effets secondaires des traitements a visee hormonale du cancer de

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EFFETS SECONDAIRES DES TRAITEMENTS A VISEE
HORMONALE DU CANCER DE PROSTATE
J. HUBERT, G. FOURNIER, O. CUSSENOT, T. PIECHAUD, D. CHAUTARD,
M. PENEAU, G. CARIOU, T. FLAM, B. COCHAND-PRIOLLET.
CCAFU: Sous comité Cancer de Prostate avancé
RESUME
Comparativement, les effets secondaires des
tra itements médicaux sont plus fré quents,
parfois graves, et mé rite nt d’êtr e reconnus
précocement lors du suivi car la diminution
ou l’inte r rup tio n du tra item e nt p er me t
l’ amé lior ation ou la ré versibilité dans la
majorité des cas. Le but de ce travail est de
répertorier les effets secondaires signalés pour
les thérapeutiques les plus habituelles utilisées
dans le traitement du c ancer de la prostate
métasta tique, e n sa chant que c eux-c i sont
d’ in cid en ce va ria ble , a ne c dotiqu e p our
certains ou fréquents pour d’autres.
Le s e ff et s sec ondaire s de s tr aite ments
hor mo naux du canc er de prostat e sont
rares, non prévisibles, var iables se lon les
patients e t le type de traitement, souvent
réversibles mais parfois gravissimes.
Ce travaille collige les e ffets secondaires
s ig nalé s dans la litt ér at ure pour les
traitements les plus habituels (effets liés à
l’ac tion thér apeutique, effets secondaires
autres, interactions médicamenteuses), et
r é sume le ur incide nce sur le suivi des
patients.
Pour chaque type de traitement sont précisés:
MOTS-CLES
- les e ffe ts s ec on da ire s lié s à l’ a ction
thérapeutique
Pr osta tic ne opla sm, d rug the ra py,
a ntineoplastic agents, adve rse e ffec ts, drug
tolerance, androgen antagonist, gonadorelin,
c yp ro te r one a c eta te, die thy ls tilb estr ol,
estramustine.
- les effets secondaires autres
- les interactions médicamenteuses
- l’incidence sur le suivi des patients.
Les effets secondaires ont été recensés à partir
de différentes sources:
INTRODUCTION
Parmi les traitements du cancer métastatique
de prostate, la castration chirurgicale, bien que
de moins en moins utilisée, reste le “gold
standard”. Elle a des effets secondaire s qui
sont rares et mineurs (problème s locaux au
n ive au d u scro tum) , e n deh ors des e ff e t s
attendus du sevrage androgénique, communs à
tous les traitements diminuant la testostérone
circulante (impuissance, baisse de la libido).
- bibliographie, en particulier Medline
- enquête du centre de pharmacovigilance*
- dictionnaire Vidal
- Martindale, the extra pharmacopia
- Duke’s: Meyler’s side effect of drugs
- Physician’s Desk Reference
*C entr e de Phar mac ovi gil anc e de N ancy,
Dr P Trechot, Pr J Royer
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AGONISTES DE LA LH - RH
- La gynécomastie et la sensibilité mammaire
ne so nt pas r ar es (9 0) e t le s bouff ée s de
chaleur présentes dans plus de 60% des cas.
a) Molécules disponibles
La modification de l’acide aminé en position
6 a donné naissance aux agonistes de la LHRH. Selon le type d’acide aminé utilisé, de
multiples peptides synthétiques peuvent être
obtenus:
- Effets sur le testicule: il existe en général
une fibrose avec arrêt de la spermatogenèse et
de la sécrétion androgénique; leur réversibilité
est controversée, tant sur le plan expérimental
qu’en pathologie humaine (32, 47, 50).
- Busé rélin e: Bigon ist® (Ca ssenne ), une
injection sous-cutané e de 6,3 mg/2 mois;
Suprefact® (Hœc hst), 500 micro grammes
sous-cutanés 3 fois/jour ou 12 pulvérisations
nasales/jour.
c) Autres effets secondaires
* Biologiques:
En dehors des effets hormonaux, les agonistes
de la LH-RH n’on t q ue trè s pe u d’e ff e t s
biolog ique s. En p ar tic u lie r, l’ a ctivité
antithrombine III n’est pas modifiée (76), ni le
mé tab olisme d es lipop ro té ine s (pa s de
modification des LDL ni HDL) (92).
- Goséreline: Zoladex® (Zeneca Pharma), 3,6
m g/28 jo ur s, imp lan t sous- c utan é . L e u p r o r é l i n e: En antone ® (Take da ), 3,75
mg/28 jours en sous-cutané ou IM; Lucrin®
(Abbott France), 1 mg sous-cutané/jour.
Une hype rca lcém ie , non spéc ifique , pe ut
exister co mme ave c d’a utr es tra ite me nts
hormonaux.
- Triptoréline: Decapeptyl® 3,75 mg (Ipsen
Biotech), 3,75 mg/28 jours en I.M.
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
* Cliniques:
On peu t r en con tr er de s ré ac tion s au site
d’injection à type de rash, œdème ou prurit
(76), ou une irritation de la muqueuse nasale
pour les formes en pulvérisation.
* Biologiques:
- La testosté ron émie a ugme nte d e f aç on
im por tan te pe nd a nt la 1è re se ma ine d e
tra iteme nt, puis diminue à pa rtir de la 2e
semaine; les taux de castration sont obtenus
en 2 à 4 semaines.
Un certain nombre d’effets secondaires rares
ont été rapportés dans différentes études:
Os té op or ose
(8 0,
8 5). T roubles
neur olog ique s (fa ible sse, pare sthé sie de s
membres inférieurs).ou psychiques (syndrome
dépressif, parfois suicide) (26) attribués à la
privation androgénique.- développement (75)
ou aggravation d’un adénome hypophysaire
(59). - Troubles du somm eil, vertiges,. .. H TA, œd èm e de s me m bre s in fé rie ur s.Polymyosite associée à un infiltrat pulmonaire
interstitiel (19). - Troubles digestifs (diarrhée,
constipation, modification de poids, douleurs
abdominales), cuta né s (é rythème, éruption
urtica rienn e, modific atio n de pilo sité. ) Réac tion ana phyla ctique , qui est possible
comme avec toutes les protéines et peptides
(45, 73).
- La LH augmente dans les heures qui suivent
le début du traitement puis diminue après 2 à
3 jours (de même que la FSH) pour atteindre
un taux inférieur à 0,5 UI/L après 15 jours.
* Cliniques:
- Le flare-up, poussée évolutive conséquence
d e l’ aug men ta tion de la te stostér oné mie
p en da nt le dé bu t d u tra item en t, e st
relativement peu fréquent (57, 88), mais peut
ê tr e re sp onsa ble de d éc è s (26 , 88 ) ou
d ’a gg ra va tion de la sym ptom ato lo gie :
douleurs osseuses (8), insuffisa nce r énale
obstructive (49), c ompression mé dullair e,
pleurésie (83)...
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d) Interactions médicamenteuses
- La testostérone a ugmente (génér ale ment
limitée à deux fois la valeur normale) (38), de
même que l’e stradiol (re sponsa ble d’eff e t s
se condaires comme la gyné comastie) (93)
alors que la LH est légèrement augmentée ou
peu modifiée (38, 42, 56, 93).
