n°27 - mars 2011

Directeur de la publication : Pr Claude Huriet
Comité éditorial : Pr Daniel Louvard, Pr Jean-Nicolas Munck, Dr Marc Estève,
Dr Catherine Noguès, Sergio Roman-Roman, Paul Caroly, Damien Salauze
Directeur de la rédaction : Catherine Goupillon-Senghor
Rédaction : Céline Giustranti, Catherine Tastemain
Iconographie : Cécile Charré
ISSN 1768-4463
Crédit photo : Pedro Lombardi – Noak/Le Bar Floréal – Eric Bouvet – Alexandre Lescure –
Sébastien Tallandier – Irena Draskovic – K. Rogowski – M. Ségalen – S. Khalid – L. Plater / Institut Curie
Contact : [email protected] - Tél. : 01 56 24 55 24
Maquette et réalisation : Dominique Hamot
Imprimeur : tcgraphite
Pour plus d’informations : www.curie.fr
savoir à quel point cette polyglutamylation, son
excès ou son défaut, interfère avec le fonctionnement normal de la cellule. En collaboration avec
Annie Andrieux de l’Institut des Neurosciences de
Grenoble, les chercheurs de l’Institut Curie ont
étudié l’action d’une famille d’enzymes, les CCP,
et montré qu’elle participait à la suppression de
chaînes glutamates sur les
tubulines. Le
rôle de CCP1,
notamment,
semble crucial :
dans un modèle
murin génétiquement déficient en CCP1,
le taux de polyglutamylation
augmente rapidement dans les neurones de
certaines parties du cerveau, ce qui conduit à la
mort cellulaire par dégénérescence. Cet effet est
ralenti si on bloque l’enzyme qui, à l’inverse des
CCP, catalyse l’ajout de glutamate sur la tubuline. Reste à savoir pourquoi, dans les neurones,
l’hyperglutamylation des microtubules conduit à
la mort cellulaire.
« A Family of Protein-Deglutamylating Enzymes Associated with Neurodegeneration. » Rogowski K. et coll.
Cell. 12 novembre 2010;143(4):564-78.
Oncogériatrie
UN TRAITEMENT BIEN TOLÉRÉ
Le vieillissement de la population ne fait qu’accroître le problème : avec l’âge, le risque de déve-
lopper un cancer du sein s’élève. Aujourd’hui,
plus de 40 % des cas surviennent chez des
femmes de plus de 65 ans. D’où le besoin de traitements adaptés au grand âge, notamment en
matière de chimiothérapies adjuvantes. Dans le
cadre du groupe français de recherche clinique
en oncogériatrie GERICO, le Dr Etienne Brain de
l’hôpital René Huguenin de l’Institut Curie coordonne l’étude multicentrique GERICO 06 qui a
inclus 40 patientes entre 70 et 85 ans ayant un
cancer du sein précoce, non hormono-dépendant
et à haut risque de récidive. L’objectif principal
était de mesurer l’impact sur différents volets
de tolérance d’une chimiothérapie adjuvante –
doxorubicine liposomale pégylée + cyclophosphamide – administrée en 4 cycles toutes les 3
semaines après l’opération. Les premiers résultats montrent que ce traitement est bien toléré
avec des effets secondaires limités, sans impact
délétère sur les activités de la vie courante ou la
cognition, mais avec une fatigue ou des nauséesvomissements aux conséquences potentielles
négatives sur la vie sociale. L’acceptabilité du
traitement est bonne. En revanche, l’équipe
attire l’attention sur un risque de détérioration
du statut nutritionnel au cours du traitement,
requérant une certaine vigilance pour anticiper
la survenue d’une malnutrition.
« Impact of Liposomal Doxorubicin-Based
Adjuvant Chemotherapy on Autonomy in Women
over 70 with Hormone-Receptor-Negative Breast
Carcinoma: A French Geriatric Oncology Group
(GERICO) Phase II Multicentre Trial. »
Brain EG. et coll.
Crit Rev Oncol Hematol. 28 octobre 2010.
Publication en ligne.
