Séance académique - Académie Nationale de Pharmacie

ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE
SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ET ENVIRONNEMENT
Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris
Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877
Séance académique
Mercredi 30 avril 2014
Compte rendu
La séance est ouverte par le Président Jean-Pierre FOUCHER à 14 h 00.
1. ACTIVITÉS ADMINISTRATIVES DE L’ACADÉMIE
1.1. Approbation des procès-verbaux des séances du 19 mars, du 02 avril et des 04 et 05 avril
2014
Les comptes rendus sont approuvés à l'unanimité.
1.2. Informations du Président
 Le programme a été modifié du fait de la défection du premier orateur le 14 avril et nous ajoutons une
question d’actualité sur le virus Ebola, problèmes et inquiétudes, par Jean-Claude MANUGUERRA, que
nous remercions.
 Légion d’Honneur : promotion de Pâques (J.O. du 19 avril 2014) :
- Commandeur : Jean-François BACH, membre associé
- Officier : Marie-Christine FAVROT, Directeur adjoint de la DGS, Ministère de la Santé, notre
interlocutrice à la DGS
- Chevalier :
Michèle GERMAN, membre titulaire de notre Académie,
Brigitte VENNAT, Doyen de la Faculté de Pharmacie d’Auvergne,
Béatrice KRESSMANN, au titre de Directeur des Affaires Européennes du LEEM.
 Publication d'une recommandation « A propos des nouveaux temps scolaires » sur proposition d’Yvan
TOUITOU et après consultation du Conseil, compte-tenu du changement de Ministère et de l’urgence de
rappeler notre position, le texte a d’ores et déjà été envoyé au Ministre de l’Enseignement, il est sur
notre site et il sera diffusé à la presse professionnelle à partir du 1er mai.
 Le texte de la motion, approuvé par le Conseil et apportant un soutien à la BIUSanté (Bibliothèque
InterUniversitaire Santé avec un site à l'UFR de Pharmacie et un site rue des Saints-Pères), a été mis
sur le blog de la BIUS, le 10 avril 2014. De nombreuses revues ont en effet été supprimées par manque
de crédits.
 Quelques nouvelles pour terminer : le fils de Michèle GERMAN, David FATTAL, lauréat du Prix MIT
Jeune Innovateur, spécialiste des hologrammes, a inventé une technique pour visualiser les images 3D
avec des applications notamment sur smartphone. Il vient d'avoir une petite fille, Leila, francoaméricaine.
1.3. Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Général
 Déclaration de vacance des postes de membre titulaire :
- Poste de membre titulaire, Ile-de-France, au sein de la 2ème section. Vote prévu à la séance de
décembre
- Poste de membre titulaire, Ile-de-France, au sein de la 3ème section. Vote prévu à la séance
d’octobre
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 Remerciements de :
- Henri BENECH (élu membre correspondant national 1ère section)
- Jean-Pierre BENOIT (élu membre correspondant national 2ème section)
- Serge BRAUN (élu membre correspondant national 3ème section)
- Catherine MATHIS (élu membre correspondant national 3ème section)
- Marcel HIBERT (élu membre titulaire de la 1ère section)
 Travaux académiques 2012 : disponibles sur le site.
Pour des raisons pratiques et économiques, plus aucun document papier ne sera envoyé, sauf sur
demande.
 Mise en place d'un groupe de travail "La prévention en santé" :
Groupe de travail animé par Claude DREUX, pour faire des propositions sur l'apport des pharmaciens et
des biologistes médicaux dans l'éducation à la santé, à la prévention et à l'éducation thérapeutique dans
la perspective de la loi de santé publique. Les volontaires à ce GT sont priés de se faire connaître.
1.4. Élections
Scrutatrices : Geneviève DURAND et Anne CARPENTIER.
 Membre titulaire de la 4ème section (60 votants, 59 suffrages exprimés)
1ère ligne
: Martine DELETRAZ (43 voix)
ème
2 ligne
: Martine CLARET (10 voix), Philippe GUILLOT-CHENE (1 voix)
bulletins nuls : 5
Est élue
: Martine DELETRAZ
 Membres titulaires de la 5ème section (60 votants, 59 suffrages exprimés)
1ère ligne : Isabelle ADENOT (39 voix)
2ème ligne : Agnès BROUARD (6 voix), Patrick MAGALOFF (10 voix)
bulletins nuls : 4
Est élue
: Isabelle ADENOT
ère
1 ligne : Jean-Michel DESCOUTURES (44 voix),
2ème ligne : Yvonnick BÉZIE (0 voix), Marie-Claude GUELFI (13 voix)
bulletins nuls : 2
Est élu
: Jean-Michel DESCOUTURES
2. QUESTION D’ACTUALITÉ
« Emergence d’une souche variante du virus Ebola Zaïre en Afrique de l’Ouest : de la forêt guinéenne à sa
capitale »
Docteur Jean-Claude MANUGUERRA, Responsable de la Cellule d’Intervention Biologique d’Urgence, Institut
Pasteur
L'épidémie à virus Ebola a débuté de façon sournoise en Afrique de l'Ouest en décembre 2013. Elle a été révélée
en février 2014 et confirmée en mars. La symptomatologie est un peu difficile dans cette épidémie, c'est
pourquoi on parle de maladie Ebola et non pas de fièvre hémorragique à virus Ebola.