Actue lleme nt auc une intera ction médic am ente use n’a é té ra ppo rtée (74 , 94 ). On
c on se ille simple me nt d ’é vite r les
médicaments hyperprolactinémiants, c eux-ci
diminuant les taux des réce pteurs à GnRH
dans l’hypophyse.
- En association avec un agoniste de la LH RH:
e) Incidence sur le suivi des patients
La testostérone, la DHT, l’estradiol chutent ; il
y a également diminution des taux de LH et
FSH (12, 38).
Le flare-up:
Chez les patients présentant un stade évolutif,
ou un facteur de risque faisant craindre une
évolution brutale, il est préconisé de ne pa s
d ébuter direc teme nt le tr aiteme nt p ar le s
a gonistes de la LH -RH qui p euve nt ê tre
responsables d’une flambée évolutive, mais de
le faire précéder et accompagner, au moins au
dé but du tr aite ment, pa r un autre type de
tra itement (estrogène, anti-a ndrogène non
stéroïdien, acétate de cyprotérone) (8, 14, 51,
88).
* Cliniques:
- Insuffisance érectile et baisse de la libido qui
sera ie nt moins impo rtants en c as de
monothér apie: Près de 5 0% de s patie nts
conserveraient une activité sexuelle (22, 38, 86).
- Bouffées de chaleur variables selon que le
traitement est pris en monothérapie (de 10%
(9, 30) à 50% (23)), ou en association avec
une ca stration ou un agoniste de la LH-RH
(80% (65)).
Biologie:
Surveillance de la te stostéronémie, e n cas
d’incertitude sur l’observance au traitement.
- Modification du spermogramme:
En m ono th ér a pie , on no te un e ba isse
signific ative de la spe rmatogenè se et une
hyperplasie des ce llule s de Leydig, lié e à
l’hyperstimulation (7) alors qu’en association
ave c un a goniste, le s effe ts de ce dernier
prédominent.
ANTI-ANDROGENES PURS
a) Molécules disponibles
- B i c a l u t a m i d e: Ca sode x® ( Ze ne c a
Pha rma ).Co mprimé s de 5 0 mg, per os, 3
cps/jour
- N i l u t a m i d e: Ana nd ro n® (Ca sse nn e) .
Co mprimé s de 5 0 mg, per os, 6 cps/jour
pendant 4 semaines, puis 3 cps/jour, en une ou
plusieurs prises. AMM 1986.
- Gynécomastie, appréciée de façon variable;.
Flutamide : 34 % e n monothé rapie , 9% en
association avec Gn-RH (29, 74). Nilutamide:
rares cas d’augmentation de volume du sein
en cas d’association avec Gn-RH (38). Plus de
40% e n monothéra pie (23). Bic alutamide:
50% d’ au gm en ta tion d e vo lu me o u de
sensibilité des seins (30, 96).
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
- Le syndrome d’arrê t de s a ntiandrogène s
(antiandrogen withdrawal syndrome):
* Biologiques:
Ce syndrome a été décrit dès 1993 par KELLY
et SCHER chez des patients atteints de cancer
- Flutamide: Eule xine ® (Schering-Plough).
Comprimés de 250 mg, per os, 3 cps/jour.
AMM 1986.
- En monothérapie:
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p ro statiqu e mé tasta sé e n é c ha pp em en t
hormonal (c linique et/ou biologique ), après
traitement par blocage androgénique maximal.
L’effet bénéfique, tant biologique (baisse du
PSA) que c lin ique , de l’inte rr uption du
traitement par flutamide, observé alors, a été
c on fir mé pa r d’a utr es au teu rs p our le
f lutamide , mais a ussi le bica lu ta mide e t
l’acétate de megestrol. Sur le plan biologique,
u ne ba isse du PSA de plus de 50 % e st
o bte nue c he z 15 à 50 % de s pa tien ts e t
s ’a cc om pa gn e da ns c e rta ins c as d ’un e
a mé liora tion cliniqu e p ar fois p rolo ngé e
p lusie urs mois ch ez d es pa tie n ts
symptomatiques (63).
Effets secondaires spécifiques au nilutamide:
c) Autres effets secondaires
- Effet antabuse qui peut toucher jusqu’à 20%
des patients (23, 38, 94).
- I ntolé ra nc e à la lu mièr e : trou ble s de
l’accommodation à l’obscurité et de la vision
de s c oule ur s ( 37) . L’ é volution e st
généralement favorable à l’arrêt du traitement
ou à la r éd uction d e c e lu i- ci, ou pa rf ois
malgré la poursuite du traitement: la gêne
nécessite un arrêt thérapeutique chez 1% des
patients (11).
- Pneumop athie inte rstitie lle p ulmona ire,
touchant moins de 2% des patients (38, 72,
82). Elle a été décrite entre le 10e et le 225e
jour s et e st r év er sible à l’a r rê t o u à la
diminution du traitement.
* Biologiques:
Il existe un effet favorable de l’association
anti-androgène pur et agoniste de la LH-RH
sur les lipoprotéines plasmatiques (38).
Effets secondaires spécifiques au flutamide:
- M éthé mo globiné mie (84 ) e t photose nsibilisation (62) ont été rapportées.
* Cliniques:
Plusieurs études retrouvent cependant des cas
ponctuels de complications parfois sérieuses
ou graves:
- Une diar rhé e lié e à une intolér an ce au
la ctose ( dont 210 mg sont c onte nus da ns
ch aq ue ca ps ule d e 2 50 m g) ( 99 ) se ra it
observée dans 5 à 24% des cas.
Effets secondaires communs:
d) Interactions médicamenteuses
- L’hépatotoxicité , parfois gravissime, peut
survenir jusqu’à 6 mois aprè s le dé but du
tr a ite me nt ( 18) . Elle a é té dé c rite
essentiellement pour le flutamide (2, 18, 20,
9 8) ; po ur le n ilu tam ide d es c as a ve c
a ug me nta tion d es tr a nsa mina se s on t
également été rapportés (chez 8% des patients
pendant les 3 premiers mois) (38) ainsi qu’une
possibilité d’hépatite associée à une toxicité
pulmonaire (34); un cas mortel est décrit (71),
survenu au 52e jour lors d’un traitement en
association avec du phénobarbital.
- Modification du métabolisme hépatique: le
niluta mide p eu t ré duir e le mé ta b olisme
hé patique de c er taine s substa nc es ( an tivitam ine s K, phé n ytoïne , pr opr an olol,
chlordiazé poxide, diazépam, théophylline),
dont l’élimina tion peut être retardée et le s
taux sanguins augmentés.
- Troubles digestifs assez fréquents à type de
nausées, vomisse me nts, diarrhée, semblant
diminuer au bout de quelques semaines de
traitement.
e) Incidence sur le suivi des malades
- Interaction avec la warfarine (anti-vitamines
K) possible, avec risque hémorragique accru
dé cr it po ur le f luta mide (9 4) e t pou r le
nilutamide (38).
. Syndrome d’arrêt des antiandrogènes:
Chez les patients en échappement hormonal
ma lgré u n tr aite me nt pa r bloc a ge
androgénique maximal bien suivi, un arrêt du
tra ite me nt a ntian drog én iq ue (f lu tamid e,
- Problèmes psychiques.
