prédisposition génétique à l`infection

PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE À L’INFECTION D’après la communica0on de P-­‐Y. BOCHUD et al., EBMT 2011, abstract 98 Prédisposition génétique à l’infection
!   L’historique des études des infections commençait par l’étude des
épidémies jusqu’à récemment la découverte de l’exome/génome
des agents pathogènes
•  Historical reports
•  Individuals resist to epidemic
•  Tuberculosis & Leprosy
•  Concordance in monozygotic but not dizygotic twins
•  Malaria (Allison et al. BMJ 1954 & work by Hill et al.)
•  Geographical concordance with sickle cell disease, other red cells disorders
•  HIV Infection (Samson et al. Science, Dean et al. Nature, 1996)
•  Candidate Genes Association Studies
•  Innate Immunity
•  Adaptive Immunity
•  Genomewide Association Studies (GWAs)
•  HIV, HBV, HCV, leprosy…
•  Full exome/genome sequencing
Prédisposition génétique à l’infection
!   Présentation focalisée essentiellement sur les infections
fongiques invasives (IFI) en onco-hématologie
!   Lamoth et al., Medical Mycology 2010 : Des facteurs
génétiques pourraient influencer la sensibilité individuelle
aux IFI
!   Les IFI au cours des allogreffes sont dues
essentiellement à deux espèces : Aspergillus spp
(53-64%) et Candida Spp (22-28 %), avec une mortalité
élevée (36- 50%)
Prédisposition génétique à l’infection
!   La modification de l’épidémiologie des IFI est liée à :
•  Des facteurs liés à la procédure
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Disparité HLA (mismatch)
RIC (augmentation de la GvH)
Les nouveaux immunosuppresseurs
Allogreffes T déplétées
Le recours croissant à la prophylaxie antifongique
•  Des facteurs individuels
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Un polymorphisme du TLR4 (Toll Like Receptor: récepteur de
l’immunité innée)
Une mutation, délétion ou inactivation de ce récepteur est
associé à une incidence plus élevée d’IFI
L’identification d’un polymorphisme chez le donneur/receveur
permettrait de prédire le risque infectieux fongique en pré-greffe
Immunogénétique : Importance croissante de
l’Aspergillose
!   Plusieurs études confirment l’association entre le polymorphisme
de la voie de transduction des TLR et le risque d’IFI
Study Pa)ent Donor/Recipien Ethnicity Kesh et al, Allogeneic Misssing 2005 Asperg. Type N cases/ N controls Gene TLR1 Invasive 22/105 Sainz et al. Onco-­‐hematological 2007 Caucasian Invasive 120/124 IL-­‐10 Sainz et al. Onco-­‐hematological 2007 Caucasian Invasive 102/124 TNFR2 Mezger et Allogeneic Caucasian al. 2008 Invasive 81/58 Invasive 83/147 G/C AA A/G Mult. Test OR (95% IC), P corr./Valid. R80T TLR1 & A/G & C/T N248S & S249P TLR6 Invasive (disc) 33/303 TLR4 Bochud et Allogeneic Donor SNPs Invasive (valid) al. 2008 Caucasian TLR4 103/263 Seo et al. Allogeneic Asian Invasive 9/105 IL-­‐10 2005 Zaas et al. Allogeneic Caucasian 2008 Nucl. No/No D299G Yes/Yes A/G D299G 819 C/T 592 C/A ND No/No 1082 A/A ND No/No VNTR ND (-­‐332) 11101 C/T CXCL-­‐10 1642 C/G ND -­‐1101 A/G Plasmi-­‐
A/G nogen D472N No/No 1,22 (1,01-­‐1,48), P=0,04 1,23 (1,03-­‐1,47), P=0,02 6,16 (2,0-­‐19), P=0,002 2,49 (1,1-­‐5,4), P=0,02 0,11 (0,02-­‐0,6), P=0,01 4,50 (1,62-­‐12,95), P=0,001 0,43 (0,21-­‐0,87), P=0,02 No/No P<0,01 Het. 3,0 (1,5-­‐6,1) Hom. 5,6 No/No (1,9-­‐16,5), Perspectives
!   Peut-on parler de stratification du risque des IFI?
!   Ces données permettront-elles une sélection des donneurs?
!   Peut-on penser à une prophylaxie basée sur le risque génétique?
!   TLR5, DC-SIGN
!   De nouvelles études sont indispensables, incluant
•  Données multicentriques
•  Design optimal
•  Reproductibles
•  Validation biologique des différents polymorphismes associés (in
vitro, ex vivo)