Clostridium difficile: clinique, physiopathologie - Infectio

Transcription

Clostridium difficile:
clinique, physiopathologie, diagnostic,
traitement, prévention
Frédéric Barbut et Catherine Eckert,
Laboratoire Clostridium difficile associé au Centre National de Référence
des bactéries Anaérobies (MR Popoff),
Unité d’Hygiène et de Lutte contre les Infections nosocomiales (UHLIN)
Hôpital Saint-Antoine, Paris
Historique
•
1893 : Observation princeps de colite pseudo-membraneuse
CPM (Finley et al.)
•
1935 : Description de Bacillus difficilis (flore digestive d’enfants)
(Hall et O’Toole)
•
1978 : Rôle de C. difficile dans les CPM
(Bartlett & Larson)
Clostridium difficile
(1978-2003)
• BGP anaérobie strict
• Spore subterminale
• Souches toxinogènes (pathogènes)
– Toxine A = « entérotoxine » = TcdA
– Toxine B = « cytotoxine » = TcdB
• Souches non toxinogènes (non
pathogènes)
Infections à C. difficile (ICD) : CLINIQUE
• 10-25% des diarrhées simples post-antibiotiques
• > 95% des colites pseudomembraneuses (CPM)
• 10% des diarrhées nosocomiales
• Complications :
– Megacôlon toxique, perforation digestive, choc septique,
colectomie
– Rechutes : env. 20%
(Bartlett JG et al., Ann Int Med. 2006)
Spectre clinique de C. difficile
Population étudiée
Isolement de
C. difficile (%)
Présence de
toxine (%)
Patients atteints de CPM
post-antibiotiques
95-100
95-100
Patients atteints de diarrhée
post-antibiotiques
15-25
10-25
<3
<1
Adultes sains
Nourrissons <2ans
(→ 15-20 si ATB)
5-70
5-63
Bartlett et coll., Clin. Infect. Dis., 1994
Colite pseudomembraneuse à C. difficile
• Pathologie grave de début brutal
- diarrhée profuse (> 7 selles /j)
- fièvre (75%) - douleurs abdominales (70%)
- hyperleucocytose (40%) - déshydratation
- hypoalbuminémie
• Présence de leucocytes fécaux = 50%
• Endoscopie :
pseudomembranes (colon + rectum)
plaques jaunes friables (qq mm à 2 cm)
• Complications
mégacolon toxique – perforation- choc septique
Diarrhée simple post-antibiotique à C. difficile
• Diarrhée modérée à abondante survenant pendant
l ’antibiothérapie où dans les 2 semaines suivant son
arrêt
• Absence de signes généraux
• Endoscopie : muqueuse normale ou érosive sans
pseudomembrane
• Guérison après simple retrait de l ’ATB dans 25% des cas
• Rechutes :
20% après un premier épisode
60 % après une première rechute
50% des rechutes sont des réinfections (Barbut F et al., JCM
2000)
PHYSIOPATHOLOGIE
Antibiotique
ab
s
Patient
NON
colonisé
im
m
un
Hospitalisation Acquisition
de C.
difficile
toxinogène
en
ce
d’a
nti
co
rp s
de
Patient
colonisé
it a
ire
Rupture de
l’effet barrière
Colonisation
asymptomatique
par C. difficile
ré
po
ns
e
rps e
co
i
n
t
an i-toxi
ant
ICD
ab
se
n
ré
po
n
Pas de
rechute
ce
se
Rechutes
20%
Johnson S et al, Clin Infect Dis 1998
Pepin J et al, CMAJ 2004 ; INSPQ, 2005
Poutanen S., CMAJ 2004, 171, 51-58
Kyne, L. et al. Lancet , 2001 357 189-193
Kyne, L., N EJM 2000, 342 , 390-397.