- Prurit, céphalées, etc...
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bica luta mide ) peut être entrepris avant de
recourir à des traitements de seconde ligne.
- Gynécomastie qui est plus rare qu’avec les
estrogènes (6 à 13% selon GOLDENBERG)
. Détection des effets secondaires:
- Pratiquement jamais de bouffées de chaleur
(68).
Un dosage des transaminases avant traitement,
puis à la 2e e t 4e semaines sont préconisés
pour dépister les sujets à risque de troubles
hépatiques avec arrêt du traitement si le taux
est égal à trois fois la limite supérieure de la
normale.
c) Autres effets secondaires
* Biologiques:
- Abse nc e de m odif ica tion d u volu me
pla sma tique (91 ), à la d iffé re n ce de s
traitements estrogéniques et donc absence de
risque de surcharge cardiaque.
En cas de symptomatologie pulmonaire chez
u n pa tie nt so us nilu ta mide, ra diogra phie
pulmonaire et éventuellement interruption de
traitement.
E n ca s d e c ya nose ,
méthémoglobinémie.
re c he rc he
- Augmentation de l’activité fibrinolytique et
de l’activité plasmatique antithrombine III
- Fr ac tion s HDL e t LDL du c ho les té r ol
diminuées; rapport HDL/LDL diminué, ce qui
peut avoir un effet défavorable, à long terme,
sur le risque cardio-vasculaire. L’incidence en
est probablement très faible (91).
de
En ca s de traitement anticoagulant associé,
su rve illanc e du te mp s de Quick . E n c as
d’intolérance à la lumière, arrêt ou diminution
des doses, essai de verres fumés. Nécessité de
pr évenir le s conducteurs de vé hicules des
p ossib le s troub le s oc ula ire s et de l’e ff e t
antabuse.
- Discrète augmentation de la prolactinémie
(jusqu’à 2 à 3 fois la valeur normale), moins
importante qu’avec les estrogènes (81)
* Cliniques:
- La toxicité hépatique est connue depuis 1986
(60). Plusieurs communications en font état
de puis: E lle v a d e mod if ica tion s de
tra nsaminases, dé crite s dès 1981, jusqu’à
l’hépatite confirmée par biopsie (28, 39, 60,
69) . Il e x iste d es hé pa tites fu lm ina nte s
mortelle s ( 4, 10, 46, 53, 69) , re ncontrée s
essentiellement chez les hommes âgés, traités
par des doses importantes (46). Le délai de
survenue est en général de 3 à 6 mois; si le
tr aite me nt est ar rêté tôt, il e xiste le plus
souvent une évolution favorable.
ACETATE DE CYPROTERONE
a) Molécule disponible
- Ac é tate d e c y pro t é ro n e : An dro c ur®
(Schering SA), comprimés de 50 mg per os, 2
à 3 cps matin et soir. AMM 1980
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
* Biologiques:
- Chu te d e la tes to stér on e p la sm atiqu e
(cependant moins marquée qu’avec le DES ou
la castration).
- Chute de la FSH et de la LH
- Effets cardio-vasculaires. Les patients traités
par acétate de cyprotérone ont une plus faible
incidence d’effets cardio-vasculaires que ceux
traités par petites doses de diéthylstilbestrol
ou médroxy-progestérone (21, 61).
* Cliniques:
- Impuissance e t baisse de la libido, eff e t s
identiques à ceux du DES (91)
- Arrê t de la spermatogenèse ave c atrophie
tubulaire, qui pourrait être réversible jusqu’à
un an après le début du traitement.
Les complications cardio-vasculaires restent
rares (44); la responsabilité du traitement est
difficile à établir compte-tenu de l’âge de la
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population dont les causes cardio-vasculaires
de décès représentent plus de 20% selon les
statistiques de l’INSERM.
d) Interactions médicamenteuses
No n signa lé es d an s le Vida l n i da ns le
MARTINDALE et le DUKES.(29, 76)
- Des phlébites ont également été décrites ;
leur origine possible est le développe ment
d’a ntic orps anti-acé tate de c yprotérone (6,
52).
e) Incidence sur le suivi des patients
Contre-indications au traitement:
- Insuffisance rénale
- Insuffisance hépatique
- Hypersensibilité a u produit, tube rculose,
diabète
- Antécédents d’affection thromboembolique
L e r isque re lative m en t fa ible d’e ff e t s
se cond aires c ar dia que s et vasc ula ires e st
a ttribué à la structure pr ogesta tive e t non
e strog én iq ue d e la molé cu le e t ex pliq ué
égale ment par l’absence de modific ation du
volume plasmatique, par l’augmentation de
l’ a nti-thr omb ine I II e t de l’ ac tivité
fibrinolytique.
Une surveillance de la fonction hépatique et la
glycémie est préconisée pendant toute la durée
du traitement.
D’a utres effets secondaires(pour lesquels la
responsabilité du produit n’est pas toujours
certaine) ont été décrits:
ESTROGENES
a) Molécules disponibles
- Modification de poids - Troubles digestifs
(nausée, diarrhée) - Asthénie, surtout entre la
2e et la 6e semaine de traitement - Troubles
re spiratoire s (35) déc rits après un mois de
tr a ite me nt ma is ch ez de s fum eu rs a ve c
amélioration à l’arrêt de la thérapeutique - Un
cas d’atrophie optique chez un homme de 80
ans, sous traitement par CPA depuis 2,5 ans
(50 mg/jour) (amélioration a prè s l’arrêt du
tra ite me nt) (58) - Ostéopor ose, ch ez des
patients traités en association par agonistes,
liée à la privation androgénique (85) - Un cas
de sclérodermie (33)
- Diéthylstilbestrol: Distilbène® (Gerda SA),
co mpr imé s à 1 m g, 3 mg /jo ur, voir e 1
mg/jour. AMM 1945.
- Fosfestrol: ST 52® (Sarge t), comprimé s à
100 mg, ampoules à 250 mg, 3 cps/jour ou 4 à
8 amp/jour IV lente. AMM 1954.
b) Eff et s se c ondair e s lié s à l’ac t ion
thérapeutique
* Biologiques:
Te stostér oné mie, ta ux de DHT e t de LH
chutent, alors que l’estradiol et la prolactine
plasma tique augmentent (81). L’ a l t é r a t i o n
hypophysaire peut persister après l’a rrêt du
traitement (97).
- Carcinogenèse hépatique:
Sur plus de 20 ans d’utilisation de l’ACP, 2
c as mondiaux de tumeur hépatique maligne
ont été rapportés. Il convient de souligner que
des centaines d’agents chimiques, métabolisés
par le foie peuvent entraîner le développement
de tumeurs hépatiques chez certains animaux
a lor s que c he z l’ho mme , le f oie sem ble
r e ma rq ua blem e nt r ésista nt au x e ff e t s
carcinogènes. Il existe de plus de fréquentes
difficultés à faire la part de ce qui revient au
traitement ou à une hépatopathie préexistante (3).
* Cliniques:
- impuissance, baisse de la libido, sensibilité
mammaire, ou gynécomastie qui peuvent être
dé finitive s, mê me si le tra ite me nt e st
interrompu (97).