Cancers du sein
RENDRE PLUS SENSIBLE
À LA RADIOTHÉRAPIE
Les métastases au cerveau, que l’on retrouve
chez 10 à 15 % des patientes atteintes d’un cancer
du sein métastatique, constituent une complication grave de la maladie, le taux de survie à un
an étant alors de 20 % seulement. Lorsque la
chirurgie est écartée, la radiothérapie sur l’ensemble du cerveau reste
le traitement palliatif
pour les patientes avec
de nombreuses métastases. L’équipe du Dr
Youlia Kirova, oncologue
radiothérapeute à l’Institut Curie, en collaboration avec l’équipe
d’oncologie médicale vient de publier des résultats intéressants grâce à un protocole basé sur
l’association de la radiothérapie et du trastuzumab
pour ces patientes. L’effet est probablement dû à
la radiosensibilisation par le trastuzumab.
31 patientes atteintes d’un cancer du sein surexprimant le récepteur HER2 et ayant des métastases
cérébrales, ont été incluses dans l’étude. Quoique
très préliminaires, les résultats sont prometteurs :
74 % des patientes affichent une réponse radiologique et 87 % une réponse clinique.
« Preliminary Results of Whole Brain Radiotherapy
with Concurrent Trastuzumab for Treatment
of Brain Metastases in Breast Cancer Patients. »
Chargari C. et coll.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 5 octobre 2010.
Publication en ligne.
27
LETTRE D’INFORMATION DE L’INSTITUT CURIE
Fort de deux hôpitaux spécialisés dans
la recherche et les traitements des cancers,
l’Institut Curie a acquis une place majeure en
Europe, en particulier pour la prise en charge
des cancers du sein. Cette masse critique
(6 000 nouveaux cas par an) doit nous
permettre, et nous oblige, à structurer encore
mieux notre recherche afin de traduire dans
les délais les plus brefs les découvertes de la
biologie du cancer en diagnostics et thérapies
innovantes au bénéfice des patients.
La mise en œuvre courant 2011 de 3 nouveaux
programmes incitatifs et coopératifs (PICs),
principalement centrés sur les cancers du sein,
marque une nouvelle fois notre volonté de faire
Protonthérapie
AU CŒUR DU FAISCEAU
DE PROTONS
Alors que le nouveau centre de Protonthérapie
a ouvert ses portes fin 2010 après plus de 4 ans
de rénovation, les recherches se poursuivent
pour mieux comprendre les spécificités des faisceaux de protons par rapport au rayonnement
utilisé en radiothérapie classique (électrons ou
photons). Depuis sa reconversion pour le traitement des patients, le centre n’a eu de cesse de
faire avancer les connaissances et les techniques pour optimiser l’utilisation des protons, et
d’un point de vue plus général, la radiothérapie.
Le groupe de Frédérique Megnin-Chanet et les
radiothérapeutes ont donc étudié l’efficacité
biologique des deux faisceaux de protons utilisés
pour les traitements : celui de 76 MeV pour traiter
les mélanomes de l’œil et celui de 201 MeV pour
les tumeurs intracrâniennes. L’efficacité du fais-
progresser les connaissances et la prise en
Coordonnés conjointement par un médecin
Le PR FRANÇOIS DOZ pédiatre,
et directeur délégué pour la recherche clinique et l’enseignement
de l’Ensemble Hospitalier, a été élu
membre du Conseil scientifique
de la Société internationale d’oncologie pédiatrique
(SIOP), seule société internationale d’oncologie
pédiatrique d’envergure mondiale.
Deux anciens doctorants de
l’Institut Curie, NAUSICA ARNOULT
et SIMON DE BECO, viennent de
recevoir respectivement le Prix
Louis Forest de la Chancellerie
des universités de Paris et le Prix
pour les Jeunes Chercheurs de la
Fondation Bettencourt-Schueller.
Tous deux ont été récompensés
pour leur travaux de thèse, intitulée
respectivement, « Mécanismes de réplication des
télomères chez les mammifères » et effectuée dans
l’équipe de José-Arturo Londoño-Vallejo, et « Stabilité
mécanique des épithéliums : rôle de la dynamique du
cytosquelette et des jonctions adhérentes » réalisée
dans l’équipe de François Amblard.
et un chercheur, ces programmes sont
essentiels à l’essor d’une médecine innovante,
Le 29 mars 2011
adaptée à chaque patient, plus efficace
« La biologie des systèmes : qu’est-ce que c’est ? à
et mieux tolérée.
quoi ça sert ? » par Emmanuel Barillot et François
Radvanyi dans le cadre des Mardis de l’Institut Curie,
à l’Institut Curie, Paris 5e.
ceau de 76 MeV augmente avec la profondeur de
pénétration, ce qui n’est pas le cas de celui de
201 MeV. En revanche les lésions induites par les
deux faisceaux de protons sont identiques, mais
plus complexes que celles du rayonnement de
référence, le rayonnement γ du 137Cs. Si les avantages des protons pour traiter certaines tumeurs
ne font pas de doute, on sait désormais un peu
mieux comment ils fonctionnent.
