nintédanib
B - Modèle murin de fibrose pulmonaire induite par silice (SLC)
C - Modèle murin de fibrose hépatique induite par chirurgie
1 - Effet anti-fibrotique du nintédanib
2 - Effet anti-inflammatoire du nintédanib
IV - Conclusion : preuve du concept de l’efficacité du nintédanib
V - Pharmacologie de sécurité
A - Système nerveux central
B - Système respiratoire
C - Système cardiovasculaire
1 - Test in vivo
2 - Test in vitro
3 - Test ex vivo
D - Système gastro-intestinal
E - Système hépatique
79
79
ABREVIATIONS
αSMA
CTGF
DAPI
ECG
ELISA
FGF
FGFR
FITC
FPI
GAPDH
H&E
hERG
IL-6
LBA
PDGF
PDGFR
qRT-PCR
SHAM
cholédoque
TGFβ
TIMP-1
VEGF
VEGFR
alpha smooth muscle actin
connective tissue growth factor
4',6-diamidino-2-phenylindole
électrocardiogramme
enzyme-linked immunosorbent assay
fibroblast growth factor
fibroblast growth factor receptor
fluorescein isothiocyanate
fibrose pulmonaire idiopathique
glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase
hématoxyline et éosine
canal potassique codé par le gène « human ether-a-go-go-related gene »
interleukin 6
liquide broncho-alvéolaire
plateled-derived growth factor
plateled-derived growth factor receptor
reaction en chaîne par polymerase quantitative après transcription inverse
groupe contrôle de l’intervention chirurgicale : chirurgie sans ligature du canal
transforming growth factor beta
tissue inhibitor of metalloproteinase-1
vascular endothelial growth factor
vascular endothelial growth factor receptor
80
80
I - Etudes in vitro sur des modèles cellulaires
L’effet cellulaire du nintédanib est évalué sur trois aspects : l’état de phosphorylation des récepteurs
tyrosines kinases, la prolifération de fibroblastes humains et la différenciation de fibroblastes en
myofibroblastes. Ces études sont réalisées sur des fibroblastes pulmonaires humains sains
(fibroblastes prélevés au niveau d’une zone macroscopiquement saine sur des poumons de patients
atteints d’un cancer pulmonaire) et pathologiques (fibroblastes issus de patients atteints de fibrose
pulmonaire idiopathique sévère), obtenus en collaboration avec l’unité INSERM UMR_S 1152 de
l’hôpital Bichat-Claude Bernard.
A - Effet du nintédanib sur l’autophosphorylation de PDGFR, FGFR et VEGFR
Un lysat de fibroblastes pathologiques est incubé à 37°C en l’absence ou en présence de nintédanib à
différentes concentrations (de 1 nM à 1000 nM) pendant 30 min. Ces fibroblastes sont ensuite
stimulés par l’agoniste recombinant correspondant (VEGF, FGF ou PDGF à 50 ng/mL) pendant 10min.
La stimulation est interrompue par trois lavages successifs avec une solution tampon à 4°C.
% d'inhibition de la
phosphorylation
La phosphorylation des récepteurs (PDGFR, FGFR et VEGFR) est quantifiée par ELISA avec un
anticorps primaire spécifique du récepteur à étudier et un anticorps secondaire anti-résidu tyrosine
phosphorylé couplé à la HRP (Horseradishperoxidase) dont le substrat Tetramethylbenzidine (TMB)
absorbe à 450nm. L’effet du nintédanib est exprimé en pourcentage d’inhibition de la
phosphorylation maximale induite par l’agoniste du récepteur seul.
81
81
100
80
60
PDGFR
40
VEGFR
20
FGFR
0
-9
-8,5
-8
-7,5
-7
-6,5
-6
Log [nintédanib] (M)
Figure 1. Effet du nintédanib sur l’autophosphorylation des récepteurs tyrosine kinase sur des
fibroblastes pathologiques (n=6)
Le nintédanib inhibe la phosphorylation des trois récepteurs PDGFR, FGFR et VEGFR. Cet effet est
concentration-dépendant, maximal et total à une concentration de l’ordre 0,3 µM. La concentration
de nintédanib inhibant 50% de la phosphorylation (CI50) est de : 10 ± 0,5 nM pour PDGFR ; 25,1 ± 0,8
nM pour FGFR et 63,1 ± 1,2 nM pour VEGFR.
B - Effet du nintédanib sur la prolifération et sur la différentiation cellulaire
Les fibroblastes sains et pathologiques sont incubés à 37°C en l’absence ou en présence de
nintédanib à différentes concentrations (de 1 nM à 1000 nM) pendant 30 min. Ces fibroblastes sont
ensuite stimulés par du TGFβ (Transforming Growth Factor beta) à 10 ng/mL pendant 72h, entrainant
une prolifération et une différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. La stimulation est
interrompue par trois lavages successifs avec une solution tampon à 4°C.1 2 3 4
1 - Effet du nintédanib sur la prolifération cellulaire
% d'inhibition
de la prolifération
La prolifération cellulaire est quantifiée par l’incorporation de 5-bromo-desoxy-uridine (BrdU) au sein
de l’ADN des fibroblastes pendant 24h. L’incorporation est mesurée par l’ajout d’un anticorps anti
BrdU couplé à la peroxydase dont le substrat tetramethylbenzidine (TMB) absorbe à 450nm. L’effet
du nintédanib est exprimé en pourcentage d’inhibition de la prolifération maximale induite par le
TGFβ seul.
60
Fibroblastes
pathologiques
40
20
Fibroblastes
sains
0
-9
-8,5
-8
-7,5
-7
-6,5
-6
Log [nintédanib] (M)
Figure 2. Effet du nintédanib sur la prolifération stimulée par le TGFβ des fibroblastes sains et
pathologiques (n=6)
Le nintédanib inhibe la prolifération des fibroblastes sains et pathologiques de façon concentrationdépendante. Dans les deux cas, l’inhibition maximale obtenue est d’environ 60% de la prolifération
stimulée par le TGFβ. La concentration de nintédanib inhibant 50% de la prolifération est de : 125,9 ±
8,2 nM pour les fibroblastes pathologiques et 100 ± 9,8 nM pour les fibroblastes sains. Ces deux
valeurs ne sont pas significativement différentes.
2 - Effet du nintédanib sur la différenciation cellulaire
La différenciation cellulaire est mesurée par deux méthodes différentes basées sur la présence d’un
marqueur des myofibroblastes, l’alpha smooth muscle actin (α-SMA) : par immunocytochimie en
utilisant un anticorps anti α-SMA couplé à FITC (vert), et par qRT-PCR en quantifiant l’expression de
l’ARNm codant l’α-SMA normalisée par GAPDH (témoin interne). L’effet du nintédanib est exprimé
en pourcentage d’inhibition de l’expression maximale de l’ARNm codant l’ α-SMA induite par le TGFβ
seul.
Figure 3. Observation en
microscopie à fluorescence de
l’α-SMA (coloré par FITC en vert)
et des noyaux (colorés par DAPI
en bleu) des fibroblastes
pathologiques stimulés ou non
par TGFβ en l’absence ou en
présence du nintédanib (n=6)
L’α-SMA diminue après ajout du nintédanib par rapport à la condition contrôle obtenue après
stimulation par le TGFβ sans nintédanib (véhicule).
82
82
% d'inhibition de
l'expression de l'ARNm
codant l'α-SMA
90
70
Fibroblastes sains
50
30
Fibroblastes
pathologiques
10
-10
-9
-8
-7
-6
Log [nintédanib] (M)
Figure 4 : Effet du nintédanib sur l’expression de l’ARNm codant l’α-SMA traduisant l’effet du
nintédanib sur la différenciation des fibroblastes sains et pathologiques (n=6)
Le nintédanib inhibe l’expression de l’ARNm codant l’α-SMA de façon concentration-dépendante.
Dans les deux cas, l’inhibition maximale obtenue est d’environ 80% de l’expression d’ARNm codant
l’α-SMA stimulée par le TGFβ, pour des concentrations de nintédanib de l’ordre de 0,3 µM. La
concentration de nintédanib inhibant 50% de la prolifération est de 151,4 nM ± 8,1 nM pour les
fibroblastes pathologiques et de 131,9 nM ± 9,5nM pour les fibroblastes sains. Ces deux valeurs ne
sont pas significativement différentes.
III - Etudes in vivo
Il n’existe pas de modèle in vivo de FPI. Le nintédanib est donc testé sur trois modèles
complémentaires, chacun représentant un aspect de la pathologie :

Modèle murin de fibrose pulmonaire induite par bléomycine : étude de l’effet du
nintédanib sur des voies moléculaires similaires à la FPI
Ce modèle est choisi car il présente des similarités cellulaires et moléculaires étroites avec la FPI.5 6 7 8
9
Après l’administration de bléomycine au jour 0 (J0), quatre phases surviennent :8 J0-J7 phase
inflammatoire aiguë non représentative de la FPI ; J7-J14 phase de fibrose active avec expression de
cytokines pro-fibrotiques, prolifération de fibroblastes et différenciation en myofibroblastes ; J14-J21
phase de fibrose tardive avec déposition de collagène ; J21-J28 réversion et variabilité de la fibrose.7
10
Selon les connaissances actuelles, la FPI n’est pas une maladie inflammatoire. Il est donc important
de démontrer une activité anti-fibrotique du nintédanib indépendamment d’une activité antiinflammatoire. Administré à partir de J7, l’effet du nintédanib sera étudié sur l’initiation et la
progression de la fibrose sans agir sur l’inflammation aiguë, ce qui permet de minimiser une activité
anti-inflammatoire préventive. 11 Cependant, la phase de fibrose du modèle bléomycine est toujours
associée à de l’inflammation chronique, ce qui peut biaiser l’interprétation.

Modèle murin de fibrose pulmonaire induite par silice : étude de l’effet du nintédanib sur
la progression d’une fibrose bien établie
Ce modèle présente moins de similarités moléculaires avec la FPI que le modèle bléomycine, mais a
l’avantage de provoquer une fibrose pulmonaire persistante, progressive et non associée à une
inflammation chronique contrairement à la bléomycine.
Les particules de silice ingérées par les macrophages pulmonaires provoquent une agression durable.
5 7 12
Le modèle présente d’abord une phase d’inflammation rapide entièrement résorbée au 60e jour
post-administration. La fibrose pulmonaire est bien établie au 60e jour.11 13 14 L’emploi du nintédanib
à partir de J60 permet donc d’étudier l’effet sur la progression de la fibrose et en s’abstenant du biais
lié à l’inflammation.
83
83

Modèle murin de fibrose hépatique induite par ligature du canal cholédoque : étude de
l’effet du nintédanib sur un mécanisme de fibrose différent
La FPI étant de cause inconnue, il est intéressant de tester l’activité du nintédanib sur un spectre
large de mécanismes de fibroses. Les modèles de fibroses pulmonaires présentant des mécanismes
physiopathologiques semblables (fibrose induite par un toxique), il est donc pertinent de tester le
nintédanib sur un modèle de fibrose ayant un autre support histologique et un autre mécanisme
physiopathologique. Le modèle murin de fibrose hépatique induit par ligature du canal cholédoque
présente un mécanisme différent : la ligature provoque une stase biliaire qui aboutit à la
transformation de l’architecture hépatique (formation d’œdèmes et de nodules fibreux entourés
d’un réseau dense de collagène), donnant lieu à une fibrose histologiquement proche de la fibrose
hépatique humaine.
L’effet du nintédanib in vivo est évalué sur quatre aspects différents: la transformation histologique
du tissu sain en tissu fibreux, le dépôt de collagène, l’expression des médiateurs pro-fibrotiques et
l’angiogenèse. Les médiateurs pro-fibrotiques étudiés sont le TGFβ, le CTGF (Connective Tissue
Growth Factor) et TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1). L’inflammation sera étudiée sur
les modèles associant fibrose et inflammation, à savoir le modèle bléomycine et la fibrose hépatique.
A - Modèle murin de fibrose pulmonaire induite par bléomycine (BLEO)
L’expérience est réalisée sur 4 groupes de 10 souris C57BL/6 de sexe mâle, âgées entre 8 et 10
semaines. A J0, les souris sont randomisées en deux groupes et reçoivent une injection unique
intratrachéale de bléomycine (2 U/kg) ou de véhicule NaCl 0,9%, selon le protocole décrit par Peng et
al. (2013)9. A partir de J7, les souris sont randomisées en 3 groupes et reçoivent quotidiennement par
gavage, soit du nintédanib à 20 ou 40 mg/kg/jour, soit du véhicule du nintédanib (Tableau 1). Les
souris sont sacrifiées à J21. Après euthanasie, le liquide broncho-alvéolaire (LBA) est recueilli15. Après
excision, les lobes gauches pulmonaires sont inclus en paraffine16. Des coupes histologiques sont
colorées par de l’hématoxyline-éosine (H&E) pour révéler la structure histologique et par du
Trichrome de Masson pour révéler le collagène. Les lobes droits sont broyés à l’état d’homogénats
en vue de réaliser le dosage du collagène et des médiateurs TGFβ, CTGF et TIMP-1.
Statistiques : les résultats sont exprimés en moyenne ± écart-type à la moyenne, réalisation de tests
ANOVA puis comparaison multiple de Dunnett.
Dénomination du groupe
Nombre de souris
Injection de Bléomycine (2 U/kg)
Dose de nintédanib administrée
CONTROLE
n=10
0 mg/kg
BLEO
n=10
+
0 mg/kg
BLEO + NINTE20
n=10
+
20 mg/kg
BLEO + NINTE40
n=10
+
40 mg/kg
Tableau 3. Constitution des groupes
1 - Effet anti-fibrotique du nintédanib
Le score de fibrose semi-quantitatif (de 0 à 5) des coupes histologiques colorées est attribué selon le
score d’Ashcroft décrit par Peng et al.9 Le collagène total pulmonaire est mesuré par un dosage
biochimique (Sircol collagen assay) sur des homogénats de tissu pulmonaire. Dans cet essai, du rouge
de Sirius se lie au motif [Gly-X-Y] de tous les types de collagène et absorbe à 540 nm.17 18 L’expression
des gènes codant TGFβ1, CTGF et TIMP-1 est évaluée par RT-PCR quantitative sur des homogénats de
tissu pulmonaire.18 19
84
84
B
4
Score de fibrose
3,5
#
*
*
3
#
2,5
2
#
1,5
1
0,5
0
bléomycinee
nintédanib
(mg/kg)
0
+
0
+
20
+
40
Collagène total pulmonaire (µg/mL)
A
*
120
#
100
#
80
#
60
40
20
0
bléomycine
nintédanib
(mg/kg)
0
+
0
+
20
+
40
Figure 5. Effet du nintédanib sur le score de fibrose (A) et sur le taux de collagène total pulmonaire
(B) (n=10 par groupe), # p < 0.01 vs CONTROLE, * p < 0.05 vs BLEO
TGFβ1
1.80 ± 0.41
12.8 ± 1.20 #
9.90 ± 0.71 # *
7.21 ± 0.73 # *
CONTROLE
BLEO
BLEO + NINTE20
BLEO + NINTE40
CTGF
1.72 ± 0.06
7.60 ± 0.72 #
6.11 ± 0.90 # *
4.52 ± 0.48 # *
TIMP-1
1.15 ± 0.09
7.78 ± 0.40 #
7.65 ± 0.42 #
4.34 ± 0.62 # *
Tableau 2. Effet du nintédanib sur l’expression de l’ARNm codant TGFβ1, CTGF et TIMP-1 (expression
relative par rapport à l’ARN 18S) (n=10 par groupe), # p < 0.01 vs CONTROLE, * p < 0.05 vs BLEO
85
85
La bléomycine augmente l’ensemble des paramètres étudiés. A 20 mg/kg, le nintédanib diminue
significativement le score de fibrose et l’expression de l’ARNm codant TGFβ1 et CTGF par rapport au
groupe BLEO, mais n’altère pas significativement le collagène et l’expression de l’ARNm codant TIMP1. A 40 mg/kg, le nintédanib réduit significativement le score de fibrose (-49%), le taux de collagène
total pulmonaire (-46%) et l’expression de l’ARNm de TGFβ1 (-44%), de CTGF (-41%) et de TIMP-1 (44%) par rapport au groupe BLEO. Ces résultats suggèrent une activité anti-fibrotique du nintédanib.
2 - Etude de l’effet anti-inflammatoire du nintédanib
Sur le LBA, un comptage des cellules inflammatoires est réalisé à l’aide d’un hémocytomètre. 15 Sur
des coupes histologiques colorées par H&E, un score d’inflammation semi-quantitatif (de 0 à 4) est
attribué en étudiant l’infiltration du tissu par les neutrophiles et cellules mononuclées.20
Cellules totales x105
Macrophages x105
Lymphocytes x105
Score d’inflammation
CONTROLE
0,83 ± 0,21
1,02 ± 0,14
0,36 ± 0,01
0,01 ± 0,01
BLEO
9,15 ± 0,83 #
8,12 ± 0,44 #
19,88 ± 2,13 #
3,51 ± 0,27 #
BLEO + NINTE20
10,4 ± 2,49 #
6,96 ± 0,58 #
14,2 ± 1,42 #
3,15 ± 0,18 #
BLEO + NINTE40
6,24 ± 1,46 #
5,51 ± 1,16 #
11,36 ± 1,42 # *
2,34 ± 0,27 # *
Tableau 3. Effet du nintédanib sur le nombre de cellules inflammatoires du LBA et sur le score
d’inflammation histologique, (n=10 par groupe) # p < 0.01 vs CONTROLE, * p < 0.05 vs BLEO. Les
polynucléaires neutrophiles ne sont pas détectés à J21 dans le LBA.
La bléomycine augmente significativement tous les paramètres d’inflammation du LBA et du tissu. A
20 mg/kg, le nintédanib n’altère pas significativement ces effets. A 40 mg/kg, le nintédanib diminue
significativement le nombre de lymphocytes dans le LBA (-43%) et le score d’inflammation du tissu (33%) par rapport au groupe BLEO, mais n’a pas d’effet significatif sur les cellules totales et les
macrophages du LBA, suggérant une activité anti-inflammatoire modérée.
3 - Effet anti-angiogénique du nintédanib
La densité des microvaisseaux est évaluée sur des coupes histologiques pulmonaires par marquage
immunohistochimique de l’antigène CD31. A 40 mg/kg, le nintédanib provoque une diminution
significative de la densité vasculaire de -31% par rapport au groupe BLEO, suggérant une activité antiangiogénique.
B - Modèle murin de fibrose pulmonaire induite par silice (SLC)
L’expérience est réalisée sur 4 groupes de 10 souris C57BL/6 de sexe mâle, âgées entre 8 et 10
semaines. A J0, les souris sont randomisées en deux groupes et reçoivent une injection intratrachéale
unique de 5 mg de particules de silice ou de véhicule NaCl 0,9%, selon le protocole décrit par
Barbarin et al. (2005)13 A partir de J60, les souris sont randomisées en 3 groupes et reçoivent
quotidiennement par gavage soit du nintédanib à 20 ou 40 mg/kg/jour, soit du véhicule (Tableau 4).
Les animaux sont sacrifiés à J74. Les mêmes analyses sont effectuées que pour le modèle
bléomycine. Les paramètres d’inflammation sont négatifs à J74.
Statistiques : tests ANOVA puis comparaison multiple de Dunnett.
Dénomination du groupe
Nombre de souris
Injection de silice 5 mg
Dose de nintédanib administrée
CONTROLE
n=10
0 mg/kg
SLC
n=10
+
0 mg/kg
SLC + NINTE20
n=10
+
20 mg/kg
SLC + NINTE40
n=10
+
40 mg/kg
Tableau 4. Constitution des groupes.
Score de fibrose
- 30%
Collagène total
-31 %
Expression CTGF
-34%
Expression TGFβ
- 33%
Expression TIMP-1
- 38%
Tableau 5. Effets du nintédanib à 40 mg/kg sur les paramètres de fibrose, exprimés en % de
réduction relative par rapport au groupe SLC, (n=10 par groupe), * p < 0.05 vs SLC
La silice augmente significativement l’ensemble des paramètres de la fibrose étudiés. A 20 mg/kg, le
nintédanib n’altère pas significativement ces effets. A 40 mg/kg, le nintédanib diminue
significativement l’ensemble de ces effets, suggérant une activité anti-fibrotique.
C - Modèle murin de fibrose hépatique induite par chirurgie
Après une laparotomie, une ligature du canal cholédoque est effectuée sur des souris mâles C57BL/6
âgées de 8 semaines. Le groupe SHAM subit une laparotomie sans ligature. A partir du 7e jour après
la chirurgie, le nintédanib (20, 40 ou 60 mg/kg) ou le véhicule du nintédanib est administré
quotidiennement par gavage (Tableau 6). Les souris sont sacrifiées 4 semaines après la chirurgie.
Dénomination du groupe
Nombre de souris
Ligature du canal cholédoque
Dose de nintédanib administrée
SHAM
n=10
0 mg/kg
Tableau 6. Constitution des groupes.
CONTROLE
n=10
+
0 mg/kg
NINTE20
n=10
+
20 mg/kg
NINTE40
n=10
+
40 mg/kg
NINTE60
N=10
+
60 mg/kg
86
86
Statistiques : les résultats sont exprimés en moyenne ± écart-type à la moyenne, test du t de Student.
1 - Effet anti-fibrotique du nintédanib
La fibrose est évaluée sur des coupes histologiques colorées par du rouge de Sirius (marqueur des
fibres du collagène)21 selon deux paramètres : le pourcentage moyen de tissu coloré et le nombre
moyen de nodules par champs d’observation au microscope optique.22
Figure 6. Effet du nintédanib sur le pourcentage de tissu hépatique coloré par le rouge de Sirius (A) et
sur le nombre moyen de nodules par champs microscopique (B), (n= 10 par groupe) # p<0.05 vs SHAM
; * p< 0.05 vs CONTROLE
Le pourcentage de zone marquée par le rouge de Sirius et le nombre de nodules dans le groupe
CONTROLE sont significativement supérieurs au groupe SHAM. En comparaison avec le groupe
CONTROLE, le nintédanib n’a pas d’effet significatif à 20 et 40 m/kg, mais diminue significativement
le pourcentage de tissu coloré par le rouge de Sirius (-35%) et le nombre de nodules (-42%) à 60
mg/kg. Ces résultats suggèrent une activité anti-fibrotique du nintédanib.
L’expression des gènes codant deux marqueurs de la fibrose, le collagène Iα1 et le médiateur profibrotique TIMP-1, est également évaluée par qRT-PCR sur un lysat hépatique.23 Le collagène Iα1 est
le constituant principal de la fibrose hépatique septale.
SHAM
CONTROLE
NINTE20
NINTE40
NINTE60
Collagène Iα1
21,10 ± 4,02
48,53 ± 5,12 #
42, 05 ± 3,97 #
38,89 ± 5,06 #
35,05 ± 3,78 # *
TIMP-1
10,01 ± 4,56
27,65 ± 6,11 #
23,01 ± 5,23 #
20,89 ± 4,42 #
17,01 ± 3,96 # *
Tableau 7. Effet du nintédanib sur l'expression des ARNm codant le collagène Iα1 et TIMP-1
(expression relative par rapport à l’ARNm 18S), (n=10 par groupe). # p<0.05 vs SHAM ; * p< 0.05 vs
CONTROLE
87
87
L’expression de l’ARNm codant le collagène Iα1 et TIMP-1 du groupe CONTROLE est significativement
supérieure au groupe SHAM. En comparant au groupe CONTROLE, le nintédanib n’a pas d’effet
significatif à 20 et 40 mg/kg, mais diminue significativement l’expression des gènes codant le
collagène Iα1 et TIMP-1 à 60 mg/kg. Ces résultats suggèrent également une activité anti-fibrotique
du nintédanib.
Le nintédanib semble donc être anti-fibrotique sur ce modèle de fibrose hépatique à la dose
minimale efficace de 60 mg/kg, comparé à la dose minimale efficace de 40 mg/kg sur les modèles de
fibroses pulmonaires induites par bléomycine et par silice.
2 - Effet anti-inflammatoire du nintédanib
Le nombre de cellules totales, de macrophages et de lymphocytes sont dénombrés par cytométrie de
flux sur un lysat hépatique. La concentration d'IL-6, cytokine pro-inflammatoire, est mesurée par
couplage multiplex puis par cytométrie en flux également sur un lysat hépatique.
Cellules totales x105
Macrophages x105
Lymphocytes x105
IL-6 (pg/mL)
SHAM
0,92 ± 0,27
1,04 ± 0,21
0,42 ± 0,11
107 ± 25
CONTROLE
11,06 ± 0,71 #
5,9 ± 0,72 #
17,76 ± 1,84 #
263 ± 32 #
NINTE20
10,75 ± 1,63 #
5,48 ± 0,64 #
16,58 ± 1,14 #
242 ± 27 #
NINTE40
9,96 ± 1,11 #
6,03 ± 0,58 #
15,89 ± 1,36 #
222 ± 31 #
NINTE60
10,4 ± 2,11 #
4,68 ± 0,59 # *
14,63 ± 1,11 # *
206 ± 22 # *
Tableau 8. Nombre de cellules inflammatoires et taux de cytokine IL-6 sur un lysat hépatique, (n=10
par groupe). # p<0.05 vs SHAM ; * p< 0.05 vs CONTROLE
L’ensemble des paramètres étudiés est significativement augmenté dans le groupe CONTROLE par
rapport au groupe SHAM. Le nombre total de cellules n'est pas affecté par le nintédanib. En
comparant au groupe CONTROLE, le nintédanib n’a pas d’effet significatif à 20 et 40 mg/kg, mais
diminue significativement le nombre de macrophages, de lymphocytes et le taux d’IL-6 du tissu
hépatique à 60 mg/kg. Ces résultats suggèrent une activité anti-inflammatoire.
IV - Conclusion : preuve de concept de l’efficacité du nintédanib
Le nintédanib présente un potentiel d’activité anti-fibrotique. En effet, les modèles in vitro montrent
que le nintédanib inhibe la prolifération des fibroblastes et leur différenciation en myofibroblastes.
De plus, les résultats in vivo montrent que le nintédanib diminue la transformation histologique du
tissu sain en tissu fibreux, le dépôt de collagène et l’expression de médiateurs pro-fibrotiques sur des
tissus pulmonaires et hépatiques murins.
Les quatre études précliniques suggèrent une efficacité du nintédanib sur des aspects
complémentaires de la FPI :




activité sur des fibroblastes issus de patients atteints de FPI,
activité sur un modèle bléomycine présentant des corrélations moléculaires avec la FPI,
action sur un modèle silice montrant une activité sur la progression de la fibrose
indépendamment d’une activité anti-inflammatoire,
activité sur un modèle de fibrose hépatique, suggérant une action sur un spectre large de
fibroses. Cependant, la dose minimale efficace dans le modèle de fibrose hépatique est
supérieure à la dose minimale efficace des modèles de fibrose pulmonaire.
De plus, la diminution de l’expression de TIMP-1 dans les tissus pulmonaires et hépatiques des
modèles bléomycine, silice et hépatique est un point intéressant pour la FPI. Cela suggère que le
88
88
nintédanib augmente la dégradation du collagène de la matrice extracellulaire, ce qui corrèle avec la
diminution du taux de collagène observée dans les modèles in vivo.
Enfin, le nintédanib semble être anti-inflammatoire et anti-angiogénique, deux activités
potentiellement bénéfiques dans la FPI. En effet, même si la FPI n’est pas considérée comme une
maladie inflammatoire, de nombreuses cytokines pro-inflammatoires sont élevées dans la FPI. De
plus, la FPI présente une anomalie de la vascularisation et l’angiogenèse est un processus déréglé
dans la majorité des fibroses humaines.
V - Pharmacologie de sécurité
Afin d’attester de la sécurité du nintédanib au niveau des trois systèmes de la core battery, différents
tests ont été réalisés selon les Bonnes Pratiques de Laboratoire et en concordance avec les guidelines
ICH S7A et S7B.24 25 26
A - Système nerveux central
Le nintédanib (20mg/kg, 40mg/kg ou 100mg/kg) ou son véhicule est administré par gavage en dose
unique à des rats Wistar âgés de 8 semaines répartis en 4 groupes de 8 animaux. Les paramètres
suivants sont évalués afin d’évaluer les effets du nintédanib sur le système nerveux central :
comportement général déterminé par : test d’Irwin modifié ; activité motrice mesurée par
actimètre ; coordination motrice mesurée par Rotarod ; température corporelle mesurée par voie
rectale et réflexes sensori-moteurs.
L’étude de sécurité du nintédanib vis-à-vis du système nerveux central ne suggère pas d’effets
neurologiques manifestes, ni d’altérations significatives comportementales suite à l’administration
d’une dose unique de nintédanib.
B - Système respiratoire
5 groupes de 8 rats mâles Wistar âgés de 8 semaines sont randomisés pour recevoir en dose unique
par gavage soit du véhicule, soit de la morphine à 200 mg/kg (contrôle positif), soit du nintédanib aux
doses de 20,40 et 100 mg/kg. 27 28
La fréquence respiratoire (nombre de cycles respiratoires par minute), le volume courant (volume
d’air inspiré ou expiré à chaque cycle respiratoire en mL) et le volume minute (volume d’air inspiré
ou expiré par minute) sont déterminés par pléthysmographie corporelle totale. Les rats conscients
libres de mouvement sont placés dans la chambre du pléthysmographe alimentée par un flux
constant d’air comprimé. Les variations de pression de la chambre sont corrélées aux variations des
volumes respiratoires.
Durant les 5 jours précédant l’expérience, les rats sont progressivement acclimatés au
pléthysmographe pour une durée allant jusqu’à 5h. Le jour de l’expérience, les paramètres sont
mesurés avant l’administration du nintédanib (0 min), puis toutes les 30 min pour une durée totale
de 5h. Les mesures se font sur animaux stabilisés : les rats sont placés dans les chambres pendant 16
minutes à chaque point (8 min avant et 8 min après chaque point).
89
89
Volume courant (mL)
1,60
1,20
* *
0,80
0
100
200
300
Temps (min)
Fréquence respiratoire (nombre
de cycles/min)
B
A 2,00
véhicule
120
110
morphine
100
nintedanib
20 mg/kg
90
80
* *
70
nintedanib
40 mg/kg
60
0
100
200
300
nintedanib
100 mg/kg
Temps (min)
Figure 7. Effet du nintédanib sur le volume courant (mL) (A) et sur la fréquence respiratoire
(cycles/min) (B), (n=8 par groupe).* p < 0.05 vs véhicule, tests ANOVA puis comparaison multiple de
Dunnett
La morphine diminue significativement le volume courant et la fréquence respiratoire, ce qui valide
l’expérience. Aucun effet significatif du nintédanib n’est observé sur la fréquence respiratoire, le
volume courant et le volume minute par rapport au véhicule, ce qui suggère l’absence d’effet sur les
fonctions du système respiratoire.
C - Système cardiovasculaire
1- Test in vivo
Une première étude est effectuée sur 4 groupes de 10 rats Wistar, qui reçoivent une dose unique de
nintédanib (20, 40 ou 100 mg/kg) ou de véhicule par gavage. La fréquence cardiaque, les pressions
artérielles systolique et diastolique et la température sont mesurées. La pression artérielle systolique
augmente significativement à la dose de 100 mg/kg de nintédanib, atteignant 15 mmHg. L'effet
s'estompe 7 heures après l'administration.
Une deuxième étude est réalisée sur 4 groupes de 5 mini-porcs vigiles29 qui reçoivent une dose
quotidienne de nintédanib (20, 40 ou 100 mg/kg) ou de véhicule pendant 4 semaines. Un ECG
télémétrique est effectué un jour avant, puis un jour après les 4 semaines de traitement. Les
données montrent une augmentation de la fréquence cardiaque pour les groupes traités par 40 et
100 mg/kg (+ 5.7 %), ainsi qu’une diminution de la pression artérielle systolique pour le groupe traité
par 100 mg/kg (-3.2%). L'ECG ne montre aucune anomalie sur l'onde QT.
2 - Test in vitro
L’effet du nintédanib (20, 40 ou 100 mg/kg) ou du véhicule sur le courant potassique du canal hERG
est évalué par patch clamp30 sur des cellules HEK 293 surexprimant le canal hERG. Aucune inhibition
significative n’est reportée.
90
90
3 - Test ex vivo
L’effet du nintédanib (20, 40 ou 100 mg/kg) ou du véhicule sur la pression ventriculaire gauche, l'ECG
et le potentiel d'action monophasique est évalué via un test de Langendorff31 sur cœur isolé de 4
groupes de 5 lapins (New Zealand White Rabbit). Aucun effet significatif n’est reporté.
Paramètres
Effet du nintédanib (100 mg/kg)
In vivo
Fréquence cardiaque
Tachycardie + 5.7%
Pression artérielle systolique
Hypotension -3.2%
Pression artérielle diastolique
Non modifiée
Onde QT
Non modifiée
Ex vivo
Fréquence cardiaque
Non modifiée
Potentiel d’action
Non modifié
In vitro
Courant potassique canal hERG
Non modifié
Tableau 9. Effet du nintédanib à la dose de 100 mg/kg sur les paramètres cardiovasculaires
D - Système gastro-intestinal
Les fonctions gastriques et la motilité gastro-intestinale ont été étudiées sur des rats mâles et
femelles (n=5 par sexe) traités par nintédanib par voie orale à différentes doses : 0, 10, 30 ou 100
mg/kg.
Au niveau de la vidange gastrique, il n’y a pas d’effet significatif pour les doses de 10 et 30 mg/kg.
Cependant pour la plus forte dose de 100mg/kg, on observe une augmentation significative de la
vidange gastrique.
En ce qui concerne le transit gastro-intestinal, le nintédanib n’a pas d’influence pour la dose de 10
mg/kg par voie orale. En revanche, pour les doses de 30 et 100 mg/kg, on observe une augmentation
dose dépendante du transit intestinal associée à de faibles diarrhées à la dose de 30 mg/kg et de
diarrhées sévères à la dose de 100 mg/kg
E - Système hépatique
La fonction hépatique a été étudiée sur des rats mâles et femmes (n=5 par sexe) traités par
nintédanib par voie orale à différentes doses : 0, 10, 30 ou 100 mg/kg pendant 7 jours.
A la fin des 7 jours de traitement, les marqueurs de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, GGT, TG, CT,
Bilirubine, PAL) ont été dosés dans le sérum. Il n’y a pas d’effet significatif sur les marqueurs
hépatiques à la faible dose de 10 mg/kg. Cependant, on observe une augmentation des
transaminases à 2 fois la normale pour la dose de 30 mg/kg et atteignant jusqu’à 5 fois les valeurs
usuelles pour la forte dose de 100 mg/kg. De plus, cela s’accompagne d’une augmentation de la
concentration sérique en triglycérides pour la dose de 100 mg/kg seulement.
91
91
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26. ICH. - guideline S7B " The non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular
repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals " - adoptée en mai 2005 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S7B/Step4/S7B_Gu
ideline.pdf
27. Ewart et al. - " A multi-site comparison of in vivo safety pharmacology studies conducted to
support ICH S7A & B regulatory submissions " - J. Pharmacol. Toxicol. Methods - 2013 - vol 68, n° 1,
pp. 30-43
28. Hoymann et al. - " Lung Function Measurements in Rodents in Safety Pharmacology Studies. " Front. Pharmacol. - 2012 - vol 3, pp. 156
29. Authier et al. - " Cardiovascular and respiratory safety pharmacology in Göttingen minipigs:
Pharmacological characterization " - J. Pharmacol. Toxicol. Methods - 2011 - vol 64, n°1, pp.53-59
30. Amarouc et al. - "Biochemical, single-channel, whole-cell patch clamp, and pharmacological
analyses of endogenous TRPM4 channels in HEK293 cells " - Neur. Lett. - 2013 - vol 541, pp. 105-110
31. Valentin et al. - " Review of the predictive value of the Langendorff heart model (Screenit system)
in assessing the proarrhythmic potential of drugs " - J. Pharmacol. Toxicol. Methods - 2004 - vol 49,
n°3, pp. 171-181
93
93
94
94
Pharmacocinétique
préclinique
Jean Agnetti
95
95
96
96
SOMMAIRE
I - Introduction
A - Choix des espèces
B - Méthodes d’analyse
II - Absorption
A - Perméabilité apparente sur cellules Caco-2
B - Absorption après administration orale et intraveineuse chez le rongeur
III - Distribution
A - Liaison aux protéines plasmatiques déterminée par dialyse à l’équilibre
B - Passage de la barrière placentaire par le nintédanib chez la rate en gestation
C - Distribution tissulaire du [14C]Nintédanib chez le rat déterminée par autoradiographie
IV - Métabolisme
A - Identification des métabolites in-vitro sur des microsomes hépatiques humains et
animaux
B - Identification des enzymes impliquées dans le métabolisme in-vitro par l’utilisation
d’enzymes recombinantes
C - Identification des métabolites in-vivo chez l’animal
D - Proposition du métabolisme humain du nintédanib
V - Excrétion
A - Balance d’excrétion du [14C]nintédanib dans le plasma, les urines et les selles chez
l’animal
B - Sécrétion du [14C]nintédanib dans le lait chez la rate en lactation
VI - Interactions médicamenteuses
A - Essais d’inhibition in-vitro des cytochromes P450 sur microsomes hépatiques humain
B - Essais d’induction in-vitro des cytochromes P450 sur lignée primaire d’hépatocyte humain
C - Essais d’inhibition in-vitro des UGTs sur microsomes hépatiques humain
D - Essais d’inhibition in-vitro des transporteurs cellulaires
E - Etude d’interactions in-vivo chez le porc Gottingen
97
97
98
98
I - Introduction
A - Choix des espèces
Les espèces utilisées lors des essais précliniques de pharmacocinétique sont le chien (in vitro
seulement), le rat Sprague Dawley, la souris, le porc Gottingen. Les espèces déterminantes lors de ces
essais sont le rat Sprague Dawley et le porc Gottingen (espèces utilisées en toxicologie).
B - Méthodes d’analyse
Les méthodes analytiques employées en pharmacocinétique préclinique pour la quantification du
nintédanib et de ses métabolites sont la chromatographie liquide haute performance couplée à la
spectrométrie de masse tandem, la scintigraphie et la spectrométrie à résonance magnétique
nucléaire. La méthode de dosage par LC/MS/MS a été validée pour des concentrations comprises
entre 1 et 2000 ng/mL.
II - Absorption
A - Perméabilité apparente sur cellules Caco-2
La perméabilité du nintédanib au travers des cellules Caco-2 est égale à .10-6 cm.sec-1. Le nintédanib
présente une bonne perméabilité intestinale.
Le rapport de perméabilité
suggère que le nintédanib est substrat de protéines
99
99
d’efflux.
L’ajout de quinidine, inhibiteur reconnu de la P-glycoprotéine (P-gp), dans le milieu diminue la
perméabilité du pole basal vers le pole apical et rétablit un rapport de perméabilité
.
Le nintédanib est donc substrat des protéines d’efflux P-gp.
B - Absorption après administration orale et intraveineuse chez le rongeur
Pour cette étude, on administre 2 mg/kg de nintédanib par voie orale et en intraveineuse chez le rat
Sprague Dawley (n=6 par groupe). Les prélèvements sont effectués a t= 2min (IV seulement), 5, 10, 15,
30 min, 1h, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 18, 24h.
Paramètres
pharmacocinétiques
IV
PO
Cmax (ng/mL)
8,85±3,2
Tmax(h)
2,1±1,2
AUC 0→24h (ng.h/mL)
44,8±11,5
AUC 0→∞ (ng.h/mL)
996±219
T1/2 (h)
13,21±0,22
%F
100
58,9±17,3
5,91±1,71
Le nintédanib présente une demi-vie plasmatique chez le rat Sprague Dawley cohérente à une
administration deux fois par jour. La biodisponibilité du nintédanib est faible malgré une bonne
perméabilité intestinale de celui-ci. Ceci s’explique par le fait qu’il est substrat des protéines d’efflux
telles que la P-glycoprotéine (P-gp) et qu’il présente un effet de premier passage important.
III - Distribution
A - Liaison aux protéines plasmatique déterminée par dialyse à l’équilibre
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est mesuré lors des essais sur l’appareil HTdialysis®, les
essais sont réalisés sur des pools homogénéisés de plasma de 5 individus. Chaque essai est répété 5
fois par concentration et par espèce. Les valeurs obtenues sont résumées dans le tableau et
correspondent aux moyennes des 5 essais. Le dosage est effectué par LC/MS/MS.
100
100
1 - Pourcentage de fixation plasmatique
Concentratio
n (µM)
Souris
Rat Sprague-Dawley
Chien
Porc Gottingen
Homme
Nintédanib
0,25
95,21±0,68
94,47±0,57
97,79±0,65
91,93±2,74
96,35±0,77
1,0
95,32±0,37
95,54±0,31
97,41±0,19
95,10±2,31
97,82±0,85
10
95,07±0,28
98,06±0,39
95,30±0,91
85,4±2,72
95,87±1,33
M1
0,25
74,77±0,95
71,14±6,57
88,77±0,21
84,65±3,32
78,43±0,58
1,0
74,84±2,02
77,87±0,57
88,58±0,18
88,34±0,47
77,82±1,28
10
78,39±0,97
78,07±0,34
88,67±0,15
85,51±1,65
77,20±1,21
M2
0,25
94,88±0,75
95,11±0,65
96,96±0,84
90,01±1,51
95,32±0,58
1,0
95,36±0,38
95,51±0,35
97,21±0,22
94,55±2,41
97,02±0,82
10
94,97±0,32
97,89±0,42
94,89±1,02
88,38±2,82
96,78±1,21
101
101
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques du nintédanib et de ses deux principaux métabolites
est élevé et indépendant de sa concentration et est similaire dans le plasma humain, de rat Sprague
Dawley et de souris. Les plus forts taux de fixation sont observés chez le chien tandis que les plus
faibles sont observés chez le porc Gottingen.
2 - Pourcentage de fixation spécifique aux protéines plasmatiques dans des
solutions purifiées en albumine ou en orosomucoïde humaine
Le calcul de la fraction de fixation spécifique aux protéines plasmatiques humaines du nintédanib
Concentration en
nintédanib (µM)
Albumine 10%
Orosomucoïde 10%
0.25
98,1±1,55
78,1±0,78
1,0
97,5±0,98
77,8±1,05
10
97,5±1,25
77,5±0,99
montre que celui se fixe préférentiellement à l’albumine
B - Passage de la barrière placentaire par le nintédanib chez la rate en gestation
Au cours de cette expérience, il est administré 2 mg/kg de nintédanib par voie orale chez la rate
Sprague Dawley à 2 semaines de gestation (n=6).
Les prélèvements plasmatiques et placentaires sont réalisés à t=2h.
Concentration (ng.mL)
Plasma
Placenta
9,25±3,2
0,54±1,1
Il existe un faible passage du nintédanib au travers de la barrière placentaire chez la rate en
gestation. C’est pourquoi une recherche d’effets indésirables chez la rate en gestation devra être
réalisée en toxicologie préclinique.
C - Distribution tissulaire du [14C]nintédanib chez le rat déterminée par
autoradiographie
On administre 30 mg/kg de [14C]nintédanib correspondant à 100 µCi/kg chez le rat Sprague Dawley
(n=5). Ceci nous permet de déterminer la concentration plasmatique en radioactivité à t=72h.
Le volume de distribution mesuré chez le rat est égal à 985L, traduisant une forte distribution
tissulaire du 14C nintédanib chez le rat.
Le sacrifice des animaux a été réalisé aux temps t=3, 6, 24, 72, 168 heures.
102
102
Les résultats sont exprimés dans le tableau en µg /g de tissus :
Tissus/Temps (h)
3
6
24
72
168
Corticosurrénal
2,70
1,42
0,453
0,189
0,043
Médullosurrénal
1,61
1,51
0,407
0,045
0,03*
Surrénal (entier)
2,52
1,36
0,411
0,152
0,031
Sang
0,112
0,084
0,03*
0,03*
0,03*
Cerveau
0,03*
0,03*
0,03*
0,03*
0,03*
Graisse brune
0,847
0,757
0,046
0,03*
0,03*
Graisse blanche
0,072
0,060
0,03*
0,03*
0,03*
Poumon
2,07
1,79
0,087
0,03*
0,03*
Rate
2,05
1,62
0,123
0,03*
0,03*
Cœur
0,558
0,461
0,036
0,03*
0,03*
Rein (entier)
1,32
0,943
0,143
0,03*
0,03*
Foie
1,57
1,07
0,170
0,03*
0,03*
Moelle osseuse
0,755
0,660
0,038
0,03*
0,03*
Œil
0,110
0,134
0,03
0,03*
0,03*
Testicule
1,05
0,812
0,074
0,03*
0,03*
Glande salivaire
1,69
1,13
0,189
0,062
0,03*
Limite de mesure
0,03
0,03
0,03
0,03
0,03
La distribution tissulaire est relativement homogène dans les différents tissus, hormis dans le système
nerveux central, le nintédanib et ses métabolites ne semblent pas franchir la barrière hématoencéphalique. Ceux-ci présentent une bonne distribution dans l’organe cible (poumons). La forte
distribution au niveau des glandes surrénales et du foie constitue un risque à surveiller en toxicologie.
IV - Métabolisme
A - Identification des métabolites in-vitro sur des microsomes hépatiques
humains et animaux
103
103
Temps de rétention (minute)
nintéd
anib
m1
m2
m3
m4
m5
m6
m7
m8
41,1
26,6
21,6
38,4
23,9
22,2
25,7
31,2
37,5
tota
l
Microsomes
Concentration
nintédanib (µM)
Souris
2,00
29,2
36,8
14,6
2,5
3,2
1,5
0,75
10,9
0,53
100
25,0
49,5
25,3
11,8
1,9
1,5
0,8
0,15
8,9
0,18
100
2,00
26,8
37,5
15
2,5
3,2
1,5
0,75
12,3
0,48
100
25,0
46,8
26,4
12,9
1,4
1,8
0,6
0,15
9,9
0,05
100
2,00
15,7
40,5
19,6
3,2
4,1
2,1
1,7
12
1,1
100
25,0
50,5
28,2
13,5
0,7
1,4
0,6
0,15
4,9
0,05
100
2,00
33,3
37,8
15
4,5
ND
ND
ND
9,5
ND
100
25,0
35,6
37,5
14,2
1
0,6
ND
ND
11,1
ND
100
2,00
34,4
38,7
15,3
ND
ND
ND
ND
11,6
ND
100
25,0
33,4
38,3
15,3
0,8
0,6
0,08
0,01
11,5
0,01
100
Rat
Chien
Porc
Homme
% de la concentration initiale en nintédanib 2h après le début
d’incubation
On observe également une forte métabolisation UDPGA (UDP-acide glucuronique) dépendante
traduisant un métabolisme majoritaire par les UGTs (UDP-glucuronosyl transférases), avec 8
métabolites identifiés. Le métabolite M1 est majoritaire, ainsi que sa forme glucuronoconjuguée M2.
On observe une bonne corrélation in vitro entre le métabolisme animal et humain, au niveau qualitatif
mais aussi quantitatif. Toutefois, il semble y avoir un phénomène de saturation des enzymes
hépatiques chez le chien, le rat et la souris qui ne semble pas être présent chez l’Homme et le porc. Le
métabolisme animal du nintédanib le plus proche de l’Homme est celui du porc Gottingen.
B - Identification des enzymes impliquées dans le métabolisme in vitro par
l’utilisation d’enzymes recombinantes
Une concentration fixée (2,00 µM) de nintédanib est exposée tour à tour à différentes enzymes
recombinantes.
On observe une forte métabolisation du nintédanib par les estérases, ce qui est compréhensible à la
vue de la structure de notre molécule. Il apparait que le nintédanib est également substrat des UGTs
1A1, 1A7, 1A8, 1A10 et des cytochromes P450 3A4.
C - Identification des métabolites in-vivo chez l’animal
Dans cette étude, on administre par voie orale 30 mg/kg de nintédanib chez la souris, le rat et le porc
Gottingen (n=6 par espèce).
La concentration plasmatique est mesurée à t=3h.
104
104
Composé
Souris
Rat
Porc
nintédanib
Elevé
Elevé
Elevé
m1
Elevé*
Elevé
Elevé
m2
Elevé
Elevé
Elevé
m3
Modéré*
Modéré
Faible*
m4
Modéré
Modéré
Faible
m5
Modéré
Modéré
Faible
m6
Faible
Faible
Faible
m7
Elevé
Elevé
Elevé
m8
Faible
Faible
Faible
*Faible : <1% des métabolites *Modéré : <10% métabolites *Elevé : >10% des métabolites
On observe une bonne corrélation entre les données obtenues in vitro sur les microsomes hépatiques
et in vivo chez l’animal (30 mg/kg).
D - Proposition du métabolisme humain du nintédanib
Les métabolites ont été caractérisés par spectrométrie de masse tandem et par RMN.
105
105
V - Excrétion
A - Balance d’excrétion du [14C]nintédanib dans le plasma, les urines et les
selles chez l’animal
On administre du [14C]nintédanib par voie orale (30 mg/kg) ou IV (10 mg/kg) chez la souris, le rat et le
Porc Gottingen (n=5 par espèce). Les urines et les selles sont collectées pour la mesure de la
radioactivité excrétée.
Souris
Rat
Porc
Voie
d’administration
P.O
I.V
P.O
I.V
P.O
I.V
Dose (mg/kg)
30
10
30
10
30
10
fèces (% de la dose)
95,8
89,2
98,5
84,4
85,7
93,4
Urines (% de la dose)
2,05
5,1
1,2
4,7
1,5
0,65
Le [14C]nintédanib et ses métabolites sont excrétés très majoritairement dans les selles, chez toutes
les espèces étudiées.
B - Sécrétion du [14C]nintédanib dans le lait chez la rate en lactation
Il est administré 30 mg/kg de [14C]nintédanib par voie orale chez la rate en lactation 11 jours après la
parturition (n=6).
Echantillon/Temps
3h
6h
24h
72h
Concentration (ng/mL)
Lait
198
103
12,9
0,87
Plasma
2068
1250
161
13,4
Ratio Lait/Plasma
0,10
0,08
0,08
0,06
Il existe chez la rate en lactation un passage dans le lait, sans phénomène d’accumulation. La quantité
totale de [14C] nintédanib sécrétée dans le lait mesurée à t=72h correspond à 0,5% ± 0,12% de la dose
administrée.
VI - Etudes d’interaction
A - Essais d’inhibition in-vitro des cytochromes P450 sur microsomes hépatiques
humain
Voir tableau page suivante.
106
106
Les essais réalisés in-vitro montrent que le nintédanib n’est pas inhibiteur des cytochromes P450
étudiés.
Enzyme étudiée
Substrat
Réaction
Concentration en
substrat (µM)
IC50 du
nintédanib
CYP1A2
Phenacétine
Phenacétine Odéalkylation
40
>100µM
CYP2B6
Bupropion
Bupropion
hydroxylation
50
>100µM
CYP2C8
Amodiaquine
Amodiaquine Ndéalkylation
7
>100µM
CYP2C9
Diclofénac
Diclofénac 4’hydroxylation
6
>100µM
CYP2C19
S-Méphénytoine
S-Méphénytoine 4hydroxylation
40
>100µM
CYP2D6
Dextrométhorphane
Dextrométhorphane Odéméthylation
7,5
>100µM
107
107
CYP3A4/5
Testostérone
Testostérone 6βhydroxylation
100
>100µM
CYP3A4/5
Midazolam
Midazolam 1hydroxylation
4
>100µM
B - Essais d’induction in-vitro des cytochromes P450 sur lignée primaire
d’hépatocyte humain
Ces essais sont réalisés sur une lignée primaire d’hépatocytes humains. Ces cellules ont été
préalablement traitées avec du DMSO (témoin négatif), puis du nintédanib, de l’oméprazole, du
phénobarbital ou de la rifampicine (témoins positifs) pendant 3 jours à raison d’une exposition par
jour.
Prétraitement
Concentration
Activité enzymatique (pmol/mg de protéine/min)
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19
CYP3A4/5
DMSO
0,1%
63,5±50,8
65,9±34,4
236±73
928±320
6,41±4,45
2980±140
nintédanib
3 µM
68,8±39,5
63,7±44,0
312±110
1205±451
6,94±4,12
3178±182
nintédanib
10 µM
72,1±55,2
72,1±39,1
356±97
1360±412
6,76±4,74
3320±175
nintédanib
30 µM
80,4±50,1
75,8±36,7
402±125
1210±354
7,12±4,79
3486±142
oméprazole
100 µM
1630±750*
419±214*
904±483
1320±650
8,27±6,30
4100±2280
phénobarbital
750 µM
124±69
666±399*
959±257*
1680±650*
20,8±17,0
11400±1300*
rifampicine
10 µM
114±86
388±262*
1130±250*
1930±570*
43,7±33,1*
11500±1000*
Les essais réalisés in-vitro montrent que le nintédanib n’est pas inducteur des cytochromes P450
étudiés.
C - Essais d’inhibition in-vitro des UGTs sur microsomes hépatiques humain
Enzyme étudiée
Substrat
Réaction
Concentration en
substrat
IC50 du
nintédanib
UGT1A1
β-œstradiol
β - œstradiol -3glucuronoconjugaison
10 µM
>50 µM
UGT1A3
Acide 24-acylchénodéoxycholique
Acide 24-acylchénodéoxycholique β D- glucuronoconjugaison,
15 µM
>50 µM
UGT1A4
trifluopérazine
trifluoperazine-
4 µM
>50 µM
N- glucuronoconjugaison,
UGT1A6
sérotonine
sérotonine-O
glucuronoconjugaison
4 mM
>50 µM
UGT1A9
propofol
propofol-Oglucuronoconjugaison
100 µM
>50 µM
UGT2B7
zidovudine
zidovudine-50-
100 µM
>50 µM
glucuronoconjugaison
Les essais réalisés in-vitro montrent que le nintédanib n’est pas inhibiteur des UGT étudiées.
108
108
D - Essais d’inhibition in-vitro des transporteurs cellulaires
Le nintédanib inhibe le transporteur hépatique OCT1 de façon dose dépendante, avec une
concentration inhibitrice médiane IC50 de 0,88 µM (440 ng/mL). Cette IC50 est 45 fois plus élevée que la
concentration maximale obtenue chez le porc à la dose de 20 mg/kg (9,27±2,74 ng/mL). L’inhibition
in-vivo chez l’Homme de cette enzyme par le nintédanib sera à surveiller mais semble peu probable.
Le nintédanib n’est pas inhibiteur des autres transporteurs étudiés.
E - Etude d’interactions in-vivo chez le porc Gottingen
Substance co-administrée
Logique de l’étude de cette
association
nintédanib
Variation de l’ASC
Variation de la Cmax
kétoconazole
Inhibiteur de la P-gp, de
CYTP3A4, UGT1A1
↗60%
↗80%
rifampicine
Inducteur de la P-gp, de CYP3A4
↘50%
↘40%
IPP
Solubilité pH dépendante du
nintédanib
Pas de variation
Pas de variation
pirfénidone
Association possible dans la FPI
↘30%
↘40%
Exposition à la fumée de
cigarette
Usage fréquent par la
population cible
↘20%
↘20%
Les interactions étudiées ici qui entrainent une variation significative des paramètres
pharmacocinétiques du nintédanib seront à étudier chez l’Homme lors des essais cliniques.
Pharmacocinétique chronique
Comme nous pouvons le voir dans le tableau présent en annexe 3.1, il existe un phénomène
d’accumulation du nintédanib en fonction du temps pour une concentration de 100 mg/kg/jour chez le
rat et 85 mg/kg/jour chez le porc.
Résumé de pharmacocinétique préclinique
Le nintédanib présente des propriétés pharmacocinétiques révélées lors des essais précliniques
compatibles avec une administration orale à raison de 2 prises par jour. Ce composé présente
toutefois une mauvaise biodisponibilité liée au fait qu’il soit substrat des protéines d’efflux P-gp et
qu’il soit soumis à un fort effet de premier passage. Le nintédanib est en effet fortement métabolisé
par les estérases et les UGTs, avec une production de 2 principaux métabolites BIBF 1202 (m1) et
BIBF 1202 glucuronide (m2). Ces 3 composés (nintédanib et ses deux métabolites) se lient fortement
aux protéines plasmatiques et préférentiellement à l’albumine. Le nintédanib présente une forte
distribution au niveau du tissu cible (poumons). Il est éliminé très majoritairement par voie biliaire.
Pour finir, le nintédanib n’est ni inhibiteur, ni inducteur des principales enzymes du métabolisme
hépatique, ce qui limite les risques d’interactions médicamenteuses. Cette observation est toutefois à
prendre avec prudence et devra être vérifiée chez l’Homme lors des essais cliniques.
109
109
BIBLIOGRAPHIE
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métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs » - 2005 - Thèse de science :
Pharmacologie - Université de Limoge
2. FENNETEAU Frédérique - « Prédiction des impacts pharmacocinétiques des interactions
médicamenteuses impliquant les CYP3A et les glycoprotéines-P: Développement de modèles
physiologiques et analyse de sensibilité » - 2009 - Thèse d’exercice : Pharmacie - Université de
Montréal
3. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals - FDA - « Clinical pharmacology and biopharmaceutics
review(s) » - Approuvé le 15 octobre 2014 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/205832Orig1s000ClinPharmR.pdf
4. ANSM - Résumé des caractéristiques du produit - Nintédanib - Version 2 - Décembre 2014 http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/5539b35ef42859b71b51f335396
a49a4.pdf
5. EMA - European public assessment report - Nintédanib - 20 novembre 2014 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003821/WC500182476.pdf
6. STOPFER et al. - « Pharmacokinetics and metabolism of BIBF 1120 after oral dosing to healthymale
volunteers » - 2011 - vol.41, n°4 - pp.297-311
7. MAAS et al. - « Quantitative Whole-Body Autoradiography: Recommendations for the
Standardization of the Method » - 2000 - vol.31, n°2 - pp.S15-S21
8. EMA - Résumé des caractéristiques du produit - Sunitinib http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR__Product_Information/human/000687/WC500057737.pdf
9.
PARIS et al. - « In vitro inhibition and induction of human liver cytochrome p450 enzymes by
milnacipran » - 2009 - vol.37, n°10 - pp.2045-2054
10. LEE et al. - « In vitro selective inhibition of human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 by
finasteride, and prediction of in vivo drug-drug interactions » - 2015 - vol.232, n°2 - p.458-465
11. WAN et al. - « What ADME tests should be conducted for preclinical studies? » - 2013 - vol.1, n°3
110
110
Toxicologie
Alice Cord’homme
Camille Decaudin
Cécile Martins-Baltar
Samy Ravelle-Chapuis
111
111
112
112
SOMMAIRE
I - Etudes de toxicologie par administration unique
A - Protocole
B - Résultats
II - Etudes de toxicologie par administration réitérée
A - Protocole
B - Justification
C - « Major findings »
III - Etudes de toxicologie de la reproduction
A - Etude de fertilité et du développement embryonnaire précoce
B - Etude du développement embryonnaire et fœtal
C - Etude du développement péri et post natal
IV - Etudes de génotoxicité
A - Etudes sur le nintédanib
B - Etudes sur les métabolites
C - Etudes sur les impuretés
V - Etudes de cancérogénèse
A - Protocole
B - Résultats généraux
VI - Etudes complémentaires
A - Etude d’immunotoxicité
B - Etudes de phototoxicité
VII - Bibliographie
113
113
ABREVIATIONS
BPL
DMT
NOAEL
Bonne Pratique de Laboratoire
Dose Maximale Tolérable
No Observe Adverse Effect Level
114
114
I - Etudes de toxicologie par administration unique
A - Protocole
Cadre réglementaire : Ligne directrice OCDE n°423 et respect des BPL.
Ces études ont été réalisées chez deux espèces : le rat Sprague Dawley et le chien Beagle, par les voies
d'administration IV et orale (voie envisagée en clinique). L'administration s'est faite au jour 1 (J1) et a
été suivie de 14 jours d'observation.
IV (mg/kg)
Rat
5
20
40
Chien
2
10
45
Per os (mg/kg)
Rat
500
1000
2000
Chien
50
200
600
Tableau 1 : Schéma d’administration des études de toxicologie par administration unique
B - Résultats
Voie
IV
Orale
Espèce
Rat
Chien
Rat
Chien
Dose minimale
indéterminée
10
indéterminée
200
létale (mg/kg)
Dose maximale
40
indéterminée
2 000
indéterminée
non létale
(mg/kg)
115
115
Tableau 2 : Résultats des études de toxicologie par administration unique
Chez le rat, les doses ont été bien tolérées par voie orale et par voie IV, seules ont été rapportées, des
somnolences et des diarrhées, apparues aux fortes doses per os (voir tableau 3.2 en annexe). De plus,
une absence de trouble pour les doses IV a été rapportée (voir tableau : 3.3 en annexe).
Chez le chien, une forte toxicité a été décrite pour les voies per os (voir annexe 3.4) et IV (voir annexe
3.5) et cela dès les doses les plus faibles. On note notamment la présence de diarrhées importantes et
d’agranulocytoses, induisant une mortalité élevée aux fortes doses. Ces toxicités ont mené à
l’exclusion du chien comme modèle pour les études de toxicité par administration réitérées.
II - Etudes de toxicologie par administration réitérée
Cadre règlementaire : Lignes directrices OCDE n° 407, 408, 409, 452 et 453. Guidelines ICH S4, M3.
Respect des BPL.
Ces études ont été menées sur le nintédanib, administré par voie orale qui est la voie d’administration
prévue en clinique, sous forme de suspension buvable. Les espèces utilisées sont le rat Sprague Dawley
et le Porc Gottingen.
A - Protocoles
Études
Espèce
Durée
Études court
terme
Études moyen
terme
Rat
Porc
Rat
Porc
4 semaines
13 semaines
Groupe de doses
(mg/kg)
0
0
0
0
20
50
5
20
100
100
30
70
200
300
100
150
Nombre
d'animaux par
groupe
10
8
10
8
Groupe
satellite
10
8
10
8
Études long
Rat
12 mois
0
5
30 100
20
10
terme
Porc
6 mois
0
20
70 150
8
4
Tableau 3 : Résumé des protocoles pour les études de toxicité chronique court, moyen et long termes.
Les animaux ont été répartis de façon aléatoire dans les différents lots. Chaque étude possédait des
lots témoins, dans lesquels les animaux ont reçu uniquement le véhicule, c’est-à-dire une solution
huileuse. Les animaux ont été répartis de manière égale entre mâles et femelles dans chaque groupe.
Les groupes satellites ont été ajoutés aux groupes témoins et aux groupes à fortes doses dans chaque
étude. Ils permettent de juger la réversibilité ou la persistance des effets toxiques mais aussi si la
molécule présente une toxicité d'apparition tardive.
Dans les études de court et moyen termes, l'observation a été faite pendant au moins 14 jours après
l'arrêt du traitement, et dans les cas des études long terme, cette observation a été faite pendant 3
mois.
B - Justifications
1 - Études court terme
Pour le rat, la dose la plus faible a été choisie par rapport aux résultats des études de toxicité par
administration unique de manière à obtenir l’effet pharmacodynamique du nintédanib.
Le porc a été choisi en conséquence des résultats des études d’administration unique chez le chien, qui
s’est révélé être une espèce trop sensible. Les doses ont été déterminées de façon à obtenir des
expositions similaires à celles obtenues chez le rat.
2 - Études moyen terme
Les doses ont été diminuées à cause des résultats des études de 4 semaines, afin de pouvoir
déterminer la NOAEL, et de ne pas induire des toxicités et une mortalité trop importante.
3 - Études long terme
Ces études ont été réalisées chez le porc pendant 6 mois, en suivant la ligne directrice OCDE n° 452.
Cependant, celles chez le rat suivent le modèle des études combinées avec les études de
cancérogénèse décrites dans la ligne directrice n° 453. Cela peut expliquer les différences de
protocoles entre les deux espèces.
116
116
C - « Major findings »
Les études de toxicité par administrations réitérées ont permis de déterminer la DMT et la NOAEL chez
le rat et le porc.
Espèce
Rat
Porc
Dose Maximale
Tolérable
100 mg/kg
150 mg/kg
NOAEL
5 mg/kg
20 mg/kg
Tableau 4 : Présentation des résultats sur la DMT et la NOAEL chez le rat et le porc
Les organes cibles de la toxicité étaient les os, le foie, les reins, les ovaires, les glandes surrénales, le
système immunitaire (thymus, rate et moelle osseuse), et le système digestif.
Pour plus de détails à propos des résultats sur les organes cibles, se référer aux tableaux 3.6 à 3.11 en
annexes.
1 - Effets osseux
Les effets osseux ont été observés chez le rat et le porc, et étaient principalement liés au mécanisme
d'action (inhibition de VEGF) du nintédanib.