- a tr ophie testic ula ir e, ave c m odif ic ation
histologique, qui e st ha bitue lle a près le s
traitements au long cours; elle est également
définitive (97).
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c) Effets secondaires autres
- c a n ce r s: p lusi eu r s c a s de c a nc e r s
hépatiques ont été dé crits, survenant a prè s
plusieurs années de traitement (13, 79, 87)
mais aussi c ancers du sein (5, 27), du rein
(67).
* Biologiques:
Les estrogènes entraînent une augmentation
du volume plasmatique (93), susceptible de
retentir sur une fonction ca rdiaque altérée.
- de fa ç o n plu s ra r e , d’ a utr e s e ff e t s
sec ondaires ont été décrits: troubles à type
d’ a lté ra tio n cu ta né e o u al tér a tio n d e s
phanères, troubles psychiques.- Les troubles
digestifs sont fréquents, à type de diarrhée,
nausées, vomissements ; il existe un risque
accru de lithiase vésiculaire , et, sur le plan
biologique, une fréquente modification des
LDH ou SGOT (74).
Ils peuvent entraîner une augmentation d’un
certain nombre de facteurs de la coagulation, une
diminution de l’activité antithrombine III, une
augmentation du fibrinogène, une diminution de
l’activité fibrinolytique (40). L’augmentation de
la synthèse protéique par le foie, parmi lesquelles
les facteurs de la coagulation, est une explication
plausible au risque accru de problème cardiovasculaire (43).
Augmentation de l’angiotensinogène (94) et
de l’agrégabilité plaquettaire (43, 74).
d) Interactions médicamente uses
Le s e s tro gè n e s a ug me n ten t le s ta ux
circulants de ciclosporine par diminution de
son élimina tion hépatique.
Au niveau des lipoprotéines, on assiste à une
d im inu tion d u LDL c hol es té ro l e t un e
augmenta tion du HDL cholestérol, avec une
f orte a ugmentation du r apport HDL /LDL
(43, 74, 93, 94), c e qui est théorique me nt
bénéfique , mais n’a probable me nt que peu
d’effet à court terme.
Les inducteurs enzymatiques ac célèrent la
dé g ra d ati on
d es
e stro gè n e s
(a n tic on vu lsiva n ts,
b a rb itur iq ue s,
griséofulvine, rifampicine, etc...).
On a pu consta te r éga leme nt des ané mies
h ém olytiqu es lié e s à un dé ve lopp em en t
d ’ an tic or p s a n ti- DE S ( 78) ou d ’a u tr es
a lté rations c omme une pancytopénie après
plus de 5 ans de traitement (17).
e) Incidence sur le suivi des patients
Les patients à risque vasculaire sont exclus
de principe de c e type de tra item ent. La
surveillance cardio-vascula ire est re nforcée
pendant les 6 premie rs mois de traitement
pendant lesquels le risque d’effet secondaire
est le plus élevé (24, 25).
* Cliniques:
- de s tro ub le s c a r dio -v a sc ula ir e s: le ur
fré que nce de surve nue a justifié les fortes
d im in utio ns de s do ses th ér ape utique s e t
l’e xclusion des patients à antécédents de ce
type. De nombreuse s complica tions ont é té
décrite s: infarctus, thrombophlébite, embolie
pu lmona ir e, acc ide nt vasc ula ire c éré bral,
HTA, OAP, infarctus mésenté rique (48, 95),
r é te ntio n hy dr iqu e e t so dé e . .. C es
c omplica tions pe uve nt surve nir de fa çon
p ré c oc e, dè s le s p re miè re s se m aine s d e
tra itement (16).
La s ur ve illa n c e b iol og iqu e c o mp or te
glycémie, cra se sanguine, bilan hépatique,
bilan lipidique.
Ce r tai ns pr o po se nt un e é c h og ra p hie
hép atique , un e xa men de s se ins, pa rf ois
problématique s’il existe une gynécomastie
(nécessité de mammographie ?).
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ESTRAMUSTINE PHOSPHATE
KETOCONAZOLE
a) Molécule disponible
a) Molécule disponible
- E stramustine p hosp hate : E s t r a c y t ®
(Pharmacia SA), cp de 140 mg. 2 gélules 2
fois/jour. AMM 1979.
- K e t o c o n a z o l e: Niz or al® (Ja nsse n) :
co mprim és d e 2 00 mg . 40 0 mg pe r os 3
fois/jour (AMM en 1982 comme antifongique
aux doses de 200 à maximum 400 mg/jour;
pas d’AMM pour le cancer de prostate).
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
b) Eff et s se c ondair e s lié s à l’ac t ion
thérapeutique
L e s e ffe ts biolo gique s e t c lin iq ue s son t
identiques à ceux du traitement estrogénique,
lié s à l’a ugm e ntatio n d e l’e stra dio l
plasmatique.
* Biologiques:
- La testostérone chute à des taux de castration
en 24 he ur es e t la LH a ugm e nte en
conséquence de la chute de testostérone (89).
Elle peut ê tre re sp onsable d’ une c ertaine
inefficacité à long terme.
c) Autres effets secondaires
ils sont fréquemment responsables d’un arrêt
du traitement (jusqu’à 40%) (66):
- Modification de la toléra nce au glucose,
né cessita nt des réé quilibrations de diabète
(74). - Digestifs, qui sont plus importants, et
g én ér ale me nt dose -dé pe nda nts ( 41, 66) :
nausées, vomissements, anorexie, diarrhée. Leucopénie. - Troubles hépatiques.
- L’ACT H a ugm e nte ( 54) . alor s qu e le s
minér alo e t gluco-cortic oïdes surrénalie ns
ch ute nt ( 55) . L e te st au Syn ac thè ne e st
négativé (pas de réponse à l’ACTH).
- L es a nd ro gè ne s sur ré na lien s ch ute nt
également (55, 89).
Au x USA, il e st c on se illé au x pa tie n ts
d’utiliser des mesures contraceptives en raison
du risque mutagène, ce rtains patients ayant
retrouvé des érections à l’arrêt des estrogènes
et l’introduction de l’estramustine phosphate...
- Enfin, il existe une inhibition de la synthèse
de la vitamine D.
* Cliniques:
- Tr ou bles de l’é re c tio n, de la lib id o e t
bouffées de chaleur.
d) Interactions médicamenteuses
L’absorption de l’estramustine phosphate est
diminué e avec le ca lcium (36). Il convient
donc d’éviter les aliments lactés. Les autres
intera ctions sont celle s des e strogène s en
général.
- Troubles liés à l’insuffisance cortisolique si
celle -c i n’est pas compensée, avec malaise,
anorexie, asthénie, etc...
Le simple arrêt du traitement ne permet pas
toujours le retour rapide à la normale (55).
e) Incidences sur le suivi des patients
c) Autres effets secondaires
Les précautions sont identiques à celles des
traitements estrogéniques.
- Insuffisance hépatique. Les manifestations
vont de modifications discrètes de la fonction
hépatique (10 à 15% des cas) à une hépatite
clinique, voire une hépatite fulminante. Ces
complications sont possibles dès les premiers
jours de traitement, même à faibles doses (54)
ma is le plus sou ve nt s urv ien ne nt a pr è s
plusieurs sema ines ou mois de traite ment.