FACTEURS DE RISQUE
• Antibiotiques
Frequent
associated
Ampicillin or
Amoxycillin
Cephalosporins
Clindamycin
Occasionally
associated
Tetracyclines
Sulphonamides
Macrolides
Trimethoprim
Fluoroquinolones
Rarely or No
Induction
Aminoglycosides
Metronidazole
Vancomycin
Tetracyclin
Chloramphenical
• Age > 65 ans
• Hospitalisations
• Facteurs modifiant la flore de barrière ou la motilité
Bignardi et al., JHI, 1998
intestinale
Gerding DN, CID 2004
VIRULENCE
Poxton, CMI 2001
• Large clostridial toxins (LCT) +++
–
–
–
–
–
Toxine A : entérotoxine, TcdA (308 kDa)
Toxine B : cytotoxine, TcdB (270 kDa)
Toxines protéiques
Glycosylation des petites protéines Rho
Polymorphisme du PaLoc : toxinotypage (24 toxinotypes ou variants
toxiniques)
NH2
COOH
Domaine de la
Glucosyl transférase
tcdR
tcdB
5’
7.1 kb
Domaine de translocation)
tcdE
tcdA
8.1 kb
tcdA et tcdB cotranscrits
tcdR = régulation positive
Séquences répétées tcdC = répresseur de tcdD
Domaine de liaison
tcdC
3’
PaLoc, 19.6 kb
VIRULENCE
• Toxine binaire (ADP-ribosyl transferase
spécifique de l’actine)
- CDTa (48kDa) : sous-unité enzymatique
- CDTb (99kDa) : sous-unité ligand
- ADP-ribosyltransférase spécifique de l’actine
- Présent chez 6 à 12% des souches toxinogènes
- Effet biologique (Geric B, JID 2006):
pas d’effet sur le modèle de iléocécite du hamster
entérotoxicité sur l’anse ligaturée de lapin
chez l’homme : pourrit potentialiser les effets cytotoxiques des toxines A et B
1380 pb
52 pb
2754 pb
Carter G.P. et al., J. Bact. 2007
MECANISMES CELLULAIRES D’ACTION DES
TOXINES A et B DE C. DIFFICILE
1/ Liaison à un récepteur spécifique
(Galβ1-4GlcNAc pour A)
2/ Endocytose
3/ Translocation dans cytosol (?)
(maturation ?)
4/ Glucosylation des protéines RHO
et d’autres GTPases
5/ démantèlement des filaments
d’actine
Thelestham M., Current Topics in Microbiology and Immunology, 2000, 250, 85-96
Poxton IR, CMI 2001, 7, 421-27
EPIDEMIOLOGIE
•
À l’hôpital : 1 – 10 p. 1000 admissions
–
–
–
–
•
Olson MM et al, ICHE 1994
Alfa MJ et al, J Clin Microbiol 1998
0,5 – 3 p. 10 000 journées-patient
type de services
pression antibiotique
mesures d’isolement en place
sensibilisation des cliniciens à prescrire la recherche de C. difficile
Nosocomiales dans >70% des cas
– souvent épidémiques
Svenugsson B et al, J Clin Microbiol 2003
Barbut F et al., ICHE 2007
• réanimation, maladies infectieuses, hématologie, gériatrie
• favorisées par diagnostic tardif
– hors épidémie : transmission de la même souche documentée dans
10-20 %
•
Portage asymptomatique plus fréquent que l’infection
– 8 – 21% des patients acquièrent C. difficile
– restent asymptomatiques dans 2/3 cas
McFarland LV et al, N Engl J Med 1989
Clabots CR et al, J infect Dis 1992
TAUX D’ACQUISITION DE C. difficile
Authors
(year)
McFarland
(1989)
Wards
Medical
Period
(months)
11
Samore Med+surg+ICU 5
(1994)
* 63% asymptomatic, ** 73% asymptomatic
(Hurley BW, Arch Int Med 2002)
N
428
496
Carriage
rate (%)
7
11
Acquisition
rate (%)
21*
15**
IMPACT DES DIARRHEES à C. difficile
•
Durée de séjour :
• Adulte: + 4-21 jours
• Gériatrie : + 36 jours
(Erickson et al., AJM 1981; McFarland et al. NEJM 1989; Dubberke et al. , ICHE 2007,
Kyne CID 2002))
•
Mortalité :
• 0.6-1.5% pour les diarrhées simples (Olson, ICHE, 1994; Miller, ICHE 2002)
• 30-50% si megacôlon ou perforation (Morris, Am J Surgery, 1990)
• Grande-Bretagne, 2003 : décès par C. difficile 2 x > décès par SARM
(Dyer O. BMJ 2006)
•
Coût :
+ £ 4000 (Wilcox et coll., JHI 1996, Spencer et al. JAC1998)
+ $ 2000-5000
(Kofsky et al.,Dis Col Rect 1991; Dubberke et al. , ICHE 2007,
Kyne CID 2002))
TRANSMISSION C. difficile
•
Modes de transmission
– Mains du personnel
– Environnement ++
50
40
30
20
•
Facteurs favorisant la transmission
♦ La diarrhée (La transmission est corrélée à
l’intensité de la contamination environnementale du
cas) (Samore et al. Am J Med 1996)
10
0
chambre
CD-
♦ La pression antibiotique
♦ La pression de colonisation
(Duberke E., Arch Intern Med 2007)
Ch. CD+
diarrhéique
McFarland LV, NEJM 1989
PersistancedeClostridiumdifficile (souchedesérogroupeC)
sur desdalles enrésinevinylique
♦ La résistance des spores
♦ La promiscuité des patients
Ch. CD+
asympto
Qtédebactéries/ mL
90000
80000
70000
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0
J+1 J+2j J+3j J+4j J+1s. J+2s. J+4s. J+6s. J+8s.