Une atteinte de la mâchoire a été observée dans l’étude de court terme aux doses de 100
mg/kg et 300 mg/kg respectivement chez le rat et le porc,
une dentopathie des incisives est apparue chez le rat uniquement, cela a provoqué une
perturbation de l’alimentation entrainant une perte de poids. Cela est apparu dans les trois
études de toxicité chronique à partir des doses de 100 mg/kg pour les études de court et
moyen termes et à partir de 30 mg/kg pour les études à long terme,
enfin, un épaississement des plaques de croissance des os longs a été observé chez quelques
rats aux doses fortes dans les études de court et moyen termes.
2 - Effets hépatiques
Des effets hépatiques ont été observés chez le rat et le porc. L’effet hépatique le plus important et le
plus fréquent est une augmentation des transaminases (effet de classe), cependant une
hépatomégalie ainsi qu’une atteinte des canalicules biliaires ont été observées.
 L’augmentation des transaminases est apparue dans les études de court terme dès les doses
de 20 mg/kg et 100 mg/kg chez le rat et le porc respectivement. Au cours des études de
moyen et long termes cette augmentation a eu lieu dès les doses de 30 mg/kg et 70 mg/kg
pour le rat et le porc respectivement. Ces effets sont importants et seront à prendre compte
lors des essais cliniques,
 une hépatomégalie a été observée chez le rat et le porc dès les doses de 30 mg/kg et 150
mg/kg respectivement dans les études de moyen terme seulement.
 une décoloration du foie ainsi que des atteintes des canalicules biliaires ont été observées
dans les études long terme dès les doses de 30 mg/kg et 70 mg/kg chez le rat et le porc
respectivement.
117
117
3 - Effets rénaux
Les effets rénaux ont été observés uniquement chez le rat. Les présences de moulages tubulaires, de
gouttelettes lipidiques dans l’épithélium tubulaire, et d’une pigmentation tubulaire anormale ont été
observées dans les trois études dès la dose de 20 mg/kg ou 30 mg/kg.
4 - Effets ovariens
Les effets ovariens ont été observés chez le rat et le porc. Les études réalisées ont permis d’observer
des anomalies de nombre, de taille et de maturation des corps jaunes. Ces effets sont apparus chez le
rat dès les doses de 100 mg/kg dans les études 4 semaines et de 30 mg/kg dans les études 13 et 52
semaines.
Dans les études long terme, les mêmes effets ont été visibles chez le porc à la dose de 150 mg/kg. Ces
études ont aussi permis de montrer des micro-hémorragies ovariennes liées à l’action du nintédanib
sur le récepteur VEGF, apparues dans les groupes 30 mg/kg et 70 mg/kg respectivement pour le rat et
le porc dans les études long terme.
5 - Effets hématopoïétiques
Une déplétion cellulaire dans la moelle osseuse a été observée dans les études de 4 semaines à partir
des doses de 100 mg/kg et 300 mg/kg chez le rat et le porc respectivement ainsi que dans les études
moyen terme dès les doses de 30 mg/kg et 70 mg/kg chez le rat et le porc respectivement. Une
hématopoïèse extra-médullaire (rate et foie) a été observée chez le rat à partir de la dose de 100
mg/kg dans les études de moyen et long termes.
Ces effets ont pu être liés aux différents rôles de VEGF dans l'hématopoïèse.
6 - Effets immunitaires
Les effets sur la moelle osseuse, la rate et le thymus ont été observés chez le rat et le porc. Une
splénomégalie et une déplétion des cellules lymphoïdes ont été observées chez le rat et le porc à partir
des doses de 20 mg/kg chez le rat et dès 70 mg/kg chez le porc dans les études de court et moyen
termes. Une déplétion cellulaire dans le thymus a été observée chez certains sujets aux doses de 30
mg/kg chez le rat et 300 mg/kg chez le porc dans les études moyen terme et à partir de 100 mg/kg et
70 mg/kg chez le rat et le porc dans les études long terme.
7 - Effets surrénaliens
Les effets sur les glandes surrénales ont été décrits uniquement chez le rat. Les effets à retenir sont
une angiectasie et une hypertrophie corticale, qui ont été observées à la dose forte de 100 mg/kg chez
le rat dans les études moyen terme.
8 - Effets digestifs
Les effets digestifs ont été observés chez le rat et le porc. On observe principalement des diarrhées qui
ont souvent été accompagnées de vomissements, d’une réduction de la consommation alimentaire et
d’une perte de poids corporel. Cela est apparu dès les doses de 20 mg/kg et 50 mg/kg chez le rat et le
porc respectivement dans les études de 4 semaines et cela s’est vu pendant toute la durée des études
de toxicité chronique à toutes les doses. Les diarrhées retrouvées sont importantes et seront à
surveiller lors de la mise en place des essais cliniques.
De plus, la présence d’un « effet-dose » provoquant des diarrhées sévères à partir des doses de
100mg/kg pour les deux espèces est à souligner. Une distension abdominale a été observée chez le rat
uniquement à la dose de 30 mg/kg dans l’étude de 13 semaines.
118
118
9 - Autres
Chez le rat une inflammation et des saignements des gencives ont été observés chez certains sujets,
ainsi que des épistaxis, dû à l’effet anti-VEGF et anti-PDGF du nintédanib. Ces effets sont retrouvés
dans les études à court, moyen et long termes dès les plus faibles doses (hormis la NOEL).
L’étude des groupes satellites des différentes études a permis de déterminer que tous les effets
toxiques sont réversibles à plus ou moins long termes.
Conclusion générale sur les études de toxicité par administration réitérée
En conclusion, les études de toxicité chronique ont permis de détecter les principaux organes cibles qui
seront à surveiller lors des essais cliniques, à savoir : le système immunitaire, le système digestif, les
os et le foie. Les toxicités importantes qu’il faudra surveiller au cours des essais cliniques sont les
diarrhées, ainsi que l’élévation des transaminases hépatiques.
De plus, il est important de noter que les groupes satellites ont permis de savoir que toutes les
toxicités se sont révélées réversibles et qu’aucun effet indésirable n’est apparu tardivement.
III - Etudes de toxicologie de la reproduction
Cadre Réglementaire : Guideline ICH S5 (R2)
A - Etude de fertilité et du développement embryonnaire précoce
1 - Procédure
L’étude a été réalisée sur des rats Sprague Dawley avec 30 animaux par sexe et par groupe.
Les doses administrées étaient 0, 5, 30, 100 mg/kg. Ces doses ont été choisies car il s’agit de la NOAEL
(pour la dose de 5mg/kg) et de la DMT (pour la dose de 100mg/kg). Ces doses ont été déterminées lors
des études de toxicité chronique à moyen terme.
Le nintédanib a été administré une fois par jour par gavage.
Les mâles ont été traités à partir de la 4ème semaine avant l’accouplement. Les femelles ont été
traitées à partir de la 2ème semaine avant l'accouplement et jusqu'à la nidation soit 6 jours après
l'accouplement.
L’accouplement a duré 2 semaines en mettant les animaux en contact 1 à 1.
Les mâles ont été sacrifiés après la période d’accouplement, 2 jours après. Les femelles ont été
sacrifiées à deux semaines de gestation après une césarienne.
La fertilité des animaux, dont le comportement sexuel et le spermogramme, ainsi que le
développement embryonnaire jusqu’à 2 semaines de gestation, soit jusqu’à l’implantation, ont été
étudiés.
2 - Résultats (annexe 3.12)
Une diminution significative de l'index de fertilité chez la femelle a été observée mais aucune
différence significative chez le mâle n’a été rapportée.
119
119
Rat Sprague Dawley
Dose
0 (témoin)
5 mg/kg
30 mg/kg
100 mg/kg
Genre
M
F
M
F
M
F
M
F
Index de
gestation
/
100%
/
82%
/
63% *
/
41% **
Index de fertilité
95%
95%
95%
92%
95%
78% *
94%
63% *
Spermogramme
N
/
N
/
N
/
N
/
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
Tableau 5 : Résultats étude de fertilité chez le Rat Sprague-Dawley traités par nintédanib
Légende : N = Normal
M = mâles
F = Femelles
 Index de gestation = % de gestations aboutissant à la mise bas d'animaux en vie
 Index de fertilité = % d'accouplements entraînant une gestation
De plus une modification du comportement de reproduction chez la femelle ainsi qu’une très
importante diminution du nombre d'embryons (passant de 318 embryons viables dans le groupe
témoin à 87 à la DMT) ont été observées. Cette diminution du nombre d’embryons viables a été
accompagnée d’une forte augmentation des embryons morts ainsi qu’une diminution de la taille des
portées.
Rat Sprague Dawley
Dose
0 (témoin)
5 mg/kg
30 mg/kg
100 mg/kg
Nombre d’embryons
Viables
318
Morts
3
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
251
68
143 **
131 **
87 **
142 **
Tableau 6 : Viablité des embryons rats Sprague-Dawley à J+14 traités par Nintédanib
3 - Conclusion
Le nintédanib n'a pas d'effet significatif sur la fertilité des mâles, mais amène une diminution de la
fertilité chez la femelle. Le nintédanib provoque une altération du développement embryonnaire
précoce avec une diminution de la taille des portées et du pourcentage d’embryons viables.
B - Etude du développement embryonnaire et fœtal
Chez le rat
1 - Procédure
120
120
L’étude a été réalisée sur des rats Sprague Dawley avec 30 femelles par dose.
Les doses administrées étaient de 0, 5, 30, 100 mg/kg, comme lors des études de fertilité.
Le nintédanib a été administré 1 fois par jour par gavage. Les femelles sont traitées du 6ème au 17ème
jour de gestation. Une césarienne a été pratiquée au 20ème jour de la gestation puis les femelles ont
été sacrifiées.
Lors de cette étude, le développement embryonnaire et fœtal ont été observés, avec la taille et la
viabilté des portées ainsi que le déroulé de l’organogénèse, la toxicité pour les organes et les
anomalies structurelles.
2 - Résultats (annexe 3.13)
Une importante diminution de la viabilité des embryons ainsi que de la taille des portées ont été
observées. De plus une altération du placenta due à l'inhibition du récepteur aux VEGF par le
nintédanib (un de ses mécanismes d’actions) a été rapportée.
Dose
Rat Sprague Dawley
5 mg/kg
30 mg/kg
Nombre d’embryons
243
137 *
57
121 **
16
39 *
0 (témoin)
Viables
316
Morts
9
Pertes avant
6
implantation
Pertes après
3
implantation
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
41
100 mg/kg
83 **
79 **
106 **
44 *
62 **
121
121
Tableau 7 : Viabilité des embryons rats Sprague Dawley à J+20 traités par nintédanib
Chez les fœtus, des lésions des appareils urogénital et vasculaire, en particulier des grosses artères
(cela peut être expliqué par l’inhibition du récepteur aux VEGF), ainsi que de l'appareil osseux, en
particulier du squelette axial, ont été mises en évidence.
Ossification incomplète 1ère
phalange distale droite
Ossification incomplète 1ère
phalange distale gauche
Ossification incomplète
sternèbres
Rat Sprague Dawley
0 (témoin)
5 mg/kg
2%
2%
30 mg/kg
19 %
100 mg/kg
28 % *
1%
2%
17 %
31 %
1%
1%
31 % *
54 % **
Absence ossification
/
sternèbres
Ossification incomplète
5%
côtes
Ossification incomplète arcs
7%
vertébraux sacrés
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
1%
17 %
31 % **
4%
31 % *
49 % **
8%
37 % **
62 % **
Tableau 8 : Lésions appareil osseux chez l’embryon rat Sprague Dawley à J+20 traité par
nintédanib
3 - Conclusion
D'importants effets tératogènes osseux, vasculaires et urogénitaux ont été mis en évidence dans
cette étude, ainsi qu'une mortalité des embryons et une diminution de la taille des portées.
Chez le lapin
1 - Procédure
L’étude a été réalisée sur des lapins New Zealand avec 30 femelles par dose.
Les doses administrées étaient de 0, 30, 100, 180 mg/kg. De même, la dose de 30 mg/kg est la NOAEL
chez le lapin New Zealand et celle de 180 mg/kg la DMT.
Le nintédanib a été administré 1 fois par jour par gavage.
Les femelles ont été traitées du 7ème au 19ème jour de gestation.
Une césarienne a été pratiquée au 29ème jour de la gestation puis les femelles ont été sacrifiées.
Les observations réalisées ont été les mêmes que lors de l’étude menée chez le rat.
2 - Résultats (annexe 3.13)
Une diminution de la viabilité des embryons ainsi que du nombre d'embryons ont été observées.
Cependant, cette diminution s’est révélée à des doses plus importantes que chez le rat.
Lapin New Zealand
Dose
0 (témoin)
30 mg/kg
100 mg/kg
180 mg/kg
Nombre d’embryons
Viables
248
Morts
3
Pertes avant
2
implantation
Pertes après
1
implantation
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
216
19
4
163 *
48 **
9
107 **
84 **
19 *
15
39 **
65 **
Tableau 9 : Viabilté des embryons lapins New-Zealand à J+29 traités par nintédanib
Chez les fœtus des lésions de l'appareil cardiaque, avec une déviation cardiaque, et vasculaire ainsi
que de l'appareil osseux, avec des déformations du sternum et des atteintes des vertèbres, ont été
observées.
122
122
Lapin New Zealand
Dose
0 (témoin)
Malformations
1%
cardiaques
Malformations
1%
vasculaires
Malformations
2%
urogénitales
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
30 mg/kg
4%
100 mg/kg
14 % *
180 mg/kg
27 % *
2%
6%
9%
1%
1%
2%
Tableau 10 : Malformations de certains appareils observés chez le lapin New Zealand à J+29 traité par
nintédanib
3 - Conclusion
D'importants effets tératogènes osseux, vasculaires et cardiaques ont été mis en évidence dans cette
étude, ainsi qu'une mortalité des embryons et une diminution de la taille des portées.
C - Etude du développement péri et post-natal
Chez le rat adulte
1 - Procédure
L’étude a été réalisée sur des rats Sprague Dawley avec 30 femelles par dose.
Les doses administrées étaient de 0, 5, 30, 100 mg/kg, comme lors des études de fertilité.
123
123
Le nintédanib a été administré 1 fois par jour par gavage.
Les femelles ont été traitées du 6ème jour de gestation au 21ème jour post-partum. Les femelles
traitées ont élevés leurs portées.
La taille des portées et leur santé ont été étudiées dans cette étude ainsi que la répartition des sexes.
2 - Résultats (annexe 3.14)
Rat Sprague Dawley
Nombres
312
nouveaux nés
Nombres
152
femelles
Nombres mâles
160
*p<0,05 **p<0,01 Test-t de student
257
163 **
89 **
126
80
49
131
83
40
Tableau 11 : Nombre et répartition par sexes de génération F1 à mise bas chez rat Sprague Dawley
traité par nintédanib
Le nintédanib n’a pas provoqué d’effet significatif sur la durée de gestation. Cependant, une
diminution de plus de 50% du nombre de nouveaux nés est observée sans changement significatif de
la répartition femelle/mâle dans les portées.
3 - Conclusion
Une forte mortalité des nouveaux-nés a été observée.
Chez le rat génération F1
1 - Procédure
L’étude a été réalisée sur des rats Sprague Dawley avec 30 femelles par dose.
Les doses administrées étaient de 0, 5, 30, 100 mg/kg aux femelles. La génération F1 n’étant pas
traitée directement.
Le nintédanib était administré aux femelles 1 fois par jour par gavage à la femelle.
Les femelles sont traitées du 6ème jour de gestation au 21ème jour post-partum.
La génération F1 a été élevée pendant 14 semaines (après la mise bas).
La viabilté, les malformations et la croissance de la génération F1 ont été observées.
2 - Résultats (annexe 3.14)
Une diminution significative de la survie et de la croissance ont été observées dès la dose de 30
mg/kg. Des anomalies squelettiques ont été détectées dès la dose de 30 mg/kg avec des ossifications
incomplètes en particulier au niveau du squelette axial. L'activité motrice a aussi été diminuée dès 30
mg/kg et l’activité sensorielle a été diminuée à la DMT (100 mg/kg). La diminution de ces activités
motrices et sensorielles sont dues à l'atteinte vasculaire, en particulier des grosses artères (via une
inhibition du récepteur aux VEGF), et donc à une moins bonne vascularisation des organes. De plus le
poids du foie a été augmenté de même que celui de la rate et des ovaires pour les femelles et des
testicules pour les mâles. Ces effets sont semblables à ceux observés lors des études de toxicologie
chronique.
3 - Conclusion
Le nintédanib a provoqué de nombreuses atteintes chez le nouveau-né chez le rat avec une
diminution importante de la viabilité post-natale et une altération du développement en particulier
au niveau du squelette axial. Cela a provoqué des troubles moteurs et sensoriels.
De plus, comme chez le rat adulte, de nombreux organes ont été touchés tels que le foie et les
organes reproducteurs.
Conclusion générale sur les études de toxicologie de la reproduction
Le nintédanib a un impact sur la fertilité des femelles avec une diminution de celle-ci. De plus, le
nintédanib est tératogène causant des malformations vasculaires, en particulier des grosses artères,
uro-génitales et osseuses, en particulier du squelette axial.
Le nintédanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et un test de grossesse doit être effectué
avant le commencement du traitement pas nintédanib. Le nintédanib est donc être contre-indiqué
chez la femme enceinte. De plus, une contraception efficace devra être mise en place chez la femme
en âge de procréer et traitée par le nintédanib.
124
124
IV - Etudes de génotoxicité
Cadre Réglementaire : Guidelines ICH S2A, 2B, M7. Lignes directrices OCDE N°471, 473, 474, 476.
Respect des BPL.
Type de test / BL
Matériel
Concentrations
Test mutation génique
sur bactérie in vitro
Salmonella
typhimurium TA 1535,
TA 1537, TA 98, TA 100,
TA 102
lymphocytes du sang
périphérique humain
0,5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 4
mg/plates
Test d’Ames
BPL
Résultats (positif/
négatif/ équivalent)
Négatif
±S9mix
Test d’aberrations
1 ; 2 ; 4 mg/L
Négatif
±S9mix
chromosomiques in
vitro
BPL
Test micronoyaux in
Rat, micronoyaux de
5 ; 30 ; 100 mg/kg
Négatif
vivo
moelle osseuse
BPL
Tableau 12 : Résultats généraux des études de génotoxicité du nintédanib
A - Etudes sur le nintédanib
125
125
Analyse des résultats
Test de mutation génique sur bactérie - Test d’Ames (annexe 3.15)
Pour le test d’Ames, le taux de révertants observé pour les souches TA98, TA100 et TA102 après
l’exposition au nintédanib était inférieur à deux fois le taux de révertants spontanés, pour chacune des
doses, avec ou sans activation métabolique. Le taux de révertants observé pour les souches TA1535 et
TA1537 après l’exposition au nintédanib était inférieur à trois fois le taux de révertants spontané, pour
chacune des doses, avec ou sans activation métabolique. Et enfin, le taux de révertants observé pour
chacune des souches, après exposition aux témoins positifs appropriés était supérieur à deux fois le
taux de révertants spontanés, avec ou sans activation métabolique.
Le test d’Ames permet de conclure qu’il n’y a pas d'effet génotoxique après l’exposition au
nintédanib.
Test d’aberrations chromosomiques in vitro (annexe 3.16)
Une absence de diminution significative de l'index mitotique ainsi qu’une faible cytotoxicité à la
concentration la plus forte ont été observées. De plus, il y a une absence d'augmentation significative
du nombre de cellules mutantes et du nombre d'aberrations par cellule.
Il n’y a donc pas d'effet génotoxique observé par le test d'aberration chromosomique in vitro après
l’exposition au nintédanib.
Test micronoyaux in vivo (annexe 3.17)
Une absence d’accroissement lié à la dose du nombre d’erythroblastes polychromatophiles
polynucléés ainsi qu’une absence d'augmentation nette du nombre de cellules immatures micro
nucléées dans le groupe de traitement ont été observées.
Cela nous permet de conclure qu’il n’y a pas d'effet génotoxique observé par le test de micronoyaux
après l’exposition au nintédanib.
B - Etudes sur les métabolites
Les métabolites humains majeurs sont BIBF 1202 et BIBF 1202 glucuronide. Les études de
pharmacocinétique ont révélé la formation de deux métabolites majeurs du nintédanib : BIBF 1202 et
BIBF 1202 glucuronide. Leur présence constitue un risque d’exposition systémique substantielle dans
les études de toxicité générale. Cependant, en raison de la faible formation de BIBF 1202 dans les
études de génotoxicité in vitro avec le nintédanib, BIBF 1202 a été testé séparément dans les essais de
génotoxicité in vitro.
Type de test
Test mutation
génique sur bactérie
Test d’Ames
Test de mutation
génique sur des
cellules de
mammifères
BPL
Souches
S.typhimurium
(TA 98, TA 100, TA
102, TA 1535, TA
1537)
Lymphome de souris
L5178Y
concentrations
Résultats
0,5 ; 1 ; 2 ; 3 ; 4
mg/plates
Négatif
5-50 μg/ml
Négatif
±S9mix
Tableau 13 : Résultats des études génotoxiques sur les métabolites du nintédanib
Cette étude ne révèle aucun potentiel génotoxique des métabolites du nintédanib.
C - Etudes sur les impuretés
Un certain nombre d'impuretés potentielles ont été identifiées, classées et des études de génotoxicité
ont été menées. Il existe deux principales impuretés retrouvées lors de la synthèse chimique du
nintédanib : IN1905 et IN2705. Ces impuretés sont des intermédiaires de synthèse chimique et de
dégradation potentielle de BIBF 1120 et du nintédanib. Elles sont retrouvées en faibles proportions au
niveau de la dernière étape de la synthèse chimique (convergence de la synthèse avec la fusion des
composés 3 IN1905 et 9 IN2705). De plus, on retrouve un risque de dégradation du principe actif dans
l’organisme pouvant entrainer l’apparition de ces impuretés. C’est pourquoi il est nécessaire
d’effectuer des tests de genotoxicité sur ces deux molécules.
Les résultats pour les impuretés IN1905 et IN2705 étaient négatifs dans le test de mutation réverse sur
bactérie, le test d'Ames, mais ces impuretés ont toutes deux montré des effets clastogènes à des
concentrations très élevées dans le test in vitro de cellules de lymphome de souris. Des tests
supplémentaires in vivo ont donc été mis en place afin d’évaluer le potentiel mutagène de ces
impuretés.
126
126
Le test du micronoyau (moelle osseuse) et le test des comètes (foie) ont été réalisés dans une étude
de toxicité de deux semaines chez le rat, et IN1905 et IN2705 se sont révélés négatifs à l'égard des
paramètres de génotoxicité. Une NOAEL de 1 mg/kg/jour a été établie pour IN1905 et de 3
mg/kg/jour pour IN2705 dans l'étude de toxicité réitérée de 14 jours effectuée.
L’évaluation du risque mutagène est basée sur le seuil de préoccupation toxicologique, ou l’approche
TTC. Ce seuil est fixé à 10 µg/patient/jour selon les recommandations. Pour une administration de 150
mg de nintédanib deux fois par jour, la concentration limite en impuretés ne doit pas dépasser 33 ppm
pour un TTC de 10 µg. IN1905 et IN2705 ont toujours été retrouvées en dessous de cette
concentration limite et du seuil TTC fixé à 10 µg.
Pour conclure, des effets clastogènes ont été retrouvés dans les tests in vitro réalisés, mais les tests in
vivo n’ont révélé aucun potentiel génotoxique. Par ailleurs, les concentrations des impuretés IN1905
et IN2705 sont en deçà de la concentration limite de 33 ppm correspondant à un TTC de 10
µg/patient/jour. Les impuretés ne constituent donc pas un risque mutagène et ne possèdent pas de
potentiel génotoxique.
Conclusion générale sur les études de génotoxicité
Les études de génotoxicité menées sur le nintédanib, ses métabolites ainsi que les éventuelles
impuretés que l’on peut retrouver n’ont pas mis en évidence d’effet génotoxique pour aucune des
molécules testées.
V - Etudes de cancérogénèses
Cadre réglementaire : Guidelines ICH S1A, S1B, S1C. Lignes directrices OCDE N° 451, 116, 453. Respect
des BPL.
A - Protocole
Les études de cancérogénèse ont été réalisées chez le le rat Sprague Dawley et la Souris CD 1 sur une
durée réglementaire de 24 mois. Conformément aux recommandations décrites dans les guidelines
OCDE 116, le nombre d’animaux est augmenté à 60 par sexe et par groupe pour les rats du fait d’un
problème de survie sur 2 ans. Le nombre d’animaux chez les souris reste fixé à 50 par sexe et par
groupe.
Dans le cadre de l’étude combinée de toxicité chronique et de cancérogénèse, il n’est pas nécessaire
de constituer de groupes satellites pour obtenir les résultats hématologiques et de toxicocinétiques,
ces données seront exploitées via des prélèvements effectués sur les animaux des études de toxicité
chronique.
La voie d’administration choisie est la voie orale (voie envisagée en clinique), par gavage. Trois groupes
de doses sont utilisés pour chaque sexe, ainsi que 2 groupes témoins.
La forte dose a été déterminée à partir des études de toxicité par administration réitérée moyen terme
(13 semaines) et choisie comme étant la DMT. Cette dose induit une toxicité minimale pendant toute
l’étude, et assure une exposition supérieure ou égale à 25 fois l’exposition à dose maximale
thérapeutique (cf annexe 3.1 de toxicocinétique). La dose faible correspond à la NOAEL et la dose
intermédiaire a été déterminée par une moyenne géométrique entre les doses faible et forte.
127
127
Nombre
Nombre
Rats Sprague Dawley
0 (témoin 1)
0 (témoin 2)
5 mg/kg
30 mg/kg
M
F
M
F
M
F
M
F
60
60
60
60
60
60
60
60
Souris CD 1
0 (témoin 1)
0 (témoin 2)
10 mg/kg
50 mg/kg
M
F
M
F
M
F
M
F
50
50
50
50
50
50
50
50
Tableau 14 : Répartition des animaux dans les études de cancérogénèse
100 mg/kg
M
F
60
60
150 mg/kg
M
F
50
50
B - Résultats généraux
1 - Données sur la survie (annexe 3.18)
Les mâles et les femelles ne montrent pas de mortalité précoce. La survie est en moyenne de 42% et
ne diffère pas selon le sexe et l’espèce. De plus, il n’y a pas de différences significatives entre les
groupes témoins et les groupes traités.
2 - Poids corporel et variation du gain de poids (annexe 3.19)
Les groupes traités par le nintédanib montrent une diminution du gain de poids chez le rat allant
jusqu’à 9%, significativement différente des groupes témoins. Cette diminution s’observe à toutes les
doses sauf à 30 mg/kg chez la femelle (inexpliquée). Chez la souris, une légère diminution du gain de
poids est observée mais n’est pas significativement différente des groupes témoins, mis à part pour la
forte dose de 150 mg/kg chez les mâles avec une diminution de 7%. Ces résultats sont en adéquation
avec le choix de la dose forte (DMT) comme une dose suffisante et ne mettant pas en péril la survie
(diminution du gain de poids ≤ 10%).
3 - Histopathologie
a - Histopathologie non néoplasique (annexes 3.20 et 3.21)
Dans le cadre d’une étude combinée de toxicité chronique long terme et de cancérogénèse, un certain
nombre de paramètres est obtenu via les prélèvements et les études faits sur les animaux des études
de toxicité chronique comme les résultats hématologiques ou certains résultats non néoplasiques.
C’est pourquoi il ne sera développé ici que les résultats de l’histopathologie non néoplasique des
souris, et des rats pour la deuxième année.
Chez le rat, des altérations hépato-cellulaires (vacuoles et décoloration) avec hyperplasie du foie sont
observées aux doses de 30 mg/kg et de 100 mg/kg, ainsi qu’une hyperplasie de la muqueuse gastrique
mais chez les femelles uniquement, aux mêmes doses. De plus, on note une déplétion en cellules
myéloïdes mais qui est observée chez les groupes témoins également et à tous les niveaux de doses.
Chez la souris, des hyperplasies du pancréas, de la médullo-surrénale, ainsi que des ganglions
mésentériques lymphatiques sont principalement observées aux doses de 50 mg/kg et de 150 mg/kg.
Elles sont accompagnées de kystes biliaires (retrouvés dans les groupes témoins également) et rénaux
avec hyperplasie hépatique et néphropathies. Enfin, une diminution du nombre de cellules myéloïdes
est enregistrée.
128
128
Les souris semblent plus sensibles au nintédanib que les rats, mais les toxicités observées ne
compromettent pas l’avancée des études.
b - Histopathologie néoplasique (annexes 3.22 et 3.23)
Chez le rat, l’apparition d’adénomes (de l’estomac et corticosurrénaliens aux doses de 30 mg/kg et 100
mg/kg, reinaux et de l’utérus à la forte dose de 100 mg/kg) ont été observés. De plus, il est apparu des
adénocarcinomes du foie à la dose forte de 100 mg/kg. Une hypothèse selon laquelle ces tumeurs
sont d’apparition spontanée peut être émise. De plus l’incidence de ces tumeurs ne diffère pas
statistiquement de celles des témoins et ne sont pas d’apparition précoce.
Chez la souris, des hémangiomes du tissu cutané ont été rapporté aux doses de 50 mg/kg et de 150
mg/kg. De plus, des adénomes du foie et de l’utérus (toutes les doses), ainsi que des îlots de
Langherans (à la dose forte de 150 mg/kg) ont été observés. Enfin, des cas de lymphosarcomes sont à
noter à toutes les doses. De la même manière, l’incidence de ces tumeurs ne diffère pas
statistiquement de celles des témoins et ne sont pas d’apparition précoce.
Pour plus de détails sur l’incidence des tumeurs, voir les tableaux 3.22 et 3.23 en annexe.
Conclusion générale sur les études de cancérogénèse
Dans les études de cancérogénèse, aucune tumeur n’a été retrouvée dans chacun des groupes, et si
cela a été le cas, l’incidence n’était pas augmentée et pas statistiquement différente des groupes
témoins. De plus, il n’y a pas eu de développement tumoral précoce par rapport aux témoins.
Les études de cancérogénèse conduites sur deux ans chez la souris et le rat, n'ont donc pas mis en
évidence de potentiel cancérogène du nintédanib.
VI - Etudes complémentaires
A - Etudes d’immunotoxicité
Cadre réglementaire : Guideline ICH S8. Respect des BPL.
Le nintédanib étant un inhibiteur de tyrosine kinase, c’est un agent antiprolifératif ayant une action
immunosuppressive et donc possédant un potentiel immunotoxique (cf Ayuk et al.). Il est donc
important de mener des études d’immunotoxicité afin de juger de ce potentiel du nintédanib. De plus,
au cours des études de toxicité par administration unique, des agranulocytoses ont été observées chez
le chien, ce qui laisse suggérer d’un potentiel immunotoxique du nintédanib et confirme la nécessité
de la mise en place des études d’immunotoxicité.
Des investigations immunologiques ont été réalisées dans les études de toxicologie par administration
réitérée de 4 semaines chez le rat, et de 13 et de 52 semaines chez le porc.
Dans l’étude de 4 semaines chez le rat, une diminution du ratio des lymphocytes T/B a été retrouvée
dans le sang et la moelle osseuse à la forte dose de 200 mg/kg, ainsi qu’une diminution d’environ 30%
des lymphocytes T auxiliaires. De plus, une diminution du nombre de lymphocytes T au niveau du
thymus a été observée chez certains sujets aux doses de 100 mg/kg et 200 mg/kg.
Concernant les études chez le porc, aucun changement au niveau des lymphocytes T et B ou des
natural killer n’a été observé, que ce soit dans le sang ou dans la moelle osseuse. De plus, aucun
129
129
changement de ces paramètres n’a été rapporté à la fin de la période de récupération. Cependant, une
diminution du nombre de lymphocytes T au niveau du thymus a été observée à la dose de 150 mg/kg
dans les études de 13 et 52 semaines.
Les études d’immunotoxicité réalisées lors les essais de toxicologie par administration réitérée de 4
semaines chez le rat et de 13 et 52 semaines chez le porc ont révélé un potentiel immunotoxique du
nintédanib chez le rat avec une déplétion en lymphocytes dans le sang, la moelle osseuse et le thymus
aux fortes doses. Cependant, ces effets ne sont pas retrouvés chez le porc mis à part une diminution
du nombre de lymphocytes dans le thymus à la forte dose.
B - Etudes de phototoxicité
Cadre réglementaire : Ligne directrice OCDE N°432. Respect des BPL.
Un essai de phototoxicité in vitro 3T3 NRU a été mené sur les cellules Balb/c 3T3, afin de déterminer le
potentiel photoxique.
Les cellules sont préincubées pendant 1 heure en présence de 8 concentrations de nintédanib de 0 ; 1 ;
2 : 4 ; 8 ; 20 ; 50 et 100 mg/L.
Afin de prévoir le potentiel phototoxique, les concentrations inhibitrices (IC50) de la viabilité cellulaire
obtenues en présence ou en absence d’irradiation selon le protocole OCDE 432 ont été mesurées. Les
paramètres permettant de juger du potentiel phototoxique ont ensuite été calculés :
Facteur de Photo-Irritation
(PIF)
Photo-Effet Moyen (MPE)
PIF = 3,4
MPE = 0,124
Tableau 15 : Résultats des études de phototoxicité du nintédanib
Le facteur de photo-irritation PIF étant de 3,4 et le photo-effet moyen MPE étant de 0,124, d’après le
protocole OCDE 432, le nintédanib possède une « phototoxicité probable ». Cependant, le potentiel
phototoxique reste faible et cela n’empêche pas la poursuite des essais chez l’Homme.
130
130
VII - BIBLIOGRAPHIE
1. OCDE, ligne directrice N°423 « Toxicité orale aiguë - Méthode par classe de toxicité aiguë » - Adoptée
le 17 décembre 2001 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9742302e.pdf?expires=1426002966&id=id&accname=guest&checks
um=BB840AA3EA2C0A9DF8E90C19EC8DDB04http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9742302e.pdf?expires=1426002966&id=id&accname=guest&checks
um=BB840AA3EA2C0A9DF8E90C19EC8DDB04
2. OCDE, ligne directrice N°407 « Étude de toxicité orale à dose répétée pendant 28 jours sur les
rongeurs » - Adoptée le 3 octobre 2008 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9740702e.pdf?expires=1426003160&id=id&accname=guest&checks
um=D778BE2E4D119E28132CB8BF9E0E31C6http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9740702e.pdf?expires=1426003160&id=id&accname=guest&checks
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3. OCDE, ligne directrice N°408 « Toxicité orale à doses répétées - rongeurs : 90 jours » - Adoptée le 21
septembre 1998 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9740802e.pdf?expires=1426003229&id=id&accname=guest&checks
um=6A186DD2F4D4FE803AB666E26FBF466Dhttp://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9740802e.pdf?expires=1426003229&id=id&accname=guest&checks
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4. OCDE, ligne directrice N°409 « Toxicité orale à doses répétées - non-rongeurs : 90 jours » - Adoptée le
21 septembre 1998 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9740902e.pdf?expires=1426003287&id=id&accname=guest&checks
um=C15138C482A67BADCBCCC5582215FD8Bhttp://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9740902e.pdf?expires=1426003287&id=id&accname=guest&checks
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5. OCDE, ligne directrice N°452 « Études de toxicité chronique » - Adoptée le 7 septembre 2009 http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9745202e.pdf?expires=1426003410&id=id&accname=guest&checks
um=735FD45E3CC16D5464491C597215D167http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9745202e.pdf?expires=1426003410&id=id&accname=guest&checks
um=735FD45E3CC16D5464491C597215D167
6. OCDE, ligne directrice N°453 « Études combinées de toxicité chronique et de cancérogenèse » Adoptée le 7 septembre 2009 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9745302e.pdf?expires=1426003484&id=id&accname=guest&checks
um=B94633A7C85528BE092B881A7C29BE1Chttp://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9745302e.pdf?expires=1426003484&id=id&accname=guest&checks
um=B94633A7C85528BE092B881A7C29BE1C
7. ICH, guideline S4 « Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent And Non Rodent Toxicity
Testing) » - Adoptée en novembre 1998 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S4/Step4/S4_Guideli
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Guideline.pdf
131
131
8. EMA, guideline ICH Topic M3 (R2) « Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials
and Marketing Authorization for Pharmaceuticals » - Adoptée en juillet 2008 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000029
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9. ICH, guideline ICH S5 (R2) « Detection of toxicity to reproduction for medicinal products & toxicity to
male fertility » - Adoptée en décembre 1995 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S5_R2/Step4/S5_R2
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10. OCDE, ligne directrice N°471 « Essai de mutation réverse sur bactéries » - Adoptée le 21 juillet 1997 http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9747102e.pdf?expires=1426005485&id=id&accname=guest&checks
um=F14677F2A51B5BE5B6485F878C5D9057http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9747102e.pdf?expires=1426005485&id=id&accname=guest&checks
um=F14677F2A51B5BE5B6485F878C5D9057
11. OCDE, ligne directrice N°473 « Essai d’aberration chromosomique in vitro chez les mammifères » Adoptée le 26 septembre 2014 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9714532e.pdf?expires=1426005140&id=id&accname=guest&checks
um=9C93DC112528836C0865548E8DD556E1http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9714532e.pdf?expires=1426005140&id=id&accname=guest&checks
um=9C93DC112528836C0865548E8DD556E1
12. OCDE, ligne directrice N°474 « Le test de micronoyaux sur les érythrocytes de mammifères » - Adoptée
le 26 septembre 2014 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9714542e.pdf?expires=1426005265&id=id&accname=guest&checks
um=E5A500A75A4DA5D03484C5C104BE8AE8http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9714542e.pdf?expires=1426005265&id=id&accname=guest&checks
um=E5A500A75A4DA5D03484C5C104BE8AE8
13. OCDE, ligne directrice N°476 « Essai in vitro de mutation génique sur des cellules de mammifères » Adoptée le 21 juillet 1997 - http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9747602e.pdf?expires=1426005342&id=id&accname=guest&checks
um=319997BB6E0EF7F542F188DC25B5D170http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9747602e.pdf?expires=1426005342&id=id&accname=guest&checks
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14. ICH, guideline S2 (R1) « Guidance on Genotoxicity Testing And Data Interpretation for Pharmaceuticals
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4/S2R1_Step4.pdf
15. OCDE, ligne directrice N°451 « Etudes de cancérogénèse » - Adoptée le 7 septembre 2009 http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9745102e.pdf?expires=1426005723&id=id&accname=guest&checks
um=1D4A720F0F0847FD7FF6F8B9EADB7D19http://www.oecd-
132
132
ilibrary.org/docserver/download/9745102e.pdf?expires=1426005723&id=id&accname=guest&checks
um=1D4A720F0F0847FD7FF6F8B9EADB7D19
16. OCDE, ligne directrice N°116 « Draft guidance document on the design and conduct of chronic toxicity
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18. ICH, guideline S1B « Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals » - Adoptée en septembre 1997 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1B/Step4/S1B_Guid
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19. ICH, guideline S1C « Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals » - Adoptée en avril
2008 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1C_R2/Step4/S1C_
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20. ICH, guideline S8 « Immunotoxicity studies for human pharmaceuticals » - Adoptée en octobre 2005 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S8/Step4/S8_Guideli
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21. OCDE, ligne directrice N°432 « Essai de phototoxicité in vitro 3T3 NRU » - Adoptée le 13 avril 2004 http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9743201e.pdf?expires=1426006597&id=id&accname=guest&checks
um=A3FF91DF656121EA9A1D6FCB1C941526http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9743201e.pdf?expires=1426006597&id=id&accname=guest&checks
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22. LACOVELLI et al. - « Incidence and relative risk of hepatic toxicity in patients treated with antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors for malignancy » - British Journal Of Clinical Pharmacology - 2013
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24. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals - FDA - « Cross discipline team leader review » - Approuvé le 15
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133
133
25. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals - FDA - « Medical review(s) » - Approuvé le 15 octobre 2014 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/205832Orig1s000MedR.pdfhttp://www.a
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15 octobre 2014 - http://bidocs.boehringeringelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing+Information
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a4.pdfhttp://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/5539b35ef42859b71b51f3353
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dasatinib in combination with cyclosporine A or rapamycin » - 2012
134
134
Développement
Clinique
135
135
Youssi Bousraf
Joanna Benchaya
Laurie Guihard
Marine Lenglet
Clémence Martin
Alice Pauc
Adrien Petel
Sonia Ziouani
136
136
ABRÉVIATIONS
ALAT
ALAT
ATS
ASAT
ASC
AVC
Cmax
CTCAE
CO
CPT
CVF
CYP
DLco
DMT
DLT
ECG
EGFR
EI
EQ-5D
ERS
FPI
GGT
Hb
HR
HTA
INR
ITK
kg
JRS
LSN
MedDRA
mL
MRSD
NOAEL
ORL
P-gp
PK
Sp02
T1/2
TM6M
Tmax
UGT
VEMS
Vd
VIH
Vs
Alanine Aminotransférase
Latin American Thoracic Association
American Thoracic Society
Aspartate Aminotransférase
Aire sous la courbe
Accidents vasculaires cérébraux
Concentration maximale
Common Terminology Criteria for Adverse Events
Monoxyde de carbone
Capacité pulmonaire totale
Capacité vitale forcée
Cytochrome P450
Capacité de diffusion du monoxyde de carbone
Dose maximale tolérable
Toxicité limitant la dose
Électrocardiogramme
Epidermal Growth Factor Receptor
Effets Indésirables
EuroQol 5-dimensional quality of life questionnaire
European Respiratory Society
Fibrose Pulmonaire Idiopathique
Gamma-glutamyl transférase
Hémoglobine
Hazard Ratio
Hypertension artérielle
International Normalized Ratio
Inhibiteur de Tyrosine-Kinase
Kilogramme
Japanese Respiratory Society
Limite Supérieure de la Normale
Medical Dictionnary for Drug Regulatory Activities
Millilitre
Maximum Recommended Starting Dose
Non Observed Adverse Effect Level
Oto-Rhyno-Laryngologie
Glycoprotéine-phosphate
Pharmacocinétique
Saturation pulsée en oxygène, appelée aussi oxymétrie
Temps de demie vie
Test de Marche de 6 Minutes
Temps d’absorption maximal
UDP-Glucuronosyltransferase
Volume expiratoire maximal par seconde
Volume de distribution
Virus de l’Immunodéficience Humaine
Versus
137
137
SOMMAIRE
Phase I
I - Protocole
A - Introduction
1 - Justification de l’essai clinique
2 - Objectifs de l’essai clinique
B - Sélection de la population de l’essai
1 - Critères d’inclusion
2 - Critères de non-inclusion
II - Méthodologie de l’étude
A - Study design
1 - Choix de la 1ère dose à administrer chez l’Homme
2 - Escalade de doses de Fibonacci
3 - Schéma d’administration et suivi des patients
III - Résultats
A - Détermination de la Dose Maximale Tolérable
B - Tolérance et évènements indésirables
C - Conclusion
Pharmacocinétique clinique
I - Méthodes
II - Études de phase I
A - Études à doses uniques
1 - Étude PK-1 : Escalade de dose
2 - Étude PK-2 : Effet de l’alimentation
3 - Etude PK-3 : Élimination
III. Etude de phase 2
A - Étude à doses répétées : Étude PK-4
B - Études sur des populations particulières
1- Etude PK-5 : insuffisant rénal
2 - Étude PK-6 : insuffisant hépatique
C - Étude des interactions médicamenteuses
1 - Étude PK-7 : kétoconazole
2 - Étude PK-8 : rifampicine
3 - Étude PK-9 : pirfénidone
IV - Conclusion
Phase II
I - Protocole
A - Introduction
1 - Justification de l’essai clinique
2 - Objectifs de l’essai clinique
B - Sélection de la population de l’essai
1 - Critères d’inclusion
2 - Critères de non-inclusion
138
138
a) En lien avec le nintédanib
b) Généraux
C - Critères de jugement
1 - Principal
2 - Secondaires
D - Statistiques
II - Déroulement de l’essai PROMISE
A - Structure de l’essai clinique
1 - Durée
2 - Groupes comparés
3 - Lieu
B - Calendrier de suivi des patients
III - Résultats
A – Caractéristiques initiales des patients
B - Résultats d’efficacité
1 - Principal
2 - Secondaires
a) DLCO corrigée par Hb
b) Exacerbations
c) SpO2
d) Qualité de vie
e) Temps de marche 6 minutes
f) Mortalité
C - Résultats de tolérance
IV - Conclusion
Phase III
I - Protocole
A - Introduction
1 - Objectifs de l’essai clinique
B - Sélection de la population de l’essai
1 - Diagnostic de FPI
2 - Critères d’inclusion
3 - Critères de non-inclusion
C - Critères de jugement
1 - Principal
2 - Secondaires
D - Statistiques
II - Déroulement de l’essai RAINBOW
A - Schéma de l’essai clinique
B – Randomisation des patients
C - Calendrier de suivi des patients
III - Résultats
A – Caractéristiques initiales des patients
B - Résultats d’efficacité
1 - Critère principal
2 - Secondaires
139
139
a) Fonctions respiratoires
b) Évènements
c) Évolution des stades de la maladie
d) Qualité de vie
C - Résultats de tolérance
IV - Conclusion
Pharmacovigilance
I - Aperçu de l'épidémiologie de la maladie
II - Résumé des bénéfices démontrés par le nintédanib au cours des études
III - Inconnues liées aux bénéfices du traitement
1- Risques identifiés importants
2- Risques potentiels importants
3- Informations manquantes
V - Résumé des mesures de minimisation des risques
VI - Plan de développement post-autorisation
VII - Bibliographie
140
140
Essai clinique - Phase I
MARINE LENGLET - ALICE PAUC
Numéro EudraCT
Produit
Titre
2005-024419-87
Nintédanib (BIBF 1120)
Phase Clinique
I
Dr TAILLE Camille
Hôpital Bichat - Claude Bernard
Centre de Compétence des Maladies Pulmonaires
Rares
Service de Pneumologie
46 rue Henri Huchard
75018 Paris
Pr CORDIER Jean-François
Hôpital Louis Pradel
Centre de Référence des Maladies Pulmonaires
Rares
Service de Pneumologie
28 Avenue du Doyen Jean Lépine
69677 Bron Cedex
Investigateur coordinateur et ses coordonnées
Autres investigateurs et leurs coordonnées
Etude de phase I du nintédanib, multicentrique,
ouverte, non randomisée et non comparative.
Pr WALLAERT Benoît
Hôpital Albert Calmette
Centre de Compétence des Maladies Pulmonaires
Rares Service de Pneumologie et ImmunoAllergologie
Boulevard du Professeur Jules Leclercq
59037 Lille Cedex
Pr DELAVAL Philippe
Hôpital Pontchaillou
Centre de Compétence des Maladies Pulmonaires
Rares Centre Cardiopneumologique, service de
Pneumologie
2 Rue Henri Le Guilloux
35033 Rennes Cedex
Promoteur et ses coordonnées
INOVIE
8 Juin 2005
Date de début de l’essai
V3
Version du protocole
Renseignements confidentiels appartenant © INOVIE. Tous droits réservés.
141
141
I - Protocole
A - Introduction
1 - Justification de l’essai clinique
Les résultats concluants des essais pré-cliniques justifient la mise en place d’un essai clinique de phase
I chez l’Homme. Les organes cibles des toxicités sont l’estomac, les intestins, le foie, le rein, le système
immunitaire et les ovaires. Le nintédanib s’est révélé non-génotoxique mais tératogène.
Ces caractéristiques sont prises en compte dans l’élaboration du protocole de phase 1.
2 - Objectifs de l’essai clinique
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer, à court terme, la tolérance et la sécurité du nintédanib
chez des patients atteints de FPI, dans le but d’en déterminer la Dose Maximale Tolérable (DMT).
Cette évaluation repose sur la survenue de toxicités prédéfinies. L’objectif secondaire de cette étude
est d’étudier le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de la molécule.
B - Sélection de la population de l’essai
Les caractéristiques initiales des patients sont détaillées en annexe (Annexe 4.1)
1 - Critères d’inclusion






Âge ≥ 18 ans
Consentement éclairé signé
Affiliation à la sécurité sociale
Capacité à utiliser la voie orale
Diagnostic avéré de FPI sans alternative thérapeutique, selon les recommandations de
ATS/ERS/JRS/ALAT (Annexe 4.2)
Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d’une double contraception (médicamenteuse
et mécanique) et test de grossesse sanguin négatif dans les 3 jours qui précèdent l’inclusion
2 - Critères de non-inclusion



Refus du patient
Traitements spécifiques en cours ou antérieurs pouvant influencer les résultats de l'essai :
Trithérapie (prednisone + azathioprine + N-acétylcystéine), corticothérapie, N-acétylcystéine
en monothérapie, inducteurs et inhibiteurs de P-gp. La dernière prise doit remonter à plus de
6 demi-vies du médicament pour une élimination complète.
 Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30mL/min)
 Insuffisance hépatique modérée et sévère (classes B et C de la classification de Child-Pugh)
 Risque hémorragique connu
o Prédisposition génétique connue à des saignements
o Antécédent d’évènement hémorragique dans les 12 mois précédant la pré-visite :
hémoptysie, hématurie, saignement gastro-intestinal actif ou ulcères, blessure grave ou
intervention chirurgicale
Risque thrombotique
o Prédisposition héréditaire connue à la thrombose
o Antécédent d'événement thrombotique (y compris les accidents ischémiques transitoires)
dans les 12 mois précédant la pré-visite
142
142