Su rv eilla nc e d e la n umé r ation fo rm ule
sanguine.
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E lles o nt un e p ossible or ig ine im mun oallergique.
AMINOGLUTETHIMIDE
a) Molécule disponible
- Troubles digestifs: nausées, vomissements,
dia rrhée av ec une inciden ce relativeme nt
f aible , m ais p osan t par fois u n pr oblè me
majeur (21).
- A m i n o g l u t e t h i m i d e: Orimétène ® (CibaGeigy), comprimés à 250 mg. (AMM 1982
dans l’hypercorticisme et le cancer du sein;
pas d’AMM pour le cancer de prostate)
- Troubles cutanés: prurit, rash.
- HTA (1).
b) Eff et s se c ondair e s lié s à l’ac t ion
thérapeutique
d) Interactions médicamenteuses
* Biologiques:
De nombreuses interactions ont été décrites:
- Chute des gluc o e t minéralocorticoïdes et
chute des androgènes surrénaliens
- Les anti-acides, les bicarbonates et les antiH2 diminuent l’absorption du kétoconazole
(qui est soluble dans l’eau à un pH inférieur à
3 ). - Des in te rf ér enc e s ex iste nt av ec les
métabolismes de la vitamine D, de l’insuline
de la ciclosporine, de différents antibiotiques
(a mphotéricine B, rifa mpicine, isoniazide,
e tc ...),. des anti-histaminiques (astémisole,
terfénadine),.des anticoagulants.
* Cliniques:
- Diminution de la résistance au stress
c) Autres effets secondaires
* Biologiques:
- Des modifications au niveau hépatique ont
été rapportées (SGOT, phosphatases alcalines,
gamm a GT, bilirubine) (70) ainsi q u’une
augmentation du cholestérol
- Alcool: effet antabuse.
e) Incidences sur le suivi des patients
- Sur le pla n hor mon al, il n ’y a p as de
mod ific ation d e la p rola c tin e , ma is
augmentation de la TSH et diminution de la
Thyroxine - (15)
* Biologiques:
- Suivi de la te stosté ro né mie , qu i p eu t
augmenter après quelques mois.
* Cliniques:
- Bila n h ép atiqu e av an t tra item en t pu is
régulièrement au cours du suivi, avec arrêt du
traitement s’il apparaît des perturbations.
De s e ff ets se c ond air es tr ès d ive rs so nt
possibles: Troubles de la vigilance, ataxie Er uption c uta né e m orb ilif orm e, de rmite
ex fo lia nte ( 64) , pru rit - Nau sée s,
vomissements - Tr oubles héma tologiques:
leuc op én ie , ne utrop én ie , voire a pla sie Hypothyroïdie (31) - Hypotension (du fait de
l ’ e ff et su ppr es sif sur la séc r étion
d’ aldo stér on e) - T rou ble s re spir a to ire s:
alvéolite allergique (77)
* Cliniques:
- Surveillance de la tension artérielle.
- Compensation du déficit cortisolique
- Surveillance clinique et arrêt du traitement
dès qu’apparaît un effet indésirable.
d) Interactions médicamenteuses
- L’ a mino gluthe timide a cc é lèr e le
métabolisme de la dexaméthasone (on utilise
donc de pré fé ren ce , da ns les tr aite me nts
supplé tifs, l’hydr ocortison e qui n’e st pa s
affectée).
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Page 120
359: 125 - 9 discussion 141 - 53.
- Diminue l’effet des antivitamines K comme
la Coumarine et la Warfarine.
9. BOCCON-GIBOD L., FOURNIER G., BOTTET P.
et al.: Flutamide ver sus orchide ctom y in patients
with metastatic prostate c arcinoma. EAU Abstracts
book 1994, 25: 13.
- Augmente la clearance de la Digitoxine.
- Il existe un effet de potentialisation avec
l’alcool.
10. BRESS OLLETTE L., DUBOI S A., C AR LHANT
D., e t a l: Hé pa tite m or tel le à l’ ac é ta te de
cyprotérone. Thérapie 1994, 49: 153
- Interaction avec les hypoglycémiants oraux.
e) Incidences sur le suivi des patients
11. BR IS SET J.M ., B ERTAGNA C ., PR OULX L.:
Ocular toxicity of Anandron.. Br J. Ophtalmol 1987,
71: 639 - 640.
- Traitement supplétif:
Glucocortic oïde et Minéralocorticoïde (sauf
s’il existe une HTA ou un œdème)
12. BROGDEN R .N., C LIS SOLD S.P .: Flutamide: a
preliminar y review of its pha rma codyna mic a nd
pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy
in advanced prostatic cancer. Drugs 1989, 38: 185 203.
- Surveillance:
Biologie hépatique, ionogramme; Hormones
thyroïdiennes; Numération formule sanguine
13. B ROO KS J.J.: He pa tom a a ssoc ia te d with
diethylstilbestrol therapy for prostate carcinoma. J.
Urol 1982, 128: 1044 - 1045.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
14. B RUC HOW SKY N., GOLDE NBE RG S .L.,
AKAK URA K., R ENNI E P.S .: Lute iniz ing
hormone-r elea sing hormone agonists in prostate
cancer. Elimination of flare reaction by pretreatment
with c ypr ote r one ac e ta te a nd lo w-d ose
diethylstilbestrol. Cancer 1993, 72: 1685 - 1691.
1. AABO K., DE COSTER R.: Hypertension during
ketoconaz ole high dose treatment: 3 case re ports.
Lancet 1987, 2: 637 - 638.
2. ALPERI NE M ., C OHEN L., COC HETON J.J.,
LECOMTE I., MEYNIEL D.: Hépatite aiguë due au
Flutamide. Presse Med 1991, 20: 1459.
15. CE CI G. e t a l: Amino gluthe timid e a nd ser um
cholesterol. Lancet 1984, ii: 358
3. ANTHONY P.P.: Tumeurs hépatique s d’origine
médicamenteuse. Gastroenterol Clin Biol 1993, 17:
54-58
16. CHEVRET S., CHASTANG C., GCCP .: R isque
cardiovasculaire induit par les œstrogènes prescrits à
faibles doses. 208 ans d’observation. 167 patients.
Prog. Urol. 1991, 1: 281 - 285.
4. ANTONI M., BOURLIERE M., TOULLOC J et al:
Hépa tite subf ulm inante d’é volution m orte lle à
l’ acétate de cyproté rone. Gastroenté rol Clin B iol
1991, 15 (10): 772-3
17. COLLINS D.: Pancytopenia, rash and fever caused
by diethylstilbe str ol use d for prostate c ance r. J.
Rheumatol. 1989, 16: 408 - 409.
5. BARTOLI C ., SURRI DA S .M., C LEMENTE C.:
Phyllodes tumor in a ma le patient with bila te ral
gyne com astia induced by œstroge n ther apy f or
prostatic carcinom a. Eur J. Surg Onc ol 1991, 17:
215 - 217.
18. CORKERY J.C., BIHRLE W., Mc CAFFREY J.A.,
et al.: Flutamide-related fulminant hepatic failure. J.
Clin Gastroenterol 1991, 13: 364 - 365.