« Radiobiological Characterization of Two Therapeutic
Proton Beams with Different Initial Energy Spectra Used
at the Institut Curie Proton Therapy Center in Orsay. »
Calugaru V. et coll.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 13 novembre 2010.
Publication en ligne.
Mélanome
NOUVEL ÉCLAIRAGE SUR LE
PLUS AGRESSIF DES CANCERS
DE LA PEAU
Le mélanome – dont l’incidence est en constante
augmentation dans les pays de l’hémisphère nord
- est considéré comme le plus agressif et le plus
létal des cancers de la peau. Aux stades avancés,
il produit des métastases dans de nombreux
organes, dont les os où ces métastases sont
exposées à de fortes concentrations de TGF-béta,
un facteur de croissance connu pour rendre les
tumeurs extrêmement invasives. Poursuivant ses
travaux dans le domaine, l’équipe d’Alain Mauviel,
conjointement avec l’équipe de Theresa A. Guise
de l’université d’Indiana (Etats-Unis), a testé sur
charge du plus fréquent des cancers féminins.
SEBASTIAN AMIGORENA et
son équipe ont reçu le Prix Gallet
et Breton de l’Académie nationale
de médecine, doté de 30 400 euros.
Cette distinction leur a été attribuée
pour leurs travaux sur les modes de reconnaissance
des antigènes par le système immunitaire.
MARS 2011
Dr Olivier Delattre
Directeur délégué à la recherche biomédicale
Le 12 mai 2011
La 15e Journée de Chimie Organique et Chimie Organique
Biologique de la Montagne-Sainte-Geneviève 12 rue Lhomond, Paris 5e.
L’ensemble des congrès et colloques organisés
par l’Institut Curie sur www.curie.fr/congres
FOCUS
Coup de pouce
à la recherche sur les
cancers du sein
Eclairage sur les propriétés
physiques des faisceaux de protons
Contrer la formation de métastases
osseuses dans les mélanomes
Caractérisation génétique
des tumeurs colorectales et
de leurs métastases
NuMa, une protéine
essentielle à l’orientation
cellulaire
Le PET/CT pour mieux
repérer les récidives
Un modèle de cancers
du sein héréditaires
Mort cellulaire
et polyglutamylation
Des conséquences du traitement
en fonction de l’âge
Augmenter l’action de
la radiothérapie grâce
au trastuzumab
27
un modèle
murin l’effet
d’une molécule inhibitrice de
l’action de
TGF-béta.
L’administration aux
modèles
animaux de l’inhibiteur quelques jours avant
l’inoculation des cellules tumorales prévient le
développement de métastases osseuses. De plus,
chez les animaux ayant des métastases osseuses
déjà établies, un traitement de quatre semaines
réduit de manière significative leur croissance.
Ces résultats renforcent l’idée que le blocage de
l’action de TGF-béta constitue une approche intéressante pour contrer la formation de métastases
osseuses par les mélanomes.
« TGF-béta-RI Kinase Inhibitor SD-208 Reduces
the Development and Progression of Melanoma Bone
Metastases. » Khalid S. et coll.
Cancer Res. 16 novembre 2010; doi:10.1158/0008-5472.
CAN-10-2651.
généralement, les mutations sont caractérisées
sur la tumeur primaire alors que le traitement
anti-EGFR est administré aux patients au moment
de la maladie métastasique.
« Concordant Analysis of KRAS Status in Primary Colon
Carcinoma and Matched Metastasis. » Mariani P. et coll.
Anticancer Res. Octobre 2010;30(10):4229-35.
Biologie cellulaire
UNE RECHERCHE
BIEN ORIENTÉE
Pendant le développement embryonnaire, la
formation des tissus et des organes est rendue
possible parce que les cellules se divisent selon
une orientation précise, liée au positionnement
du fuseau mitotique de division. Ainsi apparaîtront
deux cellules filles aux destins éventuellement
différents et des tissus de forme harmonieuse.
Dans ce contexte, les récepteurs de la famille
Grâce à la générosité du public,
l’Institut Curie met en œuvre
cette année trois nouveaux
Programmes incitatifs et coopératifs (Pics), principalement
centrés sur les cancers du sein.