min
Temps
Barbut F., Hygiènes, 2003
Evolution récente des infections à
C. difficile en Amérique du Nord (2003-2008)
augmentation de l’incidence des ICD
9 X8 au Québec en 10 ans (1994-2004)
9 x3 aux Etats Unis depuis 1996
Gilca R et al, INSPQ 2005
McDonald LC et al, Emerg Infect Dis 2006
augmentation de la sévérité des ICD
9 Complications : 6% (1993) versus 18.2% (2003)
9 Mortalité à 30 j : 5% (1994) versus 13% (2003)
Pépin J et al, CMAJ 2004
moins bonne réponse au métronidazole
9 Plus d’échecs thérapeutiques
(9.6% en 2002 vs 25.7% en 2004)
9 Plus de rechutes
Metronidazole
2005
2005
2004
Musher DM et al., CID, 2005
Pepin J et al., CID, 2005
Aslam et al. Lancet Inf. Dis , 2005
2001
1996
Failure
Recur
1994
1983
1982
0
les fluoroquinolones deviennent un important
facteur de risque d’infections
Loo V. et al., NEJM, 2005
Pepin J, CID 2005
Goorhuis A., CID, 2007
Biller P. et al,, ICHE 2006,
Kazakova SV, Arch Int Med 2006
10
20
30
40
50
60
•
Emergence et dissémination rapide d’un clone « hypervirulent » aux
USA et Canada
–
–
–
–
NAP1 (PFGE) =BI (REA)= 027 (PCR-ribotyping)
Prédominant aux États-Unis (50%) et au Québec (80%)
Rare avant 1990 (<0.3%)
Associé à des formes plus sévères d’ICD
027
Loo V. et al., NEJM, 2005
McDonald et l. NEJM 2005
Barbut F., CMI 2007
Caractéristiques du clone épidémique 027
– Toxinotype III
– Gène tcdC (régulateur négatif)
• délétion non spécifique de 18 pb
• délétion en position 117 (codon stop)
VPI
10463
CIP
CIP
107932 109238
CIP
109239
0 dél
-18 pb
-39
pb
-54 pb
Hubert B. , CID 2007
Curry S., JCM, 2007
Caractéristiques du clone épidémique 027
– Hyperproducteur in vitro de toxines A et B
• 3-20 x sup. aux autres souches de
• Dès la phase exponentielle
– Toxine binaire +
• ADP ribosyl transférase spécifique de
l‘actine
Warny M, Lancet 2005
– Meilleure sporulation
– Résistant :
• Fluoroquinolones (CMI MXF ≥12 mg/l)
• Érythromycine (CMI ERY > 256 mg/l)
– Sensible MTZ et VA
Akerlund, JCM 2008
C.
. difficile
difficileen
enEurope
Europe
Grande Bretagne
Smith et al., Eurosurv 2005, Juin 30; 10, E50630
• À certificats de décès
• 1ère épidémie 2004: Stocke Mandeville
hospital : 334 cas (36 DC)
• Crise sanitaire relayée par les medias
• Commission d’enquête
Pays Bas van Steenbergen J Eurosurv. 2005,10 (7) E0507114.1
9 1ère épidémie : juillet 2005 (Hardewijk)
Belgique Joseph R. , Eurosurv, 2005, 10 (10), E051020.4
9 1ère épidémie : octobre 2005 (Ypres, sud Ouest)
+ 72%
Surveillance des ICD en France
1- C. difficile n’est pas une MDO
2- Signalement externe (février 2006) (DDASS,
CCLIN)
cas groupés (épidémies)
cas sévères:
si cas communautaire, motif d’hospitalisation

Leucocytes >20 000/mm3
Passage en réanimation pour complication
Chirurgie
Décès
Paris (Saint-Antoine),
laboratoire associé CD
Rouen
3- Identification du clone 027 par un réseau de 5
Nancy
labos experts et d’un labo associé au CNR (juin
2006)
Caractérisation des souches isolées de cas signalés
Nice
http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/anaer/anaer-activites.html
Toulouse
Montpellier
1ère épidémie à C. difficile 027 en France,
Mars 2006
1er cas groupés d’infections à C. difficile 027, Nord (26 Mars 2006)
Jan- Mai 2006 : 1ère épidémie (Valencienne)
9 41 cas (gériatrie, SSR)
9 age moy. : 83 ans
9 16/22 souches sont 027
9 14 décès (non attribuable à C. difficile)
M Tachon1, C Cattoen1, K Blanckaert2, I Poujol3, A Carbonne2, F Barbut4, JC Petit4, B Coignard3, Eurosurv may 2006, 11 (5) E060504.1
Episodes d’ICD,
Nord – Pas de Calais, Avril 2006 (n=1)
Belgique
1
Lille
Lens
ES A
01/2006 – 04/2006
33 cas
20 km
Légende
souches 027 isolées
souches non 027 isolées
souches non typées
Pour chaque épisode :
• Type d’établissement & identifiant
• ES = établissement de santé
• MR = maison de retraite
• EHPAD = Etablissement d’hébergement pour
personnes âgées dépendantes
• Période de survenue des cas
• Nombre total de cas
Données de l’ InVS / CClin Nord / Hôpital Saint-Antoine
Episodes d’ICD,
Nord – Pas de Calais, Juin 2006 (n=6)
UK
Belgique
ES F
05/2006
1 cas
3
ES E
04/2006 – 05/2006
7 cas
Lille
Lens
ES D
11/2005 – 03/2006
6 cas
ES C
01/2006 – 06/2006
66 cas
20 km
Légende
souches non typées
ES A
01/2006 – 05/2006
41 cas
ES B
05/2006
1 cas
Episodes d’ICD,
Nord – Pas de Calais, Août 2006 (n=15)
UK
Belgique
ES F
05/2006
1 cas
ES E
04/2006 – 05/2006
7 cas
9
ES M
06/2006 – 07/2006
3 cas
EHPAD K
04/2006 – 07/2006
5 cas
ES J
06/2006
2 cas
Lens
ES I
03/2006 – 08/2006
23 cas
ES B
05/2006
1 cas
ES A
01/2006 – 05/2006
41 cas
MR O
06/2006
1 cas
souches non typées
ES N
06/2006 – 07/2006
5 cas
ES D
11/2005 – 03/2006
6 cas
ES C
01/2006 – 08/2006
93 cas
20 km
Légende
Lille
ES L
05/2006 – 07/2006
10 cas
ES H
05/2006 – 06/2006
13 cas
ES G
05/2006
3 cas
Episodes d’ICD,
Nord – Pas de Calais, Décembre 2006 (n=37)
ES AE
10/06
1 cas
ES F
05/06
1 cas
ES W
09/06
1 cas
27
ES E
04/06 – 10/06
8 cas
ES AH
10/06 1 cas
20 km
Légende
souches non typées
ES AJ
11/06 1 cas
ES M
06/06 – 10/06
9 cas
ES AI
11/06
2 cas
ES X
09/06 MR Z
5 cas 09/06
4 cas
ES L
05/06 – 10/06
25 cas
ES V
09/06
1 cas
ES AB
08/06 – 09/06
3 cas
ES P
EHPAD K
08/06 – 09/06 ES AD
04/06 – 10/06
7 cas
10/06
8 cas
ES J
1 cas
ES Q
06/06
ES
N
08/06 – 11/06
ES D
2 cas
ES T
06/06 – 11/06
39 cas
11/05 – 03/06
09/06
21 cas
Lens
6 cas
1 cas
ES
R
ES I
09/06 – 11/06
ES B
03/06 – 09/06
ES AK
5 cas
08/06 – 09/06
31 cas
11/06
ES C
6 cas
ES AG
1 cas
ES A
01/06 – 11/06
09/06
01/06 – 11/06
118 cas
1 cas
78 cas ES H
MR
O
ES S
05/06 – 11/06
06/06
ES Y
09/06 – 10/06
25 cas
ES AF
1
cas
09/06
7 cas
ES AC
ES AA
ES U 09/06 – 10/06
1 cas
09/06 – 10/06
09/06
ES G
2 cas
09/06-11/06
2 cas
3 cas
04/06 – 09/06
2 cas
6 cas
• EHPAD = Etablissement d’hébergement pour personnes âgées
dépendantes
Infections à C. difficile, par type de cas et semaine de
diagnostic,
Nord-Pas de Calais, janvier 2006 à avril 2007
2nde alerte
1ère alerte
Source: InVS/Raisin, C. difficile reference laboratories, 4/04/2007
Episodes d’infection à C. difficile, par type de souche,
France, janvier 2006 à avril 2007
•
Nord de la France
–
–
–
–
•
Ailleurs
–
–
–
–
Source: InVS, Raisin, Avril 2007
46 ES
530 cas
410 souches
266 (65%) 027+
118 ES
347 cas
161 souches
11 (7%) 027+
Evolution des souches épidémiques 027
(S1) 2ème semestre 2006, 347 souches
¾ entre S1 et S4
¾ Paris, Nice, Rouen
(S2) 1er semestre 2007,
389 souches
(S3) 2ème semestre 2007, 208 souches
(S4) 1er semestre 2008,
60
306 souches
53,6
50
%
40
20
10
V%
26
30
8,6
11,6
18,3
14,4
20,9
16,3
S3
S4
027%
0
S1
S2
p<0.01
¾ Emergence des souches de toxinotype V
¾ Diminution du clone épidémique 027
Eckert C. et al., 2008
Situation en Europe , Juillet 2008