La maladie à virus Ebola est une virose aiguë sévère caractérisée par une apparition brutale de la fièvre, une
faiblesse intense, des myalgies, des céphalées et une irritation de la gorge. Ces symptômes sont suivis de
vomissements, de diarrhée, d’une éruption cutanée, d’une insuffisance rénale et hépatique et, dans certains cas,
d’hémorragies internes et externes. Les analyses de laboratoire révèlent une diminution du nombre des
leucocytaires et des plaquettes, ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques. Les sujets atteints restent
contagieux tant que le virus est présent dans leur sang et leurs sécrétions. On a isolé le virus Ebola dans le
liquide séminal 61 jours après l’apparition de la maladie chez un homme ayant contracté l’infection dans un
laboratoire. La durée d’incubation varie de 2 à 21 jours.
Avant de poser le diagnostic de maladie à virus Ebola, il faut exclure la possibilité d’autres affections telles que
le paludisme, la fièvre typhoïde, la shigellose, le choléra, la leptospirose, la peste, la rickettsiose, la fièvre
récurrente, la méningite, l’hépatite virale et d’autres fièvres hémorragiques virales (CCHF, Lassa, RVF, dengue
hémorragique, fièvre jaune, etc.). Il n’existe pas de vaccin homologué contre la maladie à virus Ebola. Plusieurs
vaccins en sont au stade des essais, mais aucun n’est disponible pour un usage clinique. Les cas graves doivent
être placés en unité de soins intensifs. Les patients sont souvent déshydratés et ont besoin d’une réhydratation
par voie orale au moyen de solutions d’électrolytes ou par voie intraveineuse. Il n’existe pas de traitement
spécifique. De nouveaux traitements médicamenteux sont en cours d’évaluation.
Il s'agit d'un filovirus (famille des Filoviridae) long de près de 1 µm, du genre ebolavirus qui comporte
4 espèces dont l'espèce Zaïre, la plus pathogène. D'après les données de l'OMS, il y a eu 25 épidémies de fièvre
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Ebola en Afrique avant cette épidémie. Ces épidémies sont de taille variable, en moyenne 109 cas, l'épidémie la
plus grande étant celle de 2000 en Ouganda, avec 425 cas. La létalité est variable, entre 41 et 91 % selon
l'espèce (en moyenne 67 %), plus élevée avec l'espèce Zaïre. La fièvre Ebola était jusqu'à présent localisée en
Afrique centrale, dans l'ancien Zaïre, au Soudan et en Ouganda, aucune épidémie n'ayant eu lieu en Afrique de
l'ouest depuis vingt ans. Lorsque MSF nous a alertés, nous avons d'abord cru à une fièvre de Lassa, connue dans
cette région d'Afrique notamment au Nigeria, en Sierra Leone et en Guinée Conakry. Plusieurs foyers ont été
identifiés dans cette épidémie : un au Sud dans la région de Guéckedou, puis un cas est apparu vers Ebola puis
d'autres cas à Conakry, faisant naître une inquiétude car c'était la première fois que le virus sortait de la forêt et
atteignait une capitale, Conakry qui compte entre 1,5 et 2 millions d'habitants. Dès le 22 mars, le diagnostic de
l'espèce Zaïre, la plus sévère, a été posé par séquençage du génome. Au 22 avril, un nombre de cas assez
important a été confirmé avec cependant un taux de létalité inférieur à ce que l'on a vu dans les autres épidémies
à virus Zaïre. Le plus grand nombre de cas était à Guéckedou. A Conakri, 37 cas étaient confirmés pour la
première fois en ville, faisant 19 morts, soit un taux de létalité de 55 à 60 %, donc plus faible qu'avec l'espèce
Zaïre. Peut-être est-ce dû à une meilleure prise en charge des patients. Il y avait de la fièvre et des vomissements
dans tous les cas, mais moins de formes hémorragiques. La deuxième originalité de cette épidémie est que le 1 er
cas était un enfant de deux ans (en général infections par la viande de brousse).
Sur l'arbre philogénétique, se pose la question de savoir d'où vient le virus, comment il est arrivé en Guinée
Conakri depuis la république du Congo. Le virus circule probablement dans la faune sauvage de Guinée sous la
forme d'un variant moins pathogène que le virus Zaïre, mais ne viendrait pas du Zaïre. Ce ne serait donc pas une
importation du virus, mais une introduction du virus, vraisemblablement pas par les singes mais peut-être par les
chauves-souris dont la consommation est forte en Guinée. Après avoir ralenti, l'épidémie vient de repartir et une
nouvelle origine a été identifiée (une famille peule récalcitrante aux mesures sanitaires mises en place) :
30 personnes sont en isolement pour une capacité de 20 lits seulement et 120 contacts sont suivis. Ils seront
isolés en cas de symptomatologie puis libérés immédiatement si la RT-PCR est négative trois jours après le
début des symptômes. D'où l'importance de disposer d'un laboratoire sur place. Aujourd'hui, l'épidémie n'est
malheureusement pas maîtrisée.