6. BEAUMONT V., BEAUM ONT J.L.: Throm bosis
and antibodies to cyproterone acetate. Lancet 1991,
337: 113
19. C RAY TON H., B OHLM ANN T., SU FI T R .,
GRAZI ANO F .M .: Drug induce d polym yositis
secondary to leuprolide acetate (Lupron) therapy for
prostate carcinom a. C lin Exp Rheumatol 1991, 9:
525 - 8.
7. BJER KLUND JOHANS EN T.E ., MAJA K M .,
NES LAND J.M.: Te stic ula r histo logy af te r
tre atm ent with the new antiandrogen C asodex for
carc inoma of the prostate . A pr elimina ry re por t.
Scand J. Urol. Nephrol 1994, 28: 67 - 70.
20. DANK OFF J .S .: Nea r f at al live r dysf unc tion
secondary to administration of flutamide for prostate
cancer. J. Urol 1992, 148: 1914.
21. DEBRUYNE F .M.J., WITJES F.A., and the Dutch
South Easte rn Urologic al C ooper ative Gr oup.:
Ketoc onaz ole high dose in the ma nage me nt of
hormonally pre trea te d patients with progre ssive
8. BOCCON- GI BOD L.: The prevention of LH RH
induc ed disease flares in patie nts with m eta static
carcinoma of the prostate. Prog Clin Biol Res, 1990,
120
PU/96 sup 1a/6/98-158
9/09/01
12:54
Page 121
metastatic prostate cancer. Prostate Cancer Part A,
A. Liss Ed, 1987: 301 - 313.
31. F IGG W.D., T HIB AUL T A., S AR TOR A.O .:
Hypothyroïdism associated with aminoglutethimide
in patients with prostate cancer. Arch Int Med 1994,
154: 1023-1025
22. DECENSI A.U., GUARNERI D., M AR RONI P.,
DI-CRISTINA L., PAGANUZZI M., BOCCARDO
F.: Evidence f or te sticular im pairme nt a fter longter m tre a tm ent w ith a l ute iniz ing ho rm one rele asing hormone agonist in elderly men. J. Ur ol
1989, 142: 1235 - 1238.
32. GIBERTI C., BARRECA T., MARTORANA G., et
al.: Horm ona l pa tte rn and testicula r histology in
pa tient s with pro stati c c a nce r af te r long- ter m
treatment with a gonadotropin-re lea sing horm one
agonist analogue. Eur Urol 1988, 15: 125 - 127
23. DECENSI A., GUAR NERI D., PAOLETTI M .C.,
LALANNE J.M., M ERLO F ., B OCC AR DO F .:
Pha se II study o f the pur e non -st er oïd al
antiandrogen nilutamide in prosta tic cancer. Italian
Prostatic C ancer Projec t. Eur J. Cancer, 1991, 27:
1100 - 1104.
33. GIORDANO N., MAGARO L., FATTORINI L. et
al: Syste mic scle rosis following a nti-a ndrogen
tr ea tm en t f or pr osta tic a de noc ar ci nom a. Clin
Rheumatol 1993 12 (1): 81-4
34. GOM EZ J.L., D UP ONT A., C US AN L.,
TR EMBLAY M., LABRI E F.: Simultaneous liver
a nd lung to xic ity r el ate d to no n ste roï dal
antiandrogen nitulamide (Anandron): a case report.
Am. J Med 1992, 92: 563 - 566.
24. DE VO OGT H.J ., SM I TH P .H., P AVON EMACALUSO M., et al: Cardiovascular side-effects
of die thylst ilbe str ol, c ypr ote r one ac e ta te,
me droxyproge ster one a ce tate a nd estr am ustine
phospha te used for the tr ea tm ent of adva nc ed
pr osta tic c ancer : re sults f rom the EORTC trials
30761 and 30762. J. Urol 1986, 135: 303 - 307.
35. GR EEN N.A., HARRISON B.D.: Breathlesness in
patie nts w ith pr ostatic c ar cinom a tre ate d with
cyproterone acetate. BMJ 1989, 298: 1524
25. DE VO OGT H.J ., SM I TH P .H., P AVON EMACALUSO M. et a l: Cardiovascular side ef fects
of die thylst ilbe str ol, c ypr ote r one ac e ta te,
me droxyproge ster one a ce tate a nd estr am ustine
phospha te used for the tr ea tm ent of adva nc ed
prostatic cancer: results from European Organization
for Research on Trea tment of Cancer trials 30761
and 30762 (letter). J. Urol 1988, 140: 1557
36. GUNN ARS S ON P O e t al.: Im pa ir m ent of
estramustine phosphate absorption by c oncurre nt
intake of milk and food. Eur J. Clin Pharmacol 1990,
38: 189 - 193.
37. HAR NOI S C., MALENF ANT M., DUP ONT A.,
LABRIE F.: Ocular toxicity of Anandron in patients
tr eate d f or prostatic cancer. Br J Ophtalmol 1986,
70: 471 - 473.
26. DE VOOGT H.J., ADENAU ER H., WID DRA
W.G.: The use of the LH - RH analogue Buserelin in
the treatment of prostatic cancer. A 10 year review
on 1522 pa tie nts tr ea te d in 1 19 ce nte r s on 4
continents. Scand J. Urol Nephrol 1991, suppl 138:
131 - 136.
38. HARRI S M .G., COLEMAN S .G., FAULDS D.,
C HRI S P P .: Ni luta mi de . A re vie w of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,
and therapeutic e ffic acy in prostate c ance r. Drugs
and aging 1993, 3: 9 - 25.
27. DORE B., DOMBRIZ M., DENIS P., et al.: Cancer
du sein che z les ma lade s porte urs d’un ca nce r
prostatique traité par les estrogènes. A propos de 3
observations. J. Urol. (Paris), 1982, 88: 247 - 252.
39. HASS LER P ., DUCHENE R . : Hépatotoxicité de
l’acétate de cyprotérone. Rev. Med Interne 1992, 13:
245
40. HASUI Y., MARUTSUKA K., NISHI S., KIDADA
S. OSADA Y., SUMIYOS HI A.: The relationship
between ca rdiova scular complica tions of e strogen
ther apy a nd f ibrinolysis in pa tients with prosta tic
cancer. Prostate, 1992, 21: 35 - 39.
28. DORE B., OR GET J., I R ANI J., AUBER T J.:
Hépatite après traitement par acétate de cyprotérone.
A propos d’un cas. J. Urol (Paris) 1990, 96 (3): 16971
29. DUKES M.N.G.: Meyle r’s Side Effe ct of Drugs An E ncy clo ped ia of Ad ver se R e ac tio ns a nd
Inter actions - 12 th edition. Elsevier. Amste rda m
1992, 1308 p.