Ces programmes, financés
chacun à hauteur de 153 000
euros par an pendant trois ans,
ont pour but d’aborder des
aspects innovants et complémentaires de la cancérologie.
e premier de ces programmes baptisé
Cancer du sein, mobilité et invasion
cellulaire étudiera les mécanismes
qui conduisent à la migration des cellules
tumorales et à l’apparition de métastases de
manière approfondie et systématique pour
toutes les formes de cancers du sein. « Avec
des approches originales, nous allons essayer
L
Cancers colorectaux
UNE CONCORDANCE
PRÉCIEUSE
Les mutations du gène KRAS - qui code la protéine
de signalisation Ras - sont les événements génétiques les plus fréquemment observés au cours
du développement de tumeurs colorectales. Ces
mutations sont aussi associées à l’absence de
réponse aux anticorps anti-EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor). A l’exception, donc, des
cas où ces mutations sont présentes, les antiEGFR peuvent être un traitement efficace des
cancers colorectaux métastasiques. Continuant
leur travail sur l’analyse des caractéristiques
biologiques des tumeurs, les équipes de Patricia
de Cremoux et de Pascale Mariani viennent d’évaluer, chez 38 patients, le degré de concordance
entre les mutations dans la tumeur primaire et
celles des sites métastatiques. Résultat : il est
très élevé. Ce qui est une information précieuse
pour le clinicien en charge du traitement car,
COUP DE POUCE
À LA RECHERCHE
SUR LES CANCERS
DU SEIN
Frizzled liant les proto-oncogènes Wnt jouent
un rôle central. L’équipe de Yohanns Bellaïche
qui étudie, chez la mouche du vinaigre, les
mécanismes contrôlant l’orientation du fuseau
mitotique par les récepteurs de la famille
Frizzled, vient de démontrer l’importance d’une
protéine, NuMa, dans ce phénomène. Sans
NuMa, les fuseaux mitotiques des progéniteurs
du système nerveux ne sont pas correctement
orientés et les cellules filles perdent leur identité. De plus, cette équipe a montré que la
protéine NuMa jouait un rôle tout aussi crucial
dans l’embryon du poisson zèbre, un vertébré.
Et NuMa n’est pas inconnue chez l’homme où
elle est surexprimée dans certains cancers...
« The Fz-Dsh Planar Cell Polarity Pathway Induces
Oriented Cell Division via Mud/NuMA in Drosophila and
Zebrafish » Ségalen M. et coll.
Dev Cell. 16 novembre 2010;19(5):740-52.
Imagerie médicale
UNE RÉVÉLATION PAR L’IMAGE
Depuis quelques années, la mortalité liée au
cancer du sein a tendance à se stabiliser dans
les pays occidentaux, alors que le dépistage
et les traitements s’améliorent globalement.
En revanche, le taux encore élevé de récidive
- environ 30 % des patientes - reste un lourd
problème que les cancérologues tentent de
maîtriser. Un point crucial dans cette lutte
contre la récidive est sa détection précoce chez
des patientes sans symptôme. Grâce à une
étude portant sur 228 patientes de l’hôpital
René Huguenin de l’Institut Curie, l’équipe du
Dr Jean-Louis Alberini vient de confirmer l’intérêt de la tomographie par émission de positons couplée au scanner (PET/CT en anglais)
lorsqu’il existe une élévation des marqueurs
tumoraux dosés dans le sang des patientes
suivies après traitement. A l’étude du métabolisme du glucose réalisée par le marqueur
18
F-FDG, augmenté dans les tissus cancéreux,
est associée l’image anatomique qui permet la
localisation précise des anomalies métaboliques dans l’organisme. L’étude montre que ce
dispositif d’imagerie est extrêmement efficace,
spécifique et sensible pour détecter les récidives ou l’absence de celles-ci.
de comprendre la progression tumorale au stade
initial de l’invasion et durant les processus de métastase, en regardant ce qui se passe à la fois au niveau
de la cellule et de la molécule » explique Philippe
Chavrier, chef de l’équipe Dynamique de la membrane
et du cytosquelette, coordonnateur de ce PIC avec le
Dr Anne Vincent-Salomon, anatomopathologiste.