QUESTIONS - RÉPONSES - COMMENTAIRES
Claude DREUX (Q) : Existe-t-il des moyens de prévention efficaces ?
(R) : La prévention très en amont consiste à éviter l'introduction du virus dans les populations. Ces virus
viennent de la faune sauvage, mais ne pas manger de la viande de brousse n'est pas un bon message pour des
populations qui en ont besoin pour se nourrir. Le premier message est de ne pas manger d'animaux trouvés
morts, par exemple les grands singes, mais seulement les animaux chassés, et, en cas de mort suspecte
notamment chez les soignants, alerter les populations et intervenir rapidement pour circonscrire le foyer. Le
deuxième message est de faire voyager la viande fumée ou cuite, mais pas la viande fraîche, crue. Après
l'introduction du virus, les malades sont essentiellement retrouvés dans les familles et les soignants, donc les
personnes au contact des malades. Il n'y a pas une transmission interhumaine du virus comme pour la rougeole
par exemple. La protection personnelle consiste à porter des gants lorsque l'on s'occupe des malades et une
visière car les vomissures sanglantes sont très contaminantes notamment si elles atteignent les yeux. Pour la
population, ne pas s'occuper des malades, mais prévenir les soignants. Le virus n'est pas très contaminant et un
contact rapproché est nécessaire pour sa transmission.
Jean COSTENTIN (Q) : Quels sont les réservoirs de virus, l'incubation et la période contagieuse ? Y a-t-il un
tropisme pour des organes ? Quel est le mécanisme de l'hémorragie ?
(R) : La faune sauvage, telle que le grand singe, est une espèce intermédiaire, donc une espèce victime et non
une espèce réservoir. La chauve-souris, elle, serait un réservoir de virus Ebola.
L'incubation est de 2 à 21 jours : une épidémie est déclarée terminée à deux fois 21 jours, soit au 42ème jour
après le dernier cas déclaré. Les malades sont peu contagieux en début de maladie, mais fortement en fin de
maladie. Le virus se transmet par le sang et la sueur où il se conserve très bien.
L'infection est très diffuse et on retrouve le virus surtout dans le sang. Les malades meurent en général
d'hémorragie car il y a une perturbation énorme de l'hémostase. En fin de vie, les patients ont le hoquet, signe
extrêmement spécifique de la fièvre Ebola, contrairement aux fièvres de Lassa et de Marburg. On ne sait pas ce
qui provoque ce signe.
Alain ASTIER (Q non rédigée) : Cela peut-il arriver chez nous, car c'est actuellement un affolement général dans
les hôpitaux parisiens où l'on se demande comment on va recevoir les patients ?
(R) : Il y a eu des cas importés de fièvre Ebola et de Marburg en Europe, mais ils se comptent sur les doigts de
la main depuis la création du réseau de surveillance européen. Donc oui, c'est possible, d'où l'importance de
pouvoir répondre rapidement. C'est pourquoi le circuit des examens de laboratoire doit être le plus court
possible. Jusqu'à présent, le virus ne s'est jamais implanté là où il était importé : en général, il n'y a pas plus de
un à deux cas secondaires, mais cela s'arrête là sans donner d'épidémie.
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Alain GOUYETTE (Q) : Chez les patients survivants, a-t-on observé des anticorps antivirus ? Si oui, cette
production d'anticorps empêche-t-elle une ré-infection chez les patients ayant déjà été touchés ?
(R) : Oui, chez les patients survivants on trouve des anticorps qui semblent être protecteurs quand ils sont
administrés à des malades. C'est pour cela que l'armée américaine, par exemple a développé des anticorps
humanisés pour traiter les cas de transmission au laboratoire. La proportion de séquelles peut être plus ou
moins grande et l'on ne sait pas si les patients qui ont des anticorps peuvent être ré-infectés, probablement non
car ces anticorps sont protecteurs.
Jean-Pierre GOULLÉ (Q) : La cuisson des aliments permet-elle de détruire le virus Ebola ?
(R) : Oui, la cuisson permet probablement de détruire le virus car c'est un virus enveloppé, peu résistant. Par
exemple, il ne résiste pas à l'eau et au savon. Au laboratoire, il suffit de chauffer une heure à 60°C pour le
détruire. Pour la viande, il faut qu'elle soit bien cuite ou fumée mais jusqu'au cœur.