41. HEDLUND P.O., GUSTAFSON H., SJOGREN S.:
Ca r diova sc ular c om plic ati ons to tr ea tm ent of
pr osta te ca nc er wit h est ra m ustin e pho spha te
(Estracyt) or conventional estrogen. A follow-up of
212 ra ndomise d patients. Sca nd J Urol Ne phr ol
1980, suppl 55: 103 - 105
30. ER I LM., TVETER KJ.: A prospec tive pla cebocontrolled study of the antiandr oge n Casodex as
tre a tm ent f or pa tie nts w ith b eni gn pr ost at ic
hyperplasia. J. Urol 1993, 150: 90-94
42. HELLMAN L., BRADLOW H.L., FREED S., et al.:
The effect of flutamide on testosterone metabolism
121
PU/96 sup 1a/6/98-158
9/09/01
12:54
Page 122
and the pla sm a le ve ls o f a ndr oge ns a nd
gonadotropins. J Clin Endocr inol Metab 1977, 45:
1224
54. Mc C ANCE DR, R ITCHIE CM., S HERIDAN B.,
ATKI NSO N A.B.: Acu te hypoa dre na lism and
hepatotoxicity in C ushing’ s dise ase : 1st re por t.
Lancet 1987, 1: 573.
43. HENR IK SS ON P .: E str oge n in pat ien ts with
pr ostatic cancer . An asse ssme nt of the r isks and
benefits. Drug Safety, 1991, 6: 47 - 53.
55. MAHLER C ., DENI S L., DECOS TER R .: The
endocr ine e ff ect of ke tacona zole high dosis. In
Prostate Cancer, Part A, A Liss Ed: 1987: 291 - 297.
44. HERMABESSI ER E J.: L’acétate de cyprotér one:
tolérance cardiovasculaire. Prog. Urol 1992, 2: 226233
56. MAHLER C., DENIS L.: Clinical profile of a new
non ste ro ida l a ntia ndr oge n.. J . of S ter oïd
Biochemisty and Molecular Biology 1990, 37: 921 924.
45. HIE RON IM US S., F ENI CHE L P., GR EC KCHASSAIN T., et al: Choc anaphylactique lors d’un
tr aitem ent induc teur de l’ovulation par inf usion
pulsatile de LHRH. Presse Med. 1993, 22: 552
57. MAHLER C.: Is disease flare a problem ? Cancer
1993, 72 (suppl 12): 3799 - 3802.
46. HIR S CH D., B ER NHEI M J., K OUATZ S .,
SHENKM AN L.: Fa tal fulminant he pa titis f rom
cyproterone acetate. Isr J. Med Sci 1994, 30: 238240
58. M ARKU S H., P OLKEY M., H ARR I SON M .:
Visua l loss and first repor t of optic atrophy in an
olderly patient: case report. B M J 1992, 305: 159
59. MASSON EA., ATKIN S L., DIVER M., WHITE
MC .: P ituitary apople xy a nd sudde n blindness
following the a dministr ation of gonadotrophin
releasing hormone. Clinical Endocr inology 1993,
38: 109-110
47. HUHTANIEM I J.T.: Effe cts of chronic treatme nt
with an LH-RH agonist on human te stis tissue. In
Endoc rine M anage ment of P rostatic Canc er; H.
Klosterhalfen ed ; W de Gruyter Berlin, 1988: 21 27.
60. MEIJERS WH., WI LLEM SE PHB ., S LEI JI FER
D.T., e t a l: Hepatocellular dama ge by cyproterone
acetate. Eur J. Cance r Clin Oncol 1986, 22: 11211122
48. JOHANS S ON J.E., ANDE RS S ON S.O .,
HOLM BE RG L., BE RGS TR OM R.: Pr im a ry
orc hiectomy versus estrogen the rapy in a dvanced
prostatic cancer - a randomized study: results after 7
to 10 years of follow-up. J. Urol 1991, 145: 519 522.
61. MOFF AT L.E.F. e t al: C om parison of Zola dex,
Diethylstilbetrol and Cyproterone Acetate treatment
in advanc ed prostate ca nc er. Eur Urol 1990, 18
(suppl 3): 26-27
49. KER BR A P ., TOUSS AINT G., GEDOUI N D.,
LOBEL B.: Aggravation d’une insuffisance rénale
obstructive par un cancer prostatique sous traitement
pa r un agoniste de la gona dor éline. Pr esse M éd
1986, 15: 165.
62. MORAILLON I., JEANMOUGIN M., MANCIET
J.R ., R EVUZ J., BA GOT M.: P hoto all er gie c
re a ction induce d by fluta m ide. P hotode rm atol
Photoimmunol Photomed 1991, 8: 264 - 265.
50. KISM AN O.K., DE VOOGT H.J., B AAK J.A.:
Reve rsibility of the effect of LH RH agonists a nd
other antia ndrogenic hor mone s on the testis: a
histomorphometric study. Eur Urol. 1990, 18: 299 301.
63. MOUL JW, S RI VASTAVA S, M c LEOD DG:
M ole cul ar im plic at ions of the ant ian dro gen
withdrawal syndrome . Se minars in Urology 1995,
12, 2: 157-163.
64. MURRAY R., P ITT P.: Aminoglutethim ide in the
tre atment of advanced prostatic cancer. In Prostate
cancer, Part A, A R Liss ed 1987: 275-282
51. KUHN J.M., BILLEBAUD T., NAVRATIL H., et
al.: Prevention of the transient adverse effects of a
gona dotr opi n - re le a sing hor m one a na log ue
(Buse relin) in me ta static pr osta tic c ac inom a by
administration of an antiandrogen (nilutamide). N.
Engl J Med 1989, 321: 413 - 8
65. NAVRATIL H.: Double-blind study of Anandron
versus placebo in stage D2 prostate cancer patients
re ce iving buse re lin: results on 49 ca ses f rom a
multicentric study. In Prostate Cancer. .Part A. A. R.
Liss ed 1987: 401 - 410.
52. LER OY O., BEUSC ART C., SENNEVILLE E.:
Dee p ven ous thr omb osis and a ntibod ie s to
cyproterone acetate. Lancet 1990, 336: 509
66. NEWLING DWW, F OSS A S .D., TUNN U.W.,
KURTH K.H., de PAUW M., SYLVESTER R .:
Mitomycin C versus estramustine in the treatment of
hor mone resista nt m etasta tic pr ostate c ancer: the
final analysis of the EORTC, genito-ur inary group
53. LEVESQUE H., TRIVALLE C., MONCHON ND.,
et al: Fulminant hepatitis due to cyproterone acetate.
Lancet 1989, 1: 215-216
122
PU/96 sup 1a/6/98-158
9/09/01
12:54
Page 123
prospective random ized phase III study (30865). J.
Urol 1993, 150: 1840 - 1844.
induziertes Leberzellkarzinom. Schweiz Med Wschr
1981, 111: 1139
67. NISSENKORN G.: Renal carcinoma associated with
the use of stilbestrol in 2 men. Br. J. Urol, 1979, 51:
6 - 9.
80. SAGGESE G., B ERTELLONI S., BARONCELLI
GI., et al: Bone loss during gonadotropin-releasing
hor m one a gonis t t re a tme nt in gir ls with tr ue
pre cocious puberty is not due to an im pairment of
calcitonin sec retion. Jour na l of Endocr inological
Investigation 1991, 14: 231-236
68. OST RI P ., BO NNES EN T., N ILS S ON T .,
FR I MOD T-M OL LER C .: Tr e atm e nt of
symp toma tic m e tasta tic pr osta tic c an ce r with
cyp rot er one a ce ta te ve rs us or c hie cto my: a
pr ospective randomiz ed trial.; Urol Int 1991, 46:
167-171
81. S CHÜ RM EYER T., GR AF F J ., S ENG E T.,
NIESCHLAG E.: Effect of oestrogen or cyproterone
ac etate trea tm ent on a dr eno c or tical f unc tion in
prostate carcinoma patients. Acta Endocrinol. 1986,
111: 360-367
69. PARYS BT., HAMID S., THOMSON RG.: Severe
he patocellular dysfunction following cyproterone
acetate therapy. Br J. Urol 1991, 67 (3): 312-3
82. SEIGNEUR J., TRECHOT P., HUBERT J., LAMY
P.: Pulmonary complications of hormone treatment
in prostate carcinoma. Chest 1988, 93: 1106.