Le programme Micro-environnement tumoral, de son
côté, s’intéressera aux interactions entre les cellules
tumorales et les types cellulaires et moléculaires qui
les entourent. « Les objectifs cliniques font partie
intégrante du projet. En effet, chaque élément de
l’environnement proche de la tumeur peut influencer
l’évolution du cancer » explique Fatima Mechta-Grigoriou, chef de l’équipe Stress et cancer, qui coordonne
ce PIC avec le Dr Vassili Soumelis, chef de l’équipe
Biologie intégrative des cellules dendritiques et des
cellules T chez l’homme.
Enfin, le programme Modèles cellulaires in vitro en 3 D
sera axé sur la mise au point de cultures cellulaires
in vitro en 3 dimensions, soit des conditions plus
proches de la réalité physiologique que les habituelles
cultures de cellules sur des lamelles plates. « Nous
allons proposer des systèmes innovants et appropriés
pour tester, entre autres, les effets des composants
du microenvironnement sur la mobilité des cellules
cancéreuses » explique Danijela Vignjevic, chercheuse
dans l’équipe Morphogenèse et signalisation cellulaires, coordonnatrice de ce programme, avec Pierre
Nassoy, biophysicien.
Qui plus est, « ces trois approches se nourrissent
mutuellement, précise le Dr Anne Vincent-Salomon.
« Breast Cancer Recurrence Diagnosis Suspected on
Tumor Marker Rising: Value of Whole-Body 18FDG-PET/CT
Imaging and Impact on Patient Management. »
Champion L. et coll.
Cancer. 8 novembre 2010, publication en ligne.
Cancers du sein
UN MODÈLE PRÉCLINIQUE
POUR LES
CANCERS HÉRÉDITAIRES
Pour comprendre la cancérogenèse et la sensibilité des différentes tumeurs aux traitements, il
est essentiel de disposer de modèle reproduisant
au mieux la situation pathologique. Les modèles
de tumeurs humaines xenogreffées chez la
souris reproduisent la génétique, la génomique
et l’histologie des tissus tumoraux des patientes.
Ils représentent un outil exceptionnel pour tester
l’efficacité de nouvelles molécules, adapter les
traitements aux caractéristiques des tumeurs,
comprendre la résistance à certains traitements,
En pratique, certains projets sont communs ; nous
travaillons souvent sur les mêmes échantillons
tumoraux, modèles animaux ou cellulaires. Et
chaque nouveau développement est discuté lors
de réunions régulières ».
L’Institut Curie, premier centre européen pour le
traitement des cancers du sein, se prête parfaitement à la mise en œuvre de ces projets ambitieux.
L’expertise des équipes du Centre de Recherche
et de l’Ensemble Hospitalier de l’Institut Curie est
reconnue dans le monde, il dispose de l’une des
banques d’échantillons de tumeurs les plus riches
de France, et de nombreux modèles murins, sans
oublier ses plateformes technologiques de haut
niveau tant pour l’analyse d’images que pour l’exploitation bioinformatique des données recueillies.
tout en limitant les essais thérapeutiques chez
les malades. Les chercheurs du laboratoire d’Investigation préclinique, en collaboration avec
l’équipe du Pr Dominique Stoppa-Lyonnet, viennent d’ajouter un nouveau modèle de tumeurs
humaines à leur série déjà très étoffée : une
tumeur porteuse d’une mutation du gène de
BRCA2. Les femmes porteuses d’une mutation
de ce gène ont un risque cumulé de 49 % de
développer un cancer du sein à l’âge de 70 ans et
de 18 % pour les cancers de l’ovaire. Ce modèle
de xénogreffe, le premier obtenu d’un cancer de
sein héréditaire, va permettre de tester l’efficacité de nouvelles stratégies thérapeutiques, mais
aussi d’analyser la réponse au traitement, ou son
absence, et de l’adapter aux caractéristiques de
la tumeur.
« Establishment and Characterisation of a New
Breast Cancer Xenograft Obtained from a Woman
Carrying a Germline BRCA2 Mutation. » Plater L. et coll.
Br J Cancer. 12 octobre 2010 ; 103(8):1192-200.
Biologie cellulaire
TROP D’EXCÈS NUIT
Une fois leur synthèse réalisée au sein de la
cellule, les protéines subissent des modifications
dites post-traductionnelles. Un bel exemple en
est l’addition de chaînes latérales de glutamate,
ou polyglutamylation, initialement observée sur
les tubulines, protéines constitutives des microtubules. L’équipe de Carsten Janke tente de