3. TRAVAUX SCIENTIFIQUES & PROFESSIONNELS
3.1. EXPOSÉ (20 min)
« Substances phytopharmaceutiques de synthèse : innovation, sécurité, durabilité »
Catherine REGNAULT-ROGER, Pharmacien, Docteur ès-Sciences Naturelles - Professeur des Universités émérite
à l’Université de Pau et des pays de l’Adour - Membre de l’Académie d’Agriculture de France
Les substances phytopharmaceutiques de synthèse sont aujourd’hui au cœur d’une polémique sur leur
utilisation. Pourtant la protection des plantes cultivées, au cœur des deux dernières Révolutions agricoles,
constitue une des clés de l’agriculture durable. Il faut, en effet, limiter les pertes liées aux bio-agresseurs des
cultures et des récoltes pour concilier une production alimentaire suffisante pour nourrir neuf milliards
d’humains à l’horizon 2050 et un meilleur respect de l’environnement. le succès des pesticides organiques de
synthèse est lié au fait qu'ils sont efficaces, faciles à utiliser, pas chers. Les pesticides sont donc utilisés un peu
trop systématiquement, quelquefois sans discernement, provoquant des désordres écologiques et des effets non
intentionnels appelés effets "4 R": rémanence, résistance, résurgence, rupture des chaînes trophiques. Face à ces
désordres, la conduite d’une réflexion pour une meilleure utilisation des pesticides de synthèse s’est concrétisée
en 2007 en France par la tenue du « Grenelle de l’environnement », ainsi que par la mise en place, en 2009,
d’une nouvelle réglementation européenne (Directive "Pour une utilisation durable des pesticides"). Il en est
sorti une volonté politique : le programme Ecophyto 2018 avec deux pistes à développer : les méthodes
alternatives et les produits de biocontrôle.
Dans ce contexte, nous examinerons l’évolution des principales familles de substances phytopharmaceutiques
de synthèse (insecticides, fongicides et herbicides), les mesures prises afin d’assurer une meilleure sécurité de
leur emploi et la surveillance dont elles font l’objet par différents organismes. Une surveillance de la qualité des
milieux a été mise en place : qualité de l'air en 2000 avec la fédération ATMO, l'observatoire des résidus de
pesticides, qualité des eaux en 2007 avec l'ONEMA. Seront évoquées les démarches mises en œuvre pour
réduire l’utilisation de ces composés et en diminuer l’impact environnemental.
C’est en réalité toute une profession qui est mobilisée pour créer des outils nouveaux, pour explorer des pistes
pour penser autrement l’usage des substances phytopharmaceutiques : de l’agriculteur à l’industriel, du
chercheur à l’administration. Parmi ces pistes, un faisceau d’approches plus que jamais nécessaire pour une
agriculture durable : l’agriculture raisonnée, la protection intégrée (diminuer les doses de pesticides chimiques
et améliorer leur profil pour la protection des cultures de plein champ), les bonnes pratiques
phytopharmaceutiques (progrès techniques pour l'application des produits, protection des applicateurs, mise en
place d'une filière nationale de collecte des déchets phytopharmaceutiques ADIVALOR pour minimiser l'impact
sur l'environnement), le développement de la recherche (ex le programme européen ENDURE) et les méthodes
alternatives. Souvent anciennes dans leurs principes mais innovantes dans leurs adaptations aux conditions du
terrain, elles constituent une des réponses au défi du XXIè siècle de promouvoir une agriculture durable qui doit
s’appuyer sur les innovations pour allier productivité et soutenabilité. Tout cet ensemble forme une convergence
d'attitudes et d'objectifs. Pour conclure, utiliser moins de pesticides chimiques avec l'utilisation par exemple du
désherbage thermique, mais alors avec production de gaz à effet de serre et risque d'effet sur le réchauffement
climatique. Chaque technologie doit être appréhendée en évaluant le rapport bénéfices/risques du moment, au
cas par cas en fonction des situations, avec pragmatisme, sans idée préconçue ni fantasme idéologique.
Références :
Produits de protection des plantes : innovation et sécurité pour l’agriculture durable. Catherine Regnault-Roger, 2014, Editions
Lavoisier, 368 pages.
Révolutions agricoles en perspective. Henri Regnault, Xavier Arnauld de Sartre, Catherine Regnault-Roger (coord), 2012, Editions du
Groupe France Agricole, 186 pages.
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QUESTIONS - RÉPONSES
Jean FÉGER (Q) : Pour leurs détracteurs, les produits phytosanitaires ne sont pas indispensables, pour leurs
partisans, ils sont absolument nécessaires pour disposer d'une production alimentaire répondant aux besoins.
Quelle est la bonne réponse ?
(R) : Vous avez fait référence aux travaux de l'agriculture biologique qui prône la non-utilisation de pesticides
de synthèse et d'OGM. Pour nourrir la planète, il faudrait alors trois fois la surface de la terre. Aujourd'hui, on
ne peut pas se passer de produits phytopharmaceutiques de synthèse, mais il faut les utiliser autrement et
seulement quand on ne peut pas faire autrement pour sauver la production agricole (exemple des vignes dans le
Valais).
Jean-Gérard GOBERT (Q) : Que faut-il penser de l'attitude du viticulteur qui, récemment, a refusé l'utilisation de
pesticides ?
(R) : L'agriculteur a été condamné, mais il a fait appel. Il y a un devoir de lutte contre la cicadelle, l'insecte
vecteur de la flavescence dorée de la vigne. Ne pas traiter les vignes pouvait représenter un danger. En fait, la
maladie s'est arrêtée avant les vignes de l'agriculteur, mais il y avait un risque réel de propagation. Cet
agriculteur, qui était en réalité un agriculteur biologique bio-dynamique, a donc fait preuve d'un manque total
de solidarité. Dans le cas de la flavescence dorée, on veut un traitement contre l'insecte vecteur et non contre
l'agent pathogène, un phytoplasme. Des produits biologiques à base de pyrèthrine, tel que le Pyrévert d'origine
naturelle, peuvent être utilisés pour traiter les champs, mais ils sont moins efficaces.
Jean-Gérard GOBERT (Q) : Que faut-il penser de la "révolte" actuelle des apiculteurs ?
(R) : les abeilles sont victimes de nombreux facteurs dont le plus important est la varroase. Certains apiculteurs
ont leurs ruches protégées, d'autres pratiquent l'apiculture industrielle avec des cheptels apicoles qu'ils font
voyager sur des kilomètres pour assurer la reproduction des abeilles. Ils utilisent des médicaments vétérinaires
qui sont considérés comme insecticides mais qui, aux doses utilisées, diminuent les impacts de facteurs
extérieurs, dont la varroase, et améliorent la santé des abeilles. Les apiculteurs devraient faire le ménage dans
les produits utilisés avant de condamner les produits phytopharmaceutiques.
Claude MONNERET (Q) : Que pensez-vous de la polémique soulevée par les dires selon lesquels l'interdiction du
DDT a entraîné des millions de morts dues au paludisme ?
(R) : Au Transvaal, en Afrique du sud, le DDT a été utilisé comme biocide et non comme produit agricole, et a
permis de faire passer le nombre de cas de paludisme de 5000 à 804 en 6 à 8 mois. Tous les atermoiements sur
l'utilisation du DDT sont dus au manque de produits autres.
Catherine REGNAULT-ROGER fait part de la sortie de son livre sur ce sujet "Produits de protection de plantes"
début 2014 chez Lavoisier.
3.2. COMMUNICATIONS (10 min)
« Détection des évènements indésirables graves survenus au décours d’une chimiothérapie : intérêt d’un
registre général des cancers dans le calcul de leur incidence et compréhension des obstacles à leur
notification »
Marie-Christine PERAULT-POCHAT, PU-PH, UFR Médecine et Pharmacie de Poitiers
Les traitements anticancéreux entraînent un nombre plus élevé d’effets indésirables graves (EIG), voire mortels,
que les autres classes de médicaments. Leur mise sur le marché accélérée expose à plus de risques de
méconnaissance de ces EIG. Ils font aussi l’objet de moins de « déclarations d’événements indésirables » par les
médecins auprès des centres régionaux de pharmacovigilance. Ces déclarations relèvent pourtant d’une
obligation juridique. Ce paradoxe apparent interroge tant du point de vue pharmaco-épidémiologique que
sociologique. Les effets indésirables des chimiothérapies sont une réalité « criante », à court terme, mais
durablement et à long terme également, comme en attestent notamment les travaux récents sur l’après cancer.
Pourtant cette réalité est largement rendue invisible à différents niveaux et en raison de différents facteurs. Les
données disponibles dans la littérature ne permettent pas d’estimer précisément l’incidence de ces EIG et
l’ampleur de la sous-notification et encore moins leurs déterminants. Les conséquences de la sous-notification
sont tout d'abord une méconnaissance des EIG rares, non détectés lors des essais cliniques, de l’incidence exacte
des EIG post-chimiothérapie et de signaux de pharmacovigilance potentiellement graves et délétères. Cette
sous-notification a également des conséquences préjudiciables au patient : défaut d’information par défaut de
connaissances médicales, lien entre les maux ressentis et traitement pas toujours fait, «état» mal défini de
« guéri » atteint de nouveaux maux.
Des questions se posent : quelle est l’incidence « réelle » et la typologie des EIG des chimiothérapies ?
Comment améliorer leur identification ? Comment comprendre ces sous-notifications et ces écarts à l’obligation
au sein du processus de soin ? « Lever le voile » sur ces EIG bénéficierait aux patients soignés par
chimiothérapie, mieux informés et pris en charge.
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Nous avons choisi une double approche épidémiologique et socio-anthropologique du contexte dans lequel
s’effectuent (ou non) les déclarations d’évènements indésirables graves consécutifs à une chimiothérapie
anticancéreuse, qui permettra de dépasser la simple évaluation de l’exécution d’une obligation, mais d’en
comprendre les difficultés et ainsi de réfléchir aux leviers susceptibles d’en améliorer la réalisation.
QUESTIONS - RÉPONSES - COMMENTAIRES
Alain GOUYETTE (Q) : L'étude, en l'état, est très "sociologique". Quid de la participation des pharmaciens
hospitaliers et officinaux, d'autant plus que les officinaux délivrent des médicaments de chimiothérapie orale ?