70. PER R AULT
D.J.,
DOM OVI TCH
E.:
Am inoglute thim ide a nd cholestasis. Ann I nte rn
Med. 1984, 100: 160
83. SHIMIZU T., SHIBATA Y., UCHIDA T., SATON
J.: Se ver e flar e- up in a pr ostate ca nce r patient
treated with luteinizing hormone-releasing hormone
analogue depot. Acta Urol Japonica 1993, 39: 953 955.
71. PES CATORE P., HAMMEL P., DURAND F., et
al.: Hé patite fulm inante mor telle im puta ble au
nilutam ide (Anandron ) Gastroenter ol Clin B iol
1993, 17: 499 - 501.
84. SCHOTT A.M., VIAL T., GOZZO I. CHAREYRE
S .,
DEL MAS
P.D.: F luta m ide -i nduc ed
methemoglobinemia. DICP 1991, 25 : 600 - 1.
72. PFITZENMEYER P., FOUCHER P., PIAR D F. et
al.: Niluta mide pne umonitis: a r epor t on eight
patients. Thorax 1992, 42: 622 - 627.
85. SIMONIN R., NICOLINO-PELTIER C., GAINLET
P.: Analogues de la gonadoréline associés aux antian drog ène s da ns le tra ite m ent des m éta sta ses
osseuses du cancer de la prostate. Le ur utilisa tion
peut-e lle induir e une ostéoporose ? P resse Méd
1989, 18: 2023.
73. POTAS HNIK G., LUNENF ELD E., SP ITZ E.,
GLEZER M AN M .: An aph yla cti c r e ac ti on to
gonadotropin-releasing hormone (letter). New Engl.
J Med 1993, 328: 815
74. Physic ians’ De sk Ref ere nce. 48th edition 1994,
2669 p. M ed ica l Ec onom ic s Da ta P ro duc tion
Compagny.
86. STEGMAYER B., JOHANSSON J.E., SCHNURER
L.B .: F luta m ide - a n a nti and rog en inhi biting
pr osta tic ca nc er and pr ost ati c se cr e tion with
r ete nti on of pote nc y. M ed Onc ol Tum or
Pharmacother 1988, 5: 61 - 5.
75. RAD NER H., P UM M ER K ., L AX S .,
WANDSC HNEIDER G., HOFLER H.: Pituitary
hype rpla sia a ft er gos er eli n ( LHR H-a na logue )
therapy. Neuropathology & Applied Neurobiology
1991, 17: 75-81
87. TAKATA T., KOGA T., MI YANAGA O., et al.:
Associa tion of hepa toce llular ca rc inoma a nd a
hype r pla stic
no dule
a fte r
pho spha te
diethylstilboe strol ther apy. Ga stroe nter ologic a
Japonica 1990, 25: 253 - 257.
76. REYNOLDS J.E.F.: MARTINDALE. The Extr a
Pharmac opia - 30th e dition.. The P har mace utical
Press - London 1993, 2363 p.
88. THOMPSON J.M., ZEIDMAN E.J., RODRIGUEZ
F.R: Sudden death to disease flare with luteinizing
hormone re le asing hormone agonist thera py for
carcinoma of the prostate.. J. Urol 1990, 144: 1479 1480.
77. RODMAN D.M. et al: Aminoglutethimide, alveolar
da mage and hemor rhage. Ann Intern M ed 1986,
105: 633
89. TR ACHTENBERG J., PONT A.: Ketoconazole in
the treatment of metastatic prostatic cancer. Lancet
1984, 2: 433.
78. ROS ENFELD C.S ., WINTER S S.J. T EDROW
H.E.: Diethylstilbestrol-associated hemolytic anemia
with a positive direct antiglobulin test result. Am J
Med 1989, 86: 617 - 618
90. TYRREL L.J., ALTWEIN J.C., KLIPPEL F., et al.:
A m ultice nte r ra ndomiz ed tria l c ompa ring the
79. ROSINUS V., MAURER R.: Diä thylstilböstrol
123
PU/96 sup 1a/6/98-158
9/09/01
12:54
Page 124
luteiniz ing hormone-re le asing hormone a na logue
goserelin acetate alone and with flutamide in the
treatment of advanced prostate cancer. J. Urol 1991,
146: 1321 - 1326.
91. VARENHORST E., KARLBERG B.E., RISB ERG
B., WALLENTIN L., WRANNE B.: Risikofaktoren
für kardiovasculäre Kom plika tionen währ end de r
Be ha ndlun g de s Pr osta ta ka rz ino ms m it
Cyproteronacetat. Urologe A 1981, 20,: 218-222
92. VAHR ENHOR S T
E.
S VENS S ON
M .,
HJER TB ERG H., et al .: An tithr om bine I I I
conc e ntra tion, throm bosis a nd tr ea tm ent with
luteinizing hormone agonist in prostatic cancer. Br
Med J. 1986, 292: 935 -936.
93. VARENHOR ST E.: Pr ostate ca nce r tre atm ent:
tole ra nc e of dif fe r ent en docr ine r e gime ns. In
Endoc r ine Ma na ge me nt o f P r osta tic C anc e r.
E.Klosterhalfen Ed. W. de Gruyter, Ber lin, 1988:
105 - 113.
94. VIDAL Dictionnair e 70e é dition. . Editions du
Vidal, Paris. 1994, 1662 p.
95. VIN CEN EUX P ., KAP LA N G., DO RE M.:
Ischémies mé se ntér iques et c or onar ie nnes a iguës
pr écoce s au c our s du traiteme nt du cance r de la
prostate par les œstrogènes. A propos de 2 cas. Ann
Med Int (Paris), 1978, 129: 519 - 522.
96. WAYMONT B., BLACKLEDGE G.R.P., TYRELL
C.J., et al: Efficacity and safety of the non-steroïdal
antia ndr ogen Casodex in ea rly clinical tria ls for
advanced prostate cancer. Br J. Cancer 1990, 62
97. WOR TSM AN J., HAMADI NI A A., WINTER S
S.J.: Hypogonadism following long term treatment
with diethylstilbestrol. Ann. J. Med Sci 1989, 297:
365 - 368.
98. WYSOWSKI D.K., FREIMAN J.P., TOURTELOT
J.B., HOR TON M.: Fa ta l and non f at al
hepatotoxic ity assoc iated with fluta mide .. Ann
Intern Med 1993, 118: 860 - 864.
99. YAGODA A.: F luta m ide -in duc ed d ia rr he a
secondary to lactose intolerance. J. of the National
Cancer Institute 1989,23: 1839 - 1840.
124