Antécédents cardio-vasculaires : infarctus du myocarde < 3 mois, accident vasculaire cérébral < 3 mois;
HTA connue et mal équilibrée ; ECG anormal à l’inclusion montrant des troubles de la conduction < 3
mois
Infections chroniques dont l’évolution peut interférer avec l’évaluation de l’efficacité du médicament
testé : hépatites chroniques, VIH et celles jugées par l’investigateur
Infections aiguës < 4 mois
Allergie ou hypersensibilité à un des composants de la molécule
Participation à un autre essai clinique en cours ou précédemment < 6 mois
Fumeur actif
Consommation chronique d’alcool, y compris l’abus chronique d’alcool durant l’essai clinique
II - Méthodologie de l’étude
A - Study design
1 - Choix de la 1ère dose à administrer chez l’Homme
La première dose administrable dans l’organisme humain est calculée mathématiquement à partir de
la NOAEL chez le rat (l’espèce animale la plus sensible) et d’un facteur de sécurité attribué à partir des
données pré-cliniques. Les calculs sont détaillés en Annexe 4.3.
La première dose à administrer chez l’Homme est donc de 5,6 mg, en suspension huileuse dans des
gélules scellées.
2 - Escalade de doses de Fibonacci
La méthode utilisée est l’escalade de dose unique de Fibonacci, selon le design 3+3, avec l’inclusion
successive de cohorte de 3 patients par palier, comme suit :
Figure 1 : Escalade de dose de Fibonacci
La poursuite de l’escalade de dose est conditionnée par la toxicité observée à chaque palier.
Une DLT est déterminée par la survenue de tout évènement indésirable toxique imputable au
médicament et jugé inacceptable pour la poursuite de l’étude.
On définit dans notre étude comme DLT toute toxicité de grade ≥ 3 selon la Classification CTCAE.
143
143
3 - Schéma d’administration et suivi des patients
Figure 2 : Schéma d’administration et de suivi de chaque patient
La période de screening est de 3 jours. Le suivi des patients est réalisé sur 4 semaines. Il est composé
d’un bilan biologique et d’un examen clinique complet avec différents prélèvements et
caractéristiques à l’auscultation (Détail du suivi et des surveillances en Annexe 4.4)
III - Résultats
A - Détermination de la Dose Maximale Tolérable
144
144
Le nombre total de participants fut de 45 patients répartis sur 13 paliers de
doses, pour une durée d’étude totale de 16 mois.
L’analyse des toxicités est faite à chaque palier de dose pour tous les
participants ;
3 DLT sont observées sur 6 patients inclus à la dose de 372,4mg, stoppant
l’escalade de doses de Fibonacci :
 1 patient de la 1ère cohorte ayant un taux d’ALAT/ASAT > 8 x LSN
 2 patients de la 2ème cohorte présentant une diarrhée de stade III,
soit > 7 selles/jour.
La DMT est la première dose qui entraîne une manifestation clinique ou
biologique décelable ou un effet indésirable lié au traitement. Elle est égale à
Tableau 4 Paliers de doses de
280mg avec seulement 1 DLT apparue sur 6 patients inclus : une diarrhée de Fibonacci
stade III > 7 selles/jour.
Le détail des effets indésirables apparus à chaque palier de dose est disponible en Annexe 4.5.
B - Tolérance et évènements indésirables
Tableau 2 : Ensemble des effets indésirables observés au cours de l’essai
D’autres évènements indésirables, de grades inférieurs, se sont manifestés au cours de cette étude.
Les effets indésirables les plus retrouvés sont : diarrhées (24,5%), douleurs abdominales (24,4 %) et
augmentation des ASAT/ALAT (13,3 %).
C - Conclusion
Cette étude de phase I démontre une bonne tolérance du nintédanib à différentes doses : la DMT a
été déterminée à 280 mg. Les évènements indésirables sont cohérents avec ceux attendus d’après
les études précliniques. Le profil pharmacocinétique sera déterminé et détaillé, chez le patient
atteint de FPI, dans la suite de ce rapport.
On engage la procédure de phase II avec la dose suivante : 280 mg/j.
Le schéma d’administration sera déterminé dans le protocole de phase II.
145
146
Pharmacocinétique
clinique
BOUSRAF YOUSSI
147
148
Les études de phase I en pharmacocinétique ont pour objectif de mettre en évidence le profil
pharmacocinétique du nintédanib chez l’Homme après administration par voie orale. Les études sont
établies en fonction des données in vitro et animales obtenues lors des essais effectués pendant la
phase préclinique. Les études de phase 2 concerneront la détermination de la posologie, l’étude des
populations particulières et celle des interactions médicamenteuses.
I - Méthodes
Les concentrations de nintédanib dans le sang ont été déterminées par chromatographie liquide
haute performance couplée à la spectrométrie de masse tandem. La méthode de dosage par
LC/MS/MS a été validée pour des concentrations comprises entre 1 et 2000 ng/mL.
La concentration maximale (Cmax) et le temps de concentration maximal (Tmax) du nintédanib ont
été déterminés graphiquement tandis que l’aire sous la courbe (ASC) et la demi-vie associée à la
pente terminale (T1/2) ont été calculées selon une méthode non compartimentale par le logiciel
Phoenix WinNonlin (Pharsight).
II - Études de phase I
Les critères d’inclusion et de non-inclusion des patients sont décrits dans la phase 1 des Essais
cliniques.
A - Études à doses uniques
1 - Étude PK-1 : Escalade de dose
Étude multi-centrique, ouverte, non-randomisée, comportant 45 patients atteints de FPI,
comprenant 13 paliers de doses de nintédanib administrées en suspension huileuse dans des gélules
scellées. Les prélèvements sont effectués à 30 min, 1h, 1h30, 2h, 2h30, 3h, 6h, 9h, 12h, 15h, 18h,
24h.
Les paramètres pharmacocinétiques des deux principaux métabolites du nintédanib seront
déterminés par cette étude. Les résultats généraux sont présentés en Annexe 4.6.
Le nintédanib est absorbé en 2 à 4 heures, sa cinétique peut être assimilée à une cinétique dite
linéaire. La biodisponibilité absolue est de 4,69% avec une très grande fraction du produit liée aux
protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 1050 L ce qui sous-entend une très bonne
distribution au sein des différents tissus. La demi-vie du nintédanib est comprise entre 10 et 15
heures. L’excrétion est majoritairement fécale et biliaire.L’augmentation de l’exposition est dose
dépendante. Le nintédanib présente une cinétique linéaire entre 18,5 et 372,4 mg. Les prochaines
études se feront sur une seule dose et les conclusions seront extrapolées aux autres doses de cette
gamme.
149
Figure 3 : Graphique représentant l’ASC en fonction de la dose
Une fois la linéarité de l'exposition démontrée, on s’attardera sur la comparaison des paramètres
pharmacocinétiques à dose unique de 150 mg de nintédanib et de ses deux principaux métabolites :
m1 et m2. Un tableau présentant les principales valeurs obtenues est disponible en Annexe 4.7.
Le métabolisme du nintédanib passe principalement par l'hydrolyse par des estérases, conduisant à
la formation du métabolite principal m1 porteur d'un radical acide libre. M1 subit ensuite une
glucuronidation en m2 par les enzymes de type UGT. Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir
les voies du CYP que dans une faible mesure et le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée.
Les résultats montrent que m1 et m2 ont des paramètres significativement plus importants (ASC,
Cmax, Tmax et T1/2), mais cela n’aura pas de répercussion pour le patient car ces métabolites sont
inactifs sur l’organisme.
2 - Étude PK-2 : Effet de l’alimentation
Etude multi-centrique, ouverte, randomisée, comportant 29 patients de l’étude Pk-1 atteints de FPI
séparés en deux groupes. On compare la prise de 150 mg de nintédanib chez un premier groupe de
14 patients à jeûn à un deuxième groupe de 15 patients ayant pris un petit déjeuner riche en calories
30 minutes avant la prise.
Les résultats sont décrits sur la courbe ci-après.
Les valeurs sont en Annexe 4.8.
Il est constaté, une augmentation de
l’exposition du nintédanib de 20% et une
absorption retardée de 2h en moyenne chez le
groupe ayant pris un petit-déjeuner. Il y a donc
une différence statistiquement significative
mais non cliniquement pertinente. En
conclusion, le nintédanib pourra être pris au
cours d’un repas ou non.
Figure 4 : Graphique représentant l’effet de l’alimentation sur la concentration en nintédanib.
3 - Etude PK-3 : Élimination
Étude de bilan massique mono-centrique, ouverte, non-randomisée, comportant 4 patients recevant
une dose de 150 mg de [14C]-nintédanib. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :
150
Urine + Fèces
Fèces (0-72h)
Urine (0-72h)
%
(CV%)
%
(CV%)
%
20,0
(48)
19,9
(24)
0,14
nintédanib
58,6
(22)
58,4
(17)
0,2
BIBF 1202
0,17
(283)
0,1
(40)
0,07
BIBF 1202 glucuronide
3,6
(56)
3,6
(110)
0,01
M3
2,6
(84)
2,6
(85)
0,01
M4
0,2
(283)
0,2
(189
0,00040
M5
88,1
87,6
0,53
Total
Tableau 3 : Élimination du nintédanib et de ses métabolites principaux
Après administration orale de [14C]-nintédanib la présence d'élément radioactif a été retrouvée en
majorité dans les selles témoignant d'une excrétion majoritairement fécale/biliaire (93,4 % de la
dose). La contribution de l’excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose). La
dose récupérée était considérée comme totale (supérieure à 90 %) dans les 4 jours suivant
l’administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 et 15 h (coefficient de
variation : environ 50 %).
III - Etude de phase 2
A - Étude à doses répétées : Étude PK-4
Étude de phase 2 multi-centrique, randomisée en double aveugle, comportant 2 groupes de 65
patients prenant des gélules de nintédanib scellées avec un cœur semi-solide pendant 10 jours à
raison de :
● 150 mg par jour (1 gélule de 75 mg le matin et 1 gélule de 75 mg le soir)
● 300 mg par jour (2 gélules de 75 mg le matin et 2 gélules de 75 mg le soir)
Les résultats à 300 mg par jour sont donnés sur le graphe suivant :
Figure 5 : Graphique représentant la concentration plasmatique en Nintédanib (courbe blanche ronde) et ses
deux métabolites principaux m1 (courbe noire) et m2 (courbe blanche carrées) en fonction du temps
151
Le profil pharmacocinétique des 2 principaux métabolites du nintédanib (m1 et m2) et les résultats
moyens sont compilés dans le tableau en Annexe 4.9.
Au vu de ces résultats et des études en dose unique, un certain nombre de points importants ont été
dégagés :
 Il est observé une conservation globale des paramètres pharmacocinétiques mais avec un
gain en terme de biodisponibilité qui passe de 4,69% à 12,5% grâce à la formulation finale
en gélule scellée avec un cœur semi-solide du nintédanib.
 Le facteur d’accumulation lors de l’administration multiple était de 1,04 pour la Cmax et de
1,38 pour l’ASC.
 La posologie optimale est de 150mg 2x par jour avec 12h d’intervalle.
 Ratio m1/nintédanib > 1 : plus grande exposition de m1 avec une augmentation du ratio de
15-20% entre dose unique et doses répétées.
 Ratio m2/nintédanib > 1 : exposition légèrement augmentée avec ratio multiplié par 6 en
doses répétées.
 Ratio m2/m1 > 1 pour l’AUC et <1 pour la Cmax avec un ratio multiplié par 5 en doses
répétées.
B - Études sur des populations particulières
1- Etude PK-5 : insuffisant rénal
Étude mono-centrique, ouverte, randomisée, comportant 24 patients recevant 150 mg de nintédanib
en dose unique. Les critères d’inclusion et de non inclusion sont ceux décrits par le pôle « Essai
clinique » en n’incluant pas les patients présentant une IRC sévère et terminale (Cl créat <
30mL/min).
Les volontaires ont été assignés à un des 3 groupes en fonction de la clairance de leur créatinine :
 Groupe 1 : Cl > 80 mL/min
 Groupe 2 : Cl : 50-80 mL/min
 Groupe 3 : Cl : 30-49 mL/min
Les résultats sont présentés en Annexe 4.10.
Aucune différence significative n'est observée entre les patients insuffisant rénaux et les autres, et
ce, quel que soit leur clairance. Ces résultats s’expliquent logiquement par le mode de
métabolisation hépatique (estérases) et d’élimination (fécale et biliaire) du nintédanib.
Cependant, il n’est pas recommandé de débuter un traitement de nintédanib chez les patients
atteints d’insuffisance rénale terminale ou en dialyse, par manque de données.
2 - Étude PK-6 : insuffisant hépatique
Étude mono-centrique, ouverte, randomisée, comportant 10 patients recevant 150 mg de
nintédanib en dose unique. Les critères d’inclusion et de non inclusion sont ceux décrits par le pôle
« Essai clinique de Phase 1» en excluant les patients présentant une IH modérée et sévère (ChildPugh B et C).
Les résultats sont présentés dans le tableau en Annexe 4.11.
Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'est observée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Aucune adaptation
posologique ne sera donc nécessaire. Il n’est pas, toutefois, recommandé de prescrire du nintédanib
à des patients présentant des insuffisances hépatiques à des stades plus sévères, dû à l’absence
d’études.
152
C - Étude des interactions médicamenteuses
1 - Étude PK-7 : kétoconazole
Cette étude est réalisée car le kétoconazole est un inhibiteur de la P-gp, qui intervient dans le
métabolisme du nintédanib.
Étude mono-centrique, ouverte, randomisée, comportant 16 patients atteints de FPI répartis en 2
groupes parallèles l’un recevant 150 mg de nintédanib + 400mg de kétoconazole et l’autre
uniquement 150 mg de nintédanib.
Les résultats sont donnés dans le tableau en Annexe 4.14.
En cas de pré-traitement et de co-traitement avec le kétoconazole, on observe une augmentation
significative de l’exposition, de la Cmax, et de la T1/2. Il est donc recommandé de soumettre les
patients concernés à une surveillance accrue et une diminution de la dose voire une interruption du
nintédanib en cas d’apparition d’effets indésirables importants.
Les médicaments, inhibiteurs puissants de la P-gp tels que la ciclosporine, doivent être utilisés avec la
même surveillance dans l’attente d’études complémentaires sur le sujet.
2 - Étude PK-8 : rifampicine
Cette étude est réalisée car la rifampicine est un inducteur de la P-gp qui intervient dans le
métabolisme du nintédanib.
Étude mono-centrique, ouverte, randomisée, comportant 14 patients atteints de FPI répartis en 2
groupes parallèle recevant 150 mg de nintédanib.
 Pré-traitement pendant 4 jours par 300 mg de rifampicine 2 fois par jours pendant 10 jours
pour les 2 groupes
 A J5 un premier groupe recevra 150 mg de nintédanib + 300 mg x 2 de rifampicine tandis
que le second recevra uniquement 150 mg de nintédanib
Les résultats sont présentés en Annexe 4.12.
En cas de pré-traitement et de co-traitement avec la rifampicine on observe une diminution de
l’exposition, de la Cmax et du temps de demi-vie de manière significative. Il convient d’utiliser une
alternative médicamenteuse avec un médicament dénué d’effet inducteur de la P-gp.
3 - Étude PK-9 : pirfénidone
Etude mono-centrique, ouverte, randomisée, comportant 15 patients atteints de FPI répartis en 2
groupes parallèles recevant 150 mg de nintédanib.
 Pré-traitement pendant 4 jours par 267 mg de pirfénidone 3 fois par jours pendant 4
jours
 A J5 un premier groupe recevra 150 mg de nintédanib + 267 mg x 3 de pirfénidone
tandis que le second recevra uniquement 150 mg de nintédanib
Les résultats sont présentés en Annexe 4.13.
En cas de pré- et co-traitement par la pirfénidone, il est observé une diminution de l’exposition, de la
Cmax et du temps de demi-vie de manière non-significative, d’autres études devront être menées
afin de tirer des conclusions quant à l’utilisation de la pirfénidone.
153
IV - Conclusion
Clairance
(mL/min)
1390
Vd (L)
T1/2 (h)
1050
12,7
Biodisponibilité
(%)
12,5
Cmax (ng/mL)
Paramètres
10,7
Valeurs
Tableau 4 : Tableau récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques du nintédanib
Le nintédanib présente une cinétique linéaire et biphasique. Les différentes études menées pendant
les essais cliniques ont montré :
 Un effet de la nourriture sur l’exposition et la tmax mais non cliniquement pertinent
 Une élimination majoritairement fécale et biliaire (93,4% de la dose)
 Des métabolites avec des paramètres PK globalement plus élevés que le principe actif, mais
une absence d’effet sur l’organisme
 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient présentant une
insuffisance rénale légère à modérée, de même pour les patients atteints d’une
insuffisance hépatique de Child-Pugh A
 La prise concomitante des inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp nécessite une surveillance
accrue des patietns.
 Des études supplémentaires afin d’étudier la prise concomitante de nintédanib et de la
pirfénidone sont nécessaires afin de tirer des conclusions.
154
Essai clinique - Phase II PROMISE
JOANNA BENCHAYA - LAURIE GUIHARD
Numéro EudraCT
Produit
Titre
Phase Clinique
Investigateur coordinateur et ses coordonnées
Autres investigateurs et leurs coordonnées
Promoteur et ses coordonnées
Date de début de l’essai
Version du protocole
2005-024419-87
Nintédanib (BIBF 1120)
Étude de Phase 2 multicentrique, comparative
Randomisée, en dOuble aveugle, chez des
patients avec une fibrose pulMonaire
Idiopatique, dans le but d'évaluer l'efficacité et
le risque de différents Schémas posologiquEs.
II
Dr Taillé Camille
Hôpital Bichat - Claude Bernard
Service de Pneumologie et Centre de
Compétence des Maladies Pulmonaires Rares
Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard
75018, Paris.
Annexe 4.15
INOVIE
18 Février 2007
V4
Renseignements confidentiels appartenant © INOVIE. Tous droits réservés.
155
I - Protocole
A - Introduction
1 - Justification de l’essai clinique
Suite à l’évaluation de l’intérêt thérapeutique du nintédanib testé chez l’animal et aux données de
Phase I, il est apparu nécessaire de poursuivre l’étude du nintédanib en Phase II.
Au cours de la phase II, deux doses réparties en 2 prises par jour seront comparées: la dose de 300
mg par jour (dose choisie pour être légèrement inférieure à la dose maximale tolérable (DMT)), et
une seconde dose deux fois plus faible (150 mg par jour). Ces doses seront comparées entre elles
mais également à un placebo, cela en termes d’efficacité et de tolérance.
2 - Objectifs de l’essai clinique
L’objectif principal de la phase II PROMISE est de déterminer le schéma posologique optimal en
termes de bénéfice/risque (150mg/jour ou 300mg/jour de nintédanib) chez des patients atteints de
fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée. Cette phase II permet également de récolter les
premières données d'efficacité en comparant la molécule nintédanib au placebo.
B - Sélection de la population de l’essai
1 - Critères d’inclusion








Âge ≥ 40 ans
Diagnostic de FPI établi selon les recommandations ATS, ERS, JRS, ALAT : FPI légère à modérée
(Annexe 4.2)
DLCO (Capacité de Diffusion du Monoxyde de Carbone) entre 30 et 90 % de la valeur prédite
CVF (Capacité Vitale Forcée) ≥ 40% de la valeur prédite
Femmes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse sanguin datant de moins de 3 jours
avant le recrutement et avoir une contraception efficace (double contraception 1 mois avant le
recrutement et jusqu’à 3 mois après la fin de l’essai) compte tenu des résultats pré-cliniques
Consentement éclairé et signé du patient
Capacité du patient à lire et écrire
Capacité à utiliser la voie orale
2 - Critères de non-inclusion
a - En lien avec le nintédanib




VEMS/CVF < 70 %
Femmes enceintes ou allaitantes
Prise d’autres traitements impliqués dans la prise en charge de la FPI au cours de l’essai :
o Jusqu’à 8 semaines avant le recrutement (visite 1) pour : azathioprine, cyclophosphamide,
cyclosporine
o Jusqu’à deux semaines avant le recrutement (visite 1) pour : N-acétylcystéine,
corticothérapie : prednisone > 15 mg/jour (hors exacerbations)
o Paramètres hépatiques anormaux
- ASAT et ALAT > 1,5 X la limite normale supérieure
- Bilirubine > 1,5 X la limite normale supérieure
Risque thrombotique
o Prédisposition héréditaire connue à la thrombose
156








o Antécédent d'événement thrombotique (y compris les accidents vasculaires
cérébraux et les accidents ischémiques transitoires) dans les 12 mois précédant la visite 1.
Risque hémorragique
o Prédisposition génétique connue à des saignements
o Patients qui ont besoin de fibrinolyse, d’une dose complète d’anticoagulant (AVK,
dabigatran, héparines, hirudine) ou d’une forte dose d’anti-plaquettaire (300 à 325 mg /
jour). Un traitement par héparine à faible dose ou héparine de rinçage à visée
prophylactique pour l’entretien d’un dispositif de perfusion ainsi que l’utilisation
prophylactique des anti-plaquettaires (acide acétylsalicylique jusqu'à 325 mg par jour, ou
le clopidogrel à 75 mg par jour) ne sont pas exclus.
o Antécédents d’événements hémorragiques dans les 12 mois précédant la visite 1 :
hémoptysie, hématurie, saignement gastro-intestinal actif ou ulcère, blessure grave.
o Intervention chirurgicale datant de moins de 3 mois
o INR > 2, prolongation du temps de prothrombine et temps de céphaline > 50% de la
limite normale supérieure
Maladie cardiaque
o Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la visite 1
o Angor instable dans le mois précédant la visite 1
Tabagisme actif ou antécédent de tabagisme dans les 3 mois précédant la visite 1
Alcoolisme chronique
b - Généraux
Participation à un autre essai clinique en cours ou récent (attendre 6 demi-vies d’élimination du
produit)
Procédure chirurgicale majeure programmée pendant l’essai clinique
Hypersensibilité connue à tout composant du médicament de l'étude
Toute affection chronique (dont l’insuffisance rénale sévère, l’insuffisance hépatique modérée à
sévère, l’obésité avec un IMC > 40) dont l’évolution serait susceptible d’interférer avec
l’évaluation du médicament et l’interprétation des résultats.
C - Critères de jugement
1 - Principal
Le critère de jugement principal au cours de cet essai est le déclin de la CVF (capacité vitale forcée) en
millilitre (mL), critère évalué à 52 semaines.
Ce critère, fréquemment utilisé en clinique, est la conséquence directe du remodelage fibrotique. Il est
représentatif de l’évolution de la maladie.
La CVF est mesurée à l'aide d'un spiromètre (standardisé) répondant aux critères ARS/ERS/ATS/JRS.
La mesure est effectuée 3 fois ; la mesure la plus haute est retenue. Les résultats sont ensuite
examinés.
2 - Secondaires





La saturation pulsée en oxygène (SpO2)
La diffusion libre du monoxyde de carbone (DLCO corrigée) : variation absolue de la DLCO
corrigée à 52 semaines par rapport à la valeur d’inclusion (mesure très sensible de la capacité
de transférer le CO depuis l’air inspiré jusque dans les capillaires pulmonaires)
Le test de marche 6 minutes (TM6M): variation - par rapport à la valeur d’inclusion - de la
distance de marche (en mètres) parcourue en 6 minutes
La qualité de vie mesurée via 2 questionnaires
o Questionnaire Respiratoire St Georges (spécifique),
o SF-36 (généraliste)
Le pourcentage de patients ayant eu des exacerbations
157

La survie globale (nombre de décès)
D - Statistiques
L’analyse des résultats, aussi bien de la Phase II que de la Phase III, est faite de façon centralisée au
niveau du promoteur de l’étude. Il en est de même pour l’évaluation du diagnostic de fibrose
pulmonaire idiopathique. Par exemple les scanners sont analysés par deux relecteurs indépendants.
Les évaluations fonctionnelles respiratoires sont centralisées et les courbes sont revues et validées
par deux relecteurs.
Le logiciel biostaTGV a permis de calculer qu’il fallait inclure 50 patients par groupe. Les hypothèses
choisies ont été :
 Ho: déclin de 100mL pour notre pire stratégie (si déclin supérieur on ne retient pas en Phase
III)
 H1: déclin de 80mL pour notre meilleure stratégie (si déclin inférieur on retient
obligatoirement en Phase III), avec un risque alpha=5% et une puissance de 80%. Afin de
tenir compte de l’inflation du risque alpha secondaire à la comparaison des des groupes deux
à deux, il est necessaire d’inclure 15 patients supplémentaire par groupe. Ainsi 3 groupes de
65 patients sont formés.
L’analyse des données est faite en intention de traiter.
Les méthodes statistiques utilisées ont été, pour :
 Le critère principal : l’analyse de variance, puis la comparaison des résultats à l’aide d’un test
de Tukey.
 Les critères secondaires et la tolérance : Test du Chi 2 pour comparer des pourcentages ou
l’analyse de variance suivie d’un test de Tukey pour les variables continues.
II - Déroulement de l’essai PROMISE
A - Structure de l’essai clinique
L’essai PROMISE est un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, comparant 2 schémas
d’administration du nintédanib, entre eux et avec un placebo, en termes d'efficacité et de tolérance.
1 - Durée
● Période d’inclusion : 6 mois (1 patient par mois et par centre)
● Période de suivi : 1 an
● Durée totale de l’essai : 1 an et 6 mois
● 3 mois supplémentaires de suivi (follow-up) après l'arrêt du traitement pour évaluer
la tolérance après l'arrêt, observer un éventuel effet rebond et une éventuelle rechute.
2 - Groupes comparés
●
●
Placebo
150 mg par jour de nintédanib (1 gélule de 75 mg le matin et 1 gélule de 75 mg le
soir)
● 300 mg par jour de nintédanib (2 gélules de 75 mg le matin et 2 gélules de 75 mg le
soir)
Afin de maintenir le double aveugle et la comparabilité des groupes, chaque patient a reçu 4 gélules
par jour quel que soit son groupe (2 gélules le matin et 2 gélules le soir, complété par des gélules de
placebo si besoin).
Les patients ont été randomisés selon un schéma 1:1:1 permettant d’Equilibrer le nombre de
patients par groupe. (Annexe 4.17 pour le logigramme)
3 - Lieu
L’essai est multicentrique.
158
Les patients sont suivis dans 33 centres investigateurs différents répartis dans 5 pays (13 centres aux
États-Unis et 20 en Europe) (voir Annexe 4.15 pour la liste des centres). Dans chacun de ces centres,
des pneumologues spécialisés dans les pneumopathies interstitielles (investigateurs) supervisent la
prise en charge médicale.
B - Calendrier du suivi des patients
Le calendrier du suivi des patients se trouve dans l’Annexe 4.18
III – Résultats
A – Caractéristiques initiales des patients
Aucune différence significative n’a été démontrée entre les 3 groupes à l’inclusion. Ils sont donc bien
comparables.
L’âge moyen des patients inclus est de 64 ans, avec une majorité d’hommes. L’exploration
fonctionnelle respiratoire à l’inclusion à montré, pour ces patients, une CVF de l’ordre de 77% de la
valeur prédite pour un VEMS autour de 63% de la valeur prédite (soit VEMS/CVF de l’ordre de 81%
de la valeur prédite). La DlCO ajustée à l’Hb est quant à elle proche de 46% de la valeur prédite.
Les caractéristiques initiales des patients seront détaillées en annexe (Annexe 4.16 ).
B - Résultats d’efficacité
1 - Principal
Le critère de jugement principal est le déclin de la CVF (mL) en fonction du temps.
Au bout de 52 semaines, une diminution significativement moins importante de la CVF a été observée
dans le groupe recevant 300 mg par jour de nintédanib (-72 mL) par rapport au groupe recevant le
placebo (-180 mL) (p<0,001) et également par rapport au groupe recevant le nintédanib à la dose
150mg par jour (-140 mL) (p<0,001).
Figure 6 : Graphique représentant l’évolution de la CVF en fonction du temps par rapport à la valeur de base
Tableau 5 : Valeurs de la CVF par groupe, en fonction du temps
159
Tableau 6 : Comparaison des valeurs de déclin de CVF à 52 semaines entre chacun des groupes
*la différence est jugée significative
2 - Secondaires
a - DLCO corrigée par Hb
La variation absolue de la DLCO corrigée par l’Hb est mesurée à la 52e semaine par rapport à la valeur
d’inclusion (%). (Annexe 4.19 pour le détail des calculs de la DLCO corrigée par l’Hb)
Au bout de 52 semaines, une diminution significativement moins importante de la DLCO a été
constatée dans le groupe recevant 300 mg par jour de nintédanib (-2,8%) par rapport au groupe
recevant le placebo (-5,2%) (p=0,01). Et également une diminution moins importante dans le groupe
ayant reçu nintédanib 150 mg/J (-3,5%) par rapport au groupe recevant le placebo (-5,2%)(p=0.01)
mais aussi pour le groupe ayant reçu nintédanib 150 mg/J (-3,5%) par rapport au groupe recevant le
placebo (-5,2%)(p=0,04). Pas de différence significative observée entre les 2 groupes de nintédanib.
160
Figure 7 : Graphique représentant la variation de la DLCO corrigée par l'Hb par rapport à la valeur initiale
d'inclusion en fonction du temps.
Tableau 7 : Valeurs de déclin de DLCO corrigée
l’Hb en fonction du temps.
Tableau 8 : Comparaison des valeurs de déclin de la par
DLCO Corrigées par l’Hb à 1 an entre chacun des
groupes.
*la différence est jugée significative
b - Exacerbations
A 52 semaines, le pourcentage de patients, ayant eu une ou plusieurs exacerbations, est moins
important dans le groupe recevant 300 mg par jour de nintédanib (4,6%) que dans le groupe
recevant le placebo (10,8%) (p=0,01). Même constatation dans le groupe recevant le nintédanib à la
dose 300 mg par jour (10,8%) par rapport au groupe nintédanib 150mg/J (9,2%) (p=0,04). Enfin, il n’y
a pas de différence significative observée entre le groupe recevant 150 mg/J et le groupe placebo.
Figure 8: Graphique représentant le pourcentage de
patients ayant eu des exacerbations aiguës à 1 an.
Tableau 9: Comparaison des pourcentages de patients
ayant eu des exacerbations aiguës à 1 an entre chacun
des groupes. *la différence est jugée significative.
c - SpO2
La saturation pulsée en oxygène (SpO2) est une méthode de mesure non invasive de la saturation en
oxygène de l'hémoglobine au niveau des capillaires sanguins.
Après 52 semaines, le déclin de la SpO2, par rapport à la valeur de base, a été significativement
moins important chez les patients ayant reçu 300 mg par jour de nintédanib (-0,1%) par rapport au
groupe placebo (-1,3%) (p=0,03) et également par rapport au groupe de patients ayant reçu le
nintédanib 150 mg/J (-1%) (p=0,05). Le % de patients ayant une diminution de la SpO2 >4%
(correspondant à une désaturation) est également moins élevé chez les patients ayant reçu du
nintédanib 300 mg/Jour (3,6%) par rapport au groupe ayant reçu le nintédanib 150 mg/jour (9,10%)
et également par rapport au groupe ayant reçu le placebo (11%)(p=0,03).
Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe ayant reçu le nintédanib 150 mg/J et
le groupe placebo.
161
Tableau 10: Comparaison des valeurs de SpO2 à 1 an entre chacun des groupes.
*la différence est jugée significative
d - Qualité de vie
 SGRQ Questionnaire respiratoire du St George's hospital
Après 52 semaines, une variation significativement moins importante du score SGRQ dans le groupe
recevant 300 mg par jour de nintédanib (1,45) par rapport au groupe recevant le placebo (5,46)
(p=0,01) est observée.
Le score total SGRQ est composé de 3 parties : Symptômes, Activités, Impact.
Dans la partie symptôme du SGRQ, une augmentation significativement moins importante du score
dans le groupe recevant 300 mg par jour de nintédanib (0,5) par rapport au groupe recevant le
placebo (6,45) (p=0,008) est mise en évidence.
Une augmentation significativement moins importante dans la partie activité du questionnaire SGRQ
est également notée dans le groupe nintédanib 300 mg par jour (1,95) par rapport au groupe
recevant le placebo (7,48) (p=0,01).
C’est-à-dire une dégradation moins importante de la qualité de vie dans le groupe ayant reçu le
nintédanib 300 mg/J par rapport au groupe ayant reçu le placebo (le score allant de 0 à 100, plus le
score est élevé et plus la qualité de vie est dégradée).
D’autre part, la différence des scores (entre l’inclusion et les 52 semaines) dans les bras placebo et dans
la partie activité du bras nintédanib 150mg/J et étant > à 4 points, il y a donc bien une dégradation de
la qualité de vie cliniquement significative pour le patient.
Tableau 11 : Valeurs et variations des scores SGRQ et comparaison nintédanib 300mg/J versus placebo.
 SF-36 “The Short Form (36) Health Survey” (Questionnaire court d'étude de la santé).
162
La diminution de la qualité de vie- évaluée par le score SF-36 a été significativement moins importante
dans le groupe ayant reçu le nintédanib 300 mg/jour comparativement au groupe ayant reçu le placebo.
Cela dans quatre des huit sous-dimensions du SF-36: “l’état de santé général" (p = 0,008), "l’activité
physique" (p=0,002), « la limitation de l’activité physique » (p = 0,006) et “énergie vitalité” (p=0,01)
(chaque sous-échelle allant de 0 à 100, plus le score étant élevé plus la qualité de vie étant meilleure).
D’autre part, la variation de ces scores (entre l’inclusion et 52 semaines) dans les bras nintédanib 150
mg/J et placebo pour ces 4 sous-échelles étant supérieure ou égale à 4 points, il y a bien une
dégradation de la qualité de vie cliniquement significative pour le patient.
(Annexe 4.20 pour les résultats détaillés du score SF-36)
Tableau 12 : Variations des scores SF-36 dans les sous échelles ou une différence significative a été observée
entre les groupes nintédanib 300mg/J et placebo.
e - Temps de marche 6 minutes
L’analyse du temps de marche 6 minutes n’a pas permis de mettre en évidence de différence
significative entre les 3 groupes.
f - Mortalité
L’analyse de la survie globale des patients n’a pas permis de mettre en évidence de différence
significative entre les 3 groupes concernant les décès pour toutes causes ni concernant les décès liés
à des causes respiratoires.
C - Résultats de tolérance
Résumé du profil de sécurité d’emploi : Le nintédanib a été étudié dans la phase II PROMISE sur 195
patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Les données de sécurité d’emploi
mentionnées ci-dessous reposent sur les résultats de PROMISE, essai de phase II randomisé, en
double-aveugle, ayant comparé le nintédanib à 150 mg/J au nintédanib à 300 mg/J et à un placebo
pendant 52 semaines.
Les effets indésirables de grade 1 ont été majoritaires.
Les effets indésirables les plus fréquents et significativement plus élevés dans le groupe recevant 300
mg de nintédanib par jour par rapport aux autres groupes ont été : les diarrhées, les
nausées/vomissements et l’anorexie puis à fréquence moins élevée, l'élévation des enzymes
hépatiques.
(Annexe 4.21 pour le détail des effets indésirables observés au cours de la phase II)
IV - Conclusion
L’essai de Phase 2 PROMISE conduit chez 195 patients atteints de FPI légère et modérée pendant 52
semaines a montré des résultats significatifs en termes d’efficacité et de tolérance.
En effet, au regard du critère de jugement principal, une nette diminution du déclin de CVF a été
constatée dans le groupe ayant reçu 300 mg/jour de nintédanib par rapport au groupe ayant reçu
150 mg/J et par rapport au groupe ayant reçu le placebo. En termes de tolérance le nintédanib
administré à 300 mg par jour a montré davantage d’effets indésirables que les 2 autres groupes, mais
des effets indésirables majoritairement de faible intensité, donc facilement évitables avec la mise en
place d’un traitement symptomatique ou maîtrisable avec un suivi adéquat. Le schéma posologique
optimal, c’est-à-dire celui ayant le meilleur rapport bénéfice/risque, qui a été retenu, et qui sera
donc testé en Phase 3 est celui de 150 mg 2 fois par jour (300mg/J).
163
Essai clinique - Phase III - RAINBOW
CLÉMENCE MARTIN - ADRIEN PETEL - SONIA ZIOUANI
Numéro EudraCT
Produit
Titre
2005-024419-87
Nintédanib (BIBF 1120)
Etude multicentrique, Randomisée, en doubleAveugle, chez des patients atteints de fibrose
pulmonaire
Idiopathique,
évaluant
la
supériorité du Nintédanib (BIBF 1120 300
mg/jour) en comparaison avec le traitement de
référence (pirfénidOne 2403 mg/jour), de 208
Weeks (semaines) (104 semaines de période
d’inclusion et 104 à 208 semaines de suivi)
Phase Clinique
Investigateur coordinateur et ses coordonnées
III
Dr Taillé Camille
Hôpital Bichat - Claude Bernard
Service de Pneumologie et Centre de
Compétence des Maladies Pulmonaires Rares
Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard
75018, Paris.
Annexe 4.22
INOVIE
6 Janvier 2009
V1
Autres investigateurs et leurs coordonnées
Promoteur et ses coordonnées
Date de début de l’essai
Version du protocole
Renseignements confidentiels appartenant © INOVIE. Tous droits réservés.
164
I - Protocole
A - Introduction
1 - Objectifs de l’essai clinique
Le but de l’essai clinique RAINBOW est de comparer et de confirmer l’efficacité du nintédanib à une
dose de 300 milligrammes par jour par rapport au traitement de référence (pirfénidone) dans la
fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée.
La tolérance est elle aussi évaluée afin de déterminer le rapport Bénéfice/Risque du nintédanib qui
sera le critère principal pour l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché.
B - Sélection de la population de l’essai
1 - Diagnostic de FPI
Le diagnostic principal pour entrer dans l’étude inclut tout patient avec une FPI avérée diagnostiquée
selon le consensus ATS, ERS, JRS, ALAT (Annexe 4.2).
Après avis de l’EMA concernant la classification des grades de FPI, il a été établi, sur des critères
biologiques pulmonaires :
 FPI légère : 60% ≤ CVF < 70% et 60 ≤ DLco < 75% des valeurs prédites
 FPI modérée : 40% ≤ CVF < 60% et 40% ≤ DLco < 60% des valeurs prédites
2 - Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion sont identiques à ceux utilisés dans l’étude PROMISE.
3 - Critères de non-inclusion
Les critères de non-inclusion sont identiques à ceux utilisés dans l’étude PROMISE auxquels il faut
ajouter le critère suivant :
 Tout patient ayant reçu de la pirfénidone.
C - Critères de jugement
1 - Principal
Le critère de jugement principal est la survie sans progression de la FPI, c’est-à-dire un critère
composite qui définit le temps jusqu’à la survenue d’un des événements suivants reflétant la
progression de la FPI :
1. Diminution de la CVF d’au moins 10 % de la valeur par rapport à la valeur d’inclusion
2. Diminution de la DLco ajustée à l’Hb d’au moins 15 % de la valeur par rapport à la valeur
d’inclusion
3. Décès
2 - Secondaires
Les critères de jugement secondaires sont les suivants :
 CVF : Variation absolue de la CVF à 104 semaines par rapport à la valeur d’inclusion et
pourcentage de patients avec diminution de CVF de 10% par rapport à la valeur à l’inclusion.
165

DLCo ajustée à l’Hb: Variation absolue de la DLCo ajustée à l’Hb à 104 semaines par rapport à
la valeur d’inclusion et pourcentage de patients avec diminution de DLCo de 15% par rapport
à la valeur à l’inclusion.
 TM6M: Variation par rapport à la valeur d’inclusion de la distance de marche en mètres
parcourue en 6 minutes
 Dyspnée : Variation par rapport à la valeur d’inclusion du score à l’University of California in
San Diego Shortness-of-Breath Questionnaire (UCSD SOBQ)
 Survie sans évènement : critère composite qui définit le temps jusqu’à la survenue d’un des
évènements suivants refletant un evenement dans la FPI (exacerbation, hospitalisation pour
cause respiratoire, transplantation, décès) :
o Exacerbations : Nombre et délai de survenue de la première exacerbation
o Hospitalisations pour cause respiratoire: Nombre et délai de survenue de la
première hospitalisation
o Décès : lié à la FPI / toutes causes
 Survie globale
 Évolution des stades de la maladie : Délai avant le passage du stade de FPI légère au stade
modéré et du stade modéré au stade sévère
 Qualité de vie - Variations des scores :
○ EuroQol 5-Dimensional Quality of Life Questionnaire (EQ5D) (les résultats
seront détaillés par le pôle Market-Access)
○ SF-36 (Short Form - Questionnaire en 36 items)
○ Saint-George Respiratory Questionnaire (SGRQ)
D - Statistiques
Les logiciels statistiques utilisés sont : SAS v9.2 / nQuery / R. (voir Annexe 4.23)
II - Déroulement de l’essai RAINBOW
A - Schéma de l’essai clinique
Il s’agit d’un essai multicentrique, multinational, randomisé, en double-aveugle, en comparant le
nintédanib avec la pirfénidone pour évaluer l’efficacité et la tolérance du nintédanib à une dose de
150 mg deux fois par jour, chez des patients atteints de FPI légère à modérée.
708 patients sont inclus pendant une période de 2 ans, soit 104 semaines puis seront suivis pendant
2 ans (104 semaines).
 Période d’inclusion : 104 semaines (Janvier 2009 - Janvier 2011)
 Durée de suivi : 104 semaines
 Durée de traitement : les patients seront traités jusqu’à progression. Cependant, en l’absence
de traitement alternatif efficace, le traitement par nindetanib pourra etre poursuivi au-dela
de la progression.
Deux groupes de patients sont établis : patients recevant la pirfénidone et ceux recevant le
nintédanib.
Le nombre nécessaire de patients est de 354 patients par groupe (Hazard Ratio de 0,8; médiane de
survie sans progression des patient sous pirfénidone de 18 mois ; Puissance = 80% ; Risque Alpha =
5%), avec une moyenne de 6 patients recrutés par centre en 2 ans.
166
Figure 9 : Schéma récapitulatif du déroulement de l’essai RAINBOW
Les patients sont suivis dans 126 centres investigateurs différents répartis dans 15 pays dans lesquels
sont présents des pneumologues spécialisés dans les pneumopathies interstitielles (investigateurs)
supervisant la prise en charge médicale.
B – Randomisation des patients
708 patients ont donc été randomisés en 2 groupes de 354 patients. Mais 6 patients ont retiré leur
consentement, et il y a eu 5 perdus de vue (détail en Annexe 4.25)
D - Calendrier de suivi des patients
(Annexe 4.26)
III - Résultats
167
A - Caractéristiques initiales des patients
Aucune différence significative n’a été démontrée entre les 2 groupes de patients agés d’environ 60
ans et diagnostiqués depuis en moyenne 1 an. Il y a un peu plus de 25% de femmes dans chaque
groupe (Détail en Annexe 4.24). Voici un aperçu des caractéristques respiratoires de nos patients :
NINTEDANIB
PIRFÉNIDONE
Caractéristiques
68.6 ± 10.9
67.8 ± 11.2
CVF (% de la valeur prédite)
45.3 ± 12.4
42.1 ± 10.2
DLco ajustée à l’Hb (% de la valeur prédite)
368.9 ± 117.3
362.0 ± 113.0
83 ± 17
87 ± 20
VEMS (% de la valeur prédite)
87 ± 7
84 ± 6
VEMS/CVF (% de la valeur prédite)
TM6M - mètres
B – Résultats d’efficacité
1 - Critère principal
Figure 10 : Courbe de survie
sans progression sur 4 ans
168
L’analyse de la survie sans progression a permis de démontrer une augmentation significative de la
survie sans progression pour le groupe Le nintédanib en comparaison avec le groupe pirfénidone
(HR=0,69; 95%Cl: 0,57-0,82; P=0,0001, détail en Annexe 4.27). Les deux courbes de survie se
séparent sans se chevaucher avec un HR à 0,69. Autrement dit, le nintédanib diminue le risque de
progression de la maladie de 31% par rapport à la pirfénidone.
Par ailleurs, la médiane de survie sans progression est de 19 mois pour la pirfénidone, mais cette
médiane de survie sans progression est allongée à 26 mois pour les patients traités par le nintédanib.
Le nintédanib retarde donc la progression de la maladie de 7 mois.
2 – Secondaires
a - Fonctions respiratoires
Variation moyenne de DLCo corrigée (%)
Variation moyenne de CVF (mL)
Figure 12
Figure 11
Figure 11 : Variation moyenne de la CVF observée à
104 semaines par rapport à la valeur d’inclusion (mL)
Variation moyenne de la distance parcourue au TM6M
Figure 12 : Variation moyenne de la DLCo corrigée, à
104 semaines par rapport à la valeur d’inclusion (%)
169
Figure 13 : Variation moyenne de la distance parcourue
au test de marche de 6 minutes (m) à 104 semaines par
rapport à la valeur d’inclusion
Figure 13
Concernant les variations moyennes de la CVF à 104 semaines par rapport à la valeur d’inclusion; les
intervalles de confiance des deux courbes (Figure 11) se séparent sans se chevaucher avec une pvalue < 0,004, une moindre diminution de la moyenne de CVF est observée dans le groupe
nintédanib en comparaison à la pirfénidone (delta = 122,1 mL à 104 semaines).
De même, en comparant les variations moyennes de la DLCo corrigée à 104 semaines par rapport à
la valeur d’inclusion (%), les intervalles de confiance des deux courbes (Figure 12) se séparent sans se
chevaucher avec une p-value < 0,004, une moindre diminution de la moyenne de DLCO dans le
groupe nintédanib par rapport à la pirfénidone est observée (delta = 3,3% à 104 semaines).
La même tendance est observable pour le TM6M, où il a été observé une moindre diminution de la
distance de marche parcourue au cours du test de marche de 6 minutes chez les patients traités par
nintédanib (Figure 13). Une diminution de 73,8 m est retrouvée pour le groupe pirfénidone et de
49,7 m pour le groupe nintédanib, soit une différence de 24,1 m (p< 0,001).
 Dyspnée
L’analyse des scores UCSD SQBD de dyspnée a permis de montrer une différence significative
concernant la variation des scores de dyspnée entre les différents groupes au bout de 104 semaines.
On avait en effet une moindre augmentation des scores dans le groupe nintédanib.
Le critère « augmentation du score de 20 points ou plus (aggravation importante de la dyspnée) » est
apparu au bout de 104 semaines de suivis chez 31 patients (9%) du groupe nintédanib et 100
patients (28,2%) du groupe pirfénidone soit une réduction absolue du risque de 19,2% (P=0,03).
b - Évènements
 Survie sans événement
L’analyse du critère de survie sans évènement (exacerbation aiguë, hospitalisation pour cause
respiratoire, transplantation, décès) montre que le nintédanib permet de retarder significativement
(HR=0,72; p<0,04, détail Annexe 4.28) ces évènements. L’essai montre notamment que le nintédanib
retarde significativement l’apparition de la première exacerbation, et de la première hospitalisation
pour cause respiratoire (p<0,04). Mais il n’a pas permis de démontrer que l’évènement
transplantation pulmonaire était retardé par le nintédanib.
 Pourcentage de patients à présenter au moins un des évènements :
D’autre part, l’analyse du pourcentage total de patients présentant ses différents évènements (du
critère composite) a permis de démontrer que grâce au nintédanib qu’il y a une diminution
significative du nombre de patients à présenter au moins un évènement pour:
o Les Exacerbations : 30% des patients ont présenté au moins une fois une exacerbation pour
le groupe nintédanib au bout de 4 ans
contre 48% pour le groupe pirfénidone.
(p<0,04)
o Hospitalisation pour causes respiratoires :
34,1% pour le groupe nintédanib versus
46,3% dans le groupe pirfénidone.
o Décès toutes causes : le nombre total de
patients décédés au bout de 4 ans dans le
groupe pirfénidone est de 89 patients soit
24,9% des patients inclus. Le nombre de
patients décédés dans le groupe
nintédanib est divisé par 2 par rapport au
groupe pirfénidone (p<0,04). En effet au
bout des 4 ans, moins de 12,4% (44) des
patients du groupe nintédanib sont
décédés.
Figure 14 : Pourcentage de patient ayant
présenté un évènement (exacerbations,
transplantation pulmonaire, hospitalisations)
au bout des 4 ans.
 Survie globale
Le taux de mortalité globale au cours des 4 ans était inférieur dans le groupe nintédanib (12,4%)
comparativement au groupe pirfénidone (24,9%). L’analyse du délai de survenue du décès a conduit
à un risque relatif non significatif de 0,89 (IC à 95% : 0,74 ; 1,10 ; p = 0,14). Les résultats de tous les
critères d’évaluation liés à la survie (comme la mortalité sous traitement et la mortalité de causes
respiratoires) ont montré une tendance en faveur du nintédanib non significative.
170
c - Évolution des stades de la maladie
Figure 16
Figure 15
On observe un retard de l'évolution de la maladie sous nintédanib par rapport à la pirfenidone.
En effet la médiane du temps de passage de FPI légère à modérée est de 12 mois pour la pirfénidone
et elle passe à 18 mois pour les patients traités par nintédanib.
De plus, les deux courbes de survie (Figure 15) se séparent avec un HR à 0,64 ([0.59 - 0.77], p<0.05)..
Autrement dit, le nintédanib diminue le risque de passage du stade léger à modéré de 36% par
rapport a la pirfénidone.
De même, pour la médiane du temps de passage de FPI modérée à sévère (Figure 16) qui passe de 9
mois sous pirfénidone à 14 mois pour les patients traités par nintédanib. L’HR étant de 0.61 ([0,570,74]), le nintédanib diminue le risque de passage du stade modéré à sévère de 39% par rapport a la
pirfénidone (p<0,04).
d - Qualité de vie
 SF-36
L’analyse des scores de SF-36 permet de mettre en évidence une moindre diminution de la qualité de
vie évaluée par le score SF-36.
Cette moindre diminution de la qualité de vie a été retrouvée dans quatre des huit sous-dimensions
SF-36, à savoir l’état de santé général (p=0,002), l’activité physique (p=0,003) et la limitation de
l’activité physique (p=0,001) ainsi que la douleur physique (p=0,001).
D’autre part, la variation des scores (entre l’inclusion et la valeur à la fin de l’étude) dans les deux
bras pour ces 4 sous-dimensions ainsi que pour le score total étant supérieure à 4 points, il y a donc
une détérioration de la qualité de vie cliniquement significative pour le patient, avec une variation
plus grande pour le groupe pirfénidone. (Voir Annexe 4.29 pour des résultats supplémentaires)
171

Score St. George’s Respiratory Questionnaire
Nintédanib 300
mg/jour
Pirfénidone 2403
mg/jour
Score SGRQ
37,3
38
À l’inclusion
41,7
47,6
Semaine 104
Variation des scores entre l’inclusion et semaine 104
4,4
(2,8;6,4)
9,6
(7,4;13,4)
Moyenne
(IC 95%)
Écart des scores entre pirfénidone et nintédanib
- 5,2
Moyenne
Tableau 13 : Résultats des scores du St. George’s Respiratory Questionnaire
Le questionnaire Score St. George’s Respiratory permet d’évaluer la qualité de vie de façon
spécifique pour les maladies respiratoires. Pour ce test, plus le score se rapproche de 100 plus la
qualité de vie est déteriorée.
Lors de l’analyse des scores du SGRQ, on observe significativement une plus petite augmentation du
score dans le groupe nintédanib (+ 4,4) en comparaison au groupe pirfénidone (+ 9,6).
D’autre part, la variation des scores étant supérieure à 4 points dans les 2 bras, il y a donc une
détérioration de la qualité de vie cliniquement significative pour le patient, avec une variation plus
grande pour le groupe pirfénidone (9,6) par rapport au nintédanib (4,4).
Conclusion sur l’évaluation de la qualité de vie
Les tests génériques (SF-36, EQ5D) et spécifique (SGRQ) permettant d’évaluer que la moyenne de
qualité de vie à la semaine 104 est significativement moins dégradée avec le nintédanib (300 mg/j)
par rapport à la qualité de vie moyenne des patients sous pirfénidone (2403 mg/j) pour l’ensemble
des tests effectués.
B - Résultats de tolérance
Résumé du profil de sécurité d’emploi : Le nintédanib a été étudié dans la phase III RAINBOW sur
708 patients présentant une fibrose idiopathique pulmonaire légère à modérée. Les données de
sécurité d’emploi mentionnées ci-dessous reposent sur les résultats de RAINBOW, essai de phase III
randomisé, en double-aveugle, ayant comparé le nintédanib à 150 mg deux fois par jour à la
pirfénidone pendant 104 semaines. (Voir Annexe 4.30 pour le détail des évènements indésirables)
Description d’effets indésirables sélectionnés :
 Diarrhées
La survenue des diarrhées a été rapportée chez 53,4% des patients traités par nintédanib.
L’évènement a été rapporté d’intensité sévère (grade 3) chez 2,5% des patients traités par
nintédanib. Dans plus de ⅔ des cas, la diarrhée est apparue au cours des trois premiers mois de
traitement. La diarrhée a conduit à l’arrêt définitif du traitement par nintédanib chez 1 seul patient
sur 354 ; dans les autres cas, elle a régressé avec la prise d’un traitement symptomatique antidiarrhéique, une réduction de la dose de nintédanib (à 75 mg au lieu de 150 mg par prise) ou
l’interruption temporaire du traitement.
172
 Élévation des enzymes hépatiques
Des augmentations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PAL, γ-GT) ont été rapportées chez 7,1%
des patients. Dans tous les cas, ces élévations ont été réversibles et n’ont pas été associées à des
signes cliniques d’atteinte hépatique.
Fréquence des effets indésirables (Annexe 4.31)
Les effets indésirables sont présentés par système classe organe MedDRA. De plus, dans chaque
groupe de fréquence, les EI sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par nintédanib incluent la
diarrhée, les vomissements et nausées, les douleurs abdominales, une diminution de l’appétit et
anorexie, ainsi que des vertiges.
IV - Conclusion
L’efficacité clinique du nintédanib a ainsi été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire
idiopathique légère à modérée dans cet essai RAINBOW (2005-024419-87) randomisé, en double
aveugle, contrôlé versus pirfénidone, multicentrique et international dans 15 pays différents (Europe,
Canada et Amérique du Nord).
Les patients qui présentaient une CVF < 40 % de la valeur théorique ou une capacité de diffusion du
monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur théorique, n'ont pas
été inclus dans ces essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un
traitement par nintédanib 150 mg deux fois par jour ou pirfénidone 2403 mg par jour.
Cet essai de supériorité avait comme critère de jugement principal la survie sans progression (avec
une progression définie par une diminution de la CVF d’au moins 10 % ou une diminution de la DLco
ajustée à l’Hb d’au moins 15 % par rapport à la randomisation ou le décès). Et il a permis de montrer
avec un Hazard Ratio (HR) égal à 0,69, que le nintédanib pouvait diminuer le risque de progression de
la maladie de 31% par rapport a la pirfénidone (95%Cl: 0,57-0,82; P=0,0001) et retarder la
progression de la maladie de 7 mois (Médiane de survie sans progression = 19 mois pour les patients
traités par la pirfénidone, et 26 mois pour le nintédanib).
L’analyse des délais de survenue du premier événement (exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire
idiopathique, hospitalisation pour cause respiratoire, transplantation ou décès), de passage du stage
léger à modéré ou du stade modéré à sévère ont été analysés, ainsi que la survie globale ont aussi
été étudié. Et ils ont permis de montrer que le nintédanib retarde l’apparition des évènements
aggravants de FPI et qu’il retarde l’évolution de la maladie en diminuant le risque de passage du
stade léger à modéré ou modéré à sévère de plus de 35%.
Le traitement par nintédanib a permis de freiner la dégradation de la qualité de vie des patients.
Dans l’étude RAINBOW, les manifestations indésirables les plus courantes sont de nature gastrointestinale, d’intensité légère à modérée, généralement traitables et ont rarement entraîné l’arrêt du
traitement. La manifestation indésirable la plus fréquente sous nintédanib est la diarrhée, laquelle a
été rapportée par 53,4% des patients sous nintédanib par rapport à 22,3% des patients sous
pirfénidone. Par ailleurs, il a été rapporté des élévations des enzymes hépatiques chez 7,1% des
patients, nécessitant un contrôle biologique régulier des enzymes à l’initiation et au cours d’un
traitement par nintédanib. Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé chez les patients
exposés à plus long terme au nintédanib dans la phase d’extension (randomisée, en ouvert) de
l’étude et de l’étude de phase II.
L’essai RAINBOW montre la supériorité d’efficacité du nintédanib en comparaison au traitement de
référence actuellement sur le marché, la pirfénidone.
173
PHARMACOVIGILANCE
LAURIE GUIHARD - CLÉMENCE MARTIN
I - Aperçu de l'épidémiologie de la maladie
Le nintédanib est une molécule indiquée dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique
(FPI) légère à modérée, maladie orpheline.
Il n’existe pas de données fiables permettant de déterminer le nombre de personnes atteintes de FPI,
en raison du grand nombre de circonstances pouvant engendrer cette pathologie.
Malgré cela, les estimations tendent à dire que la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est rare et
affecte environ 5 millions d'individus dans le monde. La prévalence est estimée légèrement plus
importante chez les hommes (1/5000) que chez les femmes (1/7700). Il est estimé que dans l’Union
Européenne, environ 30 000 à 35 000 nouveaux patients sont diagnostiqués pour la FPI chaque
année. L'âge moyen de début de la maladie est de 60 ans.
L'étiologie reste incertaine. Des facteurs pourraient être liés au développement de la FPI, à savoir :
tabagisme, exposition prolongée à des poussières ou à des contaminants professionnels ou
environnementaux, infections pulmonaires (virales ou bactériennes), le reflux gastro-œsophagien et
une prédisposition génétique.
L’évolution clinique de la FPI est fortement variable et peut être difficile à prédire. Il en résulte que
les stratégies du traitement de la FPI sont extrêmement personnalisées en fonction des antécédents
médicaux du patient et d’autres facteurs, tel le stade de la pathologie.
II - Résumé des bénéfices démontrés par le nintédanib au cours des études
Le nintédanib exerce une action inhibitrice sur les récepteurs à Tyrosine kinase avec pour cibles
principales : les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, les
récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et les récepteurs du facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3.
Dans une étude de Phase 2 (PROMISE) versus placebo, le nintédanib a montré son efficacité,
notamment au travers du critère de jugement principal (le déclin de la capacité vitale forcée). Dans
cette étude clinique, la diminution moyenne de la CVF au bout d’1 an était de 75 mL chez les patients
prenant nintédanib 300mg/J comparativement à une diminution de 180 mL chez les patients prenant
le placebo, soit une différence significative en faveur du nintédanib.
Dans un étude de Phase 3 (RAINBOW) versus pirfénidone, le nintédanib a démontré son efficacité à
nouveau, notamment au travers du critère de jugement principal (la survie sans évènements). Dans
cette étude, la survie sans évènements au bout de 2 ans était de 26 mois chez les patients prenant
nintédanib 300mg/J comparativement à 19 mois chez les patients prenant la pirfénidone, soit une
différence significative en faveur du nintédanib.
III - Inconnues liées aux bénéfices du traitement
Le nintédanib n’a pas été étudié chez les femmes enceintes et allaitantes, chez les patients souffrant
d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère, chez les insuffisants rénaux sévères, chez les
patients d'origine ethnique asiatique, chez les patients recevant une dose forte de médicaments
anticoagulants et chez les patientes sous contraceptif hormonal. Cependant, il n’existe aucune
preuve pour suggérer que la prise de nintédanib n’est pas sûre ou efficace chez ces patients. Aussi, il
y a peu d'expérience sur la prise concomitante de nintédanib et pirfénidone (Esbriet).
174
IV - Résumé des risques associés à l’utilisation du nintédanib
1- Risques identifiés importants
175
176
Les conduites à tenir ainsi que les traitements symptomatiques pour les risques identifiés importants
(diarrhées et élévations des enzymes hépatiques) sont détaillés en Annexes 4.32 et 4.33
2- Risques potentiels importants
177
3- Informations manquantes
178
V - Résumé des mesures de minimisation des risques
Le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) proposé décrit le profil de sécurité et les
recommandations pour la sécurité d'emploi de ce médicament chez les patients atteints de FPI.
Comme indiqué dans le RCP Section 4.2 posologie et mode d'administration, l'utilisation de
nintédanib devrait être restreinte aux unités spécialisées dans les maladies pulmonaires interstitielles
et doit uniquement être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié.
Les problèmes de sécurité identifiés qui nécessitent la vigilance des médecins sont abordés dans le
RCP proposé pour le nintédanib et sont susceptibles d'être gérés efficacement par le recours à des
thérapies spécifiques ou, si nécessaire, une réduction temporaire de la dose.
Les patients avec un tel diagnostic ont des interactions fréquentes avec les professionnels de la santé
en raison de du schéma de traitement, ce qui permettra aux professionnels de santé d’être avertis,
d’évaluer et de gérer les effets indésirables des médicaments.
Ce médicament, du fait de la présence d’une nouvelle substance active, fera l’objet d’une
surveillance renforcée (triangle noir inversé sur la notice et le RCP) qui permettra l’identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.
En conséquence, Inovie considère que des activités de minimisation de risques supplémentaires audelà de celles mentionnées dans le RCP et la notice ne sont pas nécessaires. (Annexe 4.34)
VI - Plan de développement post-autorisation
Le laboratoire Inovie s’engage à effectuer un plan de pharmacovigilance adapté et conforme aux
bonnes pratiques de pharmacovigilance.
Lors de la mise sur le marché du nintédanib, le laboratoire Inovie s’engage à surveiller les risques
grâce aux activités de routine de pharmacovigilance : les notifications spontanées, la soumission des
rapports périodiques actualisés des données de Pharmacovigilance (Periodic benefit-risk evaluation
report PBRER), la détection des signaux.
Ces activités permettent d’identifier et/ou caractériser les risques identifiés ou potentiels :
connaissance des caractéristiques cliniques des évènements indésirables, identification des
populations à risque et facteurs démographiques, autres facteurs de risque associés (pathologies
concomitantes, interactions médicamenteuses, caractéristiques de l’usage du médicament en
fonction de la dose, durée du traitement. La récolte de données pendant les études, ainsi que la
pharmacovigilance de routine et le registre des patients traités demeurent une source d'information
importante. Ainsi le laboratoire Inovie n'effectuera pas d'études complémentaires post-AMM dans
l'immédiat.
179
VII - BIBLIOGRAPHIE
1. ORPHANET. Centres experts dans la fibrose pulmonaire idiopathique [en ligne]. [consulté le 18.01.14]
Disponible
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183
184
Pôle Market-Access et
Pharmacoéconomie
185
SOUKAYNA DEBBAH
CAMILLE DUCORNETZ
ARNAUD ETIENNE
LUCA PREVOST
ANNE-CAROLINE WEBER
THIBAUT ZACCHERINI
186
SOMMAIRE:
I – Résultats issus de notre essai clinique de phase III
A – Principaux éléments de méthodes
B – Principaux résultats d’efficacité
C – Principaux résultats de tolérance
D – Balance bénéfices/risques
II – Dossier de transparence
A – Calendrier de la demande
B – Avis de transparence
1 – Service Médical Rendu
a – SMR revendiqué
b – SMR obtenu
2 – Amélioration du Service Médical Rendu
a – ASMR revendiquée
b – ASMR obtenue
3 – Population cible
4 – Recommandations de la Commission de Transparence
III – Evaluation économique en vue de l’obtention d’un avis d’efficience
A - Calendrier de la demande
B - Avis d’efficience
1 - Objet et contexte de l’étude
2 - Modèle utilisé pour l’avis d’efficience
a - Etudes réalisées
b - Perspective, comparateur et horizon temporel
c - Données de coûts, d’efficacité et d’utilité
d - Chaîne de Markov
C - Analyse critique du modèle d’efficience par la CEESP
D - Analyse d’impact budgétaire
IV - Dossier de prix
A - Calendrier de la demande
B - Prix
1 - Stratégie de prix de notre laboratoire
2 - Prix revendiqué
a - ASMR obtenue
b - Prix des médicaments à même visée thérapeutique
c - Prix européens de notre médicament
d - Engagements pris auprès du CEPS
C - Prix obtenu et clauses
V - Bibliographie
187
ABREVIATIONS
ALD
AMM
ANSM
ATIH
ATU
CEESP
CEPS
COFI
CT
CVF
DLco
DGS
EMA
EP
EQ-5D
FIT
FPI
GHS
HAS
HR
ICER
INSEE
PFHT
PGR
PPTTC
RCP
SF36
SGRQ
SPLF
TM6M
UNCAM
Affection Longue Durée
Autorisation de Mise sur le Marché
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
Agence Technique de l'Information sur l'Hospitalisation
Autorisation Temporaire d’Utilisation
Commission d’Evaluation Economique et de Santé Publique
Comité Economique des Produits de Santé
Cohorte prospective française concernant 24 services de pneumologie
Commission de Transparence
Capacité Vitale Forcée
Diffusion Libre du CO
Direction Générale de la Santé
European Medicines Agency
Etablissement pharmaceutique
EuroQol 5-Dimensional quality of life questionnaire
Fiche Information Thérapeutique
Fibrose Pulmonaire Idiopathique
Groupe Homogène de Séjour
Haute Autorité de Santé
Hazard Ratio
Incremental Cost-Effectiveness Ratio (= Ratio Différentiel Coût-Résultats)
Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques
Prix Fabricant Hors Taxe
Plan de Gestion des Risques
Prix Public Toutes Taxes Comprises
Résumé des Caractéristiques du Produit
Short Form (36) health survey
Saint-George Respiratory Questionnaire
Société de Pneumologie de Langue Française
Test de Marche de 6 Minutes
Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie
188
I - Résultats issus de notre essai clinique de phase III
Le développement clinique du nintédanib a reposé sur 2 études de phase II ou III ayant inclus 903
patients dont 484 traités par nintédanib (dont 419 traités à la posologie de l’AMM c’est à-dire à un
dosage de 300mg/jour). Le tableau ci-dessous présente les principales caractéristiques des études.
Etude de phase II
Etude PROMISE
(54)
Etudes de phase III
Etude RAINBOW
(104)
Patients à
l’inclusion
Nombre de
patients
Groupe de traitement
FPI légère à
modérée
195
FPI légère à
modérée
708 patients
Placebo
nintédanib 150 mg/j
nintédanib 300 mg/j
nintédanib 300mg/j
pirfénidone 2403 mg /j
A - Principaux éléments de Méthodes
L’étude de phase III, l’étude RAINBOW, a été réalisée chez 708 patients atteints de fibrose
pulmonaire idiopathique légère à modérée, et a évalué l’efficacité et la tolérance du nintédanib à la
dose de 150 mg1 deux fois par jour par rapport à la pirfénidone à une dose de 2403 mg par jour.
L’étude RAINBOW est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double-aveugle, contrôlé
versus pirfénidone. La période d’inclusion dure 104 semaines. Un patient inclus aura un suivi
minimum de 104 semaines, et ce suivi peut aller jusqu’à 208 semaines pour le premier patient inclus.
Les critères d’inclusion et de non inclusion sont disponibles dans les données du Pôle clinique.
Le nintédanib est évalué dans notre étude selon les critères suivants :

Critère principal de jugement :
o Survie sans progression
C’est un critère composite, la progression étant définie comme la survenue du premier des
évènements suivants :
- soit à une diminution de la CVF d’au moins 10% de la valeur absolue par rapport à la
valeur d’inclusion,
- soit une diminution de la DLco d’au moins 15% de la valeur absolue par rapport à la
valeur d’inclusion de la DLco corrigée,
- soit un décès.
Notre critère composite prend en compte des données de mortalité. Les critères cliniques (CVF et
DLco) traduisent l’état clinique du patient. En effet, une baisse de CVF d’au moins 10% de la valeur
absolue (par rapport à la valeur d’inclusion) ou une baisse de DLco d’au moins 15% de la valeur
absolue (par rapport à la valeur d’inclusion) traduisent une dégradation de l’état clinique du patient.
Ce sont donc des critères pertinents pour juger de l’efficacité de notre médicament.

1
Critères secondaires :
o Survie sans évènement
2 capsules dures de 75 mg matin (soit 150 mg) et 2 capsules dures de 75 mg le soir (soit 150 mg)
189
Un évènement est un des évènements suivants : exacerbations, hospitalisations pour cause
respiratoire, et décès.
o Survie globale
o Variation de la CVF
o Variation de la DLco
o Variation de la valeur du test de marche à 6 minutes
o Variation de la dyspnée
o Evolution des stades de la maladie (léger/modéré/sévère)
o Qualité de vie (EQ5D, SF-36, SGRQ)
La qualité de vie a été évaluée à l’aide de 3 questionnaires de qualité de vie au cours de l’étude
RAINBOW : 1 questionnaire généraliste le SF-36, un questionnaire spécifique des maladies
respiratoires le SGRQ et un questionnaire d’utilité (EuroQol EQ-5D).
Les scores ont été recueillis à la randomisation, puis lors de chaque visite tous les 3 mois. Les
patients avaient des questionnaires à leur domicile pour pouvoir les compléter au moment de la
survenue d’effets indésirables (Cf. protocole des essais cliniques). Notre étude prend donc en
compte les scores de qualité de vie et d’utilité au cours de l’évolution de la maladie et au moment
où la qualité de vie du patient pouvait être la plus dégradée.
Le questionnaire Score St. George’s Respiratory permet d’évaluer la qualité de vie de façon
spécifique pour les maladies respiratoires. Pour ce test plus le score se rapproche de cent plus la
qualité de vie se dégrade.
B - Principaux résultats d’efficacité

Caractéristiques des patients à l’inclusion :
Dans le groupe nintédanib, les patients ont en moyenne 64 ans. Il y a 26% des patients qui sont de
sexe féminin. En moyenne, le diagnostic a été établi 1.1 année avant l’initiation de cet essai clinique.
Les hommes pèsent 91.3 kg, tandis que les femmes 77.0 kg. Parmi ces patients, 30.2% n’avaient
jamais fumé, 63.3% étaient d’anciens fumeurs et 6.5% continuaient de fumer.
Au niveau des constantes respiratoires, la CVF était en moyenne à 68.6% de la valeur prédite, et la
DLco à 45.3% de la valeur prédite. A l’inclusion, les patients marchaient 368.9 mètres en moyenne au
TM6M. En ce qui concerne la qualité de vie, les patients avaient en moyenne un score de 37.3 au
SGRQ, de 43.475 au SF-36 Agregate physical, de 48.975 au SF-36 Aggregate mental, et de 0.78 à l’EQ5D.
Dans le groupe pirfénidone, les patients ont en moyenne 62 ans. Il y a 29% des patients qui sont de
sexe féminin. En moyenne, le diagnostic a été établi 0.9 année avant l’initiation de cet essai clinique.
Les hommes pèsent 88.4 kg, tandis que les femmes 72.8 kg. Parmi ces patients, 35.6% n’avait jamais
fumé, 56.3% était d’ancien fumeurs et 4.9% continuait de fumer.
Au niveau des constantes respiratoires, la CVF était en moyenne à 67.8% de la valeur prédite, et la
DLco à 42.1% de la valeur prédite. A l’inclusion, les patients marchaient 362.0 mètres en moyenne
au TM6M. En ce qui concerne la qualité de vie, les patients avaient en moyenne un score de 38.0 au
SGRQ, de 44.075 au SF-36 Agregate physical, de 49.15 au SF-36 Aggregate mental, et de 0.79 à l’EQ5D.
 Résultats d’efficacité sur le critère de jugement principal :
Le critère principal de jugement de cette étude était la survie sans progression.
Les résultats de l’étude RAINBOW ont montré une augmentation significative de la survie sans
progression pour le groupe nintédanib par rapport au groupe pirfénidone avec un HR de 0,69 (95%
190
Cl: 0,57-0,82; p=0,0001). Le nintédanib diminue le risque de progression de la maladie de 31% par
rapport à la pirfénidone. Ainsi, on constate un allongement de 7 mois de la médiane de survie sans
progression pour le groupe nintédanib par rapport au groupe pirfénidone (26 mois versus 19 mois).

Résultats d’efficacité sur les critères secondaires de RAINBOW :
o Exacerbations aiguës :
Une diminution significative du nombre d’exacerbations aiguës a été démontrée dans le groupe
nintédanib au cours de notre essai. En effet, à 208 semaines, 106 patients (30%) du groupe
nintédanib ont présenté au moins une fois une exacerbation aiguës, versus 170 (48%) patients dans
le groupe pirfénidone (p < 0,04).
o Survie sans évènement :
L’analyse du critère de survie sans évènement montre que le nintédanib permet de retarder
significativement (HR=0,72; p<0,04) ces évènements. L’essai montre notamment que le nintédanib
retarde significativement l’apparition de la première exacerbation, et de la première hospitalisation
pour cause respiratoire (p<0,04).
o Evolution du stade de la maladie :
Les résultats de l’essai ont permis de démontrer un ralentissement de l’évolution de la maladie chez
les patients traités par le nintédanib par rapport aux patients traités par la pirfénidone.
Le nintédanib permet de retarder de 6 mois (valeur médiane) l’évolution du stade léger vers le stade
modéré de la FPI, puisque le temps médian passé dans le stade léger de FPI était de 18 mois pour les
patients traités par nintédanib, versus 12 mois chez les patients traités par pirfénidone (HR=0,64
[0.59 - 0.77], p<0.05). Il retarde également l’évolution vers le stade sévère de la maladie, la médiane
de temps passé dans l’état modéré étant respectivement de 14 et 9 mois pour les patients traités
par nintédanib et pirfénidone (HR=0,61 [0,57-0,74], p < 0,05).
Sachant qu’un changement de stade est ressenti par le patient (qualité de vie dégradée, perte
d’autonomie sur les actes du quotidien, risque d’hospitalisation et d’exacerbation accru, etc.)2,
pouvoir repousser cette évolution présente un réel avantage de notre médicament pour lui.
2
Cf. référence n°23 de la bibliographie
191
o
Qualité de vie :
- Le SF-36 :
L’analyse des scores de SF-36 comparant le bras nintédanib 300mg/jour et le bras pirfénidone 2403
mg/jour permet de mettre en évidence une moindre détérioration de la qualité de vie avec le
nintédanib (par rapport à la pirfénidone) notamment sur le scores d’activité physique, de limitations
liées à la santé physique et une amélioration de l’état de santé général.
La diminution de la qualité de vie évaluée par le score SF-36 a été significativement moins
importante dans le groupe ayant reçu le nintédanib comparativement au groupe pirfénidone.
Cette moindre diminution de la qualité de vie a été retrouvée dans quatre des huit sous-échelles SF36, à savoir l’état de santé général (p=0,002), l’activité physique (p=0,003) et la limitation de l’activité
physique (p=0,001) ainsi que la douleur physique (p=0,001). La différence des scores entre les deux
bras pour ces 4 sous-échelles étant supérieure à 4 points, on observe une différence jugée
“cliniquement significative” pour le patient.
- Le SGRQ :
Lors de l’analyse des scores du SGRQ, on observe une augmentation du score significativement plus
faible avec le groupe nintédanib (+4,4) qu’avec le groupe pirfénidone (+9,6).
D’autre part, l’augmentation du score entre le nintédanib et la pirfénidone étant supérieure à 4
points (5.2 points), on peut conclure à une différence cliniquement significative pour le patient sous
nintédanib avec p-value < 0.02.3
- L’EQ-5D :
Pirfénidone
Stades
Nintédanib
Utilités
192
FPI légère
0,53 [0,50-0,56]
0,61 [0,57-0,64]
FPI modérée
0,35 [0,31-0,42]
0,51 [0,45-0,53]
FPI sévère
0,11 [0,06-0,15]
0,23 [0,16-0,25]
On voit donc que la qualité de vie des patients est meilleure avec le nintédanib par rapport à la
pirfénidone, à tous les stades de FPI (p<0,05).
o Survie globale :
Le taux de mortalité globale au cours des 4 ans était inférieur dans le groupe nintédanib (12,4%)
comparativement au groupe pirfénidone (24,9%). L’analyse du taux de décès a conduit à un Hazardratio (HR) non significatif de 0,89 (IC 95 : [0,74-1,10] ; p = 0,14). Les résultats de tous les critères
d’évaluation liés à la survie (comme la mortalité sous traitement et la mortalité de causes
respiratoires) ont montré une tendance en faveur du nintédanib.
C - Principaux résultats de tolérance
D’une manière globale, le tableau ci-dessous regroupe les résultats de tolérance globale pour les
patients traités par nintédanib ou pirfénidone dans l’essai RAINBOW :
3
Cf. référence n°25 de la bibliographie
Nombre total d’EI
Nintédanib
N = 354
835
Pirfénidone
N = 354
1179
Nombre de patients ayant eu un EI
176
241
Nombre de patients ayant eu un EI grave
34
48
Nombre de décès
44
89
Nombre d’EI de grades 3 et 4
42
57
Plus précisément, les patients traités par nintédanib ont significativement présenté plus de
diarrhées et d’élévation des enzymes hépatiques que les patients traités par pirfénidone.
 Diarrhées : 53.4% versus 22,3% (p<0.05) dont :
o Grade 1 (diarrhée légère) : 25,5% versus 18,1%
o Grade 2 (diarrhée modérée) : 24,3% versus 3,4%
o Grade 3 (diarrhée sévère) : 2,8% versus 0,8%
o Grade 4 (diarrhée très sévère) : 0,8% versus 0%
 Elévation des enzymes hépatiques4 : 7,1% versus 0.6% (p<0,05)
A l’inverse, les effets indésirables suivants sont significativement (p<0,05) moins fréquents sous
nintédanib que sous pirfénidone :
 Nausées : 24,4% versus 35,9
 Vomissements : 11,3% versus 18,4%,
 Douleurs abdominales : 15% versus 24%
 Céphalées : 8% versus 25,9%
 Vertiges : 9% versus 17,8%
 Dyspnée : 7,7% versus 14,7%
 Toux : 13,4% versus 25,2%
 Infections des voies respiratoires supérieures : 9,1% versus 22%
 Bronchite : 9,9% versus 14,1%
 Photosensibilisations : 0,3% versus 12%
 Eruptions cutanées : 8,2% versus 29,1%
Au cours des 104 semaines, 189 patients (53,4%) ont souffert de diarrhées. 155 de ces derniers ont
traité leurs diarrhées par un traitement symptomatique (soit 82% des patients ayant eu des
diarrhées). 31 patients ont dû diminuer leurs doses de nintédanib à 75 mg par prise au lieu de 150
mg (soit 16,4% des patients ayant eu des diarrhées). 3 patients ont dû interrompre temporairement
leur traitement (soit 1,6% des patients ayant eu des diarrhées) et sur ces 3 cas, 1 patient a dû
interrompre son traitement définitivement (soit 0,5% des patients ayant eu des diarrhées).
Par ailleurs, 13 patients traités par nintédanib 300 mg/jour ont dû être hospitalisés pour cause de
diarrhées de grade 3 ou 4 (soit 6,8% des patients ayant eu des diarrhées).
4
Une élévation des enzymes hépatiques est définie comme une augmentation supérieure à 3 fois la limite
normale supérieure
193
D - Balance bénéfices/risques
En se basant sur les données d’efficacité et de tolérance, on peut conclure que la balance
bénéfices/risques est favorable. La tolérance est acceptable et une différence significative en faveur
du nintédanib a été montrée sur le critère de jugement principal.
II - Dossier de transparence
A - Calendrier de la demande
Notre laboratoire a déposé son dossier à la Commission de Transparence le 3 Juillet 2014, soit le
lendemain de la notification d’AMM française (Décision de l’EMA et blue-box de l’ANSM). Un prédépôt avait été effectué de manière à gagner du temps par la suite.
Suite à la demande de la HAS le 17 Juillet 2014, nous leurs avons communiqué le nom des experts
impliqués et/ou cités dans nos études.
Ce dossier a été déposé parallèlement au dossier d’efficience, qui lui a été envoyé à la Commission
d’Evaluation Economique et de Santé Publique.
B - Avis de transparence
1 - Service Médical Rendu
a - SMR revendiqué
Nous revendiquons un SMR important.
● Gravité de la pathologie
La FPI apparait généralement entre 60 et 70 ans, rarement avant l’âge de 50 ans. Le tableau clinique
associe une dyspnée d’effort d’installation progressive, une toux non productive, et plus rarement
des signes généraux. C’est une maladie fibrotique et inflammatoire chronique, rare et mettant en jeu
le pronostic vital à courte échéance : elle évolue progressivement vers une insuffisance respiratoire
chronique et un décès, avec une médiane de survie sans traitement d’environ 2 à 3 ans et une survie
à 10 ans de l’ordre de 10%.
Il s’agit donc d’une pathologie grave mettant en jeu le pronostic vital, avec une espérance de vie très
faible.
● Efficacité et Tolérance (cf. ci-dessus)
Les données cliniques ont montré le bénéfice du nintédanib par rapport à la pirfénidone en termes
de survie sans progression avec une réduction du risque de progression de la maladie de 31% dans le
groupe nintédanib (HR=0,69).
Le rapport efficacité/effets indésirables est favorable.
●
Place dans la stratégie thérapeutique
Le nintédanib est le deuxième traitement ayant une AMM dans l’indication FPI légère à modérée,
après la pirfénidone. Nos essais cliniques ont montré une supériorité en termes d’efficacité par
rapport à la pirfénidone, et un profil de tolérance similaire. Le nintédanib pourra donc être
recommandé en première intention chez les patients atteints de FPI légère à modérée.
Selon le consensus ATS/ERS/JRS/ALAT 2001 et les recommandations SPLF 2014, il est conseillé
d’utiliser l’oxygénothérapie, la pirfénidone et la transplantation pulmonaire. Tous les autres
traitements ne sont pas recommandés.
194
●
Caractère préventif, curatif ou symptomatique de notre
médicament
Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement symptomatique.
● Intérêt pour la Santé publique
La fibrose pulmonaire idiopathique est une pathologie entrant dans le champ des maladies rares (sa
prévalence est estimée à 11,5/100 000 personnes en Europe), dont le pronostic est très grave (survie
médiane de 2 à 3 ans à partir du diagnostic) et qui ne présente aujourd’hui aucune chance de
guérison. S’agissant d’une pathologie orpheline, le fardeau de cette maladie est difficilement
mesurable.
Les résultats de l’essai de phase 3 sont extrapolables aux patients atteints de FPI légère à modérée.
En effet, les caractéristiques des patients à l’inclusion sont proches des caractéristiques 5des patients
atteints de cette pathologie dans la population française.
L’amélioration de la prise en charge des patients atteints de maladies rares représente un besoin de
santé publique, s’inscrivant dans le Plan National Maladies Rares 2011-2014.
Il n’est pas attendu d’impact du nintédanib sur l’organisation des soins.
Ainsi, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialitéé Oxifib.
b - SMR obtenu
La Commission de Transparence s’est exprimée le 6 octobre 2014 de la manière suivante lors du
premier vote :
Propositions de vote
SMR important
Nombre de voix
N = 354
9
SMR modéré
6
SMR faible
2
SMR insuffisant
0
Abstentions
5
Au vu de la répartition des voix de ce vote et conformément à l’article III-5 du règlement intérieur de
la Commission, le Président a fait procéder à un nouveau vote entre les options majoritaires :
Propositions de vote
SMR important
Nombre de voix
N = 354
13
SMR modéré
8
Abstentions
1
La CT décide d’attribuer un SMR important à notre médicament, pour les patients atteints de fibrose
pulmonaire idiopathique légère à modérée (en cohérence avec notre AMM).
La quantité d’effet du nintédanib est importante. Les principaux effets indésirables sont les diarrhées
mais elles peuvent dans la majorité des cas être prises en charge par un traitement symptomatique.
5
Les caractéristiques sont données dans l’étude épidémiologique COFI
195
Cependant, des diarrhées sévères sont apparues chez certains patients, entrainant quelques
hospitalisations (13 patients traités par nintédanib 300 mg/jour ont dû être hospitalisés pour cause
de diarrhées de grade 3 ou 4, soit 6,8% des patients ayant eu des diarrhées).
La HAS note que le PGR prend en compte ce problème, et se servira des données de vie réelle pour
réévaluer, si nécessaire, le SMR.
2 - Amélioration du Service Médical Rendu
a - ASMR revendiquée
 Gravité de la pathologie :
Pour rappel, la FPI est une maladie chronique, rare et mettant en jeu le pronostic vital à courte
échéance : elle évolue progressivement vers une insuffisance respiratoire chronique et un décès,
avec une médiane de survie sans traitement d’environ 2 à 3 ans et une survie à 10 ans de l’ordre de
10%.
 Choix du comparateur :
Le nintédanib est un médicament de même classe pharmaco-thérapeutique, et à même visée
thérapeutique que la pirfénidone, seul médicament possédant une AMM dans la fibrose pulmonaire
idiopathique légère à modérée.
 Rappel sur la pirfénidone
La pirfénidone a obtenu une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) le 14 mars
2012 sur les critères suivants :
o Critère principal de jugement : à 72 semaines, dans l’étude PIPF-004, il a été rapporté
une moindre baisse de la valeur prédite de la CVF de de 4,4% (IC 95% : 0,7-9,1, p=0,001)
(valeur absolue) entre le groupe de patients traités par pirfénidone et le groupe placebo.
Dans l’étude PIPF-006, il n’y a pas eu de différence entre les groupes sur ce critère à 72
semaines.
o Critères secondaires de morbi-mortalité :
Aucune différence n’a été́ observée sur le critère de délai d’aggravation de la FPI dans les deux
études.
Aucune différence n’a été́ observée sur le critère de survie sans progression dans l’étude PIPF-006.
Le risque de progression ou de survenue d’un décès a été́ de 0,64 (IC 95%, [0,44 ; 0,95], p = 0,023)
dans l’étude PIPF-004.
L’avis de transparence expliquait que « l’efficacité́ de la pirfénidone a été appréciée selon un critère
intermédiaire évaluant la fonction pulmonaire et marqueur de la progression de la maladie. La
différence observée sur ce critère est en faveur de la pirfénidone par rapport au placebo mais cette
différence est faible, de signification clinique mal connue et hétérogène d’une étude à l’autre.
Le bénéfice clinique apporté aux patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique est difficile à̀
apprécier car les critères cliniquement pertinents (qualité́ de vie, survie globale...) ont fait l’objet
d’analyses exploratoires et non robustes, ce que la Commission de la transparence regrette ».
 ASMR revendiquée
Pour le nintédanib, les résultats cliniques de l’essai de phase III RAINBOW ont montré une
amélioration de l’efficacité (une amélioration de la survie sans progression) et un profil de tolérance
similaire par rapport à la pirfénidone. De plus, nous comparons notre médicament à un traitement
pharmacologiquement actif, la pirfénidone.
Nous revendiquons pour le nintédanib une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR
III) chez les patients atteints de FPI légère à modérée.
196
b - ASMR obtenue
Au vu de l’ensemble des données disponibles, la Commission de Transparence s’est exprimée de la
manière suivante lors du 1er vote le 6 octobre 2014 :
Propositions de vote
ASMR I
Nombre de voix
N = 354
0
ASMR II
1
ASMR III
7
ASMR IV
5
ASMR V
2
Abstentions
4
Au vu de la répartition des voix de ce vote et conformément à l’article III-5 du règlement intérieur de
la Commission, le Président a fait procéder à un nouveau vote entre les options majoritaires:
Propositions de vote
ASMR III
Nombre de voix
N = 354
8
ASMR IV
9
Abstentions
2
Bien que notre essai soit méthodologiquement plus robuste par rapport aux études de la
pirfénidone, et qu’un critère de jugement principal6 tenant compte de la morbi-mortalité ait été
choisi, la CT décide d’attribuer un ASMR IV à notre médicament. Notre laboratoire demande une
audition à la HAS.
Les discussions ont porté sur les éléments suivants :
 Le problème de la définition d’une FPI légère à modérée qui est trop vague et non
consensuelle,
 L’incertitude concernant l’effectif des patients ayant une FPI « légère à modérée »,
 L’absence de supériorité en termes de survie globale.
Notre laboratoire a apporté des réponses à la CT sur chacun des points soulevés:
Notre laboratoire reconnait que la définition de FPI légère à modérée ne fait l’objet d’aucune
recommandation. C’est pourquoi notre laboratoire a demandé le 15 septembre 2008 un avis
6
Il ne s’agit pas d’un surrogate endpoint mais d’un véritable critère clinique traduisant parfaitement l’état de santé du
patient
197
scientifique (protocole assistance) à l’EMA7 sur le choix des critères pour caractériser ces stades.
L’EMA a validé le 18 décembre 2008 nos valeurs de CVF et DLco pour nos stades de FPI légère,
modérée et sévère.
L’effectif des patients ayant une FPI légère à modéré parmi toutes les FPI (70%) est détaillé et
confirmé dans l’enquête de 2014 « Management of idiopathic pulmonary fibrosis in France : a survey
of 1244 pulmonologists » coordonnée par le Dr Cottin, expert et directeur du centre national de
référence des maladies rares pulmonaires de Lyon, ainsi que dans l’étude épidémiologique COFI.
En plus des données cliniques actuellement disponibles, notre laboratoire s’engage à poursuivre la
collecte des données de l’essai RAINBOW, et à fournir à la HAS des données sur la survie globale. A
l’heure actuelle, notre essai clinique manquait du recul suffisant pour réussir à démontrer une
supériorité du nintédanib par rapport à la pirfénidone sur la survie globale.
Après audition, la CT a voté de la manière suivante:
Propositions de vote
Maintien de l’avis : ASMR IV
Nombre de voix
N = 354
14
Modification de l’avis sur l’ASMR
8
Abstentions
6
Suite à l’audition et après discussion et vote, la CT décide de modifier son avis et d’attribuer une
ASMR III à notre médicament.
3 - Population cible
Dans le rapport Orphanet publié en 2014, la prévalence française de la FPI est estimée à 11.5 cas
pour 100 000 personnes. Selon l’INSEE la population française en 2015 est de 65 820 916 habitants.
Ainsi, en France, la prévalence de FPI est de 7 570 patients atteints de FPI.
D’après les résultats de l’étude COFI ayant inclus 210 patients avec un diagnostic récent de FPI (< 9
mois), 70% des patients avaient une CVF ≥ 50% et une DLco ≥ 35% de la valeur prédite, c’est-à-dire
une FPI légère à modérée (Cf. avis scientifique EMA), ce qui veut dire qu’environ 5300 patients sont
éligibles au nintédanib.
Au total, la population cible pour le nintédanib (patients présentant une CVF ≥ 50% et une DLco ≥
35%) est de 5300 patients en France.
7
La question posée était “quelles valeurs de DLco et de CVF sont à prendre en compte pour distinguer les classes légère
modérée et sévère de FPI?”
La réponse obtenue est:
Une FPI légère se caractérise par une CVF comprise entre 60% et 70% de la valeur prédite et une DLco comprise
entre 60 et 75% de la valeur prédite.
Une FPI modérée se caractérise par une CVF comprise entre 40% et 60% de la valeur prédite et une DLco
comprise entre 40 et 60% de la valeur prédite.
Une FPI sévère se caractérise par une CVF inférieure à 40% de la valeur prédite et une DLco inférieure à 40 % de la
valeur prédite.
198
4 - Recommandations de la Commission de Transparence
La CT émet un avis favorable à l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés
sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités, aux posologies de l’AMM et
chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec un diagnostic clinique et
radiologique confirmé de FPI et avec les critères diagnostiques fonctionnels respiratoires suivants :
CVF ≥ 50% et DLco ≥ 35% (soit les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique légère à
modérée).
Chaque diagnostic et prise en charge de fibrose pulmonaire idiopathique doit faire l’objet d’une
Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.
La commission souhaite, à la demande de la DGS, que des données sur les caractéristiques des
patients traités et sur l'impact en termes de morbi-mortalité́ de l’utilisation du nintédanib, en
pratique réelle, soient apportées par le laboratoire. Le recours aux cohortes déjà̀ existantes sur cette
pathologie, notamment françaises, est encouragé́.
● Conditionnement et posologie
Le conditionnement en boite de 120 capsules dures est adapté́ aux conditions de prescription.
Le dosage de 75 mg permet un éventuel ajustement posologique en cas d’effets indésirables
important (cf. RCP).
● Taux de remboursement
Le nintédanib a obtenu un SMR Important, de ce fait, le taux de remboursement de notre spécialité
est de 65%. Cependant, la majorité des patients traités ont un statut d’ALD, leur traitement sera pris
en charge à 100% par l’assurance maladie.
La CT recommande pour cette spécialité le statut de médicament d’exception. Une FIT a donc été
rédigée,
encadrant
les
conditions
de
prescription
et
de
remboursement.
III - Evaluation économique en vue de l’obtention d’un avis d’efficience
A - Calendrier de la demande
Les étapes d’élaboration d’un avis d’efficience sont :
●
Phase -1 : rencontre précoce à la demande de notre laboratoire
Notre laboratoire a choisi de rencontrer précocement la CEESP afin de valider la structure de notre
modèle et les hypothèses de l’évaluation économique en vue du dépôt de dossier pour les avis
d’efficience.
● Phase 0 : dépôt de dossier
Le Collège de la HAS a constaté l’impact significatif attendu du nintédanib sur les dépenses de
l’assurance maladie et la nécessité de proposer une étude médico-économique en vue d’un avis
d’efficience.
● Phase 1 : analyse critique de la méthode de l’étude médico-économique par la HAS.
● Phase 2 : rédaction d’un projet d’avis par la HAS.
● Phase 3 : avis définitif par la HAS.
L’avis définitif d’efficience doit être réalisé dans un délai maximal de 180 jours à compter du dépôt
de la demande. Notre laboratoire disposait de 8 jours à compter de la réception du projet d’avis
pour faire des observations écrites et/ou faire une demande d’audition auprès du président de la
CEESP.
199
B - Avis d’efficience
1 - Objet et contexte de l’étude
L’évaluation économique relative à nintédanib s’inscrit dans le cadre du décret n°2012-1116 du 2
octobre 2012.
Le nintédanib est indiqué dans le traitement des FPI légères à modérées chez l’adulte.
Le nintédanib est administré par voie orale.
Le dosage recommandé est de 150 mg (2 capsules dures de 75 mg), 2 fois par jour.
Le nintédanib dispose d’une ATU de cohorte depuis le 2 décembre 2013 dans l’indication “FPI légère
à modérée en cas d’échec ou d’intolérance à la pirfénidone”, et son utilisation est soumise à un
protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information validé par l’ANSM.
Cette étude soutient une demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux
assurés sociaux (liste Sécurité Sociale) et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des
collectivités et divers services publics (liste Collectivité).
Dans cette indication, notre laboratoire revendique un SMR important et une ASMR III en termes
d’efficacité par rapport à pirfénidone (ESBRIET) chez les patients adultes atteints de FPI légère à
modérée.
Le chiffre d’affaire prévisionnel TTC attendu en France la 2ème année pleine de commercialisation
est de 67 575 000 euros.
La population cible dans cette indication est estimée à 5300 patients en 2014.
2 - Modèle utilisé pour l’avis d’efficience
a - Etudes réalisées
Notre médicament améliore la survie sans progression et ralentit la dégradation de la qualité de vie
des patients. Nous avons donc réalisé une étude coût-utilité en analyse principale, et une étude
coût-efficacité en analyse secondaire, conformément aux recommandations de la HAS.
b - Perspective, comparateur et horizon temporel
Une perspective collective a été choisie, conformément aux recommandations de la HAS.
Le comparateur choisi est la pirfénidone, seul traitement bénéficiant d’une AMM dans l’indication.
L’horizon temporel choisi est un horizon “lifetime”, conformément aux recommandations de la HAS.
Nous avons décidé de faire notre simulation sur 120 cycles de 3 mois (soit 30 ans), sachant que l’âge
moyen des patients atteints de FPI est de 60 années, ce qui correspond à un horizon lifetime à même
d’englober tous les patients dans le cadre d’une pathologie où la médiane de survie sans traitement
est d’environ 3 ans.
c - Données de coûts, d’efficacité et d’utilité
●
Coûts
Notre laboratoire a répertorié les coûts directs, c’est-à-dire tous les coûts directement imputables à
la prise en charge de la FPI et à ses conséquences, dans le cadre d’un traitement par nintédanib ou
par pirfénidone. Seuls les coûts différentiels entre les deux stratégies ont été pris en compte. Les
coûts indirects sont exclus de cette étude, conformément aux recommandations de la HAS.
Les coûts sont en TTC car notre modèle a une perspective collective.
200
Nous faisons l’hypothèse que tous les patients sont en ALD et donc que l’Assurance Maladie
rembourse 100% des soins et des médicaments. Il est vrai qu’un très faible pourcentage de patients
peut ne pas avoir d’ALD, mais en faisant cette hypothèse nous prenons le scénario le plus
conservateur pour le nintédanib dans la perspective collective.
Le tableau ci-dessous résume les coûts différentiels pris en compte dans notre évaluation médicoéconomique.
Prix
Sources
Nintédanib
36 253 € TTC par an
Prix revendiqué
Pirfénidone
27 292€ TTC par an
Médic’AM
Diarrhée grade 3
1578€ par événement
ATIH
Diarrhée grade 4
3056€ par événement
ATIH
Exacerbation
8792€ par événement
ATIH
Phototoxicité
7,53€ par événement
Panel experts
Pour le coût du nintédanib, nous avons utilisé le prix que nous revendiquerons devant le CEPS. Le
dosage recommandé est de 150 mg (2 capsules dures de 75 mg), 2 fois par jour, jusqu’à la fin de vie
du patient.
Pour le coût de la pirfénidone, nous avons pris le tarif indiqué de ce médicament dans la base de
données des prix publics Médic’AM. Le dosage recommandé en dose d’entretien est de 3x267 mg, 3
fois par jour (soit une dose totale de 2403 mg/ jour).
La prise en compte des coûts liés à la survenue des effets indésirables est la suivante :
Pour la phototoxicité, nous avons sollicité des experts via un questionnaire, afin de faire ressortir une
prise en charge “type” pour prévenir de la survenue de phototoxicité chez les patients traités par
nintédanib. La prévention repose sur l’utilisation de produits de protection solaire, les
antihistaminiques (cétirizine) et les dermocorticoïdes par voie topique.
Les coûts liés aux diarrhées ont été catégorisés selon les différents grades correspondant à des prises
en charge différentes.
Les coûts des diarrhées de grade 1 et 2 n’ont pas été pris en compte. En effet, leur prise en
charge ne repose que sur la prise d’anti-diarrhéiques dont le coût est dérisoire par rapport aux autres
coûts pris en compte.
La prise en charge des diarrhées de grade 3 et 4 repose sur des hospitalisations. Une diarrhée
de grade 3 entraine une hospitalisation plus courte qu’une diarrhée de grade 4, ce qui explique la
différence de coût d'hospitalisation, issu du site de l’ATIH (pour le secteur public):


une diarrhée de grade 3 est codifiée en GHS “06M031 - Autres gastroentérites et maladies
diverses du tube digestif, âge supérieur à 17 ans, - niveau 1” correspondant à un tarif de
1577.79 euros en 2014.
une diarrhée de grade 4 est codifiée en GHS “06M032 - Autres gastroentérites et maladies
diverses du tube digestif, âge supérieur à 17 ans, - niveau 2” correspondant à un tarif de
3055.95 euros en 2014.
201
Les exacerbations aigües sont clairement définies par des critères cliniques restrictifs : seules les
exacerbations aigües validées par un comité médical indépendant ont été prises en compte. Ces
exacerbations aigües font l’objet d’une hospitalisation, dont le tarif du GHS “04M144 - Maladies
pulmonaires interstitielles, - niveau 4 “ a un coût de 8791.74 euros en 2014.
Un taux d’actualisation de 4% a été pris, comme recommandé par la HAS.
Remarque: les coûts indirects ont été pris en compte pour les évaluations médico-économiques de
certains pays européens qui les demandent. Dans ce rapport, nous ne détaillerons que le dossier
soumis aux autorités françaises.
●
Données d’efficacité et d’utilité
Les données d’efficacité seront exprimées en QALY. Les données du nombre d’années de vie gagnées
sont issues de l’essai clinique RAINBOW. Il en est de même pour les données d’utilité qui sont issues
des essais cliniques. Le questionnaire EQ-5D a été utilisé, comme le recommande la HAS.
d - Chaîne de Markov
L’évolution naturelle de la FPI du stade léger au décès est décrite selon 4 états de santé : FPI légère,
FPI modérée, FPI sévère, et décès.
Le modèle utilise une chaine de Markov, qui se caractérise par le fait que certaines probabilités de
transition ne sont pas constantes au cours du temps.
Une durée de 3 mois a été choisie pour nos cycles, durée qui correspond à la fréquence des visites
des patients chez un médecin dans nos essais cliniques, mais également en “vie réelle”. Ainsi, tous les
3 mois, des tests sont réalisés permettant de grader le stade de la fibrose pulmonaire idiopathique
du patient, et de recueillir l’ensemble des données nécessaires pour la modélisation.
De plus, dans chaque état (sauf l’état de santé décès), il existe des sous-états :
- les diarrhées,
- les exacerbations aiguës,
- la phototoxicité.
Ces sous-états engendrent des décréments d’utilité et/ou des coûts différentiels entre les deux
stratégies thérapeutiques.
Voici ci-dessous, notre chaine de Markov8 pour la fibrose pulmonaire idiopathique nous permettant
de comparer notre nouvelle stratégie thérapeutique, nintédanib, à la seule stratégie actuellement
autorisée, la pirfénidone.
8
Les probabilités de transition avec * signifient que ces probabilités sont variables au cours du temps.
202
●
Probabilités d’entrée
Dans notre modèle, les patients rentrent dans le modèle par les états “FPI légère” ou “FPI modérée”,
conformément aux critères d’inclusion de notre essai clinique de Phase III.
Il s’est avéré que 70% des patients inclus étaient à un stade de FPI légère, et 30% des patients inclus
étaient à un stade de FPI modérée.
Aucun patient n’est entré au stade “sévère” (critère de non inclusion de notre essai RAINBOW).
●
Probabilités de transition
Nos probabilités de transition d’un stade de FPI à un autre sont issues de notre essai clinique
RAINBOW.
Nous avions ces données sur 4 ans (durée essai clinique phase III) mais notre horizon temporel étant
lifetime, il nous fallait extrapoler les données plus tardives. C’est pourquoi nous avons tracé une
courbe de tendance, modélisant au plus près la courbe d’évolution des stades de la maladie des 4
premières années. Cette courbe exponentielle négative, nous permet d’extrapoler les données de
notre essai clinique à l’horizon lifetime.
Nos probabilités de transition vers l’état décès sont calculées en prenant en compte le taux de
mortalité de la population générale française pour cette classe d’âge (selon les données INSEE)
auquel a été rajouté un coefficient de surmortalité pour la pathologie. Ce coefficient est plus
important pour un patient atteint de FPI sévère que pour un patient atteint de FPI légère, ce qui est
facilement compréhensible : un patient, à un stade plus avancé, a une probabilité de décéder plus
importante.
203
●
Modélisation sous TreeAge Pro
Le modèle a été développé sous Data TreeAge Pro, afin d’y entrer toutes nos données de transition,
coûts, efficacité, etc., afin d’obtenir notre ICER.
● Résultats
Au bout de 120 cycles (horizon lifetime), nous avons obtenu:
Différentiel de coût total moyen (€)
Différentiel d’années de vie
Différentiel de QALYs
Ratio différentiel coût/année de vie gagnée (€)
Ratio différentiel coût/QALY (€)
●
Nintédanib versus Pirfénidone
193 850 - 67 222 = 126 628
5,87 - 2,34= 3,53
3,31 - 0,97 = 2,34
35 872
54 115
Analyses de sensibilité
Nous avons effectué des analyses de sensibilité pour tester la robustesse du modèle, c’est-à-dire
tester l’impact de la variation des coûts et efficacités des stratégies sur les résultats en termes de
RDCR. Cette analyse de sensibilité a été segmentée en deux parties, la première sur l’analyse
principale en coût-utilité, et la deuxième sur l’analyse secondaire en coût-efficacité.
Pour ce faire, nous avons suivi les recommandations de la HAS dans son guide méthodologique et
avons pratiqué une analyse de sensibilité univariée (diagramme de Tornado) et une analyse de
sensibilité multivariée (nuage de points et interprétation via une courbe d’acceptabilité), pour
chacune des parties.
Analyse principale : analyse coût-utilité (€/QALY)

Diagramme de Tornado :
L’axe des abscisses représente les valeurs de l’ICER en €/QALY
L’axe des ordonnées représente la mesure de l’ICER lorsque tous les paramètres sont fixés à la valeur
retenue dans l’analyse de référence (rappel : notre ICER est de 61 290 €/QALY).
204
Les barres horizontales de couleur représentent la valeur prise par le ratio différentiel lorsque l’on
fait varier les valeurs du paramètre désigné entre les bornes définies suivantes :
 + 20 % / - 50 % pour le paramètre “coût traitement nintédanib” (selon les recommandations
HAS)
 ± 20 % pour le paramètre “coût traitement pirfénidone” (selon les recommandations HAS)
 ± 15 % pour les paramètres “utilité”
 ± 2 % pour les probabilités de transition entre les stades de FPI
 +/-10% pour les GHS
On constate sur ce diagramme que le principal poste de variabilité est représenté par le coût de
notre traitement, suivi par la valeur de l’utilité liée au stade FPI légère sous nintédanib. En troisième
position intervient le coût du traitement par pirfénidone. Ensuite viennent les différentes valeurs
d’utilité suivant les stades et le traitement.
Ainsi, les principaux points de variabilité sont les prix des traitements et les valeurs des utilités
associées à chaque stade. A titre d’exemple, en augmentant le prix du nintédanib de 20%, l’ICER
serait de 70 000 € / QALY.

Nuage de points:
205
L’axe des abscisses représente la différence de QALY entre les deux stratégies, et l’axe des ordonnées
représente
la
différence
des
coûts
entre
les
deux
stratégies.
L’analyse en nuage de points consiste à simuler un grand nombre d’ICER (n=1000) en faisant varier
tous les paramètres de notre modèle à chaque simulation (analyse multivariée probabiliste).
Sur le nuage de points ci-dessus, on peut voir que notre distribution est assez homogène : on
remarque que toutes les itérations de nos ICER sont situées dans le cadrant nord-est, c’est-à-dire que
le nintédanib est systématiquement plus efficace et plus cher que le pirfénidone. On remarque
cependant que les itérations sont concentrées dans une ellipse assez resserrée, reflétant le fait que
les résultats sont homogènes. Notre modèle est robuste car la conclusion ne change pas suivant la
variabilité du modèle tous paramètres confondus.

Courbe d’acceptabilité :
Sur la courbe d’acceptabilité ci-dessus, on peut voir que la probabilité d’être coût-efficace croît très
rapidement à partir du seuil de 53 700 €/QALY et que le nintédanib aura 100% de chances d’être
considéré comme coût-efficace pour un seuil supérieur à 55 000€/QALY.
A titre d’exemple :
 au seuil de 54 100 €/QALY, le nintédanib aura 50% de chance d’être coût-efficace,
 au seuil de 54 400 €/QALY, le nintédanib aura 80% de chance d’être coût-efficace.
206
Analyse secondaire : analyse coût-efficacité (€/AVG)

Diagramme de Tornado :
Le diagramme de Tornado en analyse coût-efficacité montre l’importance plus grande encore du prix
de notre produit dans la variabilité de l’ICER, suivi du prix de la pirfénidone. En effet, les utilités
n’entrant plus en compte dans l’ICER, ces postes importants de variabilité n’existent plus dans cette
analyse. La variation du cout de traitement du nintédanib entre -50% et +20% fait varier l’ICER entre
8 000 et 46 000 €/AVG. Les autres paramètres influent très peu sur les résultats du modèle.

Nuage de points :
Le nuage de points dans cette analyse secondaire est globalement similaire à celui de l’analyse
principale. La conclusion reste la même.

207
Courbe d’acceptabilité :
Sur la courbe d’acceptabilité ci-dessus, on peut voir que la probabilité d’être coût-efficace croît très
rapidement à partir du seuil de 35 700 €/AVG.
Ainsi, au seuil de :
 35 900 €/AVG, on a 50% de chance d’être coût-efficace
 36 000 €/AVG on a 80% de chance d’être coût-efficace
C - Analyse critique du modèle d’efficience par la CEESP
Aucune réserve majeure ni importante n’a été mise en avant par l’analyse critique de la HAS.
Cependant, des questions nous ont été adressées par la HAS, telles que :
 Pourquoi avoir exclu l’état de santé “Transplantation” ?
Réponse de notre laboratoire : Les transplantations sont des évènements rares qui ne sont pas
significativement différents entre nos deux traitements et ces derniers n’interviennent pas dans la
probabilité qu’une personne soit transplantée. De plus la possibilité de transplanter une personne
réside dans la concordance de la place du patient dans la liste d’attente et de la compatibilité
patient-greffon.
 Pourquoi n’avoir pas pris en compte la transition FPI légère à FPI sévère?
Réponse de notre laboratoire : La probabilité de passer directement de l’état FPI légère à FPI sévère
n’est pas significativement différente entre les deux traitements et ne reflète pas l’évolution de la
maladie pour des patients disposant d’un traitement.
 Les utilités tous les 3 mois reflètent-elles réellement la qualité de vie du patient?
Réponse de notre laboratoire : Les utilités sont recueillies tous les 3 mois pour connaître l’évolution
de la qualité de vie des patients. Cette période de 3 mois concorde avec les délais d’évolution de la
maladie et l’intervalle habituel de consultation chez le spécialiste pour un patient en ville. De plus, les
patients sont enjoints à remplir des questionnaires, qu’ils ont à disposition, à chaque fois qu’ils
présentent des effets indésirables : cela nous permet donc d’être au plus près de leur qualité de vie,
de manière continue.
La liste complète des questions posées est consultable dans l’avis d’efficience publié par la HAS.
D - Analyse Impact Budgétaire
Bien que facultative, notre laboratoire a décidé de soumettre une Analyse d’Impact Budgétaire à la
HAS. Notre analyse d’impact budgétaire est de nature prospective. L’horizon temporel approprié est
de 3 à 5 ans.
Pour plus de transparence dans l’interprétation des résultats, nous précisons que l’analyse est menée
pour une étude d’impact au sens strict, c’est-à-dire limitée aux effets propres de l’intervention nets
des effets d’environnement.
Impact supplémentaire pour l’Assurance Maladie = (Coût nintédanib - Coût pirfénidone) X nombre
maximum de patients traités = (36 253 - 27 292) X 5300 = 47 493 300 € supplémentaire par rapport à
une population traitée entièrement par pirfénidone.
L’adoption de notre traitement en remplacement complet de la pirfénidone coûterait donc à la
collectivité 47 493 300 € de plus. A noter toutefois que l’intégralité du marché de la pirfénidone ne
sera pas récupérée immédiatement, et qu’il s’agit de la population maximale atteignable selon les
critères de la HAS. Il est donc à envisager un impact moindre pour les comptes de l’assurance
maladie.
En effet, le tableau ci-dessous donne les prévisions de vente du nintédanib et donc le surplus pour
l’Assurance maladie en fonction des années.
208
France
Population
Cible
5300
5443
5590
5740
2015
2016
2017
2018
Pourcentage de patients
traités par nintédanib
0,15
0,35
0,5
0,56
Patients traités
795
1905
2795
3214
Surplus pour
l’Assurance Maladie
7 123 995 €
17 070 705 €
25 045 995 €
28 800 654 €
III - Dossier de prix
A - Calendrier de la demande
La demande de prix fait suite au passage devant les commissions de la HAS (CT et CEESP).
Nous pouvons séparer en 4 étapes notre demande de prix :
La phase d’instruction est une phase de prise de connaissance du dossier et de rédaction du
rapport.
Lors de la deuxième phase, dite de négociation, le CEPS examine le prix revendiqué par le
laboratoire ainsi que les engagements pris. Le CEPS peut soit, accepter notre prix, soit faire des
contre-propositions. Cette phase se termine quand le CEPS et notre laboratoire trouve un accord, si
accord il y a.
La troisième phase correspond à la rédaction de l’avenant conventionnel. Les délais pour
cette phase sont stables depuis plusieurs années, 19 jours en moyenne.
La quatrième et dernière phase, correspond à la signature et la publication du prix au JO.
B - Prix
Notre médicament a fait l’objet d’une ATU. Notre laboratoire a commercialisé le conditionnement de
120 gélules au prix de 2833.33 euros HT, prix que nous avons revendiqué auprès du CEPS une fois
l’AMM obtenue.
1 - Stratégie de prix de notre laboratoire
Notre médicament s’est vu récompensé d’une ASMR III lors de son passage devant la CT et n’a pas
fait l’objet de réserves méthodologiques majeures dans le dossier d’efficience.
Le nintédanib est donc considéré comme un médicament innovant : le CEPS fixe généralement un
prix proche de la moyenne pratiquée dans 4 pays européens référencés (à savoir l’Allemagne, l’Italie,
le Royaume-Uni, et l’Espagne). Le prix français ne pourra toutefois pas être inférieur au prix le plus
bas constaté dans ces pays : c’est ce qu’on appelle la “garantie de prix européen”.
Nous avons donc d’abord déposé notre demande de prix en Allemagne puis au Royaume-Uni. Cette
stratégie de dépôt de prix s’explique par le fait que dans ces deux pays, les prix sont libres lors des
premières années.
2 - Prix revendiqué
Nous revendiquons un prix de 2833.33€ HT par boîte de 120 comprimés, ce qui correspond à 1 mois
de traitement (soit 34 000 € HT par an par patient).
209
a - ASMR obtenue
Grâce aux résultats probants obtenus par notre étude de phase III (RAINBOW), notre laboratoire a
obtenu une ASMR III de la Commission de Transparence, soulignant le caractère innovant de notre
produit.
b - Prix des médicaments à même visée thérapeutique
Il existe un seul et unique traitement actuellement sur le marché qui possède l’AMM dans la même
indication thérapeutique : ESBRIET®. Ce médicament est commercialisé au prix de 27 292€ TTC par
an et par patient, soit 2122,40€ TTC la boîte pour un mois de traitement.
c - Prix européens de notre médicament
Au moment où nous avons commencé les négociations avec le CEPS, notre médicament n’avait
obtenu un prix qu’en Allemagne (3375€ HT pour un conditionnement de 120 capsules) et au
Royaume-Uni (2490€ HT pour un conditionnement de 120 capsules).
d - Engagements pris auprès du CEPS
Nous nous sommes engagés sur le volume et le CA : au-delà de 40 % de la population cible traitée
(soit 2120 patients traités), nous nous engageons à reverser 100% des bénéfices au-delà de ces 2120
patients traités.
Nous allons promouvoir le bon usage de notre produit, et nous réaliserons une étude en vie réelle
pour documenter l’usage de notre produit.
C - Prix obtenu et clauses
Le CEPS s’est exprimé le 8 Décembre 2014 et le prix obtenu pour notre traitement est de 2 500€ HT
pour la boite de 120 capsules, soit le traitement nécessaire pour 1 mois, ce qui équivaut à 30 000€ HT
par an et par patient.

Calcul du prix TTC d’une boîte de 120 capsules :
PPTC = PFHT + marge EP 9 + marge pharmacien officine10 + honoraires dispensation + TVA11
PPTC = 2 500 + 30.06 + 97.43 + 0.82 + 52.50 = 2680.81 euros TTC
Notre médicament suivra un circuit de distribution direct c’est-à-dire du laboratoire à l’officine (ou à
l’hôpital). Il ne passera pas par le grossiste. La marge de l’EP sera reversée au pharmacien d’officine.
 Clauses :
La clause prix-volume a été retenue par le CEPS.
Le CEPS a aussi exigé une étude post-inscription sur le suivi et le bon usage de notre produit.
L’étude sera à remettre après 3 ans révolus suivant l’inscription sur les listes de l’Assurance Maladie,
et devra justifier de l’efficacité en vie réelle de notre traitement et de son adéquation avec les
résultats obtenus en essais cliniques.
De plus, le prix de notre médicament lors de l’ATU était de 2750€ HT. Notre laboratoire a donc dû
rembourser la différence entre le prix obtenu et le prix de l’ATU, soit 250 euros par boîte et par mois,
pour un conditionnement de 120 capsules.
9
La marge de l’EP est de 6.68% jusqu’à 450 €,
La marge du pharmacien est de 0% entre 0 et 0.82€, 25.5% entre 0.83 et 22.90 €, 8.5% entre 22.91 et 150 €,
6% entre 150.01 et 1 500 € et 0% au-dessus de 1500 €.
11
La TVA pour les médicaments remboursables est à 2.1 %
10
210
Notre laboratoire s’engage ainsi à rembourser 310 000 € à l’Assurance Maladie (soit 124 patients
traités pendant 10 mois).
211
V - Bibliographie
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aire_idiopathique.pdf+&cd=6&hl=fr&ct=clnk&gl=fr (consulté le 19/03/2015)
213
214
Enregistrement
215
AREFI Ava
DAVROUX Clémence
MAAMRI Katia
NOURBAKHT Damoun
216
SOMMAIRE
I - Désignation Orpheline
A - Justification de la demande de désignation orpheline dans le traitement de la FPI
1 - Critères de désignation orpheline
2 - Hypothèse de « Significant Benefit »
B - Déroulement de la procédure de désignation
1 - Notification à l’EMA de l’intention d’introduire une demande de
désignation orpheline
2 - Réunion de pré-soumission
3 - Soumission à l’EMA
4 - Evaluation de la demande par le COMP
5 - Décision de la Commission Européenne
C - Calendrier de la désignation orpheline
D - Assistance à l’élaboration de protocoles
1 - Première phase de la procédure : le meeting de pré-soumission
2 - Deuxième phase de la procédure : l’évaluation
a - Questions relatives aux critères pour l’obtention de l’AMM
b - Questions relatives aux critères de désignation orpheline
II - Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte
A - Justification de la demande d’ATU de cohorte
B - Dispositions réglementaires relatives à l’ATU de cohorte
C - Déroulement de la procédure d’ATU de cohorte
1 - Demande d’ATU de cohorte auprès de l’ANSM
2 - Octroi de l’ATU de cohorte
3 - Passage de l’ATU de cohorte à l’AMM
III - La stratégie d’enregistrement
IV - L’éligibilité à l’évaluation accélérée
A - Le besoin thérapeutique non satisfait
B - L’impact d’Oxifib® sur l’évolution de la maladie
C - L’innovation thérapeutique
V - Les activités de pré-soumission
A - Demande d’éligibilité à la procédure centralisée
B - Dépôt du nom de spécialité Oxifib®
C - Exemption du PIP
VI - La procédure centralisée
A - Demande de réunion de pré-soumission et notification de l’intention de demande
d’évaluation accélérée
B - Réunion de pré-soumission
C - Dépôt de la demande d’évaluation accélérée
D - Réunion plénière du CHMP précédant le début de la procédure
E - Soumission du dossier d’AMM
1 - Le CTD
2 - Les informations relatives au produit
a - Le Résumé des Caractéristiques du Produit
b - La notice
217
c - Le conditionnement et l’étiquetage
F - La procédure d’évaluation accélérée
VII - Le maintien du statut orphelin
VIII - Bibliographie
218
ABREVIATIONS
AMM
ANSM
AP
ATUc
CHMP
COMP
CTD
DCI
EMA
FPI
HAS
ICH
LFSS
NRG
PDCO
PIP
PUT
RCP
SAWP
Autorisation de Mise sur le Marché
Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé
Assistance à l’élaboration de Protocoles
Autorisation Temporaire d’Utilisation de Cohorte
Comité des Médicaments à usage Humain
Comité pour les Médicaments Orphelins
Common Technical Document
Dénomination Commune Internationale
Agence Européenne du Médicament
Fibrose Pulmonaire Idiopathique
Haute Autorité de Santé
International Conference of Harmonization
Loi de Financement de la Sécurité Sociale
Name Review Group
Comité des médicaments pédiatriques
Plan d’Investigation Pédiatrique
Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations
Résumé des Caractéristiques du Produit
Groupe de Travail de l’Avis Scientifique
219
220
Tout au long de notre rapport, nous allons vous présenter les différentes étapes réglementaires
relatives à la désignation orpheline, les dispositions concernant l’autorisation temporaire
d’utilisation de cohorte ainsi que la procédure relative à l’autorisation de mise sur le marché. Tout
en répondant aux diverses exigences réglementaires, nous vous décrirons la stratégie de notre
laboratoire.
Ci-dessous est représenté notre calendrier exposant l’ensemble de ces étapes
réglementaires :
221
I - Désignation Orpheline
A - Justification de la demande de désignation orpheline dans le traitement de
la FPI
Inovie souhaite faire une demande de désignation orpheline afin de pouvoir accéder à l’ensemble
des mesures d’incitation spécifiques conférées aux médicaments orphelins. Ces mesures, à savoir
l’exclusivité commerciale, l’assistance à l’élaboration de protocoles, l’accès direct à la procédure
centralisée et la réduction de redevances favoriseraient le développement et la mise sur le marché
du nintédanib. Ainsi, les nombreux bénéfices apportés par la désignation orpheline nous déterminent
à entreprendre la procédure de demande.
Afin d’obtenir la désignation du nintédanib comme médicament orphelin, nous devons soumettre
une demande à l’EMA avant le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché. De plus,
en accord avec l’article 5 du règlement (CE) n°141/2000, cette demande de désignation peut se faire
à tout stade du développement du médicament. Cette décision a été motivée par plusieurs
arguments liés à la stratégie de l’entreprise. En effet, une fois désigné, le nintédanib sera inscrit au
registre communautaire des médicaments orphelins qui sera publié sur le site Internet de la
Commission Européenne; on observera également la publication du résumé d’avis sur le site Internet
de l’EMA. L’information sera alors donnée aux potentiels compétiteurs, ce qui nous incite à ne pas
faire une demande de désignation trop précoce. Cependant, nous souhaitons avoir accès aux
mesures d’incitation dont l’assistance à l’élaboration de protocoles pour le design de la phase III.
C’est pourquoi, le laboratoire dépose une demande de désignation orpheline dans le traitement de la
FPI au cours de la phase II des essais cliniques, en vue d’obtenir le statut orphelin avant le début de la
phase III.
Pour ce faire, des preuves ont été apportées pour appuyer la « Medical Plausibility » lors de la
soumission. Les études menées en amont par le pôle pré-clinique ont démontré que le nintédanib
présente un mécanisme d’action impliquant de potentielles cibles dans la physiopathologie de la FPI.
De part ce mécanisme d’action, le nintédanib a ainsi démontré sa « Medical Plausibility » dans le
traitement de la condition orpheline, qu’est la FPI.
1 - Critères de désignation orpheline
Selon l’article 3 (1) a du règlement (CE) n° 141/2000, le nintédanib répond aux critères de
désignation des médicaments orphelins puisqu’il est destiné au traitement de la fibrose pulmonaire
idiopathique, maladie potentiellement létale et entraînant une invalidité chronique. De plus, cette
affection ne touche pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté : en effet, la
prévalence s’élèverait à seulement 1,15 cas sur dix mille. Cette donnée épidémiologique est issue de
la littérature.
Cependant, d’après l’article 3 (1) b, le nintédanib doit présenter un bénéfice notable par rapport aux
méthodes satisfaisantes de traitement de la FPI. D’une part, le règlement (CE) n°847/2000 nous
mentionne le fait que les médicaments ayant bénéficié d’une AMM sont dès lors considérés comme
des méthodes satisfaisantes. Nous avons alors analysé l’ensemble des méthodes de traitement de la
FPI qui sont actuellement autorisées dans la Communauté : les méthodes conventionnelles telles que
les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, la ciclosporine, et l’azathioprine ne sont désormais plus
recommandées car leur efficacité est remise en cause. Par conséquent, nous ne pouvons donc pas les
222
comparer au nintédanib dans le cadre de la démonstration de ce bénéfice notable. D’autre part, en
accord avec ce même règlement, il nous est également indiqué que les méthodes de traitement qui
ne font pas l’objet d’une AMM, comme la chirurgie ou les dispositifs médicaux, peuvent également
être considérées comme des méthodes satisfaisantes, si et seulement si, il y a une preuve
scientifique de leur efficacité. La transplantation pulmonaire est alors la seule intervention qui a
démontré jusqu’à maintenant, un impact positif sur la survie des patients atteints de FPI. Cependant,
nous ne pouvons considérer cette approche dans notre étude car elle est limitée en raison de la
rareté des donneurs d’organes mais également parce qu’elle ne concerne que des patients à un
stade très avancé de la maladie. Récemment, une molécule, la pirfénidone, a obtenu l’AMM sous le
nom commercial d’Esbriet® comme traitement de la FPI. Présentant une activité anti-fibrotique et
anti-inflammatoire, elle a démontré une efficacité : ce médicament est donc à ce jour, le seul
traitement recommandé dans le traitement de la FPI. Ce dernier constitue ainsi la seule méthode
satisfaisante d’après les Autorités. Dans ce contexte, la démonstration d’un « Significant Benefit »
par rapport à la pirfénidone est obligatoire pour répondre aux critères de désignation orpheline.
Le « Significant Benefit » est défini d’après le Règlement Européen 847/2000 comme « un avantage
clinique significatif ou une contribution majeure dans la prise en charge des patients ».
La demande de désignation se fait à un stade précoce du développement (Phase II), c’est pourquoi
seules les données pré-cliniques et cliniques de phase I peuvent justifier notre hypothèse de bénéfice
notable. Nous avons suivi la Guideline ENTR/6283/00 afin de répondre au mieux aux critères
d’évaluation du COMP.
2 - Hypothèse de « Significant Benefit »
Notre démonstration est basée sur une hypothèse d’amélioration de l’efficacité. Le mécanisme
d’action du nintédanib est multicibles répondant de manière adéquate à la physiopathologie de la
fibrose pulmonaire idiopathique. Le nintédanib est en effet un inhibiteur de tyrosine kinase bloquant
les récepteurs suivant :
 PDGF-R α et β, récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes ;
 VEGF-R 1-3, récepteurs vasculaires endothéliales de facteur de croissance ;
 FGF-R 1-3, récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes.
Ces cibles sont impliquées dans les mécanismes pathologiques de la fibrose notamment au niveau de
l’angiogenèse, du développement de la matrice extracellulaire, de la différenciation et de la
migration des fibroblastes. Trois tests ont été réalisés sur des cultures de fibroblastes humains
confirmant le mécanisme d’action du nintédanib et son efficacité in vitro :
 Test d’inhibition de la phosphorylation ;
 Test d’inhibition de la prolifération cellulaire ;
 Test d’inhibition de la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes.
Le processus de fibrose a été étudié in vivo grâce à un modèle de souris avec fibrose induite par
bléomycine. Ce modèle pré-clinique a permis de mettre en évidence l’activité anti-inflammatoire et
anti-fibrotique du nintédanib. De plus, notre molécule module les voies fibrotiques et semble avoir
un effet bénéfique sur la diminution de l’accumulation de la matrice extracellulaire.
Les protocoles et les conclusions détaillées des tests sont à retrouver dans la partie pré-clinique.
Les résultats in vitro et in vivo justifient que le mécanisme d’action du nintédanib pourrait se traduire
par une efficacité clinique améliorée.
La tolérance et la sécurité du nintédanib chez l’animal et chez l’homme à court terme (phase I) ont
été évaluées et encouragent les investigations cliniques. Le COMP a considéré notre concept
223
pharmacologique comme suffisamment solide, justifié par des éléments de preuve suffisamment
pertinents pour valider l’hypothèse de bénéfice notable du nintédanib par rapport la pirfénidone.
B - Déroulement de la procédure de désignation
Nous avons établi notre calendrier de désignation orpheline en nous basant sur les dates limites de
soumission des demandes de désignation orpheline disponibles sur le site Internet de l’EMA.
1 - Notification à l’EMA de l’intention d’introduire une demande de
désignation orpheline
Le 15 Janvier 2008 : Inovie a notifié à l’EMA son intention de soumettre une demande de désignation
orpheline par le biais d’un e-mail à [email protected].
Cette notification inclut :
- Le nom de la substance active : le nintédanib ;
- L’indication orpheline proposée : le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique ;
- Le nom et adresse du promoteur : Inovie - 5, rue Jean-Baptiste Clément 92290 Châtenay-Malabry ;
- La planification :
- Date proposée pour une réunion de pré-soumission : 23 Janvier 2008 ;
- Date du dépôt de la demande : 25 Mars 2008.
Un numéro UPI a automatiquement été attribué au nintédanib par e-mail dès lors que nous avons
envoyé le formulaire de demande rempli à [email protected].
Il va servir à la communication avec l’agence ainsi que pour le suivi des procédures.
2 - Réunion de pré-soumission
Le 23 Janvier 2008 : Inovie a exposé par téléconférence à l’EMA son projet de désignation orpheline.
Au cours de cette réunion, nous avons présenté l’ensemble des données nécessaires au formulaire
de demande de désignation orpheline ainsi qu’aux sections A à E de la partie scientifique.
Plusieurs points ont été soulevés notamment en ce qui concerne la démonstration de la prévalence.
L’ensemble des remarques ont alors été prises en compte par Inovie en vue de soumettre le projet
final à l’EMA. A ce stade, un administrateur scientifique de l’EMA a déjà été nommé.
3 - Soumission à l’EMA
Notre demande de désignation orpheline sera évaluée par deux coordinateurs : un membre du
COMP et un administrateur scientifique de l’EMA.
Une fois l’ensemble des documents complétés, le 25 Mars 2008, nous les avons soumis à ces deux
coordinateurs par voie électronique via Eudralink, à savoir :
- Le formulaire de demande désignation orpheline ;
- Les sections A à E de la partie scientifique ;
- Les Traductions en 25 langues de la substance active et de l’indication proposée ;
- Une BIBLIOGRAPHIE.
Notre demande étant constituée d’un dossier complet, l’Agence nous l’a validée et nous a transmis le
calendrier de la procédure d’évaluation. Ainsi, la procédure a débuté le 20 Avril 2008.
4 - Evaluation de la demande par le COMP
224
Par la suite, nos deux coordinateurs ont rédigé un rapport synthétique qui a été distribué à tous les
membres du COMP et qui sera discuté lors de la prochaine réunion du comité.
Le 15 Juillet 2008, soit 90 jours après le démarrage de la procédure, le COMP a émis un avis positif,
sur la possibilité d’un bénéfice significatif, qui a été transmis à la Commission européenne pour
l'adoption d'une décision sur le statut orphelin du nintédanib dans le traitement de la FPI.
5 - Décision de la Commission Européenne
Le 14 Août 2008, soit 30 jours après la réception de l’avis positif du COMP, la Commission
européenne entérine l’opinion positive du COMP et a attribué au nintédanib un statut orphelin
dans la FPI. Cette désignation orpheline est ainsi inscrite au registre communautaire des
médicaments
orphelins.
Demande de désignation orpheline en parallèle avec d’autres autorités réglementaires
Etant donné que nous enregistrons nos essais cliniques aux Etats-Unis, il serait judicieux de notre
part de faire également cette demande de désignation orpheline aux Etats-Unis auprès de la FDA.
Nous savons que cela est alors possible : en effet, notre filiale américaine peut recourir à cette
procédure en utilisant le formulaire de demande de désignation orpheline commun à la FDA et à
l’EMA.
C - Calendrier de la désignation orpheline
Réunion
de présoumission
Notification
à l’EMA de
l’intention
d’introduire
une
demande
Décision
positive de la
CE
Début de la
procédure
d’évaluation
Dépôt de
la
demande
Avis positif du COMP
Par la suite, nous aborderons les autres étapes réglementaires nécessaires à l’accès aux mesures
d’incitation que nous confère le statut orphelin.
D - Assistance à l’élaboration de protocoles
Une fois la désignation orpheline obtenue, en vertu de l’article 6 du règlement (CE) n°141/2000, le
développement est poursuivi en bénéficiant d’une première mesure d’incitation : l’assistance à
l’élaboration de protocoles, fournie par l’EMA. Il s’agit d’un avis scientifique spécialement dédié aux
entreprises développant des médicaments orphelins pour les maladies rares. Nous décidons
d’effectuer cette demande d’AP en amont de la phase III. En effet, cette décision se justifie par le fait
225
qu’Inovie va pouvoir, à l’aide de l’Agence européenne, finaliser le design de ses études de phase III.
De plus, cela nous permettra par la suite, de constituer notre dossier d’AMM dans les meilleures
conditions possibles puisque nous anticiperons l’ensemble des tests et des essais qui auraient pu
poser problème à l’EMA au cours de la procédure centralisée. Ainsi, cette mesure d’incitation
optimisera le développement du nintédanib dans la FPI.
Pour se faire, le 15 Septembre 2008, nous avons envoyé une lettre de demande déclarant notre
volonté d’avoir une AP ainsi qu’un document de préparation incluant l’ensemble de nos questions,
les positions du laboratoire et la description du nintédanib. Nous avons soumis l’ensemble de ces
documents par voie électronique tout en respectant le format alloué par l’EMA. Les questions que
nous formulons ainsi que le plan de développement que nous proposons sont en accord avec notre
condition orpheline, la FPI et c’est donc pourquoi, nous pouvons également bénéficier d’une seconde
mesure d’incitation : la réduction de redevances vis-à-vis du protocole assistance. Il faut alors
considérer le fait que notre laboratoire ne dispose pas du statut de PME et n’est pas non plus
spécialisé en pédiatrie ; ceci explique que nous disposerons d’une réduction s’élevant à 75%.
1 - Première phase de la procédure : le meeting de pré-soumission
Du 22 Septembre au 23 Octobre 2008, l’Agence nous a fourni une assistance d’ordre réglementaire.
Ce meeting est en effet une opportunité pour nous d’introduire notre plan de développement de
phase III et de présenter l’ensemble de nos questions en amont de l’évaluation. L’Agence va alors
nous faire part d’une première impression et elle va éventuellement pouvoir identifier les points
supplémentaires à aborder au sein de la demande, auxquels nous n’avons pas pensé en premier lieu.
Par la suite, lors de la deuxième phase de cette procédure, l’Agence va pouvoir nous rendre son avis
scientifique par réponse à nos questions, en s’appuyant sur cette unique base documentaire. Ce
meeting de pré-soumission est donc primordial pour finaliser l’ensemble de ces documents.
2 - Deuxième phase de la procédure : l’évaluation
Notre demande est constituée de questions abordant différents aspects cliniques relatifs au futur
plan de développement du nintédanib dans la FPI. En effet, nous allons formuler deux types de
questions.
a - Questions relatives aux critères pour l’obtention de l’AMM
Cela nous permettra d’obtenir des réponses aux questions suivantes sur le design de la phase III des
essais cliniques :





La pirfénidone constituerait-elle le comparateur le plus pertinent ?
Quelles valeurs de DLco et de CVF sont à prendre en compte pour distinguer les classes
légère, modérée et sévère de la FPI?
Est-ce que la survie sans progression est un critère principal pertinent pour juger de
l’évolution de la FPI ?
Le test de marche de 6 minutes est-il un critère fiable de la mesure de la fonction
respiratoire ?
Les patients, dès lors qu’un des évènements des critères de jugement primaire et secondaire
survient, peuvent-ils switcher pour l’autre bras ?
Ainsi, une fois l’avis scientifique délivré, nous allons pouvoir transmettre à la clinique le plan de
développement finalisé de leurs études de phase III.
226
b - Questions relatives aux critères de désignation orpheline
Au moment de l’AMM, nous devons en effet démontrer notre « Significant Benefit ». Cette
démonstration va s’articuler, dans le cadre de la condition orpheline désignée FPI, pendant le
développement, autour de notre phase III comparative nintédanib versus pirfénidone. L’EMA va alors
nous apporter des informations sur la manière de pouvoir démontrer ce bénéfice significatif et donc,
anticiper les diverses problématiques relatives au maintien de ce statut orphelin.
Par la suite, l’Agence a validé notre dossier et ainsi, nous l’avons soumis électroniquement via
Eudralink.
Notre demande d’AP a été transmise au SAWP, groupe de travail composé d’experts qui émet un avis
qui devra ensuite être entériné par le CHMP lors de la réunion suivante. Ces experts se sont alors
réunis une première fois du 3 au 5 Novembre 2008, ce qui constitue le démarrage de la procédure :
on parle en effet de la première réunion du SAWP.
Puis du 1er au 3 Décembre 2008, les évaluateurs se sont concertés sur les rapports qu’ils avaient
préalablement rédigés et ont émis ainsi un avis : il s’agit de la deuxième réunion du SAWP.
Puis cet avis a été soumis au CHMP sur recommandation du SAWP : une lettre constituant cet avis
final a en effet été envoyé à l’entreprise, le 18 Décembre 2008.
Le SAWP a considéré qu’il n’a pas été nécessaire de convier le laboratoire à une discussion
supplémentaire ; c’est pourquoi cette procédure d’AP s’est finalisée en l’espace de 40 jours.
De plus, il est important de considérer le fait que cette AP ne constitue pas une pré-évaluation de
notre dossier d’AMM mais un simple avis scientifique vis-à-vis de notre médicament orphelin.
Enfin, le fait que nous suivons cet avis scientifique n’est pas la garantie de succès de notre future
AMM.
Un an après l’obtention de ce statut orphelin, nous avons soumis un rapport annuel de
développement auprès de l’EMA. Ce dernier relate les études cliniques en cours, le plan
d’investigation pour l’année suivante ainsi que tout problème pouvant impacter notre désignation
orpheline.
II - Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte
A - Justification de la demande d’ATU de cohorte
L’absence d’alternative thérapeutique appropriée nous a poussé à entreprendre les démarches dans
le cadre d’une ATU de cohorte.
En effet, Inovie a souhaité faire cette demande d’ATU de cohorte en France dans l’intention de
favoriser un accès plus rapide d’Oxifib® aux patients pour lesquels il n’y a pas d’alternative
thérapeutique appropriée. La mise à disposition des patients sera encadrée dans le cadre d’un PUT.
B - Dispositions réglementaires relatives à l’ATU de cohorte
227
En France, l’utilisation exceptionnelle de spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas d’AMM est
conditionnée à l’obtention préalable d’une ATU délivrée par l’ANSM.
En effet, par dérogation à la procédure d’AMM, l’article L.5121-12 du code de la santé publique fixe
les règles d’utilisation à des fins thérapeutiques et à titre exceptionnel, des médicaments sans AMM
en France, destinés à traiter des maladies graves ou rares lorsqu’il n’existe pas de traitement
approprié et que la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée.
En accord avec ce dernier article, nous pouvons affirmer le fait qu’à ce jour, Oxifib® n’a pas d’AMM
en France et qu’il est bien destiné à traiter une maladie rare, la FPI. Cependant, au moment de notre
demande, il existe une alternative thérapeutique pour la FPI légère à modérée : Esbriet®. Toutefois,
certains patients peuvent présenter des contre-indications ainsi que plusieurs intolérances à
Esbriet®, à savoir : des troubles digestifs, des allergies, des réactions cutanées mais également une
photosensibilité. Il n’existe donc pas d’alternative thérapeutique appropriée pour ces patients en
particulier. C’est pourquoi, Inovie a décidé de positionner Oxifib® en seconde intention après
Esbriet®. Par conséquent, dans le cadre de cette ATU de cohorte, l’indication revendiquée par Inovie
est la suivante : Oxifib® serait indiqué chez l’adulte dans le traitement de la FPI légère à modérée, en
cas de contre-indication ou d’intolérance à Esbriet®.
Notre ATUc s’adresse en France, à 124 patients traités et surveillés suivant des critères définis dans le
PUT. Ce dernier, établi entre l'ANSM et Inovie, prévoit notamment les modalités de suivi des patients
traités ainsi que le recueil de données portant sur l'efficacité, les effets indésirables, les conditions
réelles d'utilisation ainsi que les caractéristiques de la population bénéficiant d’Oxifib®. Il contient
également des informations rédigées spécialement à l’attention des patients et qui doivent leur être
remises par les prescripteurs.
En outre, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Oxifib® sont fortement présumées suite aux résultats
de phase II et de phase III.
En effet, dans un premier temps, concernant les données d’efficacité, les résultats de l'essai de
phase II PROMISE chez les patients atteints de FPI ont suggéré un effet bénéfique cliniquement
significatif d’Oxifib® sur la fonction pulmonaire, la qualité de vie et sur l’incidence des exacerbations
aiguës, pour une dose de 150 mg deux fois par jour. De plus, la phase III RAINBOW, dont le but est de
comparer et de confirmer l’efficacité d’Oxifib® à une dose de 300 milligrammes par jour par rapport
au traitement de référence (Esbriet®) dans la FPI légère à modérée, nous a permis de révéler une
meilleure efficacité d’Oxifib® en augmentant de manière significative la survie sans progression
(critère de jugement principal). Autrement dit, Oxifib® diminuerait le risque de progression de la
maladie de 31% par rapport à Esbriet®. Par ailleurs, la médiane de survie sans progression est
allongée de 7 mois avec Oxifib® et le taux de survie sans progression à 4 ans est de 28% pour les
patients traités par Oxifib® contre 15% pour les patients traités par Esbriet®. D’autres critères ont été
suivis dans cette étude démontrant l’impact d’Oxifib® sur l’évolution de la fibrose pulmonaire
idiopathique notamment la survie sans événements qui démontre un retard significatif à la première
exacerbation et à la première hospitalisation pour cause respiratoire. De plus, Oxifib® diminue le
risque de passage du stade léger à modéré de 36%, et celui du stade modéré à sévère de 39% par
rapport à Esbriet®.
Dans un second temps, concernant les données de sécurité d’emploi, les résultats de phase III ont
suggéré que les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Oxifib®
incluent la diarrhée, les vomissements et les nausées, les douleurs abdominales, une diminution de
l’appétit et de l’anorexie ainsi que des vertiges.
228
Ainsi, dans le cadre de cette ATU de cohorte, Inovie a donc pu présumer de la sécurité d’emploi et de
l’efficacité d’Oxifib® dans la FPI légère à modérée.
C - Déroulement de la procédure d’ATU de cohorte
1 - Demande d’ATU de cohorte auprès de l’ANSM
Le 29 mars 2013, nous avons déposé notre dossier de demande d’ATUc auprès de l’ANSM à l’adresse
suivante : [email protected].
Nous indiquons à l’ANSM que nous avons dans le même temps, demandé l’AMM.
Le dossier de demande d’ATUc comprend les informations mentionnées à l’article R. 5121-68 du
code de la santé publique notamment :

La demande d’ATU de cohorte réalisée sur le formulaire de demande comprenant les motifs
de la demande au regard de l’article L.5121-12 du code de Santé publique ;
 Un dossier administratif comprenant notamment une copie de la demande d’AMM, le projet
de RCP, de notice d’information des patients et d’étiquetage rédigés en français, le PUT, la
désignation européenne du médicament orphelin, la copie de l’AP délivrée par l’EMA ainsi
que le nombre estimé de patients en France concernés par la demande ;
 Un dossier relatif au médicament contenant toutes les données pharmaceutiques et
pharmaco-toxico-cliniques disponibles au moment de la demande. Le format de ce dossier
doit être le plus proche possible de celui requis pour le dossier d’AMM.
Il s’ensuit une période d’examen de recevabilité du dossier de 1 mois durant laquelle l’ANSM s’est
assurée que le dossier était complet. Puis notre demande est évaluée pendant environ 6 mois par la
Direction Produits de la gamme pneumologie en lien avec le référent ATU de la Direction de
l’Evaluation de l’ANSM. Enfin, il s’est écoulé une période de 1 mois nécessaire à la signature de notre
dossier par l’ANSM. Cette procédure de demande d’ATU de cohorte a donc duré environ 8 mois.
2 - Octroi de l’ATU de cohorte
Le 2 Décembre 2013 : la commission d’évaluation initiale du rapport bénéfice/risque des produits de
santé a donc rendu un avis favorable à l’utilisation d’Oxifib® dans le cadre d’une ATU de cohorte dans
l’indication suivante « chez l’adulte dans le traitement de la FPI légère à modérée, en cas de contreindication ou d’intolérance à Esbriet®».
Au moment de la demande, Oxifib® ne bénéficiant pas d’AMM en France, son utilisation est soumise
à une procédure de surveillance étroite de la part de l’ANSM, notamment en matière de
pharmacovigilance. C’est pourquoi cette ATU de cohorte, en plus d’être accompagnée du PUT, des
rapports périodiques de synthèse doivent également être adressés à l’ANSM contenant toute
nouvelle information pertinente sur le médicament depuis l’octroi de l’ATUc, particulièrement en
termes de conditions réelles d’utilisation et de sécurité d’emploi.
3 - Passage de l’ATU de cohorte à l’AMM
L’ATU de cohorte est attribuée le temps de la durée de la procédure d’AMM. Dès l’octroi de cette
AMM européenne, le 2 Juillet 2014, d’après l’article R.5121-76 du code de la santé publique, le
directeur général de l’ANSM fixe la date à laquelle l’ATU de cohorte cesse de produire ses effets.
Cette date dépend essentiellement du délai nécessaire à la mise en conformité de la notice et de
l’étiquetage avec l’AMM. Elle ne tient, en aucun cas, compte des délais nécessaires à la publication
229
de l’arrêté d’agrément aux collectivités pris au titre de l’AMM ou de l’inscription du médicament sur
la liste des médicaments remboursables. Ce délai ne sera pas inférieur à un mois à compter de la
notification de la décision d’AMM et devra être limité à trois mois. Le directeur général de l’ANSM a
alors fixé cette date de fin d’ATUc au 2 Septembre 2014, soit 2 mois après l’octroi de notre AMM.
Notre ATU de cohorte aura alors été accordée pour une durée de 9 mois.
Il s’ensuit une période transitoire de post-ATU : c’est la phase dérogatoire pendant laquelle il
subsiste une continuité de la prise en charge des patients sous ATU, en accord avec l’article 48 de la
LFSS de 2014.
Ci-dessous est représenté le calendrier de notre procédure d’ATU de cohorte :
6 Janvier 2013 :
Fin Phase III
29 Mars 2013 :
Demande ATUc
2 Décembre
2013 :
Octroi de
l’ATUc
2 Septembre
2014:
Fin ATUc
Après ATU:
Phase
dérogatoire
Art 48 LFSS 2014 :
continuité de la prise en charge des
patients sous ATU
230
Figure 1 : Calendrier de l’ATU de cohorte
Le cas échéant, dans d’autres pays européens, Oxifib® peut être mis à disposition des
patients dans le cadre de ce que l’on appelle le « Name Patient Use ». Cela signifie que chaque
Autorité Nationale de Santé devra analyser au cas par cas, des demandes adressées par des
médecins concernant un patient nommément désigné.
III - La stratégie d’enregistrement
Inovie souhaite rendre accessible Oxifib® à tous les patients dans le besoin, le plus rapidement
possible afin de couvrir un besoin thérapeutique non satisfait. C’est pour cela que la stratégie de
l’entreprise a été de demander le statut orphelin et de faire une procédure d’évaluation accélérée.
Le statut orphelin conféré à Oxifib® permet au laboratoire d’accéder directement à la procédure
d’enregistrement centralisée. Ainsi, dès l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché, Inovie
pourra commercialiser Oxifib® dans l’ensemble du marché communautaire.
L’indication thérapeutique choisie pour le médicament Oxifib® est le traitement de la fibrose
pulmonaire idiopathique légère à modérée. Cette indication est plus large que celle de l’ATU, on ne
se place plus seulement en deuxième intention, après intolérance ou contre-indication à Esbriet®,
mais en première intention. Ainsi, ce positionnement ouvre une plus grande perspective
commerciale pour Inovie, et surtout une plus grande perspective thérapeutique pour les patients en
couvrant une population plus large.
Dans l’objectif d’accéder au marché plus rapidement, la stratégie d’Inovie a été de demander une
procédure d’évaluation accélérée pour l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché d’Oxifib®.
En plus de l’accès précoce au marché obtenu par l’ATUc, Inovie souhaite rendre accessible son
médicament à tous les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans les meilleurs délais.
La procédure accélérée permet une évaluation par le CHMP en seulement 150 jours contre 210 jours
pour une évaluation classique. Un accès rapide au marché communautaire représente à la fois un
bénéfice commercial important pour Inovie mais surtout un bénéfice majeur pour tous les patients
non inclus dans le cadre de l’ATUc et en attente de traitement.
IV - L’éligibilité à l’évaluation accélérée
D’après l’article 14(9) du Règlement (CE) N°726/2004, la mise sur le marché d’un médicament à
usage humain peut faire l’objet d’une procédure d’évaluation accélérée si celui-ci présente «un
intérêt majeur du point de vue de la santé publique et notamment du point de vue de l’innovation
thérapeutique ». Notre demande a donc été dûment justifiée pour pouvoir répondre à ce critère et
ainsi bénéficier de l’évaluation accélérée.
La justification de l’intérêt public majeur, en accord avec les recommandations de l’EMA, s’est basée
sur la démonstration de trois points:
- La description du besoin thérapeutique non satisfait pour le maintien et l’amélioration de la
santé au niveau communautaire ;
- La quantification de l’impact sur l’évolution de la maladie ;
- L’innovation thérapeutique basée sur les bénéfices apportés par le médicament en
comparaison aux méthodes existantes et quantifiant l’impact dans la pratique clinique.
A - Le besoin thérapeutique non satisfait
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie rare de cause inconnue, dont la survie est de 3 à
5 ans et pour laquelle il n’existe que peu de traitements. Le besoin thérapeutique des patients réside
principalement au niveau des patients atteints de FPI légère à modérée. En effet, 70% des patients se
trouvent à ce stade de la pathologie. Les traitements actuellement disponibles pour ces patients sont
des traitements symptomatiques (corticothérapie, oxygénothérapie, dérivés morphiniques) et
Esbriet®. Le seul traitement contre la FPI légère à modérée actuellement disponible est donc la
pirfénidone, connu sous le nom commercial d’Esbriet®.
Néanmoins, d’après l’avis de la Haute Autorité de Santé du 14 mars 2012, les effets d’Esbriet® sur la
préservation de la fonction respiratoire est faible, de signification clinique discutable et hétérogène
d’une étude à l’autre. De plus, il n’a pas été montré de réduction du délai d’aggravation de la maladie
ni de la mortalité. Les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée se
retrouvent donc peu armés face à l’évolution de leur maladie. Ce besoin thérapeutique est d’autant
plus important qu’on fait face à des situations d’échec au traitement, et à des situations où le
traitement est contre-indiqué (patients insuffisants hépatiques ou rénaux sévères, patients ayant une
hypersensibilité à la pirfénidone, un antécédent d’œdème de Quincke, ou traités par fluvoxamine).
Ces patients se retrouvent donc en impasse thérapeutique. Le besoin thérapeutique est donc
actuellement non satisfait.
B - L’impact d’Oxifib® sur l’évolution de la maladie
231
L’étude clinique de phase III a étudié le bénéfice clinique d’Oxifib® par rapport à Esbriet®, le seul
traitement de référence à ce jour. Cette étude a permis de mettre en évidence une augmentation
significative de la survie sans progression pour Oxifib®, qui diminue le risque de progression de la
maladie de 31% par rapport à Esbriet®. De plus, la médiane de survie sans progression est allongée
de 7 mois avec Oxifib®. D’autres critères ont été suivis dans cette étude démontrant l’impact
d’Oxifib® sur l’évolution de la fibrose pulmonaire idiopathique notamment la survie sans événement
qui démontre un retard significatif à la première exacerbation et à la première hospitalisation pour
cause respiratoire. De plus, Oxifib® diminue le risque de passage du stade léger à modéré de 36%, et
celui du stade modéré à sévère de 39% par rapport à Esbriet®.
C - L’innovation thérapeutique
Oxifib® innove du point de vue du mécanisme d’action en proposant une action multicibles
impactant les principaux processus de la maladie à savoir la fibrose, l’inflammation et la prolifération
cellulaire.
L’étude de phase III a démontré un bénéfice significatif d’Oxifib® par rapport à Esbriet®, en
particulier sur le critère principal, en augmentant de manière significative la survie sans progression.
Ces éléments de justification ont été complétés par des éléments de preuve supplémentaires en
particulier les résultats détaillés des études précliniques qui sont disponibles dans la partie préclinique et des études cliniques dans la partie essais cliniques.
V - Les activités de pré-soumission
Plusieurs activités de pré-soumissions sont requises préalablement à la procédure centralisée.
A - Demande d’éligibilité à la procédure centralisée
Malgré le fait qu’il s’agisse d’une mesure d’incitation, Inovie doit toutefois envoyer une demande
d’éligibilité à cette procédure. L’article 3 du règlement (CE) n°726/2004 nous définit les champs
d’application obligatoires et optionnels. Notre médicament, Oxifib® désigné comme un médicament
orphelin selon le règlement (CE) n°141/2000, s’inscrit ainsi dans le champ d’application obligatoire de
cette procédure. Nous devons alors soumettre cette demande d’éligibilité, tout en respectant le
format alloué par l’EMA, par voie électronique, à l’adresse suivante : [email protected].
Notre demande doit être accompagnée de la justification de l’éligibilité. L’Agence recommande
préférentiellement d’envoyer cette demande, au plus tôt 18 mois avant la soumission de notre
dossier. Elle est donc envoyée le 8 Octobre 2012. Il s’ensuit une réunion du CHMP qui a évalué cette
éligibilité du 22 au 25 Octobre 2012. Enfin, l’éligibilité à cette procédure centralisée a été jugée
pertinente et le CHMP a alors rédigé une note d’information le 25 Octobre 2012.
B - Dépôt du nom de spécialité Oxifib®
Le 4 Mars 2013, soit 7 mois avant la soumission de notre dossier d’AMM, nous avons envoyé une
lettre auprès de l’EMA, stipulant que nous déposons Oxifib® comme nom de marque, à l’adresse
suivante : [email protected]. Cette activité de pré-soumission consiste en un examen permettant
alors de s’assurer qu’il n’y a pas de confusion entre Oxifib® et d’autres marques de médicaments. Cet
examen se fait via le Name Review Group, durant la procédure centralisée.
C - Exemption du PIP
Il est important de considérer le fait que la FPI n’affecte pas les enfants : en effet, elle ne se déclare
que chez la population adulte. Oxifib® n’est donc pas utilisé chez la population pédiatrique. Et dans
232
ce cas, un PIP n’est pas requis et sera exempté. Selon l’EMA, notre pathologie fait partie de la liste
des maladies exemptées mais nous devons néanmoins soumettre une demande d’exemption de PIP
auprès du PDCO et, ceci fera partie intégrante de notre dossier.
VI - La procédure centralisée
A - Demande de réunion de pré-soumission et notification de l’intention de
demande d’évaluation accélérée
Le 29 mars 2013 : Inovie a demandé une réunion de pré-soumission avec les membres de l’EMA.
Pour ce faire, le laboratoire a envoyé le formulaire de demande de pré-soumission accompagné
d’une lettre de motivation à l’adresse suivante : [email protected] . Dans cette demande nous
demandons également l’affectation d’un rapporteur et d’un co-rapporteur. A l’issue, d’une phase de
nomination d’un mois, le rapporteur désigné a été la France et le co-rapporteur, l’Allemagne.
Dans un même temps, Inovie notifie à l’EMA son intention de soumettre une demande d'évaluation
accélérée dans le cadre d’une procédure centralisée. Cette notification est officielle et documentée.
B - Réunion de pré-soumission
Le 27 mai 2013 : le laboratoire a présenté et a discuté avec l’EMA de son projet d’évaluation
accélérée. Les questions soulevées portaient notamment sur le niveau de justification nécessaire
pour avoir accès à l’évaluation accélérée. Les conseils donnés par l’EMA, nous ont permis de mieux
préparer les dossiers de soumissions et de planifier le calendrier des différentes échéances de la
procédure.
C - Dépôt de la demande d’évaluation accélérée
Le 10 septembre 2013 : Inovie a envoyé par voie électronique à tous les membres du CHMP et au
chef de produit de l’EMA le dossier de demande d’évaluation accélérée pour Oxifib®. L’envoi s’est
fait à l’adresse suivante : [email protected]
D - Réunion plénière du CHMP précédant le début de la procédure
Le 24 septembre 2013 : suite à la réception de notre demande, l'EMA a rédigé une note
d’information sur la pertinence d’une évaluation accélérée pour Oxifib® prenant en compte les
recommandations des rapporteurs. Ce rapport a ensuite été évalué par les membres du CHMP.
Le CHMP ne nous a pas demandé de clarifications supplémentaires au sujet de notre demande et a
considéré comme satisfaisante notre démonstration d’intérêt majeur pour la santé publique. Ainsi, le
CHMP s’est prononcé positivement sur l’acceptabilité de la demande d’évaluation accélérée.
E - Soumission du dossier d’AMM
Le 4 octobre 2013 : nous avons soumis l’eCTD (format électronique obligatoire) via la plateforme
dédiée à cet effet, l’European Medicines Agency eSubmission Gateway.
1 - Le CTD
Le CTD regroupe l’ensemble des données relatives au développement d’Oxifib®. Il est composé de 5
modules dont le module 1 contenant les informations administratives ainsi que les propositions
233
relatives à l’information produit telles que le RCP, la notice et l’étiquetage ; le module 2, résumé des
données des modules 3,4 et 5 ; le module 3, module qualité ; le module 4, module sécurité
contenant les rapports de sécurité non cliniques (ou pré cliniques) de notre produit et enfin le
module 5, module efficacité composé de toutes les informations cliniques c’est-à-dire tous les
résultats recueillis au cours des essais chez l’homme.
Les informations présentées dans ces modules sont conformes aux guidelines ICH M4 (M4Q, M4S et
M4E). L’ensemble du dossier a été constitué en collaboration avec les différents départements du
laboratoire.
2 - Les informations relatives au produit
a - Le Résumé des Caractéristiques du Produit
Le RCP résume les informations concernant Oxifib® à savoir sa dénomination, sa forme
pharmaceutique, sa composition, sa posologie, son indication, ses contre-indications, ses précautions
d’emploi, ainsi que ses données précliniques et cliniques. Le RCP d’Oxifib® est disponible en annexe
de notre rapport (annexe 5.1).
b - La notice
La notice (annexe 5.3) a été rédigée de manière à contenir toutes les informations clés du RCP dans
des termes claires, et dans le but d’aider les patients à tirer le maximum de bénéfices de son
traitement dans les meilleures conditions de sécurité. Un test de lisibilité a été mis en place dans un
souci de bon usage pour nos patients.
c - Le conditionnement et l’étiquetage
Les projets des conditionnements primaire (blister) et secondaire (boite hexagonale) ont été soumis
lors de la demande d’AMM. L’étiquetage est disponible en annexe de notre rapport (annexe 5.2).
Suite à l’envoi électronique du CTD incluant les annexes, un e-mail de confirmation nous a été
envoyé validant la recevabilité et nous informant que notre soumission a été transférée pour
évaluation.
F - La procédure d’évaluation accélérée
La procédure d’évaluation accélérée commence officiellement le 23 octobre 2013. Le rapporteur
(France) et le co-rapporteur (Allemagne) ont rédigé un premier rapport d’évaluation qui a été soumis
à chacun des membres du CHMP, le 10 janvier 2014.
Le laboratoire reçoit à J120 soit le 19 février 2014, une liste consolidée de question issue des
commentaires du CHMP sur le rapport des rapporteurs. La procédure d’évaluation s’arrête (clock
stop) pendant 1 mois, le temps nécessaire à Inovie pour répondre avec pertinence aux différentes
questions soulevées par le CHMP. La liste consolidée de questions ainsi que les éléments de réponses
apportées par Inovie sont disponibles en annexe 5.4 de notre rapport.
Le calendrier réglementaire reprend le 20 mars 2014 (J121). Le rapporteur et le co-rapporteur ont
rédigé un rapport d’évaluation joint qui a été soumis aux membres du CHMP. Lors de la réunion
plénière du CHMP le 25 avril 2014 (J150), les clarifications apportées par le laboratoire ont été jugées
comme satisfaisantes. Ainsi, le CHMP a adopté un avis positif à la majorité absolue avec une mesure
de suivi renforcée de pharmacovigilance.
En parallèle à cette évaluation par le CHMP, le PRAC a évalué notre dossier sur les questions de
pharmacovigilance et de gestion de risques. De même, un rapporteur et un co-rapporteur au sein des
234
membres du PRAC ont été désignés pour l’élaboration de rapports discutés lors des réunions
plénières.
Suite à l’avis positif du CHMP, un processus décisionnel a eu lieu en 3 étapes : la traduction des
mentions légales, une procédure de consultation du comité permanent des médicaments à usage
humain et la décision de la commission européenne. L’autorisation de mise sur le marché d’Oxifib®
dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique a été octroyée le 2 juillet 2014.
J120: 19 fév. 2014
Liste consolidée
de questions
J121: 20 mar. 2014
J80: 10 jan. 2014
Envoi des réponses /
Rapport d'évaluation
Reprise de
des rapporteurs
l’évaluation
J0: 23 oct. 2013
Début de la
procédure
J150: 25 avr. 2014
Avis positif du
CHMP
Clock Stop
1mois
2 juillet 2014
Octroi de l’AMM 235
Figure 2 : Calendrier de la procédure centralisée
VII - Le maintien du statut orphelin
Inovie demande en parallèle de la procédure centralisée, le maintien du statut orphelin d’Oxifib®. Le
statut orphelin nous a été accordé en fin de phase II des essais cliniques et nécessite d’être maintenu
pour pouvoir bénéficier de l’exclusivité commerciale de 10 ans. Cette demande de maintien du statut
orphelin s’est faite au même moment que le dépôt du dossier d’AMM, soit le 4 octobre 2013.
Dans le rapport de demande, nous avons démontré que les critères orphelins - la prévalence de la
condition, et le caractère rare, potentiellement létal et entrainant une invalidité chronique de la
maladie - étaient toujours respectés par rapport au moment de la demande de désignation au cours
de la phase II. De plus, nous avons justifié le bénéfice significatif d’Oxifib® par rapport à Esbriet® en
apportant de nouvelles données issues des résultats de l’étude clinique de phase III RAINBOW.
Ces données cliniques comparatives ont permis de révéler une meilleure efficacité d’Oxifib® en
augmentant de manière significative la survie sans progression (critère de jugement principal).
L’ensemble des résultats, exposés dans la partie clinique de ce dossier, ont permis de démontrer un
bénéfice significatif d’Oxifib® par rapport à Esbriet® du point de vue de l’amélioration de l’efficacité.
Ainsi, l’hypothèse émise au cours de la phase II lors de la demande de désignation orpheline est
validée : le mécanisme d’action multicibles d’Oxifib® entraine une meilleure efficacité clinique par
rapport à Esbriet®.
Les membres du COMP ont réévalué les critères orphelins associés à la désignation orpheline du
nintédanib dans la FPI et ont considéré nos données suffisamment pertinentes pour émettre un avis
positif. Cet avis a été rendu 1 mois après l’avis du CHMP sur l’obtention de l’AMM soit le 25 mai
2014.
L’avis du COMP a ensuite été entériné par la Commission européenne, le 2 juillet 2014. Cette
approbation du maintien du statut orphelin confère à Oxifib® une exclusivité commerciale de 10 ans.
4 octobre 2013
• Soumission du
rapport de
demande de
maintien du
statut orphelin
25 mai 2014
2 juillet 2014
• Réévaluation
des critères de
désignation par
le COMP: avis
positif
• Approbation
de la
désignation
orpheline par
la Commission
Européenne
Figure 3 : Calendrier du maintien du statut orphelin
236
VIII - BIBLIOGRAPHIE
1. Règlement (CE) n°141/2000 du Parlement Européen et du Conseil du 16 Décembre 1999
concernant les médicaments orphelins
2. Règlement (CE) n°847/2000 de la Commission, du 27 avril 2000, établissant les dispositions
d'application des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et
définissant les concepts de «médicament similaire» et de «supériorité clinique»
3. Guideline ENTR/6283/00: Guideline on the format and content of applications for designation as
orphan medicinal products and on the transfer of designations from one sponsor to another, Rev
4, 2013
4. AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT - Section « How to apply for orphan designation » [en
ligne] [consulté le 06/03/2015] Disponible à l’adresse :
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000
519.jsp&mid=WC0b01ac05804ece5e
5. AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT - Section « Recommendation on elements required to
support the medical plausibility and the assumption of significant benefit for an orphan
designation » [en ligne] [consulté le 06/03/2015] Disponible à l’adresse :
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideli
ne/2009/09/WC500003778.pdf
6. AGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT - Section « European Medicines Agency Guidance for
applicants seeking scientific advice and protocol assistance » [en ligne] [consulté le 06/03/2015]
Disponible à l’adresse :
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideli
ne/2009/10/WC500004089.pdf
7. HAUTE AUTORITE DE SANTE - Synthèse Esbriet CT11398 [en ligne] [consulté le 06/03/2015]
Disponible à l’adresse : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201206/esbriet_14032012_synthese_ct11398.pdf
8. HAUTE AUTORITE DE SANTE - Avis de la commission de transparence du 14 mars 2012 [en ligne]
[consulté le 06/03/2015] Disponible à l’adresse : http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-04/esbriet_14032012_avis_ct11398.pdf
9. REGLEMENT (CE) N° 726/2004 DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL DU 31 MARS 2014.
Article 14(9) relatif à l’évaluation accélérée.
10. PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL D’ETAT. Directive du 6 novembre 2001 relatif aux
médicaments à usage humain. Journal Officiel n° L 311 ,28 novembre 2001, 67p.
11. MINISTERE DES AFFAIRES SOCIALES DE LA SANTE ET DES DROITS DES FEMMES. Article L5121-12
du Code de Santé publique, 31 décembre 2011.
12. AGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE-Formulaires de
demande d'ATU [en ligne] [consulté le 08 /03/2015] Disponible à l’adresse :
http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/Faire-une-demanded-autorisation-temporaire-d-utilisation/(offset)/1#paragraph_15775
13. ASSEMBLEE NATIONALE ET SENAT. Loi du 19 décembre 2013 relatif au financement de la sécurité
sociale pour 2014. Journal Officiel n° 2013-1203,23 décembre 2013.
14. ORPHANET : LE PORTAIL DES MALADIES RARES ET DES MEDICAMENTS ORPHELINS[en ligne]
[consulté le 08/03/2015] Disponible à l’adresse : http://www.orpha.net/consor/cgibin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=2032
237
238
ASSURANCE
QUALITÉ
239
Elodie Adam
Anh Banh
Chloé Brot
Quentin Chenet
Laura Gueguen
Julie Vergez
240
SOMMAIRE
I - Politique Qualité
II - Gestion documentaire
III - La formation
Gestion de risque
I - Analyse de risque appliquée au développement pharmaceutique
II - Analyse de risque appliquée à la production
III - Analyse de risque appliquée à la distribution
Assurance Qualité Préclinique
I - Audit
A - Centre de recherche préclinique
B - Sous-traitance auprès d’un CRO
II - Qualification et calibration des équipements
III - Formation
IV - Traitement des animaux
V - Gestion des déchets
Assurance Qualité des Essais Cliniques
I - Support de l’Assurance Qualité lors de l’établissement du protocole
II - Formation du personnel aux essais cliniques
III - Mise en place et déroulement des monitorings et de l’audit
A - Planification de l’audit avec l’investigateur
B - Préparation au sein du siège
C - Déroulement de l’audit
D - Rédaction du rapport par l’évaluateur
IV - Conclusion
Assurance Qualité Production
I - Relation client-fournisseur
A - Choix des fournisseurs
1 - Identification des besoins
2 - Le cahier des charges
B - Suivi des fournisseurs
1 - Contrôle à réception
2 - Indicateurs qualité
C - Agrément des fournisseurs
1 - Certificat de conformité à la Pharmacopée
2 - Contrôles d’échantillons
3 - Audit du fabricant
4 - Contrat pharmaceutique
D - Qualification des fournisseurs
II - Validation et Qualification des procédés
III - Validation du nettoyage
241
A - Politique de la validation
B - Démarche de la validation du nettoyage
1 - Sélection du contaminant et du traceur
2 - Sélection des équipements et surfaces
3 - Sélection des critères d’acceptation
4 - Sélection des méthodes de prélèvement
5 - Sélection de la méthode analytique
C - Documents de validation
1 - Protocole de validation
2 - Rapport de validation
3 - Programme de revalidation
D - Audits de nettoyage
IV - Formation du personnel
V - Assurance Qualité du Contrôle Qualité
A - Gestion et infrastructures
B - Gestion des équipements
C - Gestion des produits
1 - Réactifs : eau, acide formique, acétonitrile, solution d’acide chlorhydrique
2 - Substances de références : nintédanib et impuretés de synthèse (IN1905 et
IN2705)
VI - Libération de lots
Assurance Qualité Distribution
I - Exigences réglementaires
II - Validation des conditions de transport
A - Transport des matières premières
1 - Pour la synthèse chimique du principe actif
2 - Pour la fabrication du produit fini
B - Transport de notre substance active
C - Transport des articles de conditionnement
D - Transport du produit fini
Affaires Pharmaceutiques
I - Assurance Qualité Produit
A - Gestion des réclamations
B - Rappel de lot
II - Assurance Qualité de la Pharmacovigilance
III - Assurance Qualité Packaging
Sécurité et Environnement
I - Dangers
A Dangers physiques
1 - Stockage
2 - Incendie
3 - Atmosphère explosive (ATEX)
B - Dangers chimiques
1 - Mesures collectives
242
2 - Mesures individuelles
II - Gestion des déchets
III - Evaluation des risques environnementaux (ERE)
A - Phase 1 : Evaluation de l’exposition
B - Phase 2A : études des effets aquatiques
1 - Algues d’eau douce : essais d’inhibition de la croissance
2 - Reproduction des micros crustacés
3 - Poissons, essais de toxicité au premier stade de la vie
C - Propriétés physico-chimiques
Bibliographie
243
244
Depuis toujours, chez Inovie, la qualité est notre priorité. Acteur de santé publique, Inovie s’engage
au quotidien pour assurer un niveau de qualité élevé, garantissant la sécurité d’emploi de ses
médicaments. Nous acheminons, partout dans le monde, des produits de qualité dans le respect des
exigences règlementaires nationales et internationales. Enfin dans un monde en perpétuel
changement, il est essentiel de faire évoluer nos méthodes et nos pratiques c’est pourquoi nous
travaillons au quotidien à l’amélioration de notre système qualité.
I - La politique qualité
Il s’agit d’une politique globale de l’entreprise qui concerne tous les départements et l’ensemble du
personnel. Elle incarne la ligne directrice de l’entreprise pour atteindre les objectifs qualité.
II - La gestion documentaire
Une bonne gestion documentaire est essentielle au bon fonctionnement général du management de
la qualité dans une entreprise. Ainsi chez Inovie, la structure de la documentation a été mise en place
selon 5 niveaux :
245
Le personnel a accès aux principaux documents grâce à une diffusion papier et informatique. Le
manuel de qualité énonce notre politique de qualité, ainsi que l’organisation et les moyens mis en
place. S’en suivent une procédure pour chaque processus qui explique comment doivent être
accomplis ces derniers (notamment les processus critiques pour la qualité des produits). Les
instructions de travail décrivent les consignes nécessaires à l’exécution d’une tâche précise. Enfin, les
enregistrements des formulaires sont la preuve que les actions ont été effectuées conformément à la
procédure élaborée.
III - La formation
Un plan de formation, est mise en place et permet de suivre les compétences et formations suivies
par nos employés. Chaque département de l’entreprise reçoit une formation adaptée à son champ
d’aptitude (formation sur les Bonnes Pratiques de Fabrication, Bonnes Pratiques de Distribution,
Bonnes Pratiques Cliniques…). L’ensemble du personnel a été formé aux consignes de sécurité.
A la fin de chaque formation un questionnaire est proposé afin d’évaluer les connaissances acquises.
Un certificat attestant le suivi de cette formation et la réussite au questionnaire est remis, signé et
daté par le formateur et la personne formée (Annexe 7.1). Un exemplaire est conservé dans nos
fichiers.
Gestion de risque
Le management de risque qualité (QRM) est une partie importante d'un système qualité efficace. Il
s'applique durant tout le cycle de vie d'un médicament. Selon le référentiel ICH Q9, nous avons
réalisé une analyse des risques concernant le développement pharmaceutique, la production et la
distribution selon la méthode AMDEC. Le tableau d’évaluation des scores et du niveau de criticité est
disponible dans l’Annexe 7.2. Cette analyse est ensuite suivie de la mise en place de CAPA si
nécessaire et de l’étape de revue de risque.
I - Analyse de risque appliquée au développement pharmaceutique
Étape du
procédé
Risque de
défaillance
Pesée
Mauvaise pesée
Mélanges
Gélulage
Banderolage
Blistérisation
Causes
potentielles
Contrôles en routine
S
E
V
F
R
Q
D
E
T
CRI
Sous ou sur
dosage
Humaine ou
mécanique
Calibrage des balances
4
1
4
16
Homogénéité
Uniformité de
teneur
Temps de
mélange
insuffisant
Analyse de la taille des
gouttelettes, Index de
polydispersité, Calcul
du potentiel zêta
4
3
1
12
Perte de PA
Sous dosage en
PA
Interaction
Aucun
4
1
4
16
Température
Altération du PA
et de l'excipient
Défaillance de
chauffage
Sonde de température
4
3
1
12
Inconstance des
volumes
Sous ou sur
dosage en PA
Manque de
cohésion
entre les
particules
Contrôle MP / pesée
4
2
1
8
Homogénéité
Uniformité de
teneur en PA
Perte de
cohésion des
SMEDDs
Aucun
4
1
4
16
Fuite de
matières
Sous dosage en
PA
Colmatage du
pulvérisateur
Aucun
4
3
1
12
Séchage
Sonde de température
4
1
1
4
Bulles d'air et
irrégularités
du
banderolage
Aucun
4
1
4
16
Résidus en
dehors des
gélules
Test d'étanchéité
4
2
1
8
Problème de
Contrôle visuel
4
1
2
8
Mauvaise
fermeture des
blisters
Potentiels
effets de la
défaillance
Altération et
impact sur la
stabilité du
produit
246
PA / Cuve
machine
Interaction
gélule / blister
Altération du
produit
Température
Atmosphère
4
2
1
8
Les scores de criticité associés à chaque risques de défaillance sont tous inférieurs à la valeur seuil de
24, la mise en place de CAPA n'est donc pas nécessaire.
II - Analyse de risque appliquée à la production
Étape du procédé
Pesée
Mélange
Risque de
défaillance
Potentiels
effets de la
défaillance
Causes
potentielles
Contrôles en routine
S
E
V
F
R
Q
D
E
T
CRI
Mauvaise
pesée
Sous ou sur
dosage
Humaine ou
mécanique
Calibrage des balances
4
1
4
16
Atmosphère
Contamination
Filtre
défaillant
Manomètre de
pression
4
1
1
4
Homogénéité
Uniformité de
teneur
Temps de
mélange
insuffisant
Analyse de la taille des
gouttelettes, Index de
polydispersité, Calcul
du potentiel zêta
4
3
1
12
Température
Altération du
PA et des
excipients
Défaillance de
chauffage
Sonde de température
4
3
1
12
247
Gélulage
Homogénéité
Uniformité de
teneur en PA
Perte de
cohésion des
SMEDDs
Aucun
4
1
4
16
Banderolage
Fuite de
matières
Sous dosage en
PA
Colmatage du
pulvérisateur
Aucun
4
3
1
12
Séchage
Sonde de température
4
1
1
4
Bulles d'air et
irrégularités
du
banderolage
Aucun
4
1
4
16
Blistérisation
Mauvais
remplissage
des blisters
Alvéoles vides
ou
anormalement
remplies
Problème de
machine
Caméras de détection
4
1
1
4
Mauvaise
fermeture
des blisters
Altération et
impact sur la
stabilité du
produit
Résidus en
dehors des
gélules
Test d'étanchéité /
Test de scellage
4
2
1
8
Problème de
machine
(mauvais
raccord)
Cellule de détection
4
1
2
8
Conditionnement
secondaire
Mauvais
étiquetage
Mauvaise
identification
par le patient
Impression
machines
Caméras de détection
4
1
1
4
Mauvais
remplissage
des étuis
Manque de
blisters ou de
notice
Opérateur
Balance pondérale
4
1
1
4
Mauvais
étiquetage
notice / étuis
Mauvaise
identification
par le patient
Impression
Scanners lasers pour
notice / étuis
4
1
1
4
Les scores de criticité associés à chaque risques de défaillance sont tous inférieurs à la valeur seuil de
24, la mise en place de CAPA n'est donc pas nécessaire.
Revue des risques:
L’étape de revue des risques permet d’améliorer de façon continue la maîtrise de nos procédés et de
compléter notre démarche de gestion des risques. En effet, la gestion des risques en production et
leur maîtrise nous impose une réévaluation régulière des risques associés aux procédés de
fabrication ainsi qu'une mise à jour régulière des formations de notre personnel.
III - Analyse de risque appliquée à la distribution
Une analyse de risque appliquée à la distribution a été effectuée sur la partie distribution en Europe
par la société Geodis®. Pour cela nous nous sommes basés sur un outil simple et usuel qui est le
diagramme d’Ishikawa (5M), permettant l’identification des risques et leurs effets.
248
Risque de la
défaillance
Potentiels
effets de la
défaillance
Causes
potentielles
Contrôles en
routine
SEV
FRQ
DET
CRI
Accident de la
route,
Signalisation par
Geodis
4
2
1
8
Défaillance du
véhicule
Suivi en temps réel
1
2
1
2
Signalisation par
Geodis
directement au PR
4
2
1
8
Aucun
3
2
1
6
Système de login et
mot de passe
4
1
2
16
2
2
16
Matériel
Collision
Dégradation du
produit partielle ou
totale
Retard livraison
Risque
environnemental
Système
informatique
Mauvaise donnée de
la commande
(destinataire,
quantité)
Libération non
conforme
Défaillance
système
Personne non
habilité
Personne non
habilité
Méthode
Identification
Mix-up
Destinataire
Confusion ou
inversion des
produits
Défaillance du
système
d’identification
Signalisation par le
destinataire
4
Oublie d’envoi
Mauvaise
coordination
Signalisation par le
destinataire
3
2
2
12
Erreur de quantité
Operateur distrait
Signalisation par le
destinataire
3
2
2
12
Mauvais destinataire
Opérateur distrait
Signalisation par le
destinataire
3
2
2
12
249
Milieu
Températures
extrêmes
Dégradation du
produit
Variations
climatique
Enregistrement et
analyse des relevés
de température
4
2
1
8
Incendie
Perte ou destruction
du produit
Environnement
Aucun
1
1
1
1
Perte du produit
Vol
Traçabilité
4
1
1
4
Inondation
Flux de
transport
Cartons banals
Assurance Qualité du Développement Préclinique
L’assurance qualité préclinique veille à ce que les essais de sécurité des médicaments à usage humain
définis à l'article L. 511 du code de la santé publique soient maintenus en conformité avec les bonnes
pratiques de laboratoire (BPL), mentionnées aux articles L. 513-1 et R. 5118 du code de la santé
publique et à l'arrêté du 9 décembre 1996, dans le but de garantir la qualité et l’intégrité des
résultats obtenues.
Investit dans la recherche depuis plus de cent ans, le laboratoire Inovie possède un centre de
recherche préclinique basé à Mignières. Les études précliniques du nintédanib s’étalent entre 2002
et 2009, et suivent notre plan chronologique disponible dans l'Annexe 7.3. Chaque étude a fait l’objet
d’un plan d’étude détaillé et validé par le responsable de l’assurance qualité ainsi que le directeur du
centre d’étude.
Nous avons pris le parti de garder en interne les études en amont, en particulier les essais in-vivo sur
les modèles de fibrose pulmonaire, pour plusieurs raisons. La première raison est le gain
d'expérience sur notre produit et le support que l'on a pu fournir aux sous-traitants par la suite, la
seconde est le potentiel oncologique de notre molécule. Dans une optique de minimisation du temps
et des ressources, les autres études ont été sous-traitées à plusieurs CRO (Contract Research
Organization), en particulier les études de toxicité, ainsi que les études nécessitant des modèles
particuliers dont nous ne sommes pas spécialistes, comme les modèles de fibrose hépatique et les
fibroblastes humains en culture primaire. Les études nécessitant des modèles et des équipements
particuliers comme les études de génotoxicité, cancérogénicité et reprotoxicité ont également été
sous-traitées.
I - Audits
250
A - Centre de recherche préclinique
Dans une démarche d’amélioration continue, telle que mentionnée dans l’ICH Q10, notre site de
recherche préclinique procède à des auto-inspections régulières sur le respect des BPL. Ce système
élaboré par nos équipes, se présente sous la forme d’une grille d’autodiagnostic. Elle est remplie par
le site au minimum deux fois par an, tout process insuffisamment maîtrisé (<90% selon la méthode
utilisé) est sujet à des mesures préventives et correctrices (CAPA).
Fig. Extrait des résultats de l’auto-inspection du 30 juin 2004
Un audit système est réalisé tous les ans par une personne qualifiée de l’Assurance Qualité, avec une
absence de non-conformité durant la période d’étude de notre médicament (2002-2009). De plus un
audit a été réalisé en profondeur sur l’étude in vivo sur un modèle murin de fibrose induite par silice
en avril 2003 et n’a montré aucune dérive dans nos process. Le site a été inspecté par l’ANSM en
2014, et un statut A de conformité a été délivré (L’installation d’essai est considérée conforme aux
BPL).
B - Sous-traitance auprès d’un CRO
Les études sous-traitées, listées dans le tableau ci-dessous, sont soumises à un cahier des charges.
Un audit a été réalisé au début des études pour chaque établissement. Les résultats de ses audits
n’ont fait l’objet d’aucune observation critique ou majeure.
Nous avons décidé de sous-traiter les études de toxicité auprès du CRO Citoxlab® à Evreux en France,
réputé et spécialisé dans les études de toxicité. Les études sur les cultures primaires de fibroblastes
ont été sous-traitées auprès de l’UMR 1152 de l’INSERM basé dans le CHU de Bichat à Paris. Les
études sur les fibroblastes provenant de lignées cellulaires restent en interne. Selon nos contrats
cadres, les études sur les modèles de fibroses hépatiques ont été sous-traitées auprès du CRO
Accelera® en Italie et la pharmacologie de sécurité à Biotrial® en France.
Etudes
Organisme
Etudes in vitro de l’effet sur cultures
cellulaires de fibroblastes
(cellules primaires)
Etudes in vivo sur un modèle de rat de
fibrose hépatique
Pharmacologie de sécurité
UMR 1152 / INSERM (France)
Etude de toxicité aigue
Etude de toxicité chronique court
terme
Etude de toxicité chronique moyen
terme
Etude de toxicité chronique long
terme
Etude de cancérogénèse
Etude de génotoxicité
Etude de reprotoxicité
Etude d'immunotoxicité
Etude de phototoxicité
Etude de toxicocinétique
Accelera s.r.l (Italie)
BioTrial Pharmacology
(France)
Citoxlab (France)
Citoxlab (France)
Statut de
conformité
NA
Certifié
(MdS/2014)
A (ANSM/2012)
251
A (ANSM/2012)
A (ANSM/2012)
Citoxlab (France)
A (ANSM/2012)
Citoxlab (France)
A (ANSM/2012)
Citoxlab (France)
Citoxlab (France)
Citoxlab (France)
Citoxlab (France)
Citoxlab (France)
Citoxlab (France)
A (ANSM/2012)
A (ANSM/2012)
A (ANSM/2012)
A (ANSM/2012)
A (ANSM/2012)
A (ANSM/2012)
II - Qualification et calibration des équipements
Les équipements utilisés en préclinique sont qualifiés tous les ans par un sous-traitant selon un
cahier des charges établi au préalable. Une calibration quotidienne de nos équipements est effectuée
par nos équipes formées à cette procédure, chaque paramètre est contrôlé et doit être dans nos
limites de tolérance. Une action corrective est mise en place en cas de dysfonctionnement.
Les paramètres à contrôler et leurs limites de tolérance lors de la qualification et de la calibration des
HPLC ainsi que les spectromètres de masses sont disponibles dans l’Annexe 7.4. Nos balances sont
étalonnées par des masses étalons tous les 2 ans par le laboratoire national de métrologie et d’essai.
III - Formation
Le personnel de notre centre de recherche préclinique est formé régulièrement aux BPL avec mise à
disposition d’un résumé pratique des BPL ainsi qu’une fiche d’instruction sur le contenu d’un plan
d’étude. Une copie de présence aux formations BPL est disponible dans l’Annexe 7.1.
IV - Traitement des animaux
Toutes personnes participant aux recherches précliniques sur les animaux ont bien reçu une
habilitation auprès du Ministère de l’Agriculture (Directive 2010/63/UE, art. 28). Les locaux sont
agréés par la direction des services vétérinaires (DSV) départementale.
Dans une démarche éthique sur le traitement décent des animaux, nous nous sommes engagés à
respecter règle des 3Rs (Réduire, Raffiner, Remplacer) et avons obtenu la certification AAALAC
(Association for Assessment and Accréditation of Laboratory Animal Care).
V - Gestion des déchets
Le centre d’étude préclinique évacue les déchets de manière à ne pas mettre en péril l'intégrité des
études. La collecte, le stockage et l'évacuation sont définis dans nos procédures.
252
Assurance Qualité Essais Cliniques
Un essai clinique répond à une question scientifique posée, incluant des exigences satisfaites par une
bonne maîtrise de la qualité. La crédibilité et l’exactitude des résultats, l’éthique de l’étude et la
protection des personnes qui se prêtent à la recherche sont des points fondamentaux.
Pour cela, Inovie s’engage dans une politique d’assurance qualité Clinique. Elle met en place des
règles très strictes, reposant sur les principes de l’éthique dans les essais cliniques et la
réglementation (Good Clinical Practice (GCP), les Bonnes Pratiques Cliniques françaises, la
déclaration d’Helsinki). Les responsabilités de chaque personne sont clairement définies de plus,
Inovie a également un objectif d’amélioration continue.
L’application de ces exigences réglementaires se traduit dans la pratique par différentes actions de
l’Assurance Qualité, décrites chacune par une procédure. Inovie s’intéresse aux étapes clés des essais
cliniques :
 Une aide lors de l’établissement du protocole
 L’assurance d’un système de formation adapté
 La mise en place d’un monitoring tout au long de l’essai clinique
 La mise en place d’audits
 Des plans d’actions correctifs et préventifs nécessaires à l’amélioration continue de la
qualité
I - Support de l’Assurance Qualité lors de l’établissement du protocole
L’équipe de l’Assurance Qualité a travaillé en collaboration avec le pôle des Essais Cliniques afin de
s’assurer de la cohérence globale du protocole et notamment du plan d’expérimentation clinique.
II - Formation du personnel aux essais cliniques
A travers la formation, Inovie s’assure que toute personne participant aux essais cliniques connaît les
GCP et a connaissance du protocole. Elles constituent un ensemble d’exigences et de dispositions à
mettre en place pour assurer la qualité et la standardisation des essais cliniques permettant ainsi
d’encadrer le côté éthique et scientifique.
III - Mise en place et déroulement des monitorings et de l’audit
Les monitorings et l’audit lors de l’essai clinique de phase II dans le Centre d’Investigation Clinique
coordinateur (centre référent) de Bichât sont exposés dans cette partie. Ce centre recrute un patient
par mois pendant 6 mois. L’étude se déroule du 18 février 2007 au 14 août 2008.
En premier lieu, une visite de sélection a été menée, le 20 décembre 2006 pour contrôler que l’étude
de faisabilité ait bien été faite. Puis, le 17 février 2007, une visite de mise en place de l’essai clinique
de phase II est effectuée, juste avant le début de l’essai clinique pour contrôler que tout est aux
normes et pouvoir lancer l’étude le 18 février 2007.
Les monitorings, à travers l’attaché de recherche clinique (ARC), du centre de Bichât ont été
programmés pour être effectués tous les 3 mois, avec une prise de contact 2-3 semaines avant la
253
date fixée. La première inclusion dans ce centre a été faite le 25 février 2007. Notre premier
monitoring a lieu juste après la première inclusion : le 9 mars 2007.
Finalement, l’intervalle de temps entre les monitorings suivants l’audit a été rapproché car plusieurs
déviations ont été repérées et la vérification de leur bonne correction a nécessité plusieurs venues
au sein du centre.
L’audit, quant à lui, est effectué 6 mois après le début d’inclusion, le 2 et 3 septembre 2007.
Les différentes étapes de l’audit sont les suivantes :
Date de visites
20 décembre 2006
17 février 2007
9 mars 2007
12 juin 2007
2 et 3 septembre
2007
10 octobre 2007
19 novembre 2007
31 janvier 2008
29 mars 2008
2 juin 2008
25 août 2008
Raison de la venue dans le centre
Visite de sélection du centre
Lancement de l’essai clinique
MONITORING 2 semaines après la 1ère inclusion
MONITORING Au cours de l’étude
AUDIT
MONITORING Au cours de l’étude
MONITORING Au cours de l’étude
MONITORING Au cours de l’étude
MONITORING Au cours de l’étude
MONITORING Au cours de l’étude
MONITORING Clôture de l’essai
254
A - Planification de l’audit avec l’investigateur
Le 17 juillet 2007, une date de réalisation de l’audit a été convenue au téléphone avec le Docteur
Taillé, investigateur coordinateur de cette étude de phase II : le 2 et 3 septembre 2007. Un courrier
électronique lui a été ensuite envoyé, confirmant la date de l’audit. On rappelle à l’investigateur de
bien mettre à jour tous les dossiers et de réunir les dossiers des 6 patients pour le jour de l’audit.
B - Préparation au sein du siège
Le calendrier de travail : l’audit se déroulera sur 2 jours (2 et 3 septembre 2007). Le temps passé
dans le centre d’investigation est valorisé au maximum.
Le fonctionnement du centre, le matériel de l’essai, ses spécificités logistiques, les procédures
applicables à l’essai (ex : gestion des EIG…) ont bien été compris. Nous nous sommes informés sur les
éventuels problèmes rencontrés, des comptes rendus des visites des ARCs et les premières
anomalies décelables. Enfin, un document d’évaluation spécifique à l’essai a été élaboré.
La sélection des dossiers s’effectue par tirage au sort sur la base de la liste des 6 patients inclus
depuis le début de l’essai (le 18 février 2007). Pour une bonne représentativité, 3 patients ont été
sélectionnés. Nous avons vérifié que le patient avec l’EIG ait bien été sélectionné. Il s’agit :
N°
Patient
01
03
04
Initiales Date
de Date de randomisation
naissance
EA
12/09/36
20/03/07
MB
25/08/46
30/06/07
CL
31/01/40
13/04/07
Présence
d’EIG
Non
Non
Oui
C - Déroulement de l’audit
Premièrement, un entretien a eu lieu entre l’investigateur et les autres membres de l’équipe.
Ensuite, le cahier d’observation des 3 échantillons sélectionnés aléatoirement est vérifié, ainsi que la
calibration des spiromètres, balances, relevé de températures, contrôles des locaux, armoires
sécurisés... Les documents de l’essai sont consultés :
 Respect des exigences réglementaires
 Existence d’un consentement éclairé avant la randomisation (100% des formulaires)
 Existence d’un dossier médical
 Respect des critères d’éligibilité
 Respect de la randomisation des patients
 Conformité du critère d’évaluation principal
 Respect de la traçabilité de délivrance des produits de l’étude et respect des doses
administrées ainsi que des adaptations de doses des traitements.
 Respect de l’aveugle
 Respect du délai de la déclaration des Evènements Indésirables graves (EIG) déclarés
 Respect de la procédure d’arrêt prématuré du traitement
 Qualité de remplissage du cahier d’observation ou du listing des données avec les
documents-source des patients (report de toxicités non graves, dates de réalisation des
examens et des bilans biologiques)
 Conditions de stockage, traçabilité et compatibilité des médicaments expérimentaux
 D’un autre côté, nous vérifions la qualification des personnes impliquées dans l’étude et
que la délégation des tâches est documentée. Les différents problèmes de conformité
sont énoncés dans l’Annexe 7.5.
 Enfin, le 3 septembre 2007 à 16h00, une réunion de synthèse se déroule, au cours de
laquelle nous présentons les résultats de l’évaluation. Les déviations constatées sont
transmises au Docteur Taillé.
D - Rédaction du rapport par l’évaluateur
Finalement, quelques jours après l’audit, nous rédigeons un rapport d’audit [Annexe 7.5] indiquant
les objectifs, auquel un certificat d’audit est joint. Et les recommandations (propositions d’actions)
avec un plan d’amélioration et de suivi y figurent aussi. Une réévaluation a lieu 6 mois plus tard.
Très rapidement, le Docteur Taillé nous a fait part des actions correctives qui ont été mises en place
au sein du centre. Ainsi, l’équipe d’Assurance Qualité Clinique a approuvé la certification du Centre
d’Investigation Clinique de Bichât à réaliser l’étude clinique pour Inovie.
255
IV - Conclusion
Les monitorings et les audits des essais cliniques occupent une place indispensable dans l’Assurance
Qualité Clinique. La conséquence finale à éviter, peut être une remise en cause de la recevabilité des
résultats de l’essai et à plus long terme un refus d’AMM. L’auditeur gardera donc en tête qu’il est le
garant du résultat de l’inspection, car une décision de police sanitaire est envisageable pour l’essai en
cours en France, si la sécurité des personnes est non garantie.
256
Assurance Qualité Production
I - Relation client-fournisseur
La relation client-fournisseur est essentielle pour le bon fonctionnement de l’entreprise.
En matière de qualité, il est fondamental de satisfaire les intérêts de chacun. Pour établir une
entente harmonieuse, il est indispensable de crée une relation de confiance afin de garantir la
qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament.
A - Choix des fournisseurs
Les fournisseurs potentiels doivent faire l’objet d’une sélection préalable et les fournisseurs doivent
être surveillés par un processus qui tienne compte de la qualité des produits, de la fiabilité des
services,
des
délais
de
livraison
et
de
la
viabilité
financière.
(Annexe 7.6 : tableau des fournisseurs)
1 - Identification des besoins
Il est important d’identifier les besoins de l’entreprise en termes d’approvisionnement des matières
premières et des articles de conditionnement. Ces besoins sont traduits en spécifications attendues.
Selon les BPF, la qualité des produits à usage pharmaceutique doit être garantie en vue de leur
libération pour l’utilisation. Ainsi, tous nos produits répondent à des exigences qui permettent
d’évaluer la qualité des produits.
2 - Le cahier des charges
Le cahier des charges répond aux besoins de notre entreprise qui sont conformes à la Pharmacopée
Européenne, ainsi qu’aux spécifications liées au produit lui même et aux processus mis en œuvre.
C'est un document contractuel, qui nous lie avec chacun de nos fournisseurs (Normes qualités
AFNOR NF X 50-125 et NF X 50-150).
B - Suivi des fournisseurs
1 - Contrôle à réception
Dès la réception des produits, le laboratoire du contrôle qualité procède à des prélèvements.
Ainsi, des contrôles sur les matières premières et sur les articles sont faits à la réception sur site.
2 - Indicateurs qualité
Le suivi des fournisseurs est une démarche dynamique permettant de suivre les performances des
fournisseurs agréés. Ainsi, ce suivi a pour objectif de fiabiliser le flux produit, de suivre le niveau de la
qualité, de maîtriser les coûts de non qualité et d’optimiser les gains de productivité pour le client et
le fournisseur.
257
C - Agrément des fournisseurs (Annexe 7.6 : agrément des fournisseurs)
1 - Certificat de Conformité à la Pharmacopée
Dans le cadre de notre politique qualité, tous nos fournisseurs sont agréés par un « Certificat de
conformité d’un fabricant aux BPF » dans le cadre de la réglementation et doivent éventuellement
répondre à la norme ISO 9001. Les fabricants de matière première nous fournissent les Fiches de
Données de Sécurité/Stabilité (FDS) pour chaque produit.
2 - Contrôles d’échantillons
Nos fournisseurs ont fait l’objet de contrôle d’échantillons afin de valider les spécificités
pharmaceutiques (dossier d’AMM et monographies de la pharmacopée) de chaque matière première
et article de conditionnement. Les spécifications des matières premières et des articles de
conditionnement sont approuvées par le laboratoire de contrôle qualité, l’assurance qualité et les
achats.
3 - Audit du fabricant
Cet agrément est finalisé par un audit destiné à formaliser cette relation contractuelle. Il a été décidé
que cet agrément sera entretenu par des audits réguliers se focalisant sur des points particuliers
identifiés à l’avance.
La mise en place de ces audits nous permettra d’évaluer et de valider les différents fournisseurs afin
de promouvoir un contexte de partenariat et de prévenir la non-conformité.
Cela assurera un suivi de l’évolution de chaque fournisseur afin de maintenir une qualité constante
dans le but de répondre aux spécifications du cahier des charges.
Grâce à ces exigences, nous nous assurons que chaque entité produit / producteur est capable de
répondre à nos exigences spécifiques de qualité de chacune des matières premières utilisées dans la
fabrication de Oxifib® et spécifiées dans un contrat pharmaceutique.
4 - Contrat pharmaceutique
Un contrat pharmaceutique a été établi avec chaque fournisseur qui s’engage à respecter les
procédés de fabrication conformément aux BPF et les spécifications des matières premières décrites
dans l’AMM. Ce contrat précise les modalités du contrôle de la qualité de chaque lot de matières
premières. En outre, il définit les modalités des achats, de leur contrôle et de leur acceptation.
D - Qualification des fournisseurs
Suite à l’agrément de nos différents fournisseurs, nous procédons à la qualification de nos
fournisseurs et à leur déclaration aux autorités. Par cette étape, nous mettons en place l’assurance
qualité du produit qui nous est livré et nos fournisseurs agréés deviennent nos fournisseurs qualifiés.
258
II - Validation et Qualification des procédés
La validation d'un procédé de fabrication ne peut être réalisée que sur des équipements
préalablement qualifiés. La qualification de nos équipements et installations utilisés pour le
nintédanib en production est donc indispensable afin de garantir qu'ils sont correctement installés,
fonctionnent correctement et fournissent les résultats attendus selon les recommandations ICH.
Par ailleurs, les machines ont déjà été qualifiées avant le lancement de la production de la spécialité
Oxifib®.
Le plan de qualification est effectué dans cet ordre: qualification d’installation (QI), puis qualification
opérationnelle (QO) et enfin qualification de performance (QP).
Par ailleurs, nous effectuons annuellement la requalification de nos équipements et de nos
installations. En outre, ils seront amenés à être requalifiés dans le cas où des incidents ou des pannes
surviendraient.
III - Validation du nettoyage
La validation de nettoyage est donc nécessaire pour les raisons suivantes :
 c’est une exigence réglementaire,
 c’est une exigence de notre entreprise : elle garantit la sécurité et la pureté du produit,
 elle assure la qualité du procédé de nettoyage par un contrôle interne.
A - Politique de la validation
Notre démarche de validation est dite prospective. En effet, notre approche du nettoyage est pensée
et rédigée en prenant en considération les différents aspects réglementaires et est réalisée sur le
procédé de fabrication.
B - Démarche de la validation du nettoyage
On recherche une fraction représentative de la contamination résiduelle par prélèvement. Après
traitement du prélèvement, l'échantillon est dosé. La contamination résiduelle totale est calculée et
comparée au critère d'acceptation.
1 - Sélection du contaminant et du traceur
Le choix du contaminant à rechercher dépend de la nature, du niveau de risque des produits
fabriqués et de leur environnement. Pour les validations de nettoyage, on se limitera à la recherche
du principe actif (nintédanib) et du produit de nettoyage (CIP 100).
2 - Sélection des équipements et surfaces
En toute rigueur, l'ensemble des surfaces liées à la totalité du procédé de fabrication doit être pris en
compte. Néanmoins, tout comme dans la sélection des contaminants, il est possible de regrouper les
équipements par famille. La validation du nettoyage pour l'élément d'un groupe entraîne celle de
l'ensemble des éléments de ce groupe (CEFIRA, 2001).
Les équipements et les surfaces critiques ont été déterminés avec la production.
259
3 - Sélection des critères d’acceptation
Le critère d'acceptation est défini comme étant la concentration du produit A se trouvant
éventuellement dans la masse opératoire du produit B fabriqué à la suite du produit A dans le même
équipement après nettoyage (Jemmaaoui-Cherkaoui et coll, 2002 ; Thomas et Tendero, 2000). Dans
notre cas, il y a risque d’une contamination homogène et donc qu’un éventuel résidu du produit
venant d'être fabriqué se mélange à l'ensemble du lot du produit suivant. Les impuretés ne
présentent pas de risque important.
Les résultats de nettoyage obtenus sont comparés aux critères d'acceptation fixés. Il nous appartient
de fixer les critères d'acceptation appropriés à son activité, en prenant soin d'intégrer les conditions
les plus défavorables et en justifiant ces choix. Ainsi, le critère de 10 ppm (mg/cm2) et le critère
visuel ont été retenus comme critères d’acceptation pour le nettoyage du nintédanib.
4 - Sélection des méthodes de prélèvement
La méthode de prélèvement retenue est le prélèvement de surface car les points de prélèvement
sont facilement accessibles. Il faut déterminer plusieurs points critiques susceptibles d'être plus
contaminés que d'autres sur la surface considérée. Au moins trois prélèvements sont nécessaires
pour disposer:
 de données chiffrées sur l'hétérogénéité de la contamination,
 d'une base de données permettant par extrapolation d'évaluer la contamination totale de
l'équipement.
Les méthodes de prélèvement sont :
 par essuyage ou écouvillonnage d'une surface délimitée pour les surfaces difficiles d’accès,
 par contact d'un support imbibé de solvant sur une surface définie pour les autres surfaces.
Les limites de contamination résiduelle imposent l'échantillonnage d'une surface minimale pour que
la quantité de contaminant récupérée entre dans les limites de détection, voire de quantification, de
la méthode analytique. La détermination du rendement de récupération est obligatoire. Le résultat
sera utilisé pour les calculs de la contamination résiduelle. Cette détermination est effectuée en
laboratoire en se plaçant dans les conditions les plus proches des conditions normales de
prélèvement.
5 - Sélection de la méthode analytique
Le choix de la méthode peut se porter soit sur des méthodes spécifiques mais présentant
l'inconvénient de ne rechercher que le seul principe actif, soit sur des méthodes globales rendant
mieux compte de la contamination totale (Jemmaaoui- Cherkaoui et coll, 2002).
Méthodes globales
Caractères organoleptiques
Conductivité
Complexométrie
Méthodes spécifiques
HPLC/UV
La propreté microbiologique après nettoyage doit être aussi évaluée lors de la validation de
nettoyage. Les mêmes équipements que ceux utilisés pour la recherche des traces du produit sont
concernés (Laban et coll, 1997).
260
C - Documents de validation
1 - Protocole de validation
Le protocole est rédigé selon la procédure générale de validation, il devra être approuvé
préalablement à la validation. Il décrit les conditions de mise en œuvre de la validation.
2 - Rapport de validation
Ce document a pour fonction d'analyser les données brutes dans le but de prendre une décision ou
de traduire une tendance. Il est rédigé en rappelant le principe de la validation, les critères
d'acceptation et en tenant compte des éventuelles déviations par rapport au protocole initial.
Les résultats doivent être présentés de façon synthétique et doivent donner lieu à une analyse. Les
conclusions doivent être claires et objectives. Elles doivent conduire à des propositions et des
recommandations pour améliorer, changer ou entériner les procédures de nettoyage.
3 - Programme de revalidation
La validation du nettoyage est renouvelée périodiquement selon une fréquence qui tient compte des
spécificités de l'activité ou ponctuellement, lors d'un changement d'équipement, de surface
générale, d'agent de nettoyage ou de procédure de nettoyage. Dès la fin de la validation, les règles
de gestion des modifications qui vont contraindre une nouvelle validation partielle ou totale doivent
être consignées.
D - Suivi du nettoyage
Lors d’auto-inspections, les procédures de nettoyage sont vérifiées pour s’assurer que ces
procédures soient mises en place et bien appliquées. De plus, les résultats fournis par le CQ du
laboratoire en début, en cours et en fin de campagne permettent de s’assurer de la qualité du
nettoyage. Si un problème sur le nettoyage est constaté, une investigation sera mise en place et
l’anomalie sera gérée avec l’implémentation de CAPA si nécessaire.
II - Formation du personnel
Le personnel travaillant sur la chaîne de production de notre spécialité Oxifib® est déjà habilité et
formé à utiliser les équipements et les installations. En effet, cette chaîne de fabrication était
précédemment utilisée pour la fabrication d'une autre spécialité: le Miansémide®.
La formation du personnel du laboratoire Inovie à leur poste de travail et aux BPF se doit d’être
complète et continue dans le but de garantir la sécurité du personnel et la bonne utilisation des
équipements et installations. Cette formation comporte notamment toutes les mesures de
protection et les recommandations de manipulation compte tenu de la toxicité du nintédanib.
De plus, dans le cadre de la fabrication de notre spécialité Oxifib®, une formation du personnel aux
méthodes de nettoyage et aux vides de ligne est nécessaire.
261
III - Assurance qualité du contrôle qualité
A - Gestion et infrastructures
Les laboratoires de contrôle qualité sur le site chimique et le site de production sont conformes aux
règles BPF et aux règles OMS de bonnes pratiques applicables par les laboratoires de contrôle
qualité. En effet, les installations sont adéquates, le personnel est correctement formé et toutes les
procédures nécessaires sont disponibles.
De plus, les méthodes d'analyse sont validées et tous les contrôles sont effectués conformément aux
méthodes approuvées. Le laboratoire Inovie dispose de certificats BPF à jour et d'une autorisation
légale à fonctionner. Par ailleurs, il dispose d'un système de gestion de la qualité approprié et les
politiques, systèmes, méthodes et instructions sont décrites afin de garantir la qualité des résultats.
Un système de documentation adéquat a également été mis en place afin de contrôler et examiner
tous les documents qui font partie de la documentation qualité.
Enfin, des auto-inspections régulières des laboratoires de contrôle qualité sont effectuées conduites
par les pharmaciens responsables délégués de chaque site.
B - Gestion des équipements
Les équipements sont qualifiés, vérifiés et calibrés. De plus, les deux laboratoires disposent des
équipements nécessaires à la bonne réalisation des analyses, vérifications et/ou des étalonnages:
Chromatographes, Spéctrophotomètres d’Absorption atomique et Infrarouges, appareils de
dissolution USP type II, etc. Les colonnes de chromatographies HPLC sont notamment qualifiées,
répertoriées et sont nettoyées après chaque utilisation.
Un dossier est par ailleurs constitué pour chaque équipement ou instrument utilisé pour les analyses,
les vérifications et/ ou les étalonnages.
C - Gestion des produits
1 - Réactifs : eau, acide formique, acétonitrile, solution d’acide chlorhydrique
Les réactifs disposent de certificats d’analyse et de fiches de sécurité et sont obtenus auprès de
fournisseurs agréés. Tous les réactifs utilisés par les laboratoires de contrôle sont de qualité
appropriée et possèdent un étiquetage adéquat.
2 - Substances de références : nintédanib et impuretés de synthèse (IN1905 et IN2705)
Le nintédanib et ses impuretés de synthèse sont utilisés comme substances de référence
(monographie interne) pour effectuer les étalonnages et/ou la calibration des équipements. Un
numéro d'identification est attribué sur chaque nouveau lot et ce numéro est reporté sur la fiche
d'analyse quand les substances de références sont utilisées.
Un membre de l'équipe de contrôle qualité a été désigné comme responsable des substances de
référence et est chargé de maintenir à jour un registre qui contient entre autre le numéro
d'identification et la date de péremption.
262
VI - Libération de lot
La libération de lots est une disposition réglementaire issue des directives européennes qui consiste
en une revue complète du dossier de fabrication des lots et en un contrôle de chaque lot avant sa
mise sur le marché.
Elle est basée sur la revue complète du dossier de fabrication et de conditionnement et sur la
conformité du produit aux spécifications (préalablement établie par le contrôle qualité).
Le résultat conforme donne lieu à l’émission d’un certificat de libération de lot permettant la
circulation du lot sur l’ensemble du marché européen.
Les lots d’Oxifib® sont libérés par le pharmacien délégué de la libération des lots du site de
production.
Ces dossiers sont archivés 1 an après la date de péremption du lot et seront conservés au moins 5
ans après la libération du lot conformément à la réglementation en vigueur.
Chaque dossier de lot comporte le dossier de fabrication, le dossier de conditionnement et les
bulletins de contrôle. Avant de libérer un lot, il y a d’abord vérification des résultats du dossier de lot,
vérification des résultats du rapport d’analyse, le traitement et la résolution des anomalies ainsi que
la réconciliation des lots. Puis, si le lot est conforme alors il sera libéré.
263
Assurance Qualité Distribution
Notre médicament Oxifib®, disposant d’une AMM européenne, sera distribué en France et en Europe
au départ du site de fabrication et de R&D de Mignières. Dans le cadre de sa politique qualité, Inovie
porte un intérêt particulier au suivi de ses produits tout au long de sa distribution afin que le produit
soit délivré aux patients dans les délais et conditions optimales de qualité.
Après évaluation de la quantité d’unité produite et distribuée, le laboratoire Inovie a décidé de faire
appel à de la sous-traitance. Après avoir réuni toutes nos conditions et spécifications, notre service
qualité a défini un cahier des charges garantissant la qualité, la stabilité et la traçabilité de notre
médicament. Après une étude des solutions proposées par différentes sociétés de transport
pharmaceutique, notre choix s’est porté sur la société Geodis®, partenaire de longue date, qui
possède une expertise dans le transport médical, certifié par Certipharm® jusqu’en 2017, et s’engage
à respecter chaque clause de notre cahier des charges.
La société Geodis® prend en charge le transport des matières premières depuis l’Inde jusqu’à notre
usine de production chimique, ainsi que pour la distribution de notre produit finis aux officines et
hôpitaux de toute l’Europe. La distribution entre notre site chimique et notre site de fabrication reste
interne à notre laboratoire.
264
Fig. Infographie de la distribution prise en charge par Geodis®
I - Exigences réglementaires
Notre approche qualité se base sur le respect des bonnes pratiques de distribution des médicaments
à usage humain et des produits mentionnés à l’article L. 5136-1 du code de la santé publique. Notre
objectif étant de garantir la qualité, la stabilité et la traçabilité de notre médicament.
II - Validation des conditions de transport
A - Transport des matières premières
1 - Pour la synthèse chimique du principe actif
Un contrat a été conclu avec notre fournisseur de matières premières en Inde selon l’Incoterm FOB
(Free On Board), qui nous livre et charge nos matières premières au port de Bombay en Inde, dans un
conteneur à destination du port du Havre en France. La société Geodis® prend alors en charge le
transport maritime et terrestre jusqu’à notre site de synthèse chimique à Reuilly dans le centre de la
France. Le transport est soumis à un cahier des charges qui stipule les conditions dans lesquelles les
produits doivent être transportés ainsi que celles de leur stockage temporaire de courte durée. Un
audit a été réalisé sur le respect de ces conditions, le résultat de cet audit n’a montré aucune
observation critique ou majeure pouvant mettre en péril la qualité de nos matières premières.
2 - Pour la fabrication du produit fini
Un cahier des charges a été établi pour définir les conditions de transport des excipients. Une
identification à réception est effectuée selon une procédure définie.
B - Transport de notre substance active
Notre substance active sous forme de poudre est transportée depuis notre site chimique jusqu’à
notre site de fabrication. Etant donnée la cytotoxicité de notre produit, notre laboratoire a décidé
d’effectuer le transport par camion muni de quatre cuves en inox de 150L contenant notre poudre et
préalablement refroidies avant le chargement. Pour minimiser le risque environnemental, l’itinéraire
de transport doit être préalablement validé par l’équipe Assurance Qualité du site API. Une
identification à réception est effectuée selon la procédure définie.
C - Transport des articles de conditionnement
Un cahier des charges a été établi sur les modalités de livraison de chaque article de
conditionnement, le transport se fait selon l’Incoterm DAP (Delivered At Place) avec vente à l’arrivée.
Une identification à réception est effectuée selon une procédure définie.
D - Transport du produit fini
Le transport de notre produit fini vers les hôpitaux et officines des pays de l’Union Européenne est
pris en charge par la société Geodis®, avec laquelle nous avons passé un contrat. Les unités sont
livrées dans des enveloppes Kraft à bulles, fournies par Geodis®, avec une capacité de 10 à 15 boîtes.
Un cahier des charges a été établi, il comprend notamment les éléments suivants :
 Les responsabilités respectives entre Inovie et Geodis®.
 Les conditions d’enlèvement sur notre site de production de Mignières.
 Les procédures à appliquer par Geodis® et son personnel, en particulier :
○ les conditions de transport,
○ les plans de transport et les délais prévisionnels de livraison associés,
○ l’entretien des véhicules (qualification),
○ les règles de prévention du risque de vol,
○ le signalement des incidents et anomalies et leur enregistrement,
○ La formation du personnel aux Bonnes Pratiques de Distribution en gros, aux
procédures à mettre en œuvre, en particulier le strict respect des lieux de livraison.
 La qualité des locaux et matériels en conformité avec nos exigences,
 l’interdiction de sous-traitance en cascade,
 le suivi des livraisons, avec un système de traçabilité en temps réel,
 l’interdiction de conserver, vendre, donner ou détruire les produits de santé confiés.
Un audit a été réalisé pour vérifier que les éléments du cahier des charges sont respectés et
n'entraînent pas de risque pour la qualité de notre médicament et de son conditionnement. Une
attention particulière a été portée sur les locaux, qui doivent être propres, maintenus dans des
limites acceptables de température, et permettre d’éviter les vols et dégradations.
265
Affaires Pharmaceutiques
I - Assurance Qualité Produit
A - Gestion des réclamations
Dans le but d’améliorer de façon continue la qualité de nos produits et de nos process, Inovie a mis
en place des outils de suivi pour optimiser notre système de gestion des réclamations ainsi que le
suivi des mesures préventives et correctrices (CAPA) en conformité avec le Code de la Santé Publique
(R5124-2), les BPF (chapitre 8) et les référentiels applicables (normes ISO 9001 et 10002).
Notre médicament, Oxifib®, s’inscrit dans le cadre d’une maladie orpheline, la Fibrose Idiopathique
Pulmonaire, ce qui nécessite une grande surveillance lors de l’initiation et le suivi du traitement ainsi
qu’une bonne gestion des réclamations.
Ainsi, les démarches à entreprendre face à une réclamation concernant nos produits dont Oxifib® ont
été réfléchi (procédures mises en place). Inovie a choisi un outil de workflow pour la gestion
dématérialisée des réclamations pour une plus grande efficacité. Nous travaillons en lien avec la
pharmacovigilance (notification d’EI) et l’information médicale (réclamation pharmaceutique).
Notre processus de gestion des réclamations qualité se déroule en différentes étapes :
1- Réception de la réclamation qualité
2- Enregistrement de la réclamation
3- Demande éventuelle de retour de l’échantillon suspecté défectueux
4- Analyse et qualification de la réclamation, une réclamation jugée critique peut représenter
un risque pour la Santé Publique et générer un rappel de lot
5- Suivi de l’enquête diligentée auprès du fabricant
6- Initiation et suivi de la bonne mise en œuvre des CAPA
7- Réponse au plaignant si demandé
8- Archivage dans nos classeurs de la réclamation et clôture
Pour l’enregistrement de la réclamation, nous avons besoin de différentes informations : la date, le
numéro de la réclamation, le numéro de PV (si besoin), le nom du produit et le dosage, la description
du problème qualité constaté et sa criticité, le numéro de lot et la date d’expiration, l’identité,
l’adresse et le numéro de téléphone du plaignant.
La réclamation sera traitée dans un délai d’une semaine, hormis les réclamations classées graves qui
doivent être traitées directement.
Des formations permettent au personnel de notifier immédiatement au service AQ produits, une
suspicion de défaut qualité.
B - Rappel de lot
Les rappels de lot pour Oxifib® se gèrent de la même manière que pour tous nos autres
médicaments. Ce rappel peut être mis en place à la demande de l’ANSM ou sur l’initiative d’Inovie,
en concertation avec l’ANSM.
Nous suivons différentes étapes : découverte du défaut ; procédure d’alerte ; organisation du rappel
; Information des destinataires potentiels du produit ; suivi ; clôture ; destruction des produits ;
Périodicité des exercices de test du process.
Pour Oxifib®, la destruction des produits rappelés se fait sur place (certificat de destruction).
266
Dans le cas où aucun rappel de lot n’a eu lieu dans l’année écoulée, le PR initiera un test de rappel
pour s’assurer que la procédure en vigueur est à jour et permet d’initier un rappel de lot dans les
meilleurs délais. Des mesures correctives peuvent être mise en place.
II - Assurance Qualité de la Pharmacovigilance
La pharmacovigilance est un élément régulateur de la vie du médicament dont on ne peut plus
négliger la Qualité. Notre système d’AQ PV nous permet de vérifier que les BP de pharmacovigilance
sont respectées, que les étapes de surveillance et de promotion d’un usage rationnel sont réalisées
et que les médicaments qui parviennent au patient sont sans danger, efficaces et de qualité.
Pour ce faire, nous menons régulièrement des inspections et des audits depuis le début de nos essais
cliniques impliquant Oxifib®. Nos ARCs sont très impliqués et nous font remonter des informations
sûres et de qualité. A ce jour, aucun effet indésirable grave ou méconnu impliquant la qualité de
notre médicament Oxifib® ou de sa conformité n’a été constaté.
Nous assurons une formation continue appropriée du personnel du service de pharmacovigilance en
ce qui concerne les dispositions réglementaires, le fonctionnement de la pharmacovigilance et sur
son rôle dans le recueil, l’enregistrement, l’évaluation et la déclaration des effets indésirables.
Nous formons aussi régulièrement nos employés sur les dispositions réglementaires, les méthodes et
les objectifs de la pharmacovigilance ainsi que sur leur rôle dans la transmission des informations.
Grâce à ces formations nous assurons une surveillance de qualité, la santé et la sécurité des patients
étant notre priorité.
III - Assurance Qualité Packaging
Inovie a développé un service d’AQ Packaging afin de pouvoir centraliser et coordonner toute
modification touchant les articles de conditionnement. Nous assurons une meilleure traçabilité et un
meilleur suivi pour toute création ou modification sur nos conditionnements. Notre entreprise
répond donc aux exigences de la réglementation française sur la traçabilité et nous restons
conformes à notre Politique Qualité ainsi qu’aux bonnes pratiques d’étiquetage.
Nous travaillons en étroite collaboration avec le marketing concernant les modifications de couleurs
ou de design, avec les Affaires Réglementaires pour toute création ou modification sur nos
conditionnements et enfin avec la production pour assurer le bon suivi de cette production.
Inovie a aussi mis en place une politique de lutte contre la contrefaçon grâce à des programmes de
protection des packagings pour garantir l’intégrité du contenu et rendant la falsification plus
compliquée. Des mesures ont donc été développées afin de faciliter l’authentification de Oxifib® :
hologramme spécifique du produit, vignette collante spécifique de l’entreprise placée à l’endroit
d’ouverture de la boite et sérialisation et data matrix.
Nous avons inséré divers éléments sur le packaging d’Oxifib® comme : l’image d’une gélule d’Oxifib®;
un logo de recyclage, une écriture en braille pour faciliter l’usage de Oxifib® par les malvoyants, pour
se faire, nous travaillons avec une agence de traduction. De plus, les blisters d’Oxifib® sont
prédécoupés et possèdent une inscription à l’unité pour une dispensation facilité à l’hôpital.
Notre boite d’Oxifib® portera toutes les langues de l’Union Européenne, et contiendra une notice
avec toutes ces langues.
267
Sécurité et Environnement
I - Dangers
Afin de répondre aux problématiques de sécurité et d’environnement, l’ensemble des risques liés au
stockage et à la manipulation des excipients et du principe actif ont été répertoriés et évalués. Cette
analyse se concentre sur les dangers physiques et les dangers pour le personnel susceptibles de
survenir sur le site de production. Les résultats obtenus ont permis la mise en place de mesures de
protection et de prévention suffisantes et adaptées à la production du nintédanib. Enfin une analyse
de risque environnemental a permis d’estimer le devenir et l’impact du nintédanib sur
l’environnement aquatique.
A - Dangers physiques
1 - Stockage
Conformément aux BPF, une zone de stockage (magasin R&D) de taille suffisante est dédiée au
nintédanib et à ses excipients. En raison de la forte oxydabilité des produits, l’ensemble des futs est
fermé hermétiquement. Les futs sont entreposés à l’abri de la lumière et de l’humidité. Des capteurs
mesurent et contrôlent en permanence l’hygroscopie et la température des salles (25°C). Des
réactions dangereuses pouvant se produire au contact des agents oxydants, agents réducteurs,
acides forts et comburants ; aucun de ces produits ne pourra être entreposés dans le magasin R&D.
De plus l’entreprise est équipée de bacs de rétention en polyester de fibre de verre afin de s’assurer
contre un risque de pollution accidentelle des sols. Enfin, dans un souci de maîtrise des risques
l’entreprise n’entrepose que les quantités minimales nécessaires pour le déroulement d’une
campagne.
2 - Incendie
Les excipients et le principe actif ne sont pas inflammables (température d’auto inflammation >
300°C). Afin de garantir la sécurité du personnel et des équipements, des mesures spécifiques sont
en place et sont applicables en cas d’incendie. Seules les mousses et les poudres à incendie peuvent
être utilisées comme moyen de lutte. En aucun cas l’eau ne pourra être utilisée pour éteindre ou
même contenir la propagation des flammes. Lors de la combustion, des produits comme le
monoxyde de carbone et le dioxyde de carbone peuvent être relargués. Seuls les intervenants
qualifiés et équipés d’appareils de protection respiratoire autonomes isolants (certifiés NIOSH) et de
combinaisons de protection spéciales sont aptes à éteindre le feu.
3 - Atmosphère explosive (ATEX)
Les excipients ne présentent aucun risque d’explosion. Par contre, au vu des quantités de poudre
(123kg par lot), il est important d’estimer le potentiel explosif du principe actif (cf. annexe 7.7).
Les résultats de l’analyse confirment l’existence d’un risque d’explosion, lors de la manipulation de la
poudre de nintédanib. Bien que le risque soit faible, des mesures organisationnelles et techniques
ont été mises en place, conformément à la directive ATEX 94/9/CE.
Le mélangeur est classé en zone 20 tandis que la salle de mélange est classée en zone 21. Les
principales mesures concernant les installations sont les suivantes : aucune source d’inflammation
268
(flamme), mise aux normes du circuit électrique, matériel anti déflagrant, sol dissipateur de charge,
B.O.A ATEX, pompe de Dietrich (écoulement < 1 m/s). Le personnel est protégé par un vêtement
muni de connecteurs. Le vêtement est antistatique, flamme retardant et permet l’écoulement des
charges à la terre.
B - Dangers chimiques
Les excipients ne présentent pas de danger pour la santé. En revanche, le nintédanib est
probablement toxique. Au vu des études de toxicité préalablement menées et pour se prémunir du
danger potentiel que représente le nintédanib, nous avons formulé les phrases de dangers suivantes:
« peut nuire à l'enfant à naître » (H360D) et « peut causer des lésions aux organes à une exposition
prolongée ou répétée » (H373). Face à ces dangers, notre entreprise a mis en place des mesures de
protection collectives et individuelles.
1 - Mesures collectives
L’ensemble des systèmes de fabrication sont capotés et automatisés. Bien que ces installations
limitent beaucoup les risques, des dysfonctionnements peuvent avoir lieu. Des interventions de
maintenance seront alors nécessaires augmentant sensiblement les risques pour le personnel. C’est
pourquoi une analyse des risques des ateliers de travail a été réalisée pour permettre la rédaction du
document unique de sécurité, appréciant à la fois l’environnement matériel et technique. Des
systèmes de ventilation avec filtres intégrés collectent et épurent l’espace de travail. Un système
d’aspiration (B.O.A ATEX) a également été installé au plus près des points d’émission des poussières,
au-dessus des cuves de mélange. Des capteurs surveillent en permanence la température et
l’humidité des différentes pièces.
2 - Mesures individuelles
Au moment de la vérification de la poudre par proche infrarouge le personnel porte un masque
jetable de type FFP3S, des lunettes masque, des gants ainsi qu’un vêtement de protection contre les
produits chimiques sous formes de particules solides (type 5).
Lors du transvasement de la poudre (salle de mélange), le personnel est équipé d’une combinaison
non étanche aux gaz (type2) et d’un appareil filtrant avec ventilation assistée avec masque complet
de type TM3P permettant d’assurer en permanence une surpression à l’intérieur du masque. Des
bottes ainsi qu’une double paire de gant complèteront l’équipement. Cet équipement est
réutilisable, des douches à haute pression permettent de le décontaminer.
Lors des autres manipulations le personnel est protégé d’une blouse, d’une charlotte et de
chaussures de sécurité.
II - Gestion des déchets
L’ensemble des déchets est traité par le groupe SITA. Filiale du groupe Suez environnement, SITA
s’est engagée depuis 2000 dans des démarches de certification AFNOR et est triplement certifié ISO
9001, ISO 14001, et OHSAS 18001. Les déchets de l’entreprise sont gérés selon deux circuits : les
déchets industriels non dangereux (DNID) et les déchets industriels dangereux (DID).
L’ensemble de nos DID liquides issus du nettoyage et de la décontamination du personnel est
269
collecté dans une cuve de rétention. Le groupe SITA Rekiem se charge de pomper les eaux
contaminées dans un camion-citerne et de les acheminer sur leur site afin de les décontaminer.
Les déchets industriels dangereux solides (gélules défectueuses) sont emballés et étiquetés
conformément à l’accord européen relatif au transport international des marchandises dangereuses
par route (ADR). Après décontamination, nous réutilisation l’ensemble des jerricanes utilisés comme
emballage pour le transport des déchets industriels dangereux solides. Conformément à la
réglementation, nous vérifions que nos emballages sont exempts de défaut et nous limitons leur
utilisation au transport de ces DID.
III - Evaluation des risques environnementaux (ERE)
A - Phase 1 : évaluation de l’exposition
Cette première phase permet d’évaluer la distribution du nintédanib dans les eaux ; à travers le
calcul de la PEC (Predicted Environnemental Concentration). (Cf. annexe 7.8)
PEC eaux de surface = 1500 ng/L*
La PEC eaux de surface est supérieure à 10 ng /L (seuil fixé par les guideline européenne). Le nintédanib
présente un risque potentiel pour l’environnement aquatique. Il est nécessaire d’approfondir l’étude.
*La PEC eaux souterraines est déduite de la PEC eaux de surface :
PEC eaux souterraines = PEC eaux de surface x 0,25= 375 ng/L
B - Phase 2A : études des effets aquatiques
La phase 2 consiste à déterminer le devenir du nintédanib dans l’environnement et de prédire la
concentration maximale à laquelle aucun effet indésirable ne sera observé. La démarche comporte
des essais d'écotoxicité chronique sur trois niveaux trophiques afin de définir la NOEC (No Observed
Effect Concentration). La plus faible des NOEC sera pondérée par un facteur d’incertitude (AF), nous
permettant de calculer la PNEC (Predicted No Effect Concentration) que nous comparerons à la PEC.
1 - Algues d’eau douce : essai d’inhibition de la croissance
Cet essai (OCDE 201) vise à déterminer les effets d'une substance sur la croissance des algues
microscopiques dulcicoles : Pseudokirchneriella subcapitata. Les organismes d'essai en phase de
croissance exponentielle sont exposés au nintédanib dans des cultures sur une période de 72 heures.
L’effet observé est la réduction de la croissance dans une série de cultures d'algues exposées à
différentes concentrations de nintédanib.
NOEC= 1mg/L
2 - Reproduction des micro-crustacés
L’essai (OCDE 211) consiste à évaluer l’effet du nintédanib sur le taux de reproduction de Daphnia
magna. De jeunes femelles de Daphnia sont exposées au nintédanib ajouté à l’eau à différentes
concentrations. L’essai dure 21 jours. À la fin de l’essai, le nombre total de descendants vivants
produits est évalué.
NOEC= 0,24mg/L
270
3 - Poissons, essais de toxicité au premier stade de la vie
L’essai (OCDE 210) consiste à déterminer les effets létaux du nintédanib sur les stades de
développement de Brachydanio rerio. Les poissons aux premiers stades de leur vie sont exposés à
une série de concentrations du nintédanib dissout dans l’eau.
NOEC= 0,038mg/L
On peut calculer la PNEC eaux de surface
PNEC eaux de surfaces = 0,038 / 10= 0,0038mg/L
La PNEC eaux souterraines est calculée à partir de la NOEC Daphnia
PNEC eaux souterraines =0,24/ 10=0,024mg/L
L'étape finale consiste alors à comparer la PEC à la PNEC
PEC eaux de surface / PNEC eaux de surfaces = 0,0015/0,0038= 0,3947
PEC eaux souterraines / PNEC eaux souterraines= 0,000375/0,024= 0,0156
Le rapport PEC /PNEC est inférieur à 1. Le risque est considéré comme acceptable. Le nintédanib est
peu susceptible de présenter un risque pour l'environnement aquatique.
C - Propriétés physico-chimiques
Log Kow = 2,9. Il est nécessaire de prendre en compte de potentiel de bioaccumulation de la
molécule dès lors que le log Kow est supérieur à 3. Ceci ne nous concerne pas.
Log Koc = 2,8. D’après la guideline européenne (TGD), il est nécessaire de prendre en compte la
capacité de la molécule à passer dans les sols dès lors que le log Koc est supérieur à 3.
Au vu des propriétés physico-chimiques du nintédanib, il n’est pas nécessaire de faire une étude de
phase 2B.
Le nintédanib ne présente pas de risque pour l’environnement.
271
BIBLIOGRAPHIE
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276
Production et
Industrialisation
277
Doreen Anthony
Samuel Hamdar
Houda Kouka
Mariline Nader
Elsa Ochmann
Syrine Pousse
278
ABREVIATIONS
AQ : Assurance QualitéBPF: Bonnes pratiques de fabrication
CCM : Chromatographie sur Couche Mince
CQ : Contrôle Qualité
EMA : European Medicines Agency
FDA: Food and Drug Administration
GPAO : Gestion de Production Assistée par Ordinateur
IR : Infra-Rouge
MP : Matières premières
PA : Principe actif
Ppm : partie par millions
UV : Ultra-Violet
279
SOMMAIRE
Le pôle production tient à préciser que son exposé ne suit pas un plan similaire au CTD module 3,
mais un plan logistique et chronologique
I - Introduction
II - La synthèse chimique
A - Le site de synthèse chimique de l’entreprise
B - Réception des matières premières de synthèse chimique
1 - Présentation des fournisseurs de MP de synthèse chimique
2 - Réception des MP de synthèse chimique
C - Synthèse du nintédanib et Contrôle Qualité
1 – Spécifications
2 - Méthodes analytiques
3 - Analyse de lot
4 - Justifications des spécifications
D - Transport vers le site de production
1 - Moyen de transport
2 - Protection du PA
III - La production d’Oxifib®
1 - La pesée et le mélange
2 - La mise en gélule
3 - Le banderolage
4 - Flow chart de la production
IV - Présentation du site de production de Mignières
A - Histoire du site
B - Plan du site et flux à l’intérieur du site
1 - Plan général du site
2 - Plan de l’atelier de production d’Oxifib®
3 - Flux matière, flux personnel, et cascades de pression
C - Réceptions sur le site
1 - Contrôle qualité des excipients
V - Les étapes de la production
A - Vide de ligne et nettoyage pré-production
B – Mélange
C - Contrôle de l’intermédiaire de production
D - Mise en gélule
E – Banderolage
F - Vide de ligne et nettoyage après la production
G - Contrôle Qualité durant et après le process
280
1 - Control In Process de l’intermédiaire de production
2 - Control in Process du banderolage
3 - CQ de la propreté
4 - Contrôle Qualité du produit fini
H - Conditionnement
1 - Présentation du conditionnement primaire et secondaire
2 - La blistérisation
3 - Conditionnement secondaire
4 - Conditionnement tertiaire
5 - CQ du conditionnement
I - Envoi logistique-Distribution
1 - Contrefaçon
2 - Traçabilité
Bibliographie
281
282
I - Introduction
Au sein des sites français d’Inovie, deux sites seront sollicités pour Oxifib ®:

Un site de synthèse chimique pour la synthèse du Principe Actif, à Reuilly (Centre).

Un site de fabrication et de conditionnement d’Oxifib ® à Mignières (près de Chartres), où
sont déjà présentes des lignes dédiées à la production de gélules scellées.
Les prévisions de vente du pôle Marketing ont porté le nombre de boîtes à vendre la première année à
52 890 boîtes au maximum, soit:

7 857 patients traités,
Tableau 2- Récapitulatif de la production d’Oxifib ® au
lancement
Tableau 1- Fabrication du PA au lancement
Un lot
Une campagne = 4 lots
Quantité de PA
120 kg
480 kg
Nombre de cuves de PA par lot
1 cuve
Quantité d’excipients
1 125 kg
4 497 kg
Nombre de cuves de PA par
campagne d’Oxifib ®
4 cuves
Nombre de gélules
1 590 000
6 360 000
Nombre de boîtes
13 250
53 000
Quantité de PA par cuve
123 kg
Nombre de blisters par boîte
79 500
318 000

6 346 800 gélules scellées à produire (une gélule scellée d’Oxifib ® contenant 75mg de
nintédanib et 707mg d’excipients). Les gélules sont de type Licaps 00.
Une campagne de synthèse chimique aura lieu avant chaque campagne de production d’Oxifib ®.
Les 4 lignes de géluleuses-banderoleuses à faible cadence du site de Mignières seront utilisées pour la
fabrication des lots.
Le conditionnement aura ensuite lieu selon deux étapes:

une blistérisation sur machines,

un remplissage manuel des boîtes
Le conditionnement primaire consistera en des blisters en PVC/Aluminium, prédécoupés, avec 2
rangées de 10 unités et avec toutes les informations nécessaires à la vente en officine et à l’hôpital.
Le conditionnement secondaire consistera en des boîtes hexagonales : un modèle unique pour toute
l’Union Européenne et une notice standard.
283
6 blisters seront ensuite placés dans une boîte hexagonale (soit 120 gélules par boîte).
Notre
production
atteindra son pic en
Tableau 3- Fabrication prévisionnelle du médicament au
2020, et le site de
pic de production (2020)
Mignières
Nombre de campagnes
7 campagnes et 2 lots
s’adaptera à cette
demande
Nombre de lots au total
30 lots
Nombre de boîtes au total
397 500
La logistique d’approvisionnement et de distribution sera réalisée par notre partenaire logistique
Géodis. Le fournisseur de synthèse chimique est en Inde, et la distribution des boîtes se fait
directement aux officines et aux hôpitaux.
Géodis
Géodis
Fournisseurs de
Matières
Premières en Inde
Fabrication
et
conditionne
ment à
Mignières
Synthèse
chimique
à Reuilly
(Centre)
Hôpital
ou
Pharmaci
e
de ville
Patient
(Chartres)
Fournisseurs
extérieurs
d’excipients et articles
de conditionnement
Figure 1- Vision globale de la logistique d’approvisionnement et de distribution
Le coût de revient industriel sera de 56 Euros par boîte.
II - La synthèse chimique
Synthèse chimique
d’une campagne
Cuve de
nintédanib
Cuve de
nintédanib
Cuve de
nintédanib
Cuve de
nintédanib
Volume : 150L
Volume : 150L
Volume : 150L
Volume : 150L
PA : 123kg
PA : 123kg
PA : 123kg
PA : 123kg
284
A - Le site de synthèse chimique de l’entreprise
L’entreprise possède son propre site de production chimique de principe actif depuis 1981. Ce site est
basé à Reuilly dans le centre de la France, à près de 2 heures de route de Mignières.
C’est sur ce site que le principe actif sera synthétisé, stocké, puis transporté vers le site de production
médicament.
L’utilisation de ce site pour la synthèse du nintédanib est plus rentable que le passage par un soustraitant.
B - Réception des matières premières de synthèse chimique
1 - Présentation des fournisseurs de MP de synthèse chimique
Le choix des fournisseurs a été réalisé par le service achat de l’entreprise.
Notre fournisseur indien Hastand, certifié ISO 9001, garanti par le gouvernement indien et certifié
par la FDA, est notre fournisseur de matières premières depuis 2001. Il a été audité plusieurs fois, la
dernière fois remontant à 2014, afin de prévenir les risques de rupture d’approvisionnement ou de
problèmes de qualité d’Oxifib®. Ce fournisseur n’a jamais fait d’écarts majeurs affectant notre
production.
En cas de rupture, notre autre fournisseur Indis NV basé en Belgique peut rapidement fournir le site
en réactifs et solvants pour nos synthèses.
Un partenariat a été réalisé avec la société de logistique Géodis pour transporter les MP de synthèse
du PA depuis Mumbai en Inde jusqu’au site de Reuilly en France. Les MP sont reçues en Janvier et la
synthèse du PA est ensuite lancée en Mars.
Une blue box est également mise en place pendant le transport afin de garantir la qualité des MP
durant le voyage.
2 - Réception des MP de synthèse chimique
Les MP sont réceptionnées séparément des autres MP du site chimique, puis acheminées au
laboratoire du bâtiment « lots cliniques » après vérification de la blue box. Ce bâtiment est
entièrement consacré aux petites productions pour les lots cliniques, les lots galéniques et lots pilotes.
A - Synthèse du nintédanib et Contrôle Qualité
Les Matières Premières et le Principe Actif ont été analysés par le Développement Pharmaceutique
et ont été considérés comme stables dans les conditions habituelles de température et d’humidité.
Par conséquent la synthèse chimique aura lieu en une seule campagne, et les 4 cuves de PA seront
envoyées sur le site de Production Chimique.
Le CQ des MP sera réalisé sur le site de production chimique et sera communiqué au site de
Production de Mignières pour être intégré dans le dossier de lot final.
285
La synthèse du principe actif se fait par des techniciens de laboratoire selon le protocole de synthèse
établi par le Développement pharmaceutique. Cette synthèse se fait dans une cuve de mélange
adaptée.
Après la synthèse, 4 cuves de 150L, contenant chacune 123kg de PA, sont stockées en vu du transport
vers le site de Production de Mignières et ses 4 lignes de production de gélules scellées.
Notre produit étant un produit à risque lors de sa manipulation, le CQ du PA sera réalisé en totalité
sur le site chimique de l’entreprise où le personnel possède les équipements et le matériel adéquats.
Sur le site de production, seule une identification du PA sera réalisée par proche infrarouge grâce à
une fibre optique à mettre dans la cuve scellée.
1 - Spécifications
a - Tests universels (Tableau 4)
Tests réalisés
Spécifications
Méthodes
Caractères
Poudre cristalline de couleur jaune, peu soluble dans l’eau
Organoleptique
Spectrométrie IR
Bandes d’absorption et intensités relatives identiques au
spectre de référence
Ph. Eur 2.2.24
0,95<Trref/Trech< 1,05
Méthode interne
Impuretés IN1905 et IN2705 ≤ 0,2%
Monographie interne
Identification
HPLC/UV
286
Essais de pureté
Substances apparentées
Autres impuretés ≤ 0,1% Total impuretés ≤ 0,5%
Métaux lourds
Palladium ≤ 15 ppm
Ph. Eur 2.4.8
Cendres sulfuriques
≤ 0,5%
Ph. Eur 2.4.14
Solvants résiduels
Méthanol ≤ 3000 ppm
CPG
Méthode interne
Dosage
HPLC/UV
98%<Teneur<102%
(en g/100g de substance anhydre)
Méthode interne
b - Tests Spécifiques (Tableau 5)
Tests réalisés
Spécifications
Référentiels
Propriétés physico-chimiques
Point de fusion
309°C
Ph. Eur. 2.2.14
Distribution granulométrique
80% de particules ≥ 125 μm
Ph. Eur 2.9.31
c - Tests microbiologiques
Les études de stabilité du développement pharmaceutique ont montré que la poudre de nintédanib
est incompatible avec une croissance ou une viabilité microbienne. Selon l’arbre de décision #6 de la
guideline ICH Q6A, il n’est donc pas nécessaire de définir des critères d’acceptation et des tests
microbiologiques.
1 - Méthodes analytiques
Les méthodes analytiques utilisées pour le contrôle en routine du nintédanib ont été décrites en
développement analytique et sont inspirées des méthodes issues de la Pharmacopée Européenne.
Ces méthodes ont été validées et les équipements qualifiés par l’équipe d’Assurance Qualité.
a - Le système chromatographique HPLC/UV
La méthode HPLC/UV en phase inverse permet le dosage du nintédanib, par comparaison au
chromatogramme d’une solution de référence (monographie interne). Du fait de la présence du
chromophore, la détection UV du nintédanib et des impuretés organiques est possible.
Le système chromatographique utilisé a été détaillé par le pôle développement.
Le temps de rétention du nintédanib est t=8,11 min. La teneur en nintédanib est conforme si elle est
comprise entre 98% et 102% (en g/100g de substance anhydre).
1 - Analyse de lot
Une analyse des lots de substance active est réalisée sur chaque lot de nintédanib avant sa
libération, sur le site chimique. Un seul échantillon représentatif du lot est analysé.
2 - Justifications des spécifications
Les spécifications sont choisies en fonction des recommandations guidelines ICH Q3A, Q3C et Q6A.
a - Tests d’identification
La guideline ICH Q6A recommande d’utiliser une méthode spécifique pour identifier la substance
active.
Spectrophotométrie infrarouge: méthode spécifique, renseignant sur la nature des groupements
caractéristiques de la molécule, par comparaison au spectre de référence du nintédanib.
HPLC/UV : méthode spécifique permettant l’identification et le dosage du nintédanib. Cette
méthode est décrite par le développement analytique.
287
b - Essais de pureté
Substances apparentées : les critères d’acceptation résultent des impuretés mises en évidence lors
des études de stabilité réalisées par le développement analytique. Pour les impuretés organiques, ils
sont fixés en fonction de la dose journalière maximale qui est de 300 mg. On retrouve deux
impuretés de synthèse et de dégradation spécifiées à rechercher, IN1905 et IN2705.
Métaux lourds : le Palladium sera dosé par spectrométrie d’absorption atomique. Le critère limite
d’acceptation est de 15 ppm.
Cendres sulfuriques : quantification des impuretés inorganiques, comme recommandé par la
Guideline ICH Q6A.
Solvants résiduels: le méthanol est le solvant de cristallisation. Il est retrouvé à une dose supérieure
à 1/20 de la limite d’acceptation (3000 ppm). Nous effectuons donc un test en routine pour doser le
méthanol par chromatographie phase gazeuse.
c - Dosage
HPLC/UV : méthode spécifique et validée permettant de calculer la teneur en nintédanib et en
impuretés, par comparaison avec des solutions témoins de référence de concentrations connues.
A - Transport vers le site de production
1 - Moyen de transport
Le site de production d’Oxifib® se trouve à moins de 200km du site de Reuilly et à
près de 2 heures de route par camion. Les camions sollicités seront les mêmes
que ceux habituellement utilisés pour les envois internes de l’entreprise.
288
2 - Protection du PA
Le PA est stable dans des conditions de température de 25 degrés, et dans des
conditions normales de luminosité. Les cuves de nintédanib de 150L sont scellées
pour le protéger, et faites en matière inox. Elles seront ensuite réceptionnées au
niveau du magasin propre au bâtiment R&D en vue de la vérification par le CQ.
III - La production d’Oxifib®
Figure 2 Cuve de transport du PA
La durée de fabrication et de conditionnement d’un lot à partir de la déclaration de conformité de
l’intermédiaire de synthèse sera de 10 heures (2 équipes travaillant à la suite, 5 heures chacune). 4
lignes de production sont à disposition pour produire Oxifib®:
1. 4 géluleuses ayant une cadence maximale de 48 000 gélules/heure, suivies de
2. 4 banderoleuses ayant une cadence maximale de 50 000 gélules/heure
3. Une blistereuse ayant une cadence maximale de 160 blisters/minute
Le conditionnement aura ensuite lieu entre chaque lot, le nettoyage également via le détergent
alcalin CIP-100.
1 - La pesée et le mélange
1. Pré-découpage des cuves d’excipients en des cuves contenant les quantités adaptées au lot
2. Passage par la centrale de pesée pour ces excipients
2. Déplacement vers la salle de mélange et chauffage des cuves de Crémophor pendant 30min
3. Raccordement des cuves d’excipient et de PA vers une cuve de mélange, et transfert des
excipients et du PA vers cette cuve. Les flexibles utilisés pour le PA seront étanches pour
éviter toute dispersion du PA, et seront dédiés à notre PA.
4. Réalisation du mélange (intermédiaire de production) et vérification par le CQ.
2 - La mise en gélule
1. Raccordement de la cuve de mélange à une géluleuse à travers le mur avec un flexible
étanche pour éviter toute contamination.
2. Transfert du mélange vers la géluleuse via une pompe péristaltique à très haut débit pendant
10 minutes, puis désaccouplement et raccordement sur la géluleuse suivante pour que celleci fonctionne en temps masqué. Cette manipulation est répétée sur les 2 géluleuses
restantes. La quantité de mélange est suffisante pour faire tourner une géluleuse pendant 1
heure.
3. Cette étape est répétée 10 fois, pour une durée de 10 heures au total.
3 - Le banderolage
1.
2.
3.
4.
Transfert des gélules vers la banderoleuse directement après la mise en gélules.
Transfert des gélules scellées vers le conditionnement primaire.
Fin du conditionnement par le conditionnement secondaire manuel.
Nettoyage des cuves et de la ligne avec un détergent spécialisé (CIP 100).
289
4 - Flow chart de la production
Préparation de
la solution de
gélatine la
veille
Cuve
PA
Cuves
excipients
Géluleuse 1
Banderoleuse 1
Géluleuse 2
Banderoleuse 2
2 heures
Blistereuse
Cuve de
mélange
Géluleuse 3
Banderoleuse 3
Géluleuse 4
Banderoleuse 4
Conditionnement
secondaire
manuel de la
totalité lot
Nettoyage et lancement du lot suivant
X10
45 000/h
45 000/h
160/min
3 boîtes/min
8 opérateurs
1h de mélange puis
3h de validation par le
CQ
Stockage
puis envoi
12 heures (2 équipes
de 6 heures)
Figure 3- Flow chart de la production du mélange à l’expédition
10 heures (2
équipes de 5
heures)
Le mélange est validé comme étant stable pendant 50 heures de production dans ses conditions de
mélange (60 degrés, agitateur EOLE).
La traçabilité de la production à l’intérieur du site sera réalisée par le logiciel de GPAO propre à
l’entreprise.
IV - Présentation du site de production de Mignières
A - Histoire du site
Notre site de production de Mignières, appartenant à la PharmaValley et situé près de Chartres, est
issu de l’élargissement de l’établissement de Recherche et Développement Médicaps fondé en 1981,
et spécialisé dans les formes gélules et gélules scellées.
Ce site est devenu en quelques années un centre de production important pour les formes gélules et,
suite à son achat, un agrandissement a été réalisé afin d’augmenter la production. Le site de
Mignières produit près de 120 millions de boîtes, sous forme gélule.
L’année 1996 fut une année cruciale pour le site de Mignières, suite au lancement du Télandopril®,
un antihypertenseur IEC innovant sous forme gélule vendu dans le monde entier.
Le chiffre d’affaires du site est principalement basé sur les ventes de Télandopril®. D’autres produits
sont également produits mais à moins grande quantité, tels le Miansémide ® en forme gélule
scellée.
Ce dernier, à indication cardio-vasculaire très restreinte, fut produit en petite quantité dans un
bâtiment spécialisé du fait de son potentiel toxique. Néanmoins sa production a été arrêtée en Juin
2014 suite à la découverte d’importants effets indésirables graves chez sa population cible.
Le choix de ce site par la direction de l’entreprise s’est fait via ces critères :
 Le savoir-faire de l’entreprise dans le domaine des gélules,
 La technologie préexistante pour la fabrication des gélules scellées en lots de taille
moyenne voire petite,
 Le Miansémide® n’est plus produit, et avait la même forme galénique, avec une
production sur des machines compatibles avec la production du nintédanib : il n’y a donc
pas de machines à acheter et les lignes arrêtées sont rentabilisées,
 Sa proximité du site de production chimique de Reuilly (2h de route),
 Sa logistique adaptée à l’exportation dans toute l’Europe,
A - Plan du site et flux à l’intérieur du site
1 - Plan général du site
Le site possède une section de production à haute cadence du Télandopril® et de l’Ardipine®, et une
section R&D dotée d’une unité de production à petite cadence pour la production du Miansémide®
avant son arrêt. C’est cette unité qui sera utilisée pour la production d’Oxifib®. Le magasin est divisé
en deux sections :
 Une section pour les grosses productions de l’usine (avec envoi et réception),
 Une section réduite pour le bâtiment R&D et la production d’Oxifib® (envoi et
réception). La zone de quarantaine est séparée de la zone de libération.
En annexe 1 se trouve la liste des salles de l’atelier de fabrication d’Oxifib et le plan général du site.
291
2 - Plan de l’atelier de production d’Oxifib®
Salles de mise en gélule
et banderolagede
Bureaux
la
production
(Figure4)
Salles visiteurs
Salles de conditionnement
Iaire et IIaire
Salles de manipulation
du PA : mélange, pesée
3 - Flux matière, flux personnel, et cascades de pression (Tableau 6)
Flux matière
Les
matières
premières
de
production ont deux circuits dans
l’atelier de fabrication :
1-Le circuit du PA et excipients (en
rouge sur le schéma « flux
matière » en annexe) : circuit de
fabrication du mélange incluant
une pesée des excipients et une
sécurité accrue pour le personnel.
2-Le circuit des articles de
conditionnement et gélules (en
orange sur le schéma « flux
matière »en annexe) : entrée des
gélules vers les géluleuses, des
blisters vers la blistereuse, et des
boîtes hexagonales.
Les flux matières sont faits pour
qu’aucune matière ne revienne en
arrière à part le produit fini.
La salle de mélange et la salle de
mise en gélule-banderolage sont
totalement séparées pour éviter les
contaminations.
En annexe 2 se trouve le circuit des
flux matières dans l’atelier
Flux personnel
Le flux personnel inclut 3
circuits :
1-Le flux fabrication d’Oxifib®
(étape de mélange) avec des
conditions
de
sécurité
particulières. Entrée par la
salle 7.
2-Le flux conditionnement :
avec des conditions de
sécurité moins importantes,
c’est-à-dire le port de la tenue
généralement utilisée dans
l’usine. Entrée par la salle 19.
3-Le flux visiteurs : circuit “en
U” pour les visites et les audits.
Entrée par la salle 28.
Le flux du personnel est
totalement indépendant du
flux de matières premières.
Les entrées se font par des sas
en sous-pression.
En annexe 3 se trouvent les
circuits du personnel dans
l’atelier
Cascades de pression
Le but des cascades de pression est de
confiner le Principe Actif, qui a un
potentiel de risque pour les opérateurs,
dans les salles où il est manipulé.
Certaines salles seront à basse pression (+
sur le schéma) :
 Les salles de mélange d’Oxifib et de
nettoyage (3, 5 et 6)
 Sortie
du
personnel
après
manipulation du PA (10)
 Mise en gélule-banderolage (14) : pour
éviter toute contamination extérieure
en cas d’accident avec une gélule
(rupture,…)
 Blistérisation (16)
Ces salles à basse pression seront
entourées de salles à moyenne pression
pour confiner le PA (salles avec deux +)
Enfin, les zones les moins critiques ou les
plus éloignées du PA seront à pression
atmosphérique.
En annexe 4 se trouve le plan des
cascades de pression dans l’atelier
293
Trois types de centrales de traitement d’air seront dédiés à l’atelier de fabrication :
 Une, pour la zone de pesée, de mélange, de mise en gélule et de conditionnement
primaire, avec un haut niveau de confinement et des tuyaux et filtres adaptés,
 Une, pour les zones de passage des opérateurs, avec un niveau de confinement moyen,
 une, pour le reste de l’unité avec un niveau de confinement plus bas (bureaux,
conditionnement secondaire, entrées).
L’unité de production est raccordée à la boucle d’eau de l’atelier, alimentée par la centrale de
traitement de l’eau de ville.
A - Réceptions sur le site
Chaque réception est sous la responsabilité d’un pharmacien.
Tableau 7- Résumé des fournisseurs
MATIÈRES PREMIÈRES DE SYNTHESE CHIMIQUE
Produit
Fournisseur
Date du partenariat
Certification/Normes
Hastand (Inde)
2001
ISO 9001
Indis NV (Belgique)
2006
ISO 9001
Huile d’olive
Cooper
1999
ISO 9001
Crémophor RH40
BASF
2008
ISO 9001
Labrasol
Gattefossé
1997
ISO 9001
PA
MATIÈRES PREMIÈRES DE PRODUCTION
Produit
Fournisseur
Durée du
partenariat
Certification/Normes
Gélules
Capsugel
Depuis 1992
ISO 9001
Bobine PVC
Grepa (France)
Depuis 2009
ISO 9001
Bobine Alu
Alltube (France)
Depuis 2007
ISO 9001
Boîte en carton
Cartonnages Lafossé
(Bayonne)
Depuis 2012
ISO 9001
Notice
PharPrint (Dreux)
Depuis 2007
ISO 9001
Conformément aux BPF, nos échantillons seront conservés dans une échantillothèque pendant au
moins 6 ans (soit 1 an après la date de péremption du lot)
1 - Contrôle qualité des excipients
Les excipients sont certifiés conformes par nos fournisseurs à leur monographie respective dans la
Pharmacopée Européenne en vigueur. Ceci est spécifié dans le cahier des charges transmis aux
fournisseurs, qui remettent les certificats d’analyse. A leur réception, une identification par CCM sera
réalisée et le bulletin d’analyse sera vérifié.
Les référentiels de Contrôle Qualité des excipients sont en annexe 5.
294
V - Les étapes de la production
A - Vide de ligne et nettoyage pré-production
La ligne de fabrication a été nettoyée après la fabrication du Miansémide ® avec son détergent en
Décembre 2014. Les lignes sont donc propres, et la teneur en PA vérifiée comme indétectable par le
service CQ. Les opérateurs sont formés et habilités à réaliser le vide de ligne. Des procédures sont
mises en place au niveau du site, avec double vérification, et des moyens de traçabilité.
B - Mélange
Les excipients sont déjà réceptionnés sur le site et stockés dans le magasin dans des cuves mobiles
en acier inox de 400L (4 cuves pour le Labrasol, 4 cuves pour l’huile d’olive et 8 cuves thermo-statées
pour le Crémophor).
Le mélange de PA avec les excipients sera réalisé dans une seule cuve de mélange adaptée et
nettoyée. Cette cuve a un volume de 2 000 L et est dotée d’un agitateur hélicoïde EOLE adapté aux
liquides visqueux, le but étant de préserver l’homogénéité du mélange et de ne pas altérer sa
viscosité.
Pompe centrifuge
Crémophor
RH40 (chauffé)
(adaptée aux
Cuve de mélange
Pompe
312 kg
Agitateur EOLE
309 kg
Labrasol
295
Peut contenir 2 000L
Pompe centrifuge
Crémophor
RH40 (chauffé)
Masse du mélange : 1 297
kg
Pompe
de Dietrich (adaptée
aux poudres)
309 kg
nintédanib
123kg
Pompe péristaltique
(adaptée aux liquides
visqueux)
Huile d’olive
244 L
Figure 5- Etapes du mélange
La cuve possède une trappe par le bas pour faciliter le nettoyage, et est équipée
d’un système de nettoyage en place avec circulation de la solution de nettoyage
par des buses sous-pression, suivies d’une récupération des eaux de rinçage dans
un bac de rétention.
Figure 6- Cuve avec
mélangeur EOLE
Ses avantages:
 Limitation des phénomènes d’oxydation,
 faible coût d’exploitation par des consommations électriques moindres,
 réduction des pertes de matières premières,
Ce modèle de cuve est adapté aux solutions visqueuses, et est anti-déflagrant.
Les conditions de préparation du mélange dans la cuve :
 Cuve posée dans la salle de mélange à terre, sur des pesons pour vérifier le poids des
éléments introduits durant le mélange,
 raccordement avec les géluleuse via la paroi séparant la salle de mélange et la salle de
mise en gélule-banderolage,
 cuve chauffée électriquement à 60 degrés pour s’adapter aux exigences du Cremophor
RH40 qui est pâteux à température ambiante, mais plus liquide à 60 degrés, tout en
restant dans des limites de température n’altérant pas le nintédanib,
 durée du mélange : 1 heure. A la suite du mélange, le CQ vérifiera la qualité du mélange
pendant une durée de 3 heures,
Pompe EP2
Cuve de
mélange
34L/min
Géluleuse 1
296
Figure 7- Résumé du transfert vers les géluleuses
Notre mélange étant déclaré conforme par le CQ, la cuve sera raccordée à la géluleuse via un flexible
et une pompe péristaltique adaptée au mélange: la pompe EP2. Son débit peut aller jusqu’à 4.4L/min
(soit 44L/10 minutes et 264 L/h). Dans notre cas elle sera réglée à 34 L/10minutes (204 L/h). Le
mélange passera par un tuyau flexible vers la réserve de la géluleuse. La capacité de la réserve de la
géluleuse est suffisante pour recevoir 41L de mélange.
C - Contrôle de l’intermédiaire de production (Tableau 8)
Echantillonnage: Le CQ réalise 3 prélèvements à 15, 30 et 45 minutes dans un flacon à capuchon
vissant, 100% étanche, et chimiquement inerte. Afin d’identifier les échantillons prélevés, les
opérateurs utilisent des rustines de prélèvement.
Préparation de l’échantillon pour les tests: le mélange est composé de : 10 mg PA + 24,7 mg
Labrasol + 49 mg Crémophor + 17,8 mg huile d’olive, que l’on met dans 120 mL d’eau + 900 mL d’HCl
et que l’on agite pendant 1 minute (correspondant au temps de micellisation).
Tests réalisés
Analyse de la taille des
micelles
Index de polydispersité
Potentiel Zêta
Spécifications
Méthode
28nm +/- 5%
Monographie interne
PDI≤ 0,3
Monographie interne
Stable entre -5mV et +5mV
Monographie interne
Test de micellisation
Micro-émulsion visuellement
translucide
Monographie interne
Test de libération du PA
PA≥ 14%
Monographie interne
Le détail des tests d’analyse de l’intermédiaire de production se trouve en annexe 7
D - Mise en gélule
Insertion
des gélules
dans leur bac
Raccordement
avec la cuve
de mélangedémarrage de la
pompe
péristaltique
Lancement de la
géluleuse
Positionnement
puis ouverture
des gélules
Remplissage du
corps des gélules
Fermeture des
gélules par
apposition des
coiffes sur le
corps des gélules
297
Envoi au
banderolage
Figure 8- Etapes de mise en gélule
Cette géluleuse est la Zanasi Plus
La géluleuse sera réglée à 45 000 gélules par heure pour être en cohérence avec le
débit de la pompe EP2.
Ses avantages par rapport à d’autres géluleuses:
 Cadence maximale: 48 000 gélules par heure,
 Mesure du poids sur ligne.
Figure 9- Zanasi Plus
E - Banderolage
Entrée des
gélules dans la
machine à
banderoler
Positionnement
des capsules
dures dans des
alvéoles en
contact avec un
disque inférieur
Rotation des
disques dans une
solution de
gélatine
préparée la veille
Premier
banderolage
entre les
circonférences
qui délimitent les
bords des
couvercles.
Deuxième
banderolage
pour éviter la
formation de
bulles d'air
Pré-séchage
garantit une
fixation de la
bande de gélatine
Séchage final
intégré dans la
machine
Figure 10 - Etapes de banderolage
Le banderolage s’effectue directement après la sortie des
machines de remplissage grâce à une solution de gélatine
préparée sur le site la veille de lancement du lot (2 Litres
d’eau + 190 g de gélatine pendant 2 heures à 50 degrés) et
maintenu à 50 degrés pendant le banderolage.
La banderoleuse aura une cadence de 45 000 gélules
banderolées par heure pour être en cohérence avec la
géluleuse.
La banderoleuse utilisée est la Hermetica de chez Imapharma
Ses avantages par rapport à d’autres banderoleuses:
 Double banderolage possible
 Contrôle en ligne avec une caméra
 Pré-séchage et séchage inclus
298
Figure 11 Hermetica
F - Vide de ligne et nettoyage après la production
Le nettoyage post-production sera réalisé sur place, et sur les éléments suivants:
 La cuve de mélange
 Les flexibles de liaison entre la cuve de mélange et les géluleuses
 La pompe péristaltique EP2
 Les trémies d’alimentation des géluleuses
 Le circuit interne de la géluleuse et de la banderoleuse
Figure 12 CIP 100
Un nettoyage complet de la ligne sera effectué entre chaque campagne, et entre 2 lots, seules les
parties en contact avec le produit seront nettoyées. Le nettoyage sera valide pour 6 mois.
Le détergent utilisé sera le détergent alcalin CIP-100. Les avantages de ce détergent sont les suivants:
 Détergent adapté aux mélanges huileux, au nettoyage en place et au nettoyage manuel
 Il est adapté pour lutter contre la présence d’agents cytotoxiques
 Soluble dans l’eau et nettoyage rapide
 S’élimine facilement de la surface traitée avec de l’eau, sans avoir besoin d’une grande
quantité d’eau
Les équipements impliqués dans le nettoyage sont en inox et anti-corrosifs, ils ne seront donc pas
impactés par le détergent.
Le personnel qui utilisera ces solvants sera protégé par des gants en caoutchouc et un écran facial
intégral pour se protéger de la vapeur du détergent.
Le protocole de nettoyage se trouve en annexe 6
Les déchets issus du process de fabrication seront les suivants:
 Les excipients mélangés à leurs solvants respectifs, soit:
o Huile d’olive et son détergent
o Labrasol et son détergent
o Crémophor RH40 et son détergent
 Les résidus de PA seul mélangé au CIP100
 Le mélange SMEDDS avec le CIP100 et l’eau
 Les gélules endommagées
 Les articles de conditionnement endommagés ou erronés (blisters, notices, boîtes
hexagonales)
Le vide de ligne sera réalisé entre chaque lot (de façon réduite) et entre chaque campagne. Le
personnel est qualifié et habilité à réaliser ce vide de ligne.
G - Contrôle Qualité durant et après le process
1 - Control In Process de l’intermédiaire de production (Tableau 9)
Contrôles réalisés en direct lors de la réalisation de
l’intermédiaire de production
Critères d’acceptation
Référentiels
Évaluation macroscopique
translucide
Monographie interne
Stabilité : température
T≤60°C
Monographie interne
Température du moteur (pour évaluer la viscosité)
T≤70°C
Monographie interne
299
2 - Control in process du banderolage
Étanchéité des gélules : une caméra insérée dans la banderoleuse contrôle l’épaisseur (entre
0.95mm et 1.05mm) et l’alignement de la banderole. Cette caméra est reliée à un ordinateur qui est
programmé pour vérifier cette épaisseur. La comparaison se fait avec la monographie interne.
3 - CQ de la propreté
On prélève par écouvillonnage 3 prélèvements au fond de la cuve de mélange, 3 au niveau de l’hélice
de la cuve de mélange, 3 au niveau des pompes après leur démontage, 3 au niveau de la trémie
d’alimentation de la géluleuse, et 3 au niveau du réservoir de la géluleuse.
Le critère d’acceptation pour le PA et le détergent CIP100 est : ≤ 10ppm.
Tests réalisés : Conductivité (⩽ 1,1μS/cm)
-Dosage du PA par HPLC/UV
-Dosage du détergent par complexométrie
4 - Contrôle Qualité du produit fini
a - Description du produit fini (Tableau 10)
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Oxifib® 75 mg, gélule
PRINCIPE ACTIF (pour une gélule) : nintédanib………………………………………………………………………………………………………... 75 mg
FORME PHARMACEUTIQUE : Gélule blanche présentant le logo du laboratoire, 23,8mm de long, volume de 0,95 mL
EXCIPIENTS : Huile d’olive, Labrasol, Crémophor RH40
300
b - Spécifications (Tableau 11)
Tests réalisés
Spécifications
Référentiels
Identification : HPLC/UV CCM
0,95<Trref/Trech< 1,05
0,95<Trref/Trech< 1,05
Monographie interne
Essais de pureté
IN1905 et IN2705 ≤ 0,3%
Autres impuretés ≤ 0,1%
Total impuretés ≤ 0,8%
Monographie interne
Dosage
HPLC/UV
98% ≤ teneur ≤ 102%
(en g/100g de substance anhydre)
Monographie interne
Tests physico chimiques
Tests pharmaco-techniques
Uniformité des préparations unidoses
Variation de masse
≤ 15% sur les 10 premières unités soit
[63,75-86,25] mg
Ph. Eur 2.9.40
Désagrégation
< 30 minutes
Ph Eur 2.9.1
Essai de dissolution
S1 : sur 6 unités, aucune < Q + 5% sinon
S2 : sur 6 supplémentaires, la moyenne des 12 > Q et
aucune unité < Q – 15%
Q = 80%
Ph. Eur 2.9.3
Étanchéité
Vérification par caméra de l’épaisseur des banderoles
et de son emplacement sur la gélule
Monographie interne
301
Tests microbiologiques
Germes aérobies totaux
≤ 10^3 UFC/g
Ph. Eur 2.9.12
Moisissures et levures
≤ 10^2 UFC/g
Ph. Eur 2.9.12
Escherichia Coli
Absent
Ph. Eur 2.9.13
c - Analyse de lot
Pour chaque lot de produit fini Oxifib® 75 mg nintédanib, l’ensemble des résultats du contrôle du
produit fini sont reportés sur le bulletin d’analyse (annexe 9).
d - Justifications des spécifications
Les spécifications sont choisies en fonction des recommandations des guidelines ICH Q6A et Q3B,
ainsi que des résultats obtenus sur les lots R&D et/ou pilotes.
● Tests physico-chimiques
Caractères macroscopiques: Cet examen visuel permet d’apprécier les caractères organoleptiques
des gélules afin de relever toute anomalie visuelle.
Identification: La guideline ICH Q6A recommande d’utiliser une méthode spécifique pour identifier le
principe actif dans les gélules. Cependant, la spectrophotométrie infrarouge n’étant pas réalisable
sur des gélules, 2 méthodes chromatographiques seront utilisées :


HPLC/UV: sur le chromatogramme obtenu : vérification que le temps de rétention du pic
correspondant au nintédanib est semblable à celui observé sur le chromatogramme de la
substance de référence.
CCM
Essais de pureté : Deux produits de dégradation spécifiés et qualifiés sont à rechercher dans le
produit fini, IN1905 et IN2705.
Dosage: HPLC/UV: méthode spécifique et validée permettant de calculer la teneur en nintédanib par
comparaison à des solutions témoins de référence.
●
Tests pharmaco-techniques
Variation de masse : tout nouveau produit doit satisfaire au test d’uniformité des préparations
unidoses de la Pharmacopée Européenne 2.9.40. On réalise le test de variation de masse car nos
gélules ont une quantité de substance active de 75 mg.
Essai de désagrégation: L’essai de désagrégation est déterminé sur 6 gélules qui seront plongées
dans un mélange eau + HCl à 0,1 M. L’essai est satisfaisant si les 6 gélules sont désagrégées en moins
de 30 minutes.
Essai de dissolution : On utilise un appareil à palette tournante. Le milieu de dissolution est une
solution d’HCl à 0,1 M afin de simuler le pH gastrique. Le volume du milieu est de 1L. Les exigences de
l’essai sont satisfaisantes si les quantités de PA passées en solution sont conformes aux critères
d’acceptation indiqués dans le tableau ci-dessus.
On poursuit l’essai jusqu’au 3e niveau sauf si des résultats conformes sont obtenus aux niveaux S1 et
S2. La grandeur Q est la quantité spécifiée de PA passée en solution, exprimée en pourcentage de la
teneur indiquée sur l’étiquette et Q=80%. On dose le nintédanib par HPLC. Il s’agit d’une forme à
libération conventionnelle : un seul point de prélèvement est donc nécessaire à t=30 minutes.
L’annexe 8 illustre la courbe de dissolution du principe actif de 6 gélules à 96% au bout de 30 minutes.
Le point est sur la courbe de dissolution établit donc le test est conforme.
Test d’étanchéité: Un test d’étanchéité est recommandé étant donné que des gélules scellées sont
fabriquées.
● Test de non contamination microbienne
Nous sommes tenus d’assurer une faible charge microbienne au sein du produit fini. Notre produit
ne présentant qu’une seule campagne par an, les tests seront donc réalisés pour chaque lot.
302
H - Conditionnement
Figure 13 Etapes du conditionnement
1 - Présentation du conditionnement primaire et secondaire
Dimensions d’un Blister (Figure 14)
Dimensions du carton (Figure 15):
13.5 cm de longueur
10cm de diamètre
303
Nous avons fait le choix de présenter nos gélules scellées à l’unité pour anticiper les diminutions de
posologie, et de les insérer dans des blisters PVC/Aluminium thermoformés. Un blister contiendra
20 gélules scellées.
En annexe 10 se trouve une modélisation du blister
Il y aura séparation de secteur avec la géluleuse-scelleuse pour la propreté de la fabrication, et la
blistérisation aura lieu juste après la fabrication pour éviter la détérioration des gélules
Les inscriptions sur le blister seront compatibles avec la vente en officine et à l’hôpital:
 DCI,
 Numéro de lot,
 Date de péremption,
 Nom de l'entreprise exploitant le médicament,
Et ce sur le blister de chaque unité de gélule.
2 - La blistérisation
La machine utilisée pour le conditionnement primaire sera la C102 Series de chez Ima Pharma.
Elle est adaptée aux petites productions et est déjà connue des opérateurs.
Sa cadence maximale est de 160 blisters/minutes, soit 9600 blisters/heure. Elle sera fixée à 1 500
blisters/heure pour être en cohérence avec la banderoleuse et la géluleuse
Les 4 banderoleuses seront reliées à cette blistereuse par 4 tapis roulants qui convergent vers un seul
tapis roulant. Celui ci sera relié à l’entrée de la blistereuse.
La blistereuse réalise le thermoformage des alvéoles, l'introduction automatique des gélules, et
la fermeture supérieure par un film aluminium par thermo-scellage.
Les blisters seront ensuite déposés dans le local du conditionnement secondaire dans des fûts en
polyéthylène.
3 - Conditionnement secondaire
Un seul type de boîte sera utilisé, et un seul type de notice comprenant toutes les langues officielles
de l’Union Européenne, rendant tout mix-up quasiment impossible de la part de l’opérateur.
Les boîtes sont pré-assemblées sur le site avant la production, et prêtes à être remplies.
Chaque lot sera mis en boîte en intégralité après sa fabrication ; cette opération devrait prendre 10
heures en présence de 8 opérateurs qui conditionnent 3 boîtes par minute (insertion des 6 blisters et
de la notice, scellage par un autocollant de lutte contre la contrefaçon)
En annexe 11 se trouve la face haute de la boîte hexagonale.
Une vérification pondérale a ensuite lieu sur toutes les boîtes du lot.
Enfin, le DataMatrix est apposé sur l’ensemble des boîtes hexagonales du lot, via la machine MD
9000 Pharma® de ZETES (un système de marquage DataMatrix, de contrôle et de sérialisation
totalement conforme aux exigences du secteur pharmaceutique.
4 - Conditionnement tertiaire
Une fois le conditionnement secondaire réalisé et le DataMatrix imprimé, la boîte d’Oxifib sera
envoyée au magasin et la libération du lot sera réalisée. Son envoi se fera à la commande, avec mise
dans un papier kraft sur lequel sera également imprimé un DataMatrix.
Ce papier kraft, issu de notre partenaire logistique Géodis, est à taille unique et a le même prix
qu’un emballage rectangulaire classique, et peut contenir jusqu'à 15 boîtes hexagonales. La boîte
hexagonale est protégée à l’intérieur du papier kraft par du papier bulle.
La boîte sera envoyée à l’unité vers le centre hospitalier ou l’officine à l’origine de la commande,
pour mieux la tracer.
5 - CQ du conditionnement
a - Contrôle Qualité du conditionnement primaire
Le PVC fourni, nécessaire à la fabrication de nos conditionnements alvéolaires, est certifié conforme
par nos fournisseurs à la monographie de la Pharmacopée Européenne en vigueur (Ph. Eur. 04/2009 :
304
30111). A leur réception, une vérification des certificats est faite, mais d’autres tests sont tout de
même réalisés.
Pour l’aluminium, il n’existe aucun référentiel quant à sa spécification. Son contrôle s’effectue donc
selon une monographie interne. Les fournisseurs garantissent avoir effectué les contrôles
nécessaires, afin de répondre aux caractéristiques selon cette monographie interne.
●
Matériau
Contrôles à réception (Tableau 12)
Tests réalisés
Spécifications
Référentiels
Spectrophotométrie IR
Même bande d’absorption et même
intensité relative que le spectre de référence
Ph. Eur 3.1.11
Identification
PVC
Contrôles dimensionnels
PVC
Epaisseur
150 microns
Monographie interne
Alu
Epaisseur
20-25 microns
Monographie interne
●
Tests réalisés
Contrôle sur le blister thermoformé (Tableau 13)
Spécifications
Référentiels
6cm de largeur par 13cm de longueur
Monographie interne
Aspect
Le blister obtenu doit être souple, homogène,
propre, absence de cassures, fissures
Monographie interne
Test d’étanchéité à la vapeur d’eau /
contrôle de fonctionnalité du scellage
Absence d’eau colorée dans les alvéoles
ISO 16607 : ASTM-F1929
Caméras
Après découpe/prédécoupe du blister
Détecte les alvéoles vides ou
anormalement remplies par
comparaison photographiques
Cellule de détection
Après le scellage de blister
Détecte un mauvais raccord
Contrôles dimensionnels
PVC/Alu
Contrôles de fonctionnalité
Contrôles en cours de procédé
● Justification des spécifications
Il n’existe pas de recommandations ICH ni de monographie précise à la Pharmacopée Européenne en
vigueur (sauf pour le PVC).
Identification : lors de la réception des rouleaux de PVC, réalisation d’une identification par
spectrophotométrie infrarouge.
Dimensions : l’épaisseur des feuilles de PVC et d’aluminium est vérifiée à leur réception pour établir
la conformité au cahier des charges, par spectrophotométrie IR en ATR (analyse de la réflexion de
l’onde à l’interface). De même, l’épaisseur du blister thermoformé est contrôlée.
Essais de conformité : ces tests sont réalisés par les fournisseurs afin de déterminer les
caractéristiques physico- chimiques du PVC.
Etanchéité / Scellage par un test au bleu de méthylène : vérification des propriétés barrières du
blister. Le test (décrit dans les normes ISO 16607) consiste à introduire un échantillon de blister dans
305
une cloche à vide, qui va aspirer l’air contenu dans les blisters, la solution colorée de la cloche à vide
occupe alors les espaces qui sont remplis d’air et mal scellés. Le test est réalisé sur 60 secondes avec
une dépression de 0,4 bar, permettant de contrôler si le blister est perforé ou mal scellé.
b - Contrôle Qualité du conditionnement secondaire (Tableau 14)
Système de sécurité
Agencement dans la ligne
Caractéristiques
Balance pondérale
Après l’encartonnage
Détecte les étuis incomplets
Scanners
notice/étuis
lasers
pour Après l’impression du DataMatrix et la Détecte l’impression du numéro de lot sur
sérialisation, directement sur la machine les étuis et le blister
MD9000
I - Envoi logistique-Distribution
L’envoi sera réalisé directement à partir du site via le partenaire logistique de l’entreprise Géodis, et
ce, sans passer par les centres de distribution nationaux et régionaux. La réception se fera à l’officine
ou au centre hospitalier à l’origine de la commande.
1 - Contrefaçon
Nous produisons des petites quantités de médicament, destinées à des patients précis, et dans
l’Union Européenne. La probabilité de contrefaçon est donc réduite. Néanmoins ce risque existe, et il
sera traité de la manière suivante:
 la boîte hexagonale est à elle seule une protection par son aspect peu commun, et le
nombre faible d’entreprises l’utilisant,
 un traitement systématique de tous les cas suspects relatés, une coopération totale avec
les autorités nationales et internationales (Interpol,...), et la surveillance d’internet,
 l’identification de chaque lot et chaque produit via le DataMatrix, et de chaque boîte à
travers la sérialisation. Il y a peu d’étapes entre le site de production et le patient, et peu
d’acteurs (l’entreprise et Géodis), ce qui facilite la traçabilité et la lutte contre la
contrefaçon via l’identification du DataMatrix du carton à toutes les étapes de
distribution,
 l’authentification du produit via un hologramme spécifique du produit, identifiable lors
de la distribution par Géodis, ainsi que par l’entreprise,
 la garantie de l’intégrité du produit via une vignette collante spécifique (sticker
d’inviolabilité) de l’entreprise placée à l’endroit d’ouverture de la boîte.
2 - Traçabilité
Toutes nos boîtes sont équipées d’un DataMatrix, un code à barre à deux dimensions contenant des
informations de traçabilité, d’un code CIP à 13 chiffres, d’un numéro de lot, d’une date de
péremption, et d’un numéro spécifique à la boîte (sérialisation).
A la sortie du site de fabrication, chaque boîte hexagonale, et chaque papier Kraft seront également
identifiés par un DataMatrix (agrégation).
306
BIBLIOGRAPHIE
Conditionnement:
1. http://www.machines-emballage-france.com/modele/blistereuse-F300-photos.html
2. Le conditionnement des formes sèches et son dossier de lot : exemple des comprimés et des
gélules, thèse de Tiphaine Segeon, 2005
3. http://www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Primary_PackagingS660/Blister_%26_Tray_Packaging-T661/Low_speed%3a_up_to_200_blisters%2fminQ662/Blister_and_Tray_forming_machine___C102_Series-M105.html
Forme Galénique:
1. Coni-Snap® Hard Gelatin Capsules Reliable and consistent two-piece capsules, Capsugel
QbD:
1. Application of QbD Principles for the Evaluation of Empty Hard Capsules as an Input
2. Parameter in Formulation Development and Manufacturing, Sven Stegemann
3. Brevet de la capsule scellée par Capsugel, 1978
Process, machines, CIP, paramètres critiques:
1. Liquid filled and sealed hard gelatin capsules, Erwan Cole
2. Liquid-Fill Based Formulation: Advances and Challenges, Stephan Brown 2012
3. Liquid-filled Gelatin Capsules, Margaret Marques, 2009
Reception MP:
1. Procédure de réception des matières premières, Cooper
Echantillonage:
1. Answers to 10 questions about capsule filling, Donald Lightfoot
Contrôle de l’intermédiaire de production :
1. Preparation and Evaluation of Liquid and Solid Self-Microemulsifying Drug Delivery System of
Mebendazole, Ahmed A. Hussein
Plan du site:
1. https://web.njit.edu/~armenant/PhEn602-102/PhEn602-Spring09-Notes1.pdf
2. https://web.njit.edu/~armenant/PhEn602-102/PhEn602-Spring09-Notes8.pdf
3. http://ir.knust.edu.gh/bitstream/123456789/431/1/PHARMACEUTICAL%20INDUSTRY%20DESIG
N.pdf?bcsi_scan_43167910db6ab4d9=irB1lHPb2MjZRi7BZh+X3i3NERAdAAAAYyiT9Q==&bcsi_sca
n_filename=PHARMACEUTICAL%20INDUSTRY%20DESIGN.pdf
307
DataMatrix:
1. http://www.zetes.fr/~/media/files/internal/corporate/brochures%20and%20datasheets/FR/Phar
ma%20MD%209000.pdf
Cuves de mélange:
1. http://fut-inox.com/fut-reservoir-cuve-garde-vin/cuve-inox-alimentaire-2500-13500-litrespieds.html
2. http://www.cuves-solutions.fr/fr/stock-de-cuves/cuves/inox-304/03-34-ru-01/
3. http://www.pierreguerin.com/fr/fabricant-cuve-inox/produits/2/agitateurs-helicoides-eole.html
Pompe EP2:
1. http://www.directindustry.fr/prod/graco/pompes-peristaltiques-fluides-visqueux-fluidesabrasifs-fluides-corrosifs-16045-786137.html
Pompe à poudre de Dietrich:
1. http://www.dedietrichddz.com/fr/powder-pump,72659,fr.html
Nettoyage:
1. http://www.sterislifesciences.com/~/media/Files/LifeSciences_com/PDF/Pharmaceutical%20Det
ergents/CIP%20100/CIP%20100%20Sell%20Sheet%20%20FR.ashx
2. http://www.sterislifesciences.com/~/media/Files/LifeSciences_com/PDF/Pharmaceutical%20Det
ergents/CIP%20100/CIP%20100%20MSDS%20%20FR.ashx
3. http://www.domagroup.eu/web/uploads/file/files/RBS%20detregents%20for%20industry.pdf
4. Validated cleaning technologies for pharmaceutical manufacturing, Destin Leblanc
5. http://www.sterimedgroup.info/process-research-cleaning-poducts.php
308
Affaires Réglementaires
Propriété Industrielle
309
NOURBAKHT Damoun
CARTIER-BECHU Clémentine
LACAMOIRE Tiffany
LESCASTREYRES Amanda
ROBINET Alison
310
SOMMAIRE
Propriété industrielle
I - Dépôt du brevet
A - Critères de brevetabilité
B - Procédure de dépôt
1 - Nationale
2 - PCT, extension de notre protection
3 - CCP
a - Critères d’obtention / justificatifs à fournir
b - Calcul de la durée du CCP
c - Obtention du CCP
II - Dépôt du nom de spécialité
Essais cliniques
I - Autorisation des Essais Cliniques
A - Obtention du numéro d’EudraCT
B - Essai clinique de Phase I
C - Essai clinique de Phase II
1 - Autorisation au niveau européen
2 - Autorisation au niveau international
a - Demande de numéro UTN
b - Inscription sur un registre de l’OMS
c - Autorisation aux USA : double autorisation
3 - Autorisation au niveau national
D - Essai clinique de Phase III
1 - Autorisation aux USA et Canada
2 - Autorisation au niveau européen et national
E - Essai de poursuite de traitement
II - Réglementation des Essais Cliniques
A - Consentement éclairé
B - Brochure de l’investigateur
C - Assurance de responsabilité civile
D - Déclaration des effets indésirables graves inattendus (EIGI ou SUARs)
E - Déclaration de fin de recherche biomédicale et résume rapport final
Remboursement du médicament : inscription sur listes de la sécurité sociale
Contrôle publicité
I - Définition de la publicité
II - Les critères de contrôle
III - Publicité auprès des professionnels de santé - Visa PM
IV - Constitution des dossiers
311
Visite médicale / Loi DMOS
I - La visite médicale
A - Les missions des personnes exerçant une activité d’information par démarchage ou
prospection visant à la promotion
B - La qualité de l’information délivrée
1 - La constitution de l’information par l’entreprise (Inovie)
2 - La formation de la personne exerçant une activité d’information par démarchage
ou prospection visant à la promotion
a - La formation initiale
b - La formation continue
3 - Les documents utilisés par la personne exerçant une activité d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion
C – Déontologie
1 - Vis-à-vis des patients
2 - Vis-à-vis des professionnels de santé rencontrés
3 - Vis-à-vis des entreprises concurrentes
4 - Vis-à-vis de son entreprise
D - Le contrôle de l’activité des personnes exerçant une activité de d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion
1 - Responsabilités du Pharmacien Responsable
2 – Procédures
3 - Certification et Audits
II - DMOS – Transparence
A - DMOS, loi anti-cadeau
B - Transparence
312
ABREVIATIONS :
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
CEPS : Comité économique des produits de santé
CCP : Certificat Complémentaire de Protection
CNIL : Commission nationale de l’information et des libertés
CPP : Comité de protection des personnes
CSP : Code de la Santé Publique
CT : Commission de transparence
CTFG : Clinical trial facilitation group
EIGI : Effet indésirable grave inattendu
EMA : European Medicines Agency
FDA : Food and drug administration
GHS : Groupes homogènes de séjour
HAS : Haute autorité de santé
IND : Investigational new drug
INPI : Institut National de la Propriété Industrielle
IRB : Institutional review board
ISA : International Searching Authority
OEB : Office Européen des Brevets
OMS : Organisation mondiale de la santé
OMPI : Organisation Mondiale de la Propriété Intellectuelle
PCT : Patent Cooperation Treaty
PM : Publicité Médical
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit
UE : Union Europeenne
UTN : Universal trial number
VHP : Procédure d’harmonisation volontaire
VM : Visiteur médical
313
314
PROPRIETE INDUSTRIELLE
I - Dépôt de brevet
Pour protéger le Nintedanib découvert en juin 2001, Inovie a déposé une demande de brevet
international, via la procédure PCT (Patent Cooperation Treaty), afin d’être protégé dans 52 pays sur
148 ayant ratifié le traité (liste des pays disponible en annexe 1.1).
Inovie a choisi la procédure centralisée dans un souci d’accès aux soins à un plus grand nombre et
pour répondre à la demande internationale dans le domaine des médicaments orphelins.
Ainsi le brevet, complété par le certificat complémentaire de protection, apporte une protection du
Nintedanib et de son procédé de fabrication jusqu’en août 2026.
A - Critères de brevetabilité
Avant le dépôt du dossier auprès de l’INPI, Inovie a tout d’abord vérifié les conditions de
brevetabilité de notre molécule.
Inovie a effectué un examen préliminaire de sa demande de brevet, en veillant à ce que le
Nintedanib réponde aux critères de brevetabilité :
 le Nintedanib doit être une invention, c’est à dire qu’il ne soit pas présent dans l’état de la
technique;
 l’innovation doit avoir été conservée secrète. Ainsi, Inovie a veillé à la mise en place de
cahiers de laboratoire, ainsi qu’aux closes de confidentialité auxquelles sont soumis les
employés;
 l’innovation doit revêtir un caractère innovant…
 …et doit pouvoir faire l’objet d’une application industrielle
B - Procédure de dépôt
Inovie a déposé un dossier de demande de brevet auprès de l’office récepteur français, l’INPI, en
septembre 2001, avant d’étendre la protection à l’étranger, car cela fait partie des obligations pour
une entreprise française.
1 - Nationale
Le dépôt du brevet a été effectué le 1er septembre 2001, auprès de l’INPI, qui a acté ce dépôt. L’INPI
a transmis le dossier pour un examen par la défense nationale puis par ses propres soins. En effet,
Inovie a reçu, de la part de l’INPI, un rapport de recherches préliminaires et un avis positif sur la
brevetabilité, 8 mois après.
2 - PCT extension de la protection
Inovie a effectué une demande de PCT, dans les 12 mois après son dépôt de brevet auprès de l’INPI.
L’INPI l’a ensuite transmis auprès de l’ISA (International Searching Authority), l’administration
chargée de la recherche internationale appartenant à l’Office Européen des Brevets. Cette
administration établit un rapport de recherche internationale et une opinion écrite sur la
brevetabilité de notre invention, qu’elle va transmettre à l’OMPI (Office Mondial de la Propriété
Intellectuelle).
Le 1er mars 2003, 18 mois après le dépôt de la demande, l’OMPI a publié sur le patentscope la
demande de dépôt internationale.
Finalement, l’OMPI a communiqué aux offices désignés la demande de brevet pour les phases
nationales.
315
3 - CCP
En tant que titulaire du brevet, Inovie a déposé une demande de CCP (Certificat Complémentaire de
Protection) auprès de l’INPI, le 1 octobre 2014.
Le CCP confère un prolongement de la protection du brevet par les dispositions du règlement CE
N°1768/92.
Le dépôt a été effectué un mois après l’obtention de l’AMM afin de respecter le délai de demande de
certificat.
a - Critères d’obtention / justificatifs à fournir
Le laboratoire a déposé un dossier dans lequel il a fourni la demande de CCP, puis la référence du
brevet de base en vigueur et enfin la référence de l’AMM du nintédanib en cours de validité.
Inovie a répondu aux critères d’obtention décrits par l’article 3 du règlement CE N°469/2009 :
-
le produit est protégé par un brevet de base en vigueur,
le produit, en tant que médicament, a obtenu une AMM en cours de validité,
le produit n’a pas déjà fait l’objet d’un CCP,
l’AMM est la première AMM du produit en tant que médicament.
b - Calcul de la durée du CCP
D’après l’article 13 du règlement CE N°469/2009, le certificat prend effet au terme du brevet de base
pour une durée égale à la période écoulée entre la date du dépôt de la demande de brevet de base
et la date de la première AMM dans la Communauté réduite d’une période de 5 ans. La durée du
certificat ne peut être supérieure à 5 ans à compter de la date à laquelle il prend effet.
P = date de dépôt de brevet de base moins la date de la 1ère AMM.
P 1-5ans = D la durée du CCP ici D est égal à 8 ans. La durée maximale du CCP est de 5 ans.
C - Obtention du CCP
Inovie a obtenu un CCP d’une durée de 5 ans qui prendra effet à compter de la date d’expiration du
brevet en vigueur, le 1 septembre 2021. Ce dernier donne les mêmes droits que ceux conférés par le
brevet de base (article 5 du règlement) jusqu’en 2026.
316
Pour maintenir en vigueur la protection supplémentaire conférée par le CCP, Inovie s’est engagé à
verser les annuités dont l’échéance correspond à celle du brevet de base.
La procédure de dépôt du CCP a été répétée pour tous les pays européens.
II - Dépôt du nom de spécialité
Le droit des marques permet à Inovie de protéger la partie commercialisation du Nintedanib.
La stratégie de dépôt de marque a débuté en 2007.
La marque pharmaceutique Oxifib® a fait l’objet d’un double examen :
 Un premier examen par l’Office de propriété intellectuelle chargé de la première analyse. En
France, il s’agit de l’INPI et au niveau international, de l’OMPI. Ceux-ci vérifient la
disponibilité du nom en fonction des antériorités.
 Un second examen par l’EMA, d’ordre réglementaire, qui s’assure que les marques de
médicaments n’entraînent pas de confusions entre elles et n’engendrent pas d’erreurs qui
aboutiraient à un risque de santé publique. Cet examen se fait par le Name Review Group,
durant la procédure centralisée.
Inovie a effectué le dépôt de la marque Oxifib® le 16 juin 2007 auprès de l’INPI.
Le 3 octobre 2007, Inovie a choisi d’étendre sa protection à l’international (L’INPI a transmis le
dossier à l’OMPI), via « le système de Madrid » qui permet de :
 Remettre un seul dossier,
 auprès d’un seul office,
 rédigé en une seule langue,
 payer une redevance globale, au lieu d’une redevance dans chaque pays.
317
Le 12 novembre 2007, la marque était enregistrée dans 47 pays, qu’Inovie a choisi parmi les
différents pays formant l’Union de Madrid.
La protection de la marque est valable pendant 10 ans, renouvelables indéfiniment.
Au 30 juin 2017 le laboratoire Inovie aura à régler la redevance de renouvellement de la marque
auprès de l’OMPI, ainsi qu’à chaque futur renouvellement.
Inovie a attaché une importance particulière à sa marque car il s’agit d’une garantie de qualité du
produit.
Les procédures attachant une attention particulière aux risques de santé publique, Inovie s’était vu
refuser un premier nom de marque (Proveol®), du fait de sa ressemblance avec d’autres noms de
marque.
Essais cliniques
I - Autorisation d’essais Cliniques
A la suite de nos résultats d’études pré-cliniques prometteurs, notre laboratoire a décidé de lancer le
développement clinique de notre produit Oxifib dans l’indication « de la Fibrose Pulmonaire
Idiopathique légère à modérée »
Dans le cadre d’une maladie orpheline et d’une population cible restreinte, Inovie a étendu son
domaine géographique au cours des essais cliniques dans le but de récolter le maximum de données
possible nécessaires.
Il a donc été développé ici les procédures d’autorisation d’essai clinique en France, en Europe (dans
12 pays européens), aux États-Unis et au Canada.
A - Obtention du numéro d’EudraCT
Préalablement à la demande d‘autorisation d‘essai clinique en union européenne, un numéro
EudraCT a été demandé par Inovie. Ce numéro est le numéro d’identification unique de l’essai
clinique valable dans l’ensemble de l’UE et est établi par l’agence européenne des médicaments.
La procédure de demande est une procédure purement informatique. Elle démarre par la demande
d’un code de sécurité sur le site de l’EMA, qui sera envoyé à Inovie par e-mail. Ce code nous a
ensuite permis de réaliser une demande de numéro EudraCT sur le site EudraCT
(http://eudraCT.emea.eu.ht.). Il est nécessaire que le promoteur sauvegarde et/ou imprime l’e-mail
indiquant le numéro EudraCT afin de le joindre aux différents dossiers de demande d’autorisation
d’essai clinique.
Notre numéro d’EudraCT a été pour la phase I le suivant : 2005-024419-87
B - Essai clinique de Phase I (procédure nationale)
Notre phase 1 est une étude multicentrique située dans 4 centres différents en France.
La réalisation de cette recherche biomédicale nécessite l’intervention et l’autorisation de deux
instances distinctes :


Un comité de protection des personnes (CPP),
L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM).
Il est nécessaire d’effectuer une demande d’avis auprès d’un CPP compétent ainsi qu’une demande
d’autorisation d’essais cliniques auprès de l’ANSM. Ces deux demandes se font simultanément.
Comité de protection des personnes (CPP) et Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM)
Le Comité de Protection des Personnes (CPP) évalue les conditions de participation et
d’information des personnes, l’adéquation entre les objectifs et les moyens mis en œuvre, la
318
qualification des investigateurs et les modalités d’indemnisation des participants. L’avis positif du
CPP est indispensable avant de commencer les essais cliniques de phase 1.
L’ANSM évalue la sécurité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche, avec l’objectif
de s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est garantie.
C’est le promoteur qui est chargé de constituer le dossier de demande d’avis au CPP (dossiers
administratif et clinique) et le dossier de demande d’autorisation d’essai clinique (dossiers
administratif, clinique, technique). Ces deux dossiers contiennent notamment un formulaire de
demande d’autorisation d’essai clinique daté et signé, le reçu du N°EudraCT, un résumé du
protocole, l’attestation d’assurance…
Inovie a envoyé notre demande d’autorisation d’essais cliniques à l’ANSM et au CPP compétent le 20
mars 2005. Inovie a reçu l’autorisation de débuter l’essai clinique de l’ANSM et l’avis positif du CPP le
17 mai 2005.
Les essais cliniques de phase 1 débutent le 8 juin 2005 et prennent fin le 8 décembre 2006.
Une frise chronologique récapitulative est disponible en annexe 10.1 (ainsi que le formulaire de
demande d’autorisation d’essai clinique).
C - Essai clinique de Phase II
La phase 2 est une étude multicentrique qui se déroule au sein de l’Union européenne (4 pays
européens) et aux Etats-Unis dans le but de recueillir le plus de données possible.
1 - Autorisation au niveau européen : procédure VHP
Dans un premier temps, Inovie a réalisé une demande pour une procédure d’harmonisation
volontaire (VHP) et a soumis notre dossier à l’autorité compétente qui est le Clinical trial facilitation
group (CTFG).
Cette procédure permet d’harmoniser la mise en place d’essais cliniques dans les états membres et
de coordonner l’évaluation de ces essais en Europe. Elle permet aussi d’assurer des objectifs
communs qui sont la sécurité des personnes ainsi que la qualité et sécurité des médicaments
expérimentaux.
La demande se fait par mail et il y a un certain nombre de document qui doivent être soumis dans le
cadre de la procédure VHP :




Des informations générales : une cover letter incluant le numéro EudraCT, l’application form,
la liste des pays concernés
Un dossier relatif aux protocoles comportant un résumé
Un dossier relatif aux Investigational Medicinal Product (IMP) avec notamment la brochure
investigateur et un résumé des conseils scientifiques
Un dossier relatif au Non Investigational Medicinal Product (NIMP)
Cette procédure consiste en 3 phases :

Phase de demande de VHP :
Nous avons effectué la demande le 5 octobre 2006 en envoyant une lettre d’intention pour
intégrer la VHP.
Cette demande consiste en une soumission d’un dossier complet au CTFG avec décision des
états membres concernés de participer à cette procédure. Le dossier fût validé le 9 Octobre
2006.
319

Phase d’évaluation par le CTFG : (30 à 60 jours)
Une évaluation du dossier par tous les états membres volontaires avec une première
position commune au bout de 30 jours environ. Le laboratoire Inovie n’a reçu aucune
question.

Phase nationale : (30 jours)
Inovie doit réaliser des demandes d’autorisation d’essais cliniques formelles à chaque état
membre concerné, qui rendent leur décision dans de courts délais (recevabilité
administrative)
En définitive, Inovie a obtenu l’accord de chaque état membre le 23 décembre 2006.
5 Octobre 2006 :
9 Octobre 2006 :
Soumission dossier
Validation dossier
Phase nationale
(30 jours)
Phase d’évaluation
par le CTFG (30 à 60
jours)
23 décembre 2006
: Accord des états
membres
320
2 - Enregistrement au niveau international
a - Demande de numéro UTN
Dans le cadre de la réalisation de nos essais au niveau international (aux Etats Unis pour la phase II),
Inovie a fait la demande d’un numéro UTN (Universal trial number) qui permet d'aider à identifier de
manière unique les essais cliniques enregistrés dans les registres primaires de l'OMS. Cette demande
est réalisée sur l’ICTRP et nécessite l’obtention préalable d’un numéro de sécurité suivi de
l’obtention du numéro UTN et cela selon une procédure informatique.
b - Inscription sur un registre de l’OMS
L’essai a ensuite été inscrit sur l’EU Clinical Trials Register qui est un registre primaire de l’OMS. Les
Registres primaires de l’OMS satisfont à des critères spécifiques relatifs au contenu, à la qualité et à
la validité, à l’accessibilité, à l’identification unique, aux capacités techniques, à l’administration et
permettent une plus grande transparence.
c - Enregistrement aux USA : double autorisation
Les conditions réglementaires permettant d’obtenir l’autorisation de conduire un essai clinique
diffèrent d’un pays à l’autre. Inovie a donc du se conformer à la législation américaine pour
enregistrer notre étude.
C’est notre filiale américaine qui s’est chargée de cet enregistrement en plusieurs étapes :
•
•
•
Pré-IND : cela consiste en un meeting avec la FDA qui a pour but de permettre à notre
laboratoire d’obtenir des conseils sur les données à fournir afin de justifier notre demande
d’IND.
Ouvrir un IND : c’est une sorte de mini dossier d’enregistrement au format CTD
Dans notre cas, comme il s’agit d’un double développement Europe - États unis : Inovie a
donc ouvert un IND et versé dans cet IND toutes les études que l’on a fait auparavant
(notamment pré-cliniques).
En effet, avant que des tests sur l'homme aient pu être commencés, notre filiale a dû déposer,
auprès de la FDA, un dossier intitulé IND (Investigational New Drug) dans lequel il a dû fournir tous
les résultats des tests pré-cliniques et la description du procédé de fabrication du médicament. La "
IND " est considérée comme acceptée si la FDA ne signifie pas son désaccord dans les trente jours.
De plus, l’enregistrement d’un produit aux USA nécessite également l’approbation de l’IRB
(Institutional Review Board), un comité indépendant d’éthique, dont le rôle est similaire à celui du
CPP en France.
Ces procédures durent en moyenne environ 90 jours.
Inovie a donc soumis le dossier et obtenu l’accord final de la FDA le 24 Janvier 2007
321
3 - Autorisation au niveau national
Au niveau de la France, procédure nationale, Inovie a reçu un avis positif du CPP et l’autorisation de
l’ANSM le 13 février 2007.
Les essais cliniques de phases de 2 ont donc pu débuter le 18 février 2007 et ont pris fin le 18 août
2008.
Une frise chronologique récapitulative est disponible en annexe 10.2 pour la phase II.
D - Essai clinique de Phase III
Notre essai de Phase III est une étude multicentrique se déroulant dans 12 pays européens, aux
États-Unis et au Canada :
Les procédures prévues sont donc identiques à la phase II avec le Canada en plus.
1 - Autorisation aux USA et au Canada
Inovie a donc dû, en plus des États-Unis, enregistrer notre essai au Canada pour la phase III. La
procédure est ici semblable à celle expliquée pour la phase II pour les États-Unis avec une double
approbation par l’IRB et par l’autorité de santé compétente.
Inovie a donc eu l’approbation de l’IRB (Institutional Review Board) ainsi que de l’autorité de santé
de chaque pays : FDA et Santé Canada.
Ces procédures ont été menées par nos filiales comme lors de la phase II, elles durent entre 90 et
110 jours.
Inovie a obtenu l’accord de la FDA le 23 octobre 2008 et celui de Santé Canada le 8 novembre 2008.
2 - Autorisation au niveau européen et national
Au niveau européen, Inovie a entreprit une nouvelle procédure VHP (voir phase II) le 4 Juin 2008
avec une phase de soumission et de validation (le 8 Juin 2008). Inovie a obtenu l’accord de chaque
état membre le 22 Août 2008.
Au niveau national, le laboratoire a obtenu un avis positif d’un CPP compétent ainsi que
l’autorisation de l’ANSM le 27 Décembre 2008.
Les essais cliniques de phases 3 débutent le 6 janvier 2009 et prennent fin le 6 janvier 2013.
Une frise chronologique récapitulative est disponible en annexe 10.3 pour la phase III.
E - Essai de poursuite du traitement
Compte tenu de la gravité de la pathologie et de la nécessité des patients à être soignés
immédiatement, Inovie a décidé suite à cette phase III de permettre aux patients de continuer à être
traité jusqu’à mise à disposition finale du médicament.
Pour cela Inovie a dû inclure des amendements au protocole initial. Ces amendements au protocole
se font dans un cadre juridique et réglementaire strict : en effet ils nécessitent l’autorisation de
l’ANSM et l’avis positif du CPP.
Bien évidemment Inovie reste dans le cadre d’un essai clinique, et les patients en questions ont
continué à être pris en charge gratuitement.
322
II - Réglementation des Essais Cliniques
A - Le consentement éclairé
Tout essai clinique de notre laboratoire INOVIE est mené conformément aux principes formulés dans
la Déclaration d’Helsinki et dans le code de la Santé Publique (en France) vis à vis des essais
cliniques et en adéquation avec Lignes directrices internationales relatives aux aspects éthiques de
la recherche biomédicale sur des sujets humains.
Une recherche biomédicale ne peut en aucun cas être débutée sans auparavant avoir informé
complètement la personne sur laquelle cette recherche est menée et sans avoir recueilli à priori son
consentement éclairé.
Ce consentement est donné par écrit ou, en cas d’impossibilité, attesté par un tiers. Ce dernier doit
être totalement indépendant de l’investigateur et de notre laboratoire. INOVIE s’assure de sa
relation transparente avec la personne et de n’avoir aucune influence sur sa décision.
Avant que la personne décide d'accepter ou de ne pas accepter de participer à une recherche
biomédicale, il est du devoir du médecin investigateur de notre recherche ou d’un de ses
représentants d’informer la personne de plusieurs points.
Il informe surtout la personne dont le consentement est sollicité de son droit de refuser de
participer à la recherche ou de retirer son consentement à tout moment sans encourir aucune
responsabilité ni aucun préjudice du fait de cette décision. Ce droit est primordial pour la personne
et notre laboratoire veille à ce que la personne en soit bien consciente.
C’est donc uniquement une fois qu’Inovie a acquis la certitude que la personne est parfaitement
informée qu’il a été fait signer au participant par écrit le formulaire de consentement.
Le document d’information et de consentement qu’Inovie présente aux participants de nos essais
cliniques est constitué en général de 3 parties contenant :



Toute l’information indispensable et contribuant à la décision du participant (droits du
participant, descriptif de notre projet, bénéfices & risques encourus)
Son consentement (comme expliqué)
Des informations complémentaires situées en annexes, constituant des informations plus
détaillées que celles présentes dans les deux premières parties.
Le département des affaires réglementaires rédige ce document de manière à qu’il puisse être
compris et lu par toute personne que le participant souhaiterait contacter, c’est pourquoi le
département l’a fait relire par des experts extérieurs à notre laboratoire.
(Vous trouverez en annexe 10.4 un exemple de formulaire de consentement)
B - La brochure investigateur
Avant le début d’un essai clinique notre laboratoire rédige systématiquement la brochure
investigateur (BI).
La BI décrit l’ensemble des données cliniques/non cliniques du médicament expérimental qui va être
utilisé dans l’essai. Elle est destinée en premier lieu aux investigateurs mais permet à tout autre
323
participant de la recherche de mieux comprendre et de pouvoir se conformer à certaines
informations fournies par le protocole (dosage, posologie, mode d’administration). Elle facilite la
prise en charge des personnes se prêtant à notre recherche biomédicale.
Notre laboratoire s’efforce de mettre à jour régulièrement cette BI et à chaque fois qu’une nouvelle
information intervient. La brochure doit être datée, signée et est jointe à notre demande
d’autorisation d’essai clinique auprès de l’ANSM et d’avis du CPP.
Le département des AR certifie que les informations présentes dans cette BI sont présentées de
manière claire, précise, objective et non promotionnelle.
C - L’assurance de responsabilité civile
Le promoteur de l’essai clinique, le laboratoire pharmaceutique a l’obligation de souscrire à un
contrat d’assurance conforme à la législation locale, ou aux exigences des comités d’éthiques
locaux, en terme :

Définition de l’assuré (pour la France il s’agit du promoteur ainsi que de l’investigateur et de
tout intervenant)
 D’objet de la garantie (en France il s’agit d’une responsabilité civile du fait des dommages
subis par les sujets se prêtant à la recherche biomédicale)
 De capitaux
 De durée de garantie
Le promoteur doit par ailleurs déclarer à l’assureur toute réclamation qu’il reçoit d’un sujet victime
de dommages, de ses ayants droits, toute assignation …
En France, il est donc obligatoire pour les promoteurs de recherche de contracter une assurance
responsabilité civile (loi Huriet du 20 décembre 1988). Les personnes participant à la réalisation des
recherches biomédicales (promoteurs et investigateurs) peuvent voir leur responsabilité civile,
pénale ou disciplinaire engagée.
L’investigateur doit présenter au CPP le protocole avec l’attestation d’assurance.
S’il y a un sinistre où l’investigateur ne peut prouver le recueil du consentement éclairé, il y aura alors
une exclusion de garantie et l’investigateur sera personnellement responsable aussi bien civilement
que pénalement ; d’où l’importance du recueil du consentement éclairé !
Le laboratoire Inovie a choisi l’assurance de Responsabilité civile GERLING.
Inovie a également fait appel au Cabinet de courtage en assurance BIOMEDIC-INSURE, leur
permettant de placer des garanties d’assurances d’essais cliniques dans presque tous les pays du
monde, tout en respectant les obligations légales locales (dont USA et CANADA).
Les assurés et bénéficiaires sont les suivant :


Le souscripteur = le promoteur
L’assuré = le promoteur ainsi que toutes les personnes intervenant dans la réalisation de
l’essai clinique (investigateurs …)
 Le bénéficiaire = toute personne ayant subi un préjudice du fait de l’essai, et plus
particulièrement les patients qui s’y prêtent
Les limites de garanties sont encadrées par la loi.
324
D - Déclaration des effets indésirables graves inattendus (EIGI ou SUARs)
Un effet indésirable grave inattendu (EIGI) ou Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
(SUARs) est un effet indésirable dont la nature ou la gravité (sévérité, évolution…) ne concorde pas
avec les informations relatives au produit (par exemple : la brochure investigateur, le protocole ou
bien le RCP et la notice si le produit détient une AMM).
L’investigateur doit immédiatement notifier au promoteur tous les événements indésirables graves
inattendus, dans un délai ne dépassant pas 24 heures. Les effets indésirables graves recensés dans le
protocole ou dans la brochure de l’investigateur (EIG attendus) ne nécessitent pas une notification
immédiate. Des rapports ultérieurs doivent également être fournis.
 Déclaration immédiates => mesures pour minimiser les risques
 Rapports réévaluation du rapport bénéfice/risques de l’essai clinique ?
Ensuite le promoteur a pour obligation d’effectuer une déclaration immédiate lors de la survenu d’un
EIGI survenu pendant l’essai (SUARs) ou lors d’un fait nouveau de sécurité survenant pendant ou
après la fin de l’essai. Lorsque l’essai clinique porte sur des médicaments, les délais sont les suivant :
 7 jours : si décès ou mise en jeu du pronostic vital (+8 jours pour le rapport de suivi)
 15 jours : autres EIGI + faits nouveaux de sécurité (+8 jours pour le rapport de suivi)
Cette déclaration immédiate des EIGI, un par un, doit être effectuée auprès de l’autorité compétente
(L’ANSM en France via le formulaire mentionné en annexes), des CPP concernés, des investigateurs
concernés et de la base Eudravigilance (soumission électronique).
325
E - Déclaration de fin de recherche biomédicale et résume rapport final
Conformément aux exigences de l’autorité nationale (l’ANSM), notre laboratoire a l’obligation de
déclarer dans les 90 jours (15 jours en cas d’arrêt anticipé) qui suit la fin de la recherche, la date
effective de la fin de l’essai. Cette action est répétée pour les différentes phases cliniques et la
déclaration est envoyée conjointement à l’ANSM et au CPP.
De plus, Inovie a également envoyé un résumé du rapport final à l’ANSM a l’issue de la fin de toutes
les phases cliniques du développement de notre produit. Ceci permet à l’agence d’avoir un aperçu
des résultats finaux de nos recherches.
Un formulaire rempli de déclaration de fin de phase III est disponible en annexe 10.6
326
Remboursement du médicament : inscription sur listes
Le laboratoire Inovie a souhaité vendre Oxifib® à l’hôpital ainsi qu’en marché de ville.
En effet, Oxifib® est inscrit sur liste I et est soumis à prescription initiale hospitalière. Il fait
également parti de la catégorie de médicaments dont la prescription est réservée aux spécialistes en
pneumologie.
Dans le but de pouvoir vendre à l’hôpital et en ville, le département des AR a déposé, (en
coopération avec le département en charge de l’accès au marché) un dossier d’inscription de notre
médicament sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des
médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics.
Ce dossier est déposé auprès de la commission de transparence (CT) dont l’avis positif est
indispensable à notre inscription sur ces listes.
Nous avons également déposé un dossier économique auprès des ministres chargé de la sécurité
sociale destiné au Comité Economique des Produits de Santé (CEPS).
L’inscription sur les listes demandées est évaluée en vue de l’appréciation de notre SMR (service
médical rendu) obtenue (important) pour l’indication “ Fibrose Pulmonaire Idiopathique légère à
modérée”.
Après émission d’un avis favorable par la CT (avec un taux de remboursement de 65%), les ministres
chargés de la sécurité sociale et de la santé ont pris la décision définitive d’inscrire notre
médicament, Oxifib®, sur les listes des médicaments remboursables aux assurés sociaux et des
médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics.
L'inscription d'une spécialité sur la liste des médicaments agrées à l’usage des collectivités autorise
son achat par les établissements de santé et garantit sa prise en charge par l'assurance maladie. Le
prix d’achat de notre médicament par l'hôpital est libre (c'est-à-dire librement déterminé
dans le cadre d'un marché public entre l'hôpital et lnovie).
Cette inscription est valable pour une durée de 5 ans (jusqu’en Février 2020) renouvelable.
327
Contrôle publicité
I - Définition de la publicité
La publicité pour les médicaments humains est régie par l’article L.5122-1 du Code de la
Santé Publique. La publicité est entendue comme « toute forme d’information, y compris le
démarchage, de prospection ou d’incitation qui vise à promouvoir la prescription, la délivrance,
la vente ou la consommation de ces médicaments, à l’exception de l’information dispensée, dans le
cadre de leurs fonctions, par les pharmaciens gérant une pharmacie à usage intérieur. »
La publicité est possible dès que le médicament a l’AMM. De plus, toute publicité concernant les
produits de santé requiert une demande d’autorisation auprès de l’ANSM qui a pour rôle de
s’assurer que les messages promotionnels délivrés ne sont pas trompeurs, et ne présentent pas de
danger pour la santé publique.
Elle doit également veiller à ce que les messages présentent les produits de manière objective,
dans le respect des référentiels en vigueur, en prenant en compte l’état de la connaissance
scientifique et médicale sur le produit et ses effets. Ainsi, les éléments constitutifs d’un document
promotionnel doivent être conformes au contenu du RCP (art L.5122-2 du CSP).
Ces dispositions concernent notamment :





la publicité destinée au grand public,
la publicité destinée aux professionnels de santé,
le parrainage de congrès scientifiques ou de réunions promotionnelles,
la fourniture d'échantillons,
la visite médicale.
II - Les critères de contrôle
« La publicité pour un médicament auprès des professionnels de santé mentionnés à l'article L. 51229 est adaptée à ses destinataires. » Elle précise la date à laquelle elle a été établie ou révisée en
dernier lieu et comporte au moins les informations suivantes :
1° La dénomination du médicament
2° Le nom et l'adresse de l'entreprise exploitant le médicament
3° La forme pharmaceutique du médicament
4° La composition qualitative et quantitative en principes actifs, avec la dénomination commune, et
en constituants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à la bonne administration du
médicament
5° Les numéros d'autorisation de mise sur le marché ou d'enregistrement
6° Les propriétés pharmacologiques essentielles au regard des indications thérapeutiques
7° Les indications thérapeutiques et les contre-indications
8° Le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration
9° La posologie
10° Les effets indésirables
328
11° Les mises en garde spéciales et les précautions particulières d'emploi
12° Les interactions médicamenteuses et autres
13° Le classement du médicament en matière de prescription et de délivrance mentionné dans
l'autorisation de mise sur le marché
14° Le prix limite de vente au public lorsqu'un tel prix est fixé en application des lois et règlements en
vigueur, accompagné, dans ce cas, du coût du traitement journalier
15° La situation du médicament au regard du remboursement par les organismes d'assurance
maladie ou de l'agrément pour les collectivités publiques prévu à l'article L. 5123-2 »
III - Publicité auprès des professionnels de santé - visa PM
Depuis la loi du 29 décembre 2011, relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament
et des produits de santé, la publicité pour les médicaments auprès des professionnels de santé est
désormais soumise à un contrôle a priori au terme duquel une autorisation, appelée visa PM, est
délivrée par l’ANSM.
Oxifib ®, utilisé dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique est soumis à prescription
médicale obligatoire et est inscrit sur la liste des produits et prestations remboursables par
l’assurance maladie. En ce sens, Inovie fera de la publicité destinée aux professionnels de santé
uniquement.
Les supports promotionnels concernés, qui feront l’objet d’une demande de visa préalable par le
laboratoire Inovie auprès de l’ANSM sont :





Aide de visite électronique (support utilisé par le délégué médical et montré aux
professionnels de santé)
Brochure
médecin
Charte pour la communication et la promotion des produits de santé
Poster
sur Internet et l’e-media
Site
internet
E-mailing
Concernant le contenu de la publicité, certaines mentions obligatoires doivent être présentes sur
tout support remis :



RCP (annexe I de l’AMM)
Conditions de prescription et de délivrance
Prix (Coût de traitement journalier) et conditions de remboursement
Cela n’est pas nécessaire sur :
 Aides de visite
 Panneaux de stand, diaporama : invitation explicite à les consulter
La charte pour la communication et la promotion des produits de santé sur Internet et l’e-media a
été mise à jour en Mars 2014. Cette charte a pour objet d’aider les opérateurs à concevoir leur sites
internet et autres offres digitales dans le respect de la réglementation.
329
Dans ce but, le département des affaires réglementaires a travaillé en collaboration avec le pôle
Marketing sur tous les documents promotionnels afin de leur faire part des modifications à apporter.
IV - Constitution des dossiers
Les différents éléments des demandes d’autorisation de publicité doivent être adressées au pôle
Gestion des flux (PGF) de l’ANSM, soit par pli recommandé, soit remis contre récépissé et présentés
dans une chemise jaune car ces documents sont destinés aux professionnels de santé. Ces demandes
de visa ont été effectuées à l’aide de formulaires de demande de visa de publicité qui définissent
notamment la constitution des dossiers.
Le directeur général de l’ANSM fixe chaque année les périodes de dépôt des demandes de visas de
publicité auprès des professionnels de santé. Il a été choisi la période du 5 au 19 janvier 2015.
Ces demandes sont évaluées dans un délai de deux mois à compter du jour suivant la fin de la
période de dépôt. L’absence de réponse de l’ANSM à l’issue de ce délai vaut un accord tacite.
D’autre part, la durée de validité de ce visa est de deux ans.
Un formulaire de demande de visa PM est disponible en annexe 10.7
330
Visite médicale / Loi DMOS
I - La visite médicale
Le LEEM et le CEPS ont signé en octobre 2014 une nouvelle « charte de l’information
promotionnelle ».
Cette nouvelle Charte concerne toutes les personnes exerçant une activité d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion. Nos visiteurs médicaux et délégués hospitaliers
sont donc concernés, mais la nouvelle Charte élargit le cadre.
A - Les missions des personnes exerçant une activité d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion
Il est important de rappeler les missions des personnes exerçant une activité d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion pour Inovie.
Ces personnes doivent présenter les spécialités pharmaceutiques auprès des professionnels de
santé dans le respect des dispositions légales. Il est impératif de délivrer une information médicale
de qualité, dans le strict respect de l’AMM.
L’information indique la place du médicament dans la stratégie thérapeutique recommandée ainsi
que les éléments relatifs à la sécurité et à la surveillance (documents de minimisation des risques
prévus par le plan de gestion de risques).
Il est obligatoire d’informer les professionnels de santé sur tous les aspects réglementaires,
pharmaco-thérapeutiques et médico-économiques relatifs au médicament présenté, notamment
sur les :

indications thérapeutiques de l’AMM,

posologies,

durées de traitement,

effets indésirables,

contre-indications,

interactions médicamenteuses et éléments de surveillance,

conditions de prescription,

prix et modalités de prise en charge (indications remboursées aux assurés sociaux et taux de
remboursement),

inscription sur les listes des médicaments coûteux hors GHS.
L’information par démarchage ou prospection visant à la promotion est interdite pour tous nos
médicaments faisant l’objet d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU).
L’autorité administrative peut demander à Inovie de rappeler le cadre de prescription défini par
l’AMM ainsi que de diffuser des messages correctifs auprès des professionnels de santé, si des
prescriptions non conformes à l’AMM sont constatées.
331
Il est important de dissocier l'information sur les programmes d'apprentissage de toute
communication promotionnelle portant sur le médicament du programme.
B - La qualité de l’information délivrée
La qualité de l’information délivrée dépend aussi bien de la constitution des documents, que de la
formation apportée aux personnes des personnes exerçant une activité d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion que des documents utilisés
1 - La constitution de l’information par l’entreprise (Inovie)
Les documents promotionnels, d’Inovie, utilisés portent tous sans exception:

la date (de production ou de mise à jour de l’information)
 un visa de l’ANSM en cours de validité
Les informations concernant l’usage du médicament et les effets indésirables ainsi que les
précautions d’emploi et contre-indications sont mentionnées clairement pour mettre en évidence
leur relation avec l’indication et le bénéfice avancé.
Inovie veille à l’actualisation scientifique, médicale et réglementaire des documents d’information
promotionnelle que les VMs utilisent auprès des professionnels de santé.
332
Nos personnes exerçant une activité d’information par démarchage ou prospection visant à la
promotion, présentent les études, dans les conditions d’utilisation définies par l’AMM, de façon
complète et impartiale.
Nos publicités qui mettent en comparaison des médicaments commercialisés par un concurrent ne
sont pas trompeuses et portent sur des médicaments répondant aux mêmes besoins ou ayant la
même indication thérapeutique.
2 - La formation de la personne exerçant une activité d’information par
démarchage ou prospection visant à la promotion
a - La formation initiale
Toutes nos personnes exerçant une activité d’information par démarchage ou prospection visant à la
promotion bénéficient d'une formation initiale suffisante, attestée par un diplôme.
b - La formation continue
Inovie dispense à toutes ces personnes :
●
●
une formation d’intégration pour chaque nouvel entrant,
une formation nécessaire à l'actualisation de leurs connaissances réglementaires et
scientifiques ainsi qu’au maintien et au développement de leurs compétences
professionnelles. Cette formation inclut une préparation à la présentation orale. Elle est
assurée conjointement par le service affaires réglementaires et le service marketing de notre
laboratoire.
La formation dispensée vise à connaître et à respecter la réglementation liée au médicament pour
pouvoir informer et répondre au professionnel de santé. A chaque thème de formation, des
objectifs sont à atteindre et une évaluation rigoureuse des acquis est faite.
Une évaluation annuelle est systématiquement opérée au sein du laboratoire. Elle porte sur les
connaissances correspondant à la qualité de l’information que chaque personne exerçant une
activité d’information par démarchage ou prospection visant à la promotion délivre,
individuellement, et ce, avant la rencontre avec le professionnel.
Il existe une attestation de la formation initiale et continue apportée par la carte professionnelle
attribuée par le LEEM. Cette carte permet de garantir le niveau de connaissances réglementaires et
scientifiques.
3 - Les documents utilisés par la personne exerçant une activité d’information
par démarchage ou prospection visant à la promotion
Pour ce qui est des documents utilisés il existe un contrôle a priori par l’ANSM. Tous les documents
utilisés doivent disposer d’un visa en cours de validité.
Toute personne exerçant une activité d’information par démarchage ou prospection visant à la
promotion assure ses missions exclusivement avec des documents datés qui leur a été mis à
disposition.
Ces documents doivent impérativement être validés par le pharmacien responsable (qui appose son
nom et sa signature) et obtenir un visa de publicité accordé par l’ANSM.
C - Déontologie
Il est important d’aborder la déontologie apportée à la visite médicale. En effet nous nous efforçons
d’appliquer toutes les règles de déontologie préconisées par cette nouvelle Charte.
1 - Vis-à-vis des patients
L’information qu’Inovie délivre auprès des professionnels de santé est bien évidemment soumise au
secret professionnel et oblige notre personnel, exerçant une activité d’information par démarchage
ou prospection visant à la promotion, à avoir un comportement discret.
2 - Vis-à-vis des professionnels de santé rencontrés
Inovie s’assure de l’optimisation de l’organisation, de la planification et de la fréquence des visites.
Inovie n’utilise aucune incitation pour obtenir un droit de visite (ni rémunération ou
dédommagement) et s’efforçe ne pas perturber le bon fonctionnement de l’établissement de santé
visité.
333
Les informations relatives aux professionnels collectées, le sont conformément à la loi sur
l’informatique et les libertés (Loi n° 78-17 du 6 janvier 1978).
L’objectif du recueil de ces informations est de mieux comprendre les attentes des professionnels.
Nos bases de données sont déclarées à la CNIL. Les professionnels de santé visités sont informés de
l’existence d’un recueil de données informatiques les concernant.
Toutes nos invitations à des congrès scientifiques, à des manifestations de promotion ainsi que la
participation à des activités de recherche ou d’évaluation scientifique font l’objet d’une convention.
Nos conventions ont été préalablement transmises à l’ordre des Pharmaciens et des médecins.
Tous les avantages ont été rendus publics, comme spécifié par la loi.
Inovie n’a remis aucun échantillon de spécialités pharmaceutiques et n’a en aucun cas proposé aux
professionnels de santé des cadeaux en nature ou en espèces.
Inovie sait que les repas offerts sont susceptibles de constituer des avantages. Mais dans notre
situation actuelle ils possèdent un caractère impromptu et sont en lien avec la visite médicale,
ainsi une convention n’a pas lieu d’être.
3 - Vis-à-vis des entreprises concurrentes
Inovie s’est toujours abstenus de dénigrer les spécialités des entreprises concurrentes.
4 - Vis-à-vis de son entreprise
Il a était très clairement spécifié, au sein de notre entreprise, à chaque personne exerçant une
activité d’information par démarchage ou prospection visant à la promotion qu’il est de son devoir
de porter sans délai à la connaissance du pharmacien responsable ou de notre département de
pharmacovigilance, toute information recueillie auprès des professionnels de santé relative à la
pharmacovigilance et à un usage non conforme de notre médicament, Oxifib.
D - Le contrôle de l’activité des personnes exerçant une activité de
d’information par démarchage ou prospection visant à la promotion
1 - Responsabilités du Pharmacien Responsable
Notre pharmacien responsable a mis en place un système de contrôle de la qualité qui assure le
contenu scientifique et économique des supports promotionnels. Il tient également à jour les listes
des supports qui peuvent et doivent être remis. C’est le responsable du contenu des messages
délivrés.
C’est lui qui est chargé de s’assurer de l'élaboration et de l'application des procédures relatives à
l’information.
334
2 - Procédures
Le pharmacien responsable veille à ce que les documents utilisés pour la visite médicale
garantissent, par sa signature datée, la qualité scientifique, médicale et économique.
Les professionnels de santé visités peuvent faire connaître à notre laboratoire, leur appréciation sur
la qualité scientifique de l’information, son objectivité et sa conformité aux lois et règlements.
Inovie se donne les moyens de mesurer régulièrement notre activité d’information par démarchage
ou prospection ainsi que nos actions contribuant au bon usage et à la détection des prescriptions
non conformes.
3 - Certification et Audits
Il existe un référentiel de certification garantissant le respect, par les entreprises certifiées, des
dispositions de la charte.
Inovie fait bien évidemment partie des laboratoires pharmaceutiques certifiés.
Le référentiel de 2009 n’est pas à jour par rapport à la Charte de promotion de l’information en
vigueur de 2014.
Il a été réalisé, conformément au référentiel de certification de la visite médicale en vigueur de 2009,
un audit blanc interne en octobre 2010.
Inovie a ensuite choisi un organisme agréé par la HAS qui n’est autre que l’AFNOR. Il a ensuite donc
été réalisé notre audit initial avec cet organisme certificateur portant par exemple sur des entretiens
oraux avec les délégués médicaux et leur manager. Il a ainsi été obtenu notre certification, effectué
nos 2 audits de contrôles préconisés les 2 années suivantes et Inovie a renouvelé le certificat pour 3
ans à l’issu de notre audit de renouvellement qui a lieu tous les 3 ans, en 2013.
II - DMOS - Transparence
Notre entreprise a été confrontée à la récente mise en application du dispositif de transparence de la
loi Bertrand du 21 décembre 2011, venant renforcer le caractère contraignant de la loi anti-cadeau
Loi n°93-121 du 27 janvier 1993 (décret d’application du 25 mars 2007)
Par conséquent, la loi de transparence et la loi DMOS, ne peuvent être envisagées l’une sans l’autre.
La transparence impose la publication de nos relations avec les professionnels de santé, ainsi que les
associations.
Dans le souci du respect de la Loi, Inovie s’engage à déclarer les relations entretenues avec les
différents acteurs du secteur, au titre de la transparence.
335
A - DMOS, loi anti-cadeau
La Loi DMOS s’applique à tous les avantages en nature ou en espèces, sous quelque forme que ce
soit, d’une façon direct ou indirecte, qu’il soit proposer ou procurer par les entreprises
pharmaceutiques, défini par art.L.4113-6 du CSP.
La Loi DMOS ne s’appliquant pas aux avantages prévus par convention dès lors qu’elles ont pour
objet explicite et but réel des activités de recherches ou d’évaluation scientifique, ainsi que les
conventions rentrant dans le cadre des relations normales de travail, au titre de l’hospitalité, dans la
mesure ou ces manifestations promotionnelles revêt un caractère exclusivement professionnel et
scientifique, les cadeaux de valeurs négligeables n’excédant pas 30 euros HT par médecin ou
pharmacien, par an, pour une même entreprise
Ce pourquoi Inovie a soumis préalablement les conventions de ces événements aux ordres
compétents :

Activité de recherches ou d’évaluations scientifiques 2 mois auparavant
 Hospitalité (relations normales de travail) 1 mois avant
Il a été soumis la convention du congrès de lancement du 22 avril, le 2 janvier 2015, à l’ordre national
des Pharmaciens, et celui des médecins. Invoie a reçu une réponse positive des deux ordres
compétents.
Inovie accorde un point d’honneur a soumettre ses conventions dans les temps, afin d’obtenir un
avis favorable du conseil de l’ordre compétent.
B - Transparence
La loi sur la transparence du 21 décembre 2011, prévoit de rendre publiques les conventions
conclues, ainsi que les avantages consenties par les différents acteurs du secteur médical.
L’entrée en vigueur de la loi sur la Transparence du 21 décembre 2011, par le circulaire n°2013 du 29
mai 2013, stipule que le seuil de déclaration des conventions conclues, ainsi que les avantages
consenties doivent être rendu publique pour tout montant supérieur à 10 euros TTC.
Inovie® s’engage à déclarer tous les avantages consentis lors de relations normales de travail dès lors
qu’elles sont supérieures à 10 euros TTC. Pour cela, Inovie® a déclaré sur le site mise en place par le
ministère des Affaires sociales et de la Santé : www.transparence.sante.gouv.fr (annexe 10.9) toutes
les conventions conclues dans un délai de 15 jours après leur signature, et a déclaré les avantages
versés dans les délais.
Ainsi les avantages versés par Inovie, au cours du deuxième semestre 2014, on fait l’objet d’une
déclaration avant le 1er février 2015.
336
BIBLIOGRAPHIE
Propriété industrielle
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contrôle de la publicité [en ligne]. [consulté le 03.11.2014]. Disponible à l’adresse :
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Visite médicale / Loi DMOS
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3. Guide aux établissements de santé en matière de visite médicale ; Haute Autorité de Santé Service Qualité Information Médicale; septembre 2011
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4. Description de la régulation de la promotion des produits de santé en France; janvier 2013
5. Exemple de règles d’organisation de la visite médicale en établissements de santé ; Haute
Autorité de Santé - Service Qualité Information Médicale; septembre 2011
6. Référentiel des bonnes pratiques de la visite médicale des entreprises du médicament; le Leem ;
2004
7. Comprendre la promotion pharmaceutique et y répondre - Un manuel pratique ; Edition originale
2009 - Première version pour expérimentation et évaluation (Traduction française 2013)
Organisation Mondiale de la Santé et Action Internationale pour la Santé - Projet collaboratif -
339
340
Marketing
341
Caroline Bellaiche
Farah Bekhechi
Thomas Luaces
Jack Pierreville
Morgane Pujols
Alexandra Schaeffer
342
MARKETING STRATEGIQUE
343
Dans le cadre de notre étude de cas, nous considérons cette partie
stratégique réalisée par le marketing global d’Inovie sur l’ensemble
des pays de l’Union Européenne en vue de notre future
commercialisation dans ces pays.
SOMMAIRE
I - Epidémiologie
A - Prévalence et incidence
B - Données démographiques
II - Contexte
A - Marché actuel des médicaments orphelins
B - Marché actuel des médicaments spécifiques de la FPI
C - Veille concurrentielle
III - Analyse
A - Introduction
B - SWOT
C - Segmentation
D - Ciblage
1 - population
2 - médecin
E - Positionnement
IV - Parts de marché et évolution
V - Etudes
A - Auprès des médecins
B - Parcours patient
C - Patient journey
Bibliographie
344
I - Epidémiologie
A - Prévalence et incidence
La population atteinte de FPI, toutes catégories confondues, est estimée à 78 000 personnes en
Union Européenne.
La prévalence de la maladie dans les pays de l’Union Européenne sera estimée identique et de 11,5 /
100 000 habitants et l’incidence de 35 000 patients atteints de la fibrose pulmonaire idiopathique
(FPI) par an.
B - Données démographiques
L’âge moyen des patients atteints de FPI est situé entre 60 et 70 ans. La prédominance maximale est
observée à 66 ans. Il est très rare de rencontrer des patients atteints de FPI avant l’âge de 50 ans.
Une légère prédominance masculine est observée
La survie est globalement de 3 à 5 ans, avec un taux de survie à 5 ans de 20% et à 10 ans de 10%. Le
diagnostic est souvent tardif.
L’évolution du marché est estimée à 2,7% de nouveaux cas par an en prenant en compte le
vieillissement de la population et l’amélioration du diagnostic.
II - Contexte
A - Marché actuel des médicaments orphelins
Le marché des médicaments orphelins est en forte croissance en France. Le CEPS a estimé ce marché
à 930 millions d’euros en progression de 14,1 % en 2009 et a dépassé le milliard d’euros en 2010
pour atteindre 4 % du marché pharmaceutique. Du fait des nombreuses indications et classes
thérapeutiques concernées, le marché reste très fragmenté avec plus d’une dizaine de produits
réalisant un chiffre d’affaires de près de 50 millions d’euros, tandis que la majeure partie des
médicaments orphelins se situe sous la barre des 5 millions d’euros.
Face à la croissance rapide de ce marché et aux prix élevés pratiqués, le CEPS a depuis 2008 instauré
des clauses volumes pour les laboratoires pharmaceutiques.
B - Marché actuel des médicaments spécifiques de la FPI
Nous avons réalisé un benchmark dans une démarche d’observation et d’analyse des performances
atteintes par la concurrence. Ce benchmark permet d’étudier les avantages et les inconvénients de
chaque traitement de la FPI et de les comparer à Oxifib®. Que ce soit grâce à l’analyse du traitement
de référence : la pirfénidone, ou des molécules en cours de développement telles que la simtuzumab
ou la lebrikizumab (qui devraient arriver sur le marché courant 2021), la réalisation de ce
benchmarck nous a permis :
 de situer notre produit par rapport au marché actuel,
 d’examiner les forces et les faiblesses de notre produit afin d’établir la stratégie marketing,
 d’anticiper la place d’Oxifib® sur le marché dans les années à venir.
345
C - Veille concurrentielle
L’arrivée de la concurrence sera effective en 2021. Trois molécules obtiendront leur AMM et
viendront se placer sur le marché dans l’indication thérapeutique de notre produit. Il s’agit de :
 Fresolimumab un anti TGF-β, du laboratoire Sanofi-Aventis,
 Lebrikizumab, un anticorps monoclonal, du laboratoire Roche,
 Simtuzumab, un anticorps monoclonal, du laboratoire Gilead.
III - Analyse
A - Introduction
Analyse du marché
78000
67500
35% de patients avec une progression de la maladie
51000
10000
16500
7700
1200
157
7857
Il existe de nombreux patients traités par pirfénidone à l’heure actuelle qui répondent mal au
traitement, nous souhaitons récupérer ces patients des notre première année de commercialisation.
346
B - SWOT
C - Segmentation
Ne sont éligibles à un traitement que les patients présentant une FPI de stade léger à modéré soit
environ 67500 patients. Parmi ces patients nous avons fait différents segments :
 Ceux qui sont traités par la pirfénidone et bien stabilisés (33 150 personnes),
 Ceux qui sont traités par la pirfénidone et mal stabilisés (17 850 personnes),
 Ceux qui ont arrêté la pirfénidone pour cause d’effets indésirables (10 000 personnes).
D - Ciblage
1 - Population ciblée
Notre indication est le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique de stade léger à modéré
chez l’adulte. Nous ciblons les segments des patients traités par la pirfénidone et mal stabilisés et
ceux qui ont arrêté la pirfénidone pour cause d’effets indésirables afin de pénétrer le marché durant
la première année. Puis nous nous placerons en première intention dans le traitement des nouveaux
patients diagnostiqués dans les années suivantes.
2 - Médecins ciblés
Seuls les médecins pneumologues sont habilités à prescrire Oxifib®, nous ciblerons particulièrement
les médecins se trouvant dans les centres de références et de compétences.
347
E - Positionnement
Notre traitement est le seul à avoir réellement prouvé son efficacité dans la stabilisation de la FPI
chez les patients de stade léger à modéré grâce à notre étude clinique RAINBOW, c’est pourquoi
nous nous plaçons en première intention.
IV - Parts de marché et évolution
Nous envisageons une pénétration du marché sur un modèle de 15% de patient traités la première
année, 35% l’année suivante et 50% à 3 ans.
Une décroissance de nos parts de marché sera observée à partir de 2021 lors de l’arrivée de
nouveaux concurrents.
Evolution des parts de marché en nombre de
patients traités
90
80
Part de marché
70
60
50
Oxifib
40
Pirfenidone
30
Concurrence
20
10
0
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
Nos prévisions de ventes sont présentées dans les 2 graphiques ci-dessous. Dans le cadre d’un
traitement chronique, nous avons fait une première estimation de vente avec une observance de
65% des patients et une deuxième avec une observance de 85%
348
Volume de ventes unitaires d’Oxifib
(Nombre de boîtes vendues)
800000
600000
400000
Unité haut
200000
Unité bas
0
année année année année année année année année année année
2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024
Evolution du chiffre d'affaires d'Oxifib en million
d'euros
1 000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
CA Bas en millions d'euro
CA Haut en millions d'euro
2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024
V - Etudes
A - Auprès des médecins
Enquête sur les key success factors de la FPI afin d’orienter les études cliniques ainsi que
l’argumentaire promotionnel d’Oxifib®.
Objectif : enquêter sur les besoins et les motivations des prescripteurs dans la fibrose pulmonaire
Idiopathique. Recueil de données primaires (approche qualitative et quantitative).
349
Réalisée auprès d’un panel de pneumologues, cette étude ad-hoc a été sous traitée à une société
d’études de marché.

Résultats de l’étude:
Les participants à cette étude ont majoritairement désigné l’efficacité comme étant le principal
facteur d’influence dans le choix d’un traitement pour la FPI. Cependant la notion d’efficacité n’est
pas perçue de façon unanime. L’enquête a permis d’identifier plusieurs catégories de critères
permettant de définir l’efficacité d’un médicament dans le traitement de la FPI.
350
L’arrêt de la progression de la maladie est le critère qui définit le mieux l’efficacité du traitement. Les
paramètres principaux associés sont la CVF puis la DLCO dans une moindre mesure.
Conclusions :
En démontrant une supériorité en termes d’efficacité, les pneumologues changeront leur
comportement de prescription en faveur d’Oxifib®. Une étude comparative de supériorité sera donc
envisagée, afin de présenter idéalement un meilleur arrêt de progression de la maladie et une plus
grande diminution des exacerbations.
B - Parcours patient
Le parcours patient débute par une consultation chez un médecin généraliste motivée par des
symptômes tels qu’une toux sèche ou une dyspnée. Comme dans le cas de nombreuses maladies
rares, les patients atteints de FPI sont confrontés à une errance diagnostique et plusieurs
consultations chez le généraliste seront nécessaires avant qu’ils soient réorientés vers des médecins
spécialistes en pneumologie. Divers examens sont utiles pour identifier les lésions pulmonaires et
différencier la FPI d’autres maladies, le diagnostic de certitude reposant sur l’imagerie et la biopsie
pulmonaire.
Une fois le diagnostic de FPI posé, le patient est pris en charge dans un centre de référence ou de
compétence et des examens complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’atteinte pulmonaire et
instaurer un traitement.
Par la suite, un suivi thérapeutique sera entrepris tous les 3 mois avec évaluation de la progression
de la maladie (mesure de la CVF et de la DLco). En cas de réponse non satisfaisante ou de mauvaise
tolérance au traitement, le pneumologue pourra choisir de changer de traitement.
351
Le choix du traitement lors de son instauration et l’évaluation de la progression de la maladie
représentent des points stratégiques. En conséquence, nos forces de vente cibleront les centres de
références et les centres de compétences de la FPI.
C - Patient journey
Le « Patient Journey » reflète l’état émotionnel du patient en fonction des différentes étapes de son
parcours face à la pathologie. Impactant la vie familiale, professionnelle ou sociale, la fibrose
pulmonaire idiopathique entraîne inévitablement de profondes altérations dans l’état émotionnel du
patient. Ces altérations peuvent se traduire entre autres par un sentiment d’impuissance, de
détresse et des symptômes dépressifs. Afin de l’accompagner du mieux possible, il est primordial
d’identifier ces moments critiques pour apporter au patient de l’information et un soutien lui
permettant de se sentir rassuré.
Nous constatons plusieurs moments sensibles où le patient sera susceptible de rechercher de
l’information sur sa pathologie et sa prise en charge :
 a l’annonce du diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique,
 suite à des difficultés de compréhension du traitement,
 suite à la survenue d’effets indésirables,
 suite à la survenue d’exacerbations.
Par le biais de son guide patient et son site internet, le laboratoire Inovie apporte au patient
tous les renseignements utiles à la compréhension et à l’acceptation de sa maladie ainsi que les
coordonnées d’associations de patients.
352
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prise en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique. Elaborées par le centre national de
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353
354
Marketing
Forces de vente
355
SOMMAIRE
I - Introduction
II - Objectifs de la force de vente
A - Objectifs qualitatifs
B - Objectifs quantitatifs
III - Stratégies de la visite
A - Identification des cibles
1 - Les KOLs
2 - Pneumologues référents des centres de compétences (Hors KOLs)
3 - Autres pneumologues des centres de compétences
B - Effectif de notre force de vente
1 - Nombre de contact
2 - Calcul du nombre de VM
3 - Distribution Géographique
IV - Formation des Délégués médicaux
V - Coût de la VM
VI - Visite des pharmaciens hospitaliers
VII - Conclusion
BIBLIOGRAPHIE
356
I - Introduction
Les Délégués hospitaliers (DH) d'Inovie constituent la force de vente du laboratoire.
Ils seront notre principal outil de communication marketing et d’information sur Oxifib® .
Les délégués hospitaliers lors de leurs visites, permettront de communiquer et de promouvoir de
façon pro-active l’ensemble des données sur l’utilisation d’Oxifib® dans le cadre de son AMM. Ils
permettront de faire connaître notre produit et d’établir une relation durable avec les médecins
spécialistes en pneumologie.
II - Objectifs de la force de vente
A - Objectifs qualitatifs
L’objectif de la visite médicale a pour but de faire adopter la prescription d’Oxifib® par les médecins
pneumologues lorsque qu’ils suivent des patients atteints de FPI.
La communication de notre force de vente se basera essentiellement sur les données d’efficacité et
de tolérance d’Oxifib®.
Pour cela nous avons établi des messages clé :
 Communiquer sur les résultats d’efficacité (essais cliniques):
o survie sans progression (Critère composite : la diminution de la CVF d’au
moins 10 %, la diminution de la DLco d’au moins 15 %, le décès) par rapport
au traitement de référence,
o amélioration significative de la qualité de vie;
 commencer Oxifib® en première intention après le diagnostic avéré de la FPI
 l’objectifs étant le diagnostic précoce de la FPI -> il est donc nécessaire de communiquer sur
les mesures de prise en charge globale afin d’améliorer la qualité de vie et le pronostic des
patients.
 tolérance :
o Il faut prévenir les effets indésirables (indiquer les pistes de prises en
charges)
 efficacité et amélioration de la survie, cela nécessite donc la mise en place Oxifib® en cas
d'intolérance et/ou CI à Esbriet®
B - Objectifs quantitatifs
Remarque: Ci-dessous ne sont présent que les contacts des DH pour Oxifib®. Ces DH font également
la promotion de différents médicaments Inovie lors de leurs visites et s’adresse à d’autres
spécialistes.
Effectif
Médecins à fort potentiels
35
Fréquence
Visites
10*/an
des Taux de couverture
Médecins à moyen potentiels
100
6**/an
100%
KOLs
7
2***/an
100%
100%
357
III - Stratégies de la visite
A - Identification des cibles
La FPI étant une maladie orpheline. Les patients seront traités dans les centres de compétences
et/ou de références pour les maladies pulmonaires rares.
Il y a 2 centres de références et 18 centres de compétences en France.
Lorsque le diagnostic est réalisé, les patients sont envoyés dans les centres de compétences ou de
références les plus proches de chez eux pour se faire traiter et suivre l’évolution de leur maladie.
Nos cibles sont donc uniquement :
 Les pneumologues hospitaliers des centres de compétences et/ou références.
 Au sein des centres de compétences, on distinguera :
o les KOLs,
o les pneumologues référents FPI (Hors KOL),
o tous les autres pneumologues de ces centres de références.
1 - Les KOLs
Pr. Romain KESSLER
CHU de Strasbourg - Hôpital Civil
.Dr Jean-Jacques CADRANEL
CHU Paris Est - Hôpital Tenon
Dr Camille TAILLE (Investigateur principal essais CHU Paris Nord-Val de Seine Hôpital Xavier
cliniques)
Bichat-Claude Bernard
Dr Serge KOUZAN
Centre Hospitalier de référence de la Savoie
Chamberry
Dr Hilario NUNES
CHU Paris Seine-Saint-Denis - Hôpital Avicenne
Pr Vincent COTTIN
CHU de Lyon HCL - GH Est-Hôpital Louis Pradel
Dr Claire DROMET
CHU Bordeaux
Pour ces KOLs il est prévu uniquement 2 visites par des délégués médicaux. Ils restent notamment
les partenaires privilégiés des Medical science liaison (MSLs) du département des affaires médicales.
Les KOLs interviendront autour des tables rondes organisées mais également aux congrès lors
desquels ils présenteront la FPI aux coté des affaires médicales et du directeur marketing.
Ils communiqueront sur les données scientifiques de notre produit à travers les résultats des essais
cliniques, l’évaluation de la symptomatologie et du diagnostic des patients atteints de la FPI, ainsi
que la place d’Oxifib® au sein de la stratégie thérapeutique.
358
2 - Pneumologues référents des centres de compétences (Hors KOLs)
Il s’agit des médecins référents de la fibrose pulmonaire idiopathique, qui suivent tout
particulièrement la prise en charge de cette maladie.
3 - Autres pneumologues des centres de compétences
Il s’agit des médecins qui exercent au sein des centres références des maladies pulmonaires rares,
pouvant être amenés à suivre un patient atteint de FPI.
L’objectif de ces visites est d’informer et promouvoir Oxifib® comme nouvelle alternative
thérapeutique en première intention dans le traitement de la FPI. Ces pneumologues recevront
comme information les caractéristiques d’Oxifib® avec son indication, le mécanisme d’action,
l’efficacité, la posologie, la tolérance, les contre-indications ainsi que les mises en garde.
Les visiteurs médicaux mettront en avant l’amélioration de la qualité de vie du patient caractérisée
par une diminution du délai d’aggravation clinique.
B - Effectif de notre force de vente
1 - Nombre de contacts
Effectif
Fréquence des Taux
de Nombre
de359
Visites
couverture
contacts /an
10*/an
100%
350/an
Pneumologues référents des centres 35
de compétences/références
Autre pneumologues
100
6**/an
100%
600/an
KOLs
7
2***/an
100%
14/an
Total
142
964/an
*Pendant les six premiers mois de Lancement : 1 visite toutes les 4 semaines, puis 2 visites sur le
dernier semestre
La première visite peut se faire en duo avec un MSL du secteur
**Pendant les six premiers mois de lancement : 1 visite toutes les 6 semaines, puis 2 visites sur le
dernier semestre
***Les DHs peuvent rencontrer les KOLs mais ces derniers restent les partenaires privilégiés des
MSLs
2 - Calcul du nombre de VM
Nombre de jours travaillés par un visiteur médical : (Jours dans l’année) – (jours de congés) – (jours
fériés) – (jours de formation) - (WE) 365 - 40 – 11 – 5 - 102 = 207 jours / ans.
Il effectue entre 3 à 6 contacts maximum par jours pour un max de 207x6 = 1242 contacts/ans/VM
pour tous les médicaments de la société.
Nous avons décidé de conserver le même réseau de délégués médicaux que celui déjà établi pour
nos médicaments dans l’asthme et la BPCO pour simplifier le contact avec le médecin et optimiser la
formation des délégués médicaux.
Chacun de nos visiteurs médicaux représentent jusqu’à 3 médicaments auprès des médecins.
3 - Distribution Géographique
Région
Nord Pas- de-Calais
Nombre de DH
1
Ile de France
Haute Normandie
2
1
Bretagne
Pays de Loire
1
1
Centre/ Bourgogne/Charente Maritime
2
Alsace/Lorraine
1
Limousin/Aquitaine/Poitou-Charentes
1
Midi-Pyrénées/Languedoc-Roussillon
1
Rhônes Alpes
1
PACA
1
Total : 13 DHs sur Oxifib® (épaulés par 3 MSLs étant responsable d’un secteur géographique)
(activités développées en Annexe 9.7)
IV - Formation des Délégués médicaux
Les DHs Inovie recevront plusieurs formations sur Oxifib®:
▪ une Formation initiale commune des Dh pour Oxifib® par les affaires médicales, le marketing
et les affaires réglementaires,
▪ MSL Formation Commune de présentation d’Oxifib®: la physiopathologie de la FPI, la place
d'Oxifib® dans la stratégie thérapeutique ainsi que son efficacité, sa tolérance et ses EI,
▪ discours et supports de communication Oxifib® (brochure médecin, e-ADV),
▪ respect de la Charte de la visite médicale,
▪ identifications des missions et objectifs,
▪ formations continues et de contrôle des connaissances réalisées par les MSLs ainsi que par le
secteur des Affaires réglementaires. Formation pouvant être organisées à la demande des
DHs.
▪ formations en continue des DHs (supports digitaux).
. *En annexe est détaillé le programme de la formation initiale
V - Coût de la VM
Sachant qu’une visite médicale coûte en moyenne 150 euros par visites, le cout est de : 1,3 millions
d'euros pour les 13 DH qui font la promotion d’Oxifib® avec les autres médicaments Inovie.
Le calcul comprend salaire brut, primes, frais divers charges patronales (50% du salaire ainsi que les
360
primes), les transports et en particulier la voiture (1500€/mois).
A cela s’ajoute le coût du séminaire de formation des visiteurs médicaux qui est de 20.000 euros.
VI - Visite des pharmaciens hospitaliers
Cette visite a pour but de présenter notre médicament au pharmacien hospitalier, de lui exposer
dans quelles indications il sera prescrit, ainsi que les mises en garde, les précautions d’emplois, les
contre-indications et toutes les caractéristiques de notre principe actif. Dès la commercialisation du
médicament, des staffs à l’hôpital seront organisés par les hôpitaux centres de compétences et de
références sur la FPI. Les auditeurs sont des médecins et pharmaciens hospitaliers, des internes et
externes en médecine et pharmacie, des attachés de recherches cliniques (ARC) ainsi que tout le
personnel paramédical exerçant à l’hôpital (infirmières, sage-femme, kinésithérapeute, etc.) A
l’occasion de ces staffs le délégué hospitalier présentera Oxifib® et son positionnement dans la
stratégie thérapeutique. Le délégué hospitalier pourra remettre à cette occasion à son auditoire la
fiche posologique, l’avis de la Commission de Transparence ainsi que tous les documents
environnements.
VII - Conclusion
Ainsi, nos Délégués hospitaliers feront la promotion d’Oxifib® dès son lancement en avril 2015 dans
une démarche pro-active.
En prenant en compte les contraintes réglementaires et économiques, nous avons pu ainsi définir les
cibles, la sectorisation des DH Inovie et leur formation. De cette manière, nous avons cherché à
optimiser au mieux nos investissements de promotion.
361
BIBLIOGRAPHIE
1. http://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/?lng=FR (consulté le 13/02/15)
362
Marketing opérationnel
363
SOMMAIRE
I - Retroplanning
II - Communication Environnement
A - Laboratoire
1 - Le nom du Laboratoire
2 - Le slogan du Laboratoire
3 - Le logo du Laboratoire
B - Charte graphique
C - Site internet (Annexe 9.1)
III - Communication Produit
A - Nom commercial, logo et slogan
B - Packaging
C - Les outils promotionnels
1 - e-ADV : aide de vente numérique (Annexe 9.2)
2 - Brochure médecin (Annexe 9.3)
3 - Mailing (Annexe 9.4)
4 - Page Publicitaire (Annexe 9.5)
D - Education thérapeutique du patient : Guide patient (Annexe 9.6)
IV - Campagne Marketing
A - Pré-lancement
1 - Les congrès
2 - Rédaction d’articles scientifiques dans la presse spécialisée
B - Le lancement : La conférence de presse et les symposiums régionnaux de
C - Le post-lancement
1 - Congrès post-lancement
2 - Les réunions professionnelles
3 - Autres congrès d’Inovie
lancement
364
I - Retroplanning
janv-15
févr-15
mars15
avr-15
mai-15
juin-15
juil15
Symposium
Conférence de presse
Lancement dear docteur
letter
Congrès/Conférences
pré lancement
*Congrès de
pneumologie,
Lile, Grand
Palais
30/01/15 au
01/02/15
*Conférence
internationale
de l'EURORDIS
6th
International
Meeting on
Pulmonary
Rare Diseases
and Orphan
Drugs, Milan,
Italie, 27 et
28/02/2015
327
août15
sept-15
Octv no- déc-15 15 15
janv-15
Congrès/Conférences
post lancement
Articles scientifiques
dans la presse
spécialisée
Lettre d'information
Formation VM/MsL
Visite médicale
févr-15
mars15
avr-15
mai-15
juin-15
juil15
août15
sept-15
Congrès
internati
onal de
l’Europea
n
Respirat
ory
Society
(ERS),
Amsterd
am, 26
au 30
septemb
re 2015
Conférence
internation
ale de
l'American
Thoracic
Society
(ATS),
Denver,
Colorado,
15 au 20
mai 2015
328
oct15
no
v15
déc15
II - Communication Environnement
A - Laboratoire
1 - Le nom du laboratoire
Depuis sa création, notre Laboratoire porte le nom d’INOVIE. Ainsi, au travers de cette
dénomination, nous pouvions représenter les valeurs de notre entreprise.
Les syllabes d’Inovie renvoient à la fois à des points historiques de notre Laboratoire, ou à notre
champ d’expertise :
 « In » est la fin du mot « vaccin ». C’est un rappel historique. Le premier traitement de notre
laboratoire était un vaccin contre la tuberculose,
 « O » représente un globe pour notre implantation internationale,
 le suffixe « vie », exprimant notre champ d’expertise et d’excellence : la santé,
 le préfixe « inov », abréviation du terme « Innovation thérapeutique », fondement de notre
laboratoire.
2 - Le slogan du laboratoire
« Votre Santé, notre expertise. »
Ce slogan, en deux temps, est construit pour apporter une écoute attentive de chacun de nos
patients. En effet, c’est leur santé qui est mise en avant dans ce début de slogan. En deuxième partie
vient notre solution : notre expertise dans le domaine de la santé. À travers ce slogan, nous pouvons
ainsi cibler chaque personne qui est en train de lire cette phrase.
3 - Logo du Laboratoire
Le logo d’INOVIE, réalisé sur Photoshop, est composé de plusieurs éléments :

L’hexagone, placé à gauche du nom du laboratoire : Il fait référence au pays d’appartenance
du laboratoire et de ses fondateurs : La France. La forme de ce logo est vectrice d’excellence
mais aussi d’expertise reconnue dans les technologies de pointe dans notre pays.
Trois éléments colorés viennent s’assembler pour former cet hexagone : c’est un travail en synergie.




La plus grande partie, en bleu (référence RVB : 64b7e2), représente les patients. Cette
couleur fait référence au ciel et à la mer : symbole de bonheur, d’immortalité et de vérité.
La seconde partie, verte (référence RVB : 65ce80), plus discrète, en forme de flèche,
représente non seulement le laboratoire mais également la direction que nous donnons à
notre vision : cette flèche est en réalité le vecteur de l’innovation. Le vert est ici la couleur de
la nature et de l’environnement. Cette couleur permet ainsi de montrer l’implication d’Inovie
dans une politique environnementale approfondie en appliquant le concept d’écoconception.
La troisième partie, en jaune (référence RVB : f1ea34), représente la sagesse et la richesse du
corps médical, indispensable pour guider notre laboratoire dans nos recherches mais
également pour soigner nos patients.
Le nom Inovie, en police « Code Bold », de couleur grise (référence RVB : 5e5b5b), en gras est
367

tout aussi important : de part sont caractère épais : il inspire la stabilité et la connaissance :
chaque lettre est un pilier fondateur. Le gris vient contraster les couleurs pastelles du logo
hexagonal et apporte en osmose une confiance envers notre laboratoire.
L’image de notre logo est résolument dynamique et à la pointe de l’innovation : c’est un style
dit « flat » sans formes 3D apportant de la pureté et donc améliore la lisibilité de notre logo
et donc de notre entreprise.
B - Charte graphique
La charte graphique reprend les couleurs du logo d’INOVIE, le bleu, le jaune et le vert. Ces couleurs
permettent de véhiculer les valeurs de la société à travers certains outils de communication comme
le site internet.
C - Site internet
Le site internet d’Inovie est un site informatif. Il est disponible en ligne à l’adresse suivante :
www.Inovie.fr. Le site est décliné par toutes les filiales dans la langue du pays en question. Tout au
long de la navigation, le bandeau contenant le logo ne change pas en fonction des pages. En bas de la
page, on trouve les mentions légales, la date de mise à jour et la politique des cookies.
Cinq onglets permettent de naviguer dans l’ensemble du site. Le faible nombre d’onglets permet
d’apporter de la fluidité :





« Accueil » sous forme d’icône en forme de maison regroupe les dernières actualités de
notre laboratoire mais aussi l’histoire de notre laboratoire et ses chiffres clés,
« Nos Produits » détaille les différents médicaments d’Inovie,
«Notre engagement » relate les valeurs d’Inovie et son engagement dans le développement
durable,
« Notre Entreprise » permet de faire parvenir des candidatures spontanées mais aussi les
offres d’emploi en France ainsi que dans l’ensemble de toutes les filiales avec une plateforme
dédiée à l’inscription des candidatures et l’abonnement à notre Newsletter,
« InoviePro » est un onglet dédié aux professionnels de santé, accessible grâce à un code
confidentiel et permettant d’obtenir plus d’informations sur nos produits et leur
environnement.
Par ailleurs, nous avons souhaité mettre en avant sur notre page d’accueil notre implication sur la
journée internationale des maladies rares ou encore notre prix en tant que Top Employeur en 2015.
Notre visibilité sur les réseaux sociaux et espaces de partage se fait sur notre site en cliquant sur les
icônes situés en bas à droite de notre page d’accueil : Youtube, Google+, Twitter, LinkedIn et
Facebook.
Un aperçu du site internet institutionnel est disponible en Annexe 9.1
368
III - Communication Produit
A - Nom commercial, logo et slogan
Tout comme Inovie, Oxifib® a été soigneusement étudié avec l’ensemble des différents pôles de
notre société. Nous avons choisi spécifiquement cette dénomination pour les raisons suivantes :
 « Oxi » permet d’apporter de l'oxygène à nos patients. C’est une notion imagée.
 « Fib » précise l’indication dans le traitement des fibroses et fibromes.
Le logo d’Oxifib® repose en partie dans l’utilisation de sa police. En effet nous souhaitions nous
démarquer de la police utilisée pour le Laboratoire Inovie (Code Bold). La police choisie est
Quicksand. Concernant la première lettre, le « O », il représente en réalité trois cercles : ce sont les
trois facteurs sur lesquels agit notre molécule le nitédanib : le VEGF-R, le FGF-R et le PDGF-R.
En dessous du nom du médicament est placé la DCI ainsi que le dosage de 75 mg afin d’apporter de
la clarté aux médecins et patients qui doivent avoir pleine conscience du produit qu’ils prescrivent ou
utilisent. La couleur utilisée pour ce logo est le gris (référence RVB : 5e5b5b), cette couleur rappelle
celle du nom Inovie.
Nous avons choisi comme slogan :
 A destination des patients:
« Vos limites, pas celles de la fibrose pulmonaire idiopathique. »
Ce slogan, en deux temps, est construit pour faire prendre conscience des possibilités nouvelles qui
se dessinent grâce à Oxifib®. Le patient repousse ses limites et les fixe lui même. Il n’est pas esclave
de sa maladie.
 A destination des médecins:
« Vivre avec la fibrose pulmonaire idiopathique, partout. »
Message à destination des médecins pour leur indiquer que le traitement d’Oxifib® peut permettre
aux patients de ne pas envisager leur avenir à l’Hôpital sous assistance respiratoire, mais bien chez
eux ou dans n’importe quel endroit souhaité. Avec Oxifib®, la pathologie ne gouverne pas leur choix
de déplacement.
B - Packaging

Gélule
369

Conditionnement secondaire
C - Les outils promotionnels
Nos outils promotionnels seront distribués aux médecins accompagnés du RCP et de l’avis de la
Commission de Transparence en conformité avec la réglementation en vigueur.
1 - e-ADV : aide de vente numérique (Annexe 9.2)
370
Support publicitaire exhaustif dont dispose le visiteur médical ou le délégué médical pour présenter
Oxifib® aux professionnels de santé.
L’e-ADV permet une explication claire et argumentée scientifiquement afin d’assurer la promotion
d’Oxifib® dans le respect des orientations d’Inovie et d’en permettre sa compréhension par les
membres du corps médical de telle sorte qu’ils en aient une utilisation conforme au bon usage.
L’e-ADV a été contrôlé et validé par les Affaires réglementaires.
Nous avons choisi de commencer notre e-ADV par l’indication d’Oxifib®. Puis nous présentons son
mécanisme d’action. Nous expliquons comment a été mené l’essai clinique de Phase III RAINBOW, et
les résultats de l’étude, en se concentrant sur le critère principal qui est la survie sans progression.
Nous mentionnons ensuite les données tolérance d’Oxifib®, avec ses effets indésirables, ses
précautions d’emploi et contre-indications. Enfin, nous mettons l’accent sur la posologie d’Oxifib®.
Nous avons choisi de mettre cette information à la fin pour qu’elle soit mieux retenue par les
professionnels de santé. Pour conclure, nous revenons sur les données médico-économiques
d’Oxifib, à savoir son prix et son remboursement ; ainsi que ses conditions de prescription et de
délivrance.
1 - Brochure médecin (Annexe 9.3)
371
Document remis aux professionnels de santé par le visiteur médical ou le délégué médical une fois la
visite médicale réalisée. Il comporte les mêmes informations que l’e-ADV.
Nous avons pensé notre brochure avec des onglets pour qu’elle soit la plus pratique pour les
professionnels de santé, leur permettant ainsi d’accéder de manière simple et rapide aux
informations les plus importantes :
123456-
L’indication
Mécanisme d’action
Essais cliniques
Résultats
Tolérance
Posologie
7- Conditions de Prescription et de Délivrance
3 - Mailing (Annexe 9.4)
Nous avons réalisé une « Lettre aux prescripteurs ». Ce document (disponible en annexe) est envoyé
aux médecins spécialisés dans le traitement de la FPI afin qu’ils prennent connaissance de notre
nouvelle molécule. Dans cette lettre, on retrouve tous les aspects réglementaires, pharmacothérapeutiques et médico-économiques relatifs à Oxifib® comme par exemple, son indication
thérapeutique ou encore son prix et ses modalités de prise en charge. Comme ce document a une
visée informative et promotionnelle de notre médicament Oxifib®, il a dû répondre aux critères de la
charte de l’information par démarchage ou prospection et être contrôlé par les affaires
réglementaires (contrôle publicité).
4 - Page Publicitaire (Annexe 9.5)
Afin de promouvoir Oxifib®, nous avons réalisé un encart publicitaire qui sera publié dans les
magazines scientifiques lors de la campagne de lancement. Un poster reprenant la même disposition
sera exposé sur les stands de nos différents congrès.
Sur cette publicité, se trouvent :







le nom du médicament et son logo,
le nom du laboratoire et son logo,
le slogan d’Oxifib®,
l’indication telle qu’elle est décrite dans le RCP,
la composition en PA et le nombre de gélules par boite,
une représentation 3D de la boite d’Oxifib®,
un flash code permettant d’accéder au RCP (ainsi que le site internet d’Inovie).
Un aperçu de l’affiche publicitaire est disponible en Annexe 9.5
372
D - Education thérapeutique : Guide patient (Annexe 9.6)
Document réservé aux patients souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique pour qu’ils
comprennent et abordent de la meilleure façon leur maladie afin d’améliorer leur observance.
Le guide patient se compose des informations que nous avons considérées comme importantes pour
le patient grâce au « Parcours patient » et au « Patient Journey ».
Nous commençons par expliquer ce qu’est la fibrose pulmonaire idiopathique, puis nous expliquons
les symptômes de la maladie et comment le diagnostic est posé.
Enfin nous décrivons l’évolution de la maladie. Le Patient Journey a révélé que les exacerbations de
la maladie affectent l’état émotionnel des patients c’est pourquoi nous finissons par donner des
conseils et des règles à suivre pour un meilleur suivi de leur maladie.
Nous finissons ce guide patient, avec un carnet de suivi détachable avec une page par mois ou il
pourra noter ses rendez-vous grâce au calendrier, noter les valeurs de sa DLCO et de sa CVF ainsi que
ses
notes
et
les
questions
qu’il
aimerait
poser
à
son
médecin.
Enfin, nous avons jugé pertinent de renseigner le contact d’associations de patients, pour aider nos
patients à évoluer avec leur maladie, entourés et soutenus.
IV - Campagne Marketing
A - Pré-lancement
1 - Les congrès
Congrès de pré-lancement :
Durant la phase de pré-lancement de notre médicament, nous participerons au mois de février :
- Congrès de Pneumologie qui à lieu à Lille entre le 30/01/15 et le 01/02/15,
- Conférence Internationale de l’EURORDIS qui a lieu à Milan du 27 au 28 février 2015.
Ces congrès nous permettront de faire connaître la FPI, notre laboratoire et notre produit auprès de
nombreux professionnels de santé susceptibles de prescrire Oxifib® à son lancement. Nous
interviendrons aussi sur les résultats d’efficacité démontrés par nos essais cliniques.
373
Lors de nos Congrès, nous possèderons un stand type de 36m2, comme présenté ci-dessus. De la
documentation sur la FPI sera disponible sous forme de brochures et sur écrans tactiles. Des posters
portant sur la pathologie et les essais cliniques seront également affichés sur le stand. Nous y
inviteront nos collaborateurs à venir échanger avec les médecins.
2 - Rédaction d’articles scientifiques dans la presse spécialisée
La presse représente un élément important au niveau de la stratégie de communication du produit.
Elle présentera notre médicament et les résultats des différentes phases des essais cliniques sous
forme de publication scientifique dans des revues spécialisées destinées aux médecins et aux
pharmaciens pour leur faire découvrir notre produit.
Ainsi, nos résultats seront publiés dans La Presse Médicale et la Revue des Maladies Respiratoires par
exemple.
B - Le Lancement : La conférence de presse et Les symposiums régionaux de
lancement
Le Lancement :
Au cours de la période de lancement, l’objectif principal sera bien sûr de communiquer sur Oxifib®.
Nous axerons la communication sur les atouts de notre produit vis à vis de la concurrence et sur les
réels avantages que présente notre médicament dans la stratégie thérapeutique de la FPI. Le
laboratoire organisera plusieurs évènements afin de promouvoir l’arrivée de notre produit sur le
marché :
 Conférence de presse
 3 Symposiums régionaux de lancement
Conférence de presse :
Au mois d’avril 2015 nous animerons une conférence de presse au Pavillon d’Armoneville à Paris.
Lieu / date: Allée de Longchamp, 75116 PARIS, le 15 Avril 2015.
374
Nous ciblerons une presse professionnelle avant tout. Certains représentants de revues médicales
spécialisées et généralisées destinées aux médecins et pharmaciens sont attendus pour l’occasion.
La journée sera clôturée par un cocktail.
Symposiums régionaux de lancement :
Nos symposiums régionaux prendront place les 20 avril à Paris, 22 avril à Bordeaux et 24 avril à Lyon.
Ils regrouperont les pneumologues dans leurs différentes régions. Cette phase de lancement s’axera
sur la communication d’Oxifib® et nous insisterons sur les atouts de notre médicament vis à vis de la
concurrence. Ainsi nous sensibiliserons les professionnels de santé sur les réels avantages que
présente notre médicament dans la stratégie thérapeutique de la FPI.
375
C - Le post-Lancement
1 - Congrès post-lancement
Puis, pendant la période de post-lancement nous participerons à la :
- Conférence internationale de l’American Thoracic Society (ATS) à Denver du 15 au 20 mai
2015 et au,
- Congrès international de l’European Respiratory Society (ERS) à Amsterdam du 26 au 30
septembre 2015
Ces congrès auront pour but de continuer à promouvoir Oxifib® auprès des pneumologues du monde
entier et d’assurer ainsi la place de notre médicament dans le marché actuel des traitements de la
FPI.
Lors de chacun de ces congrès plusieurs des KOLs du domaine interviendront afin de mieux nous
représenter et convaincre les professionnels de santé présents de la place d’Oxifib® dans la stratégie
thérapeutique de la FPI et ses avantages par rapport aux concurrents.
2 - Les réunions professionnelles
A la suite de la phase de lancement, nous organiserons des réunions professionnelles en France dans
le but d’aller à la rencontre des médecins et ainsi de les convaincre de l’efficacité et de l’importance
de notre produit dans la prise en charge thérapeutique.
Ces réunions se feront par petits groupes, une dizaine de médecins, dans des salles d’hôtels le soir
durant la semaine. Nous nous rendrons dans les grandes villes de chaque région (Paris, Lille, Brest,
Marseille…) Les présentations seront assurées par les membres de l’équipe Marketing et plus
précisément par les chefs de produit.
3 - Autres congrès d’Inovie
Expert dans les maladies pulmonaires notre laboratoire organise annuellement le PulmoDay le 28
juillet dans le but de sensibiliser les médecins et professionnels de santé aux pathologies
pulmonaires. Il est question lors de cet évènements de leurs présenter les différentes pathologies et
surtout d’insister sur les différents moyens de diagnostiques.
376
Finances
377
Katia Maamri
Anne-Caroline Weber
SOMMAIRE
I - Chiffres clés d’Inovie
A - Chiffres clés d’Inovie et investissement dans la Recherche
B - Introduction en bourse
C - Bilan d’Inovie France
II - Coûts de développement et de production d’Oxifib®
III - Aides financières: Crédit d’Impôt Recherche
III - Rentabilité d’Oxifib®
IV - Bibliographie
378
ABREVIATIONS
ANSM
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AMM
Autorisation de Mise sur le Marché
CA
Chiffre d'Affaires
CIR
Crédit d’Impôt Recherche
DGRI
Direction Générale pour la Recherche et l'Innovation
LFSS
Loi de Financement de la Sécurité Sociale
MO
Médicament Orphelin
R&D
Recherche et Développement
SIE
Service des Impôts des Entreprises
379
380
I - Chiffres clés d’Inovie
A - Chiffres clés d’Inovie et investissement dans la Recherche
La vocation d’Inovie est de découvrir, de développer et de commercialiser avec succès des
médicaments pour accompagner les patients avec leurs traitements et améliorer leur qualité de vie.
Innover est un devoir vis-à-vis des patients. Ainsi, année après année, Inovie est un des laboratoires
qui investit le plus dans la recherche et le développement en se plaçant à la 9ème place du
classement des laboratoires pharmaceutiques mondiaux en terme d’investissements en R&D en
2013. En effet, Inovie consacre plus de 20% du chiffre d’affaire net mondial dans ce domaine. Par
ailleurs, nous disposons de 10 sites de R&D à travers le monde, employant plus de 8000 salariés, et
nous avons également établi de nombreux partenariats avec des centres de recherche et des
Universités.
Le tableau ci-dessous représente l’évolution des chiffres clés d’Inovie entre 2013 et 2014:
En 2013
En 2014
CA (€)
17
17,2 Mds (+1,4%)
Résultats nets (€)
2,9 Mds
3 Mds (+3,2%)
Effectifs (salariés)
50495
50516
La Inovie R&D en 2014:
381
La Recherche en 2014 chez Inovie
Dépenses en R&D (€)
3,5 Mds
% du CA
20,3%
Salariés engagés dans la R&D
8150
% de la masse salariale totale
16%
Coût moyen de R&D d’un nouveau médicament
(€)
800 millions € à 1 milliard €
Durée moyenne de la découverte d’un
médicament à sa mise à disposition
10 à 15 ans
B - Introduction en bourse
Inovie s’est introduit en bourse en 1998. La levée de fonds générée nous permet notamment de
financer les divers projets de recherche et essais cliniques en cours. D’autre part, l’ouverture du
capital d’Inovie nous aura apporté une certaine visibilité et nous aura également permis d’augmenter
nos capitaux propres traduisant ainsi une belle espérance de vie pour notre société.
Nous voulons également offrir à nos actionnaires un retour sur investissement en ligne avec nos
excellentes performances et récompenser ceux qui apportent leurs idées et leur énergie à Inovie.
Du fait de l’introduction en bourse, nous nous devons de publier tous les 3 mois notre bilan et
compte de résultats. Le bilan comptable au 31 mars 2014 est détaillé ci-dessous.
C - Bilan d’Inovie France
Conformément aux dispositions du plan comptable général, la comptabilité fait notamment
apparaître : un bilan qui décrit, au passif, l’ensemble des ressources perçues par l’établissement
depuis sa création (capitaux permanents), ainsi que les dettes d’exploitation et, à l’actif, l’emploi qui
en a été fait (immobilisations, stocks, créances, trésorerie).
Le bilan comptable pour Inovie France au 31 mars 2014 est le suivant:
ACTIFS
-Actifs immobilisés
Incorporels
PASSIFS
316 637 000
-Capitaux propres
17 173 300
-Provisions
Corporels
288 317 900
Financiers
11 145 800
-Actifs circulants
1 190 342 600
66 509 200
823 758 400
Financières
571 793 100
157 726 900
Stocks
829 258 700
Fournisseurs
Créances
355 138 700
Dettes fiscales et sociales
78 773 900
Autres dettes
15 464 400
Disponibilités
-Compte de régularisation active
Total
-Dettes
616 966 600
3 401 800
560 700
1 507 540 300
-Compte de Régularisation passif
Total
306 200
1 507 540 300
II - Coûts de développement et de production d’Oxifib®
Les coûts de R&D concernant notre spécialité Oxifib® sont estimés à 370 millions d’euros. Ils
comprennent :
 Le développement pharmaceutique dont les coûts s’élèvent à 30 millions d’euros
 Le développement préclinique (pharmacologie et toxicologie) et les études
pharmacocinétiques pour un montant de 50 millions d’euros
 les essais cliniques (les études de phase I, II et III) pour un montant de 290 millions d’euros
382
Les études cliniques et pré-cliniques ont donc représenté 78% des dépenses de R&D pour notre
spécialité Oxifib®. Pour ce qui est des études cliniques, les études de phase III ont représenté les
principaux pôles de dépenses, comme on peut le voir sur le graphique ci-dessous.
383
En effet, l’essai clinique RAINBOW de phase III est un essai multicentrique incluant 708 patients,
réalisé sur une durée de 4 ans et à l’échelle internationale avec 126 centres de référence. C’est ce qui
explique les coûts importants des essais cliniques pour notre médicament orphelin.
A cela il faut ajouter les coûts hors R&D qui s’élèvent à un montant total de 26 millions d’euros et qui
concernent les activités suivantes :
 l’enregistrement
 les études médico-économiques
 le marketing
 la pharmacovigilance
 généraux et administration
Tous ces coûts représentent une partie des coûts de lancement d’Oxifib® qui s’élèvent donc à un
total de 396 millions d’euros.
A ces coûts, s’ajoutent les coûts de la première année de production d’Oxifib® en Europe qui
s’élèvent à 4 millions d’euros. En effet, la forme galénique d’Oxifib® étant déjà connue du
laboratoire et les installations et machines nécessaires à la production du Nintédanib étant déjà
présentes sur les sites de production, le coût de production d’Oxifib® est relativement bas. Les coûts
de production varient au cours des années en fonction de la prévision des ventes qui sera réajustée
en fonction des ventes effectives. Selon les prévisions du Marketing, le pic de vente d’Oxifib® devra
être atteint en 2020, ce qui entraînera ainsi des coûts de production de 30 millions d’euros par an.
Au total, les coûts de lancement d’Oxifib® en 2015 en Europe s’élèvent donc à 400 millions d’euros
comme on peut le voir représenté sur l’histogramme ci-dessous.
384
II - Aides financières: Crédit d’Impôt Recherche (CIR)
Pour son programme de R&D concernant le Nintédanib, Inovie a fait la demande d’un CIR auprès du
service des impôts des entreprises (SIE) et de la direction générale pour la recherche et l'innovation
(DGRI) du ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche le 10 septembre 2004. Cette
demande a été faite stratégiquement après avoir obtenu les résultats concluants d’efficacité du
Nintédanib en études pharmacologiques précliniques. La demande d’Inovie a été accordée le 10
Décembre 2004. Nous avons donc pu bénéficier d’un CIR s’élevant à un taux de 45 % de l’excédent
des dépenses de recherche exposées au cours de l’année par rapport à la moyenne des dépenses de
même nature exposées au cours des deux années précédentes ainsi que d’un taux de 5% sur le
volume des dépenses de R&D. Inovie a ainsi bénéficié de 8 millions d’euros en tant que crédit
d’impôt, cette somme représentant le plafond maximal du CIR à l’époque.
III - Rentabilité d’Oxifib®
Les coûts d’investissement au jour de lancement en France s’élèvent donc à environ 400 millions
d’euros. Ils comprennent les coûts de R&D, hors R&D et de production et distribution en 2015.
Cependant, Inovie devra faire face à de nombreuses charges courantes pour Oxifib® au fil des
années. Ces charges comprennent principalement les charges salariales, les charges fixes (loyer,
EDF…) et les coûts de production et de distribution. En ôtant ces charges du chiffre d’affaire on
obtient la marge dégagée par Inovie pour Oxifib®. Cette marge varie en fonction des années. De la
même manière, les charges de production varient en fonction des années : elles augmentent dans un
premier temps puis régressent à partir de 2021 avec la prévision d’arrivée de concurrents sur le
marché. Par ailleurs, la charge salariale est importante au lancement et les premières années de
vente puis régresse avec la diminution du temps occupé par les employés avec Oxifib®. Le
diagramme ci-dessous détaille le pourcentage de ces charges en fonction du chiffre d’affaire.
A son arrivée sur le marché en 2015, Oxifib® a coûté 400 millions d’euros, auxquels vont s’ajouter les
charges courantes au fil des années. Inovie peut faire face aux charges d’Oxifib® à partir du seuil de
rentabilité. Le retour sur investissement du projet, d’après la prévision des ventes et le calcul de
marge, est prévu pour 2016 comme montré ci-dessous.
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IV – Bibliographie
Steven M. Paul, Daniel S. Mytelka, Christopher T. Dunwiddie, Charles C. Persinger, Bernard H. Munos,
Stacy R. Lindborg and Aaron L. Schacht. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical
industry’s grand challenge. Nature Reviews - Drug discoveries. Mars 2010, vol. 9, P 203-214.
Jorge Mestre-Ferrandiz, Jon Sussex and Adrian Towse. The R&D cost of a new medicine. Office of
Health Economics. Décembre 2012.
Direction de l'information légale et administrative (Premier ministre). Crédit d’Impôt Recherche (CIR)
[En ligne]. [Consulté le 15.03.2015]. Disponible à l’adresse: http://vosdroits.servicepublic.fr/professionnels-entreprises/F23533.xhtml
Ministère de l’éducation nationale, de l’enseignement supérieur et de la recherche. Développement
et impact du crédit d’impôt recherche: 1983 - 2011. [En ligne]. [Consulté le 21.03.2015]. Disponible à
l’adresse:
http://cache.media.enseignementsuprecherche.gouv.fr/file/Rapports/85/7/1._Synthese_CIR_Publication_334857.pdf
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Organigramme de l’entreprise
387
Notre équipe
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