(R) : D'abord, cela ne se réduit pas à une étude sociologique car je ne suis pas sociologue. Les pharmaciens
d'officine et des PUI sont aussi interrogés. En effet, le pharmacien d'officine intervient et participe à la prise en
charge d'un patient quand il y a une chimiothérapie ambulatoire, car le registre permet d'identifier le patient.
Le pharmacien participe ainsi au recueil des EIG. Nous avons donc un travail important à faire avec les
pharmaciens d'officine et de PUI.
Claude MONNERET (Q) : Je suppose que les effets indésirables graves dont vous avez parlé n'incluent pas les
cancers secondaires qui apparaissent longtemps après ?
(R) : L'étude sera faite sur une période de 6 mois. Les cancers secondaires ne seront donc pas analysés, mais
c'est très important.
René CÉOLIN (Q) : A propos des effets indésirables graves (EIG) de la chimiothérapie anticancéreuse : les
industriels qui fabriquent les anticancéreux sont-ils correctement informés de ces EIG pour pouvoir rendre plus
efficace leur stratégie de conception ? Si oui, le secret industriel nécessaire est-il l'obstacle majeur au
recensement des EIG ?
(R) : En tant que praticien, je peux vous dire que nous ne considérons pas les patients comme des cobayes.
Beaucoup de personnes pensent que, quand on traite un cancer, on doit parler de risque acceptable. Au cours
des essais cliniques, les industriels ont connaissance des principaux EIG qui sont déclarés et nous avons accès
à cette information, sans réserves. Mais ces EIG vont induire des séquelles chez certains patients et c'est cette
partie là que nous souhaitions explorer et qu'il faut connaître. Ainsi les insuffisances cardiaques qui
surviennent par suite de cardiotoxicité ou les neuropathies périphériques qui altèrent la qualité de vie des
patients guéris de leur cancer. Actuellement, ni l'ANSM ni les laboratoires industriels ne peuvent fournir ces
données car les praticiens ne déclarent pas ces EIG qui font suite à une chimiothérapie et qui ont des
conséquences dans la vie de tous les jours.
Alain GOUYETTE (commentaire) : Les anthracyclines ont été largement utilisées pendant de nombreuses années
et n'avaient pas provoqué d'EIG en cours de traitement, mais on a vu arriver les conséquences plusieurs années
après.
Bernard TEISSEIRE (Q) : Il s'agit le plus souvent des effets indésirables des associations de médicaments
anticancéreux. Peut-on relier ces effets à chacun des médicaments ?
(R) : C'est une question difficile. Même s'il est difficile de rapporter un EIG à une molécule d'une association de
médicaments, on arrive à avoir une orientation et à rapporter un EIG à une molécule grâce à la chronologie, la
séméiologie et la bibliographie.
« Le Pharmacien responsable, son expérience continue au service de l’analyse de risque, une expertise
reconnue à l’heure de la mondialisation »
Patrick TURLIER, Pharmacien responsable GlaxoWellcome Production, Pharmacien Responsable
GlaxoWellcome Production
Comment le Pharmacien Responsable exerce-t-il aujourd’hui sa responsabilité en production pharmaceutique
industrielle dans le cadre des évolutions ayant conduit à la mondialisation de ce secteur ? Ces évolutions se sont
traduites dans les 20 dernières années par un regroupement des activités de production par type de formes
pharmaceutiques sur des sites pratiquement ‘monoformes’, puis par un éclatement géographique, la
mondialisation des sources de production de produits finis puis de matières premières, suite en particulier à la
rationalisation industrielle consécutive aux fusions acquisitions, ainsi qu’à l’arrivée de produits d’origine
biotechnologique complexe. Quels sont alors les atouts du Pharmacien Responsable et son expertise au service
de la qualité du médicament dans cette chaîne complexe?
Son expérience pratique va l’aider à construire une vision la plus globale possible; sa capacité et son devoir
d’interroger les différents acteurs, puis son interprétation de l’analyse de(s) risque(s) qui jalonnent ce parcours
complexe, vont lui apporter les éléments dont il a besoin pour s’engager personnellement, de façon éclairée et
sans réserves dans la libération pharmaceutique.
Une expérience professionnelle acquise dans les domaines concernant la production de substances actives, leur
transport, la production industrielle des formes galéniques et leur analyse, l’administration finale au patient, les
référentiels BPF applicables, et les principales procédures réglementaires va aider le Pharmacien Responsable
dans son expertise globale. Enfin les systèmes Qualité doivent lui apporter en toute transparence les
informations nécessaires à l’exercice de sa responsabilité. Sa formation universitaire scientifique initiale,
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enrichie par l’expérience patiemment construite dans les domaines cités, va alors se concrétiser par une
expertise recherchée.
Le partage des responsabilités nécessaire au long de cette chaîne diversifiée doit alimenter librement et en toute
transparence celle du Pharmacien Responsable, dont l’indépendance doit être respectée.
Rabelais nous le disait déjà, « Science sans conscience n’est que ruine de l’âme » n’est ce pas une belle formule
d’avenir, sans péremption, dans ce que représente le pharmacien responsable au service des patients ?
QUESTIONS - RÉPONSES - COMMENTAIRES
François TRIVIN (Q) : Qu'en est-il de l'indépendance du pharmacien responsable vis-à-vis de sa hiérarchie
administrative et financière ? Des exemples de leur "soumission" sont connus.
(R) : Pharmacien responsable d'une entité juridique de production, ma réponse est oui. J'ai toujours pris des
décisions assez compliquées quand il fallait les prendre, sans être jamais contesté. Il faut savoir convaincre,
même dans le contexte international actuel. C'est une position difficile, mais la formation que nous avons reçue
à la base est suffisamment diversifiée pour que l'on puisse avoir le droit de parler de nombreux sujets. On peut
donner des avis et l'on est de plus en plus respecté au fur et à mesure que l'on accumule l'expérience. Nous
sommes là pour donner des conseils et transmettre notre expertise. Aussi, il ne faut surtout pas vouloir devenir
pharmacien responsable en sortant de la faculté.
Jean-Pierre MANGEOT (commentaire non rédigé) : Il n'est pas suffisant d'avoir fait de la qualité pour être
pharmacien responsable, c'est un long parcours qui couvre tous les domaines. Les pharmaciens responsables qui
ont eu cette formation en France, sont considérés au niveau international comme des personnes importantes, pas
comme des personnes soumises à la loi des financiers ou des directions internationales qui sont de plus en plus
financières.
(R) : Je confirme qu'on n'arrive pas à cette position sans un peu de caractère. On n'a pas non plus à être des
gens faciles et on n'est pas là non plus pour se faire des amis Devant une situation grave, il faut revenir au
scientifique et savoir expliquer pourquoi. En France, nous avons une longue tradition de la pharmacie, mais il
faut aussi de l'expérience pour améliorer la formation.
Alain SAINT-PIERRE (commentaire) : Il existe des grandes disparités entre les entreprises. Les grands patrons
sont contents de nous avoir dès lors que l'on a une certaine expertise. La formation est importante, mais une
expérience d'au moins dix ans est indispensable pour être pharmacien responsable car il y a des décisions
importantes à prendre. Dans le cadre de la mondialisation, une décision ne peut plus être prise au niveau de la
France, mais elle le sera au niveau de la maison-mère, en Europe ou au-delà de l'Europe. Le pharmacien
responsable peut défendre une position et, quand il a raison, il arrive à se faire entendre.
(R) : Oui, le pharmacien responsable peut peser sur une décision et son avis sera systématiquement entendu. Il
n'y a pas d'école pour être pharmacien responsable et c'est bien l'expérience qui est nécessaire pour cela.
René CÉOLIN (Q) : Quel est la part du coût du transport "mondialisé" dans le prix du médicament "fini" ?
(R) : dans le programme de responsabilité sociétale de nombreuses entreprises, on a une vision de l'empreinte
carbone, mais le coût du transport n'est pas mis en n° 1 dans l'analyse. On cherche à optimiser les programmes
de production pour faire des économies d'énergie et, si le prix du transport à chaque étape de la chaîne de
production du médicament est regardé, dans une société mondialisée il faut tenir compte aussi des activités et
de la rentabilité de chaque site.
Bernard VÉZINET (Q) : Pour vous, pharmacien responsable d'une société pharmaceutique mondiale, quelles
peuvent être les conséquences des manœuvres actuelles de l'industrie pharmaceutique pour la santé ?
(R) : Effectivement, il y a quelques jours, la société à laquelle j'appartiens a signé un accord géant avec
Novartis afin d'échanger certaines de leurs activités et d'allier leurs forces dans d'autres. Il faut toujours être
certain de la qualité des produits que l'on sort et, si on est là aussi pour faire de l'argent pour continuer
d'exister, le pharmacien responsable est là pour s'assurer que tout ce que l'on fait est correct et éthique.
Yvette POURCELOT (Q non rédigée) : Comment arrivez-vous à gérer la formation compte-tenu de l'évolution
rapide des référentiels ?
(R) : Cela demande un effort considérable de discipline et de lecture pour maintenir une vigilance en suivi
réglementaire. Personnellement, depuis sept ans j'organise une fois par an une réunion dans l'entreprise,
réunissant entre 70 et 80 professionnels de tous les départements, pour mettre en perspective les actualités
réglementaires. Il y a une très forte participation car on restitue ainsi en digéré toutes les nouvelles
orientations. Cela contribue aussi à transmettre son expertise par l'analyse de cas pratiques.
Martine AÏACH (Q non rédigée) : L'expérience professionnelle et la formation initiale sont fondamentales. Dans
les pays où la formation des pharmaciens n'est pas aussi poussée qu'en France, qui exerce ce métier ?
(R) : La directive européenne qui réglemente le pharmacien responsable parle de "qualified person" ayant une
formation dans un certain nombre de disciplines clés. En Grande-Bretagne, la formation complémentaire est de
deux ans et reprend environ 70 % du programme de nos études de pharmacie. D'ailleurs on reconnait que la
formation de pharmacien est à préférer. En effet, seul le pharmacien a des connaissances dans toute la chaîne
CR séance académique du 30 avril 2014 (VF)
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du médicament. Il faut donc continuer à affirmer que notre formation initiale va bien au service de la
production, de la distribution jusqu'à la dispensation du médicament auprès du malade.
Jean-Gérard GOBERT (Q) : Que faut-il penser de la présentation de "l'affaire Médiator" par les médias ?
(R) : Je n'ai pas de commentaires à faire ici.
« Les tétraspanines, nouvelles cibles de la thérapie anti-angiogénique »
Marc VASSE, Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry & Service de Biologie Clinique de l’Hôpital Foch de
Suresnes
Les travaux de J. FOLKMAN ont montré l’importance de la vascularisation dans la croissance des tumeurs. Cette
vascularisation est initiée par la production de très nombreux facteurs angiogéniques produits par la tumeur ellemême. Toutefois, en thérapeutique, les résultats de l’inhibition du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
ou des voies de signalisation de ses récepteurs sont modestes, avec un allongement de quelques mois de la
survie sans évolution de la maladie et de l’espérance de vie. Cette efficacité relative est notamment due à la
production d’autres facteurs angiogéniques par la tumeur. Par conséquent, une autre approche thérapeutique
pourrait être envisagée, ciblée plus spécifiquement sur les cellules endothéliales. L’analyse différentielle des
gènes exprimés par des cellules endothéliales en présence de VEGF et de concentrations anti-angiogéniques de
Tumor Necrosis Factor- montre une surexpression de tétraspanines (TSP), suggérant leur rôle dans
l’angiogenèse. Les TSP constituent une famille de 33 protéines transmembranaires dépourvues d’activité
enzymatique intrinsèque, mais qui sont capables de s’associer entre elles ainsi qu’à d’autres molécules
membranaires pour former un réseau. Vingt-trois TSP sont exprimées à la surface des cellules endothéliales,
trois d’entre elles (CD9, CD81, CD151) et la protéine CD9-Partner 1 (CD9P-1), membre de la superfamille des
immunoglobulines, semblent former un complexe jouant un rôle majeur dans l’angiogenèse tumorale. Si les
souris déficitaires en CD9 ou en CD151 ont un développement vasculaire normal, elles ne peuvent produire des
néovaisseaux pour irriguer des xénogreffes de cellules tumorales. Des résultats similaires sont obtenus in vivo
en utilisant des antisens ou des anticorps ciblant ces TSP. De même, un peptide dérivé du CD9P-1 est capable
de déstructurer le réseau formé par le CD9, CD81 et CD151 et exerce un puissant effet anti-angiogénique in
vivo, sans toxicité apparente. Par conséquent, les TSP pourraient constituer une nouvelle cible thérapeutique
pour lutter contre l’angiogenèse tumorale.
Pour conclure, la déstructuration du réseau des tétraspanines exerce un effet inhibiteur sur l’angiogenèse
tumorale, mais les mécanismes sont encore mal compris : pourquoi les tétraspanines ne sont-elles pas
indispensables à la formation du réseau vasculaire alors qu’elles semblent indispensables à la néo-angiogenèse ?
La modulation pharmacologique semble prometteuse avec une toxicité réduite dans les premiers essais chez
l'animal, mais l’expression des tétraspanines sur de très nombreux tissus pourrait provoquer des effets
secondaires inattendus. Leur efficacité sur la croissance tumorale n’est certainement pas due qu’à leur activité
anti-angiogénique, mais aussi à une action anti-tumorale directe. Enfin, quelle est leur efficacité sur l’inhibition
du « mimétisme vasculaire » ?
QUESTIONS - RÉPONSES
Bernard ROQUES (Q non rédigée) : A-t-on une idée des ligands endogènes des tétraspanines ?
(R) : Ils vont se fixer entre eux et déstructurer tous ces assemblages, mais les résultats peuvent être différents
selon les conditions de dénaturation et les détergents que l'on utilise. Donc ce sont des cibles potentielles.
Claude MONNERET (Q) : Comment comptez-vous neutraliser les tétraspanines : par de petites molécules suite à
un criblage ?
(R) : On a déjà une idée des sites d'ancrage pour cibler les tétraspanines et on envisage un criblage de petites
molécules.
Alain ASTIER (Q non rédigée) : Les tétraspanines n'interviennent donc pas dans la vasculogenèse normale?
(R) : Un déficit en une seule tétraspanine n'a pas de conséquences chez la souris, sauf un déficit en 12 qui
provoque un défaut de vascularisation de la rétine.
La prochaine séance aura lieu le 21 mai toute la journée : séance thématique " Biomarqueurs, thérapies ciblées et
stratifiées en cancérologie".
La séance est levée à 16 h 45.
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Jean-Pierre FOUCHER
Président
Agnès ARTIGES
Secrétaire Général
CR séance académique du 30 avril 2014 (VF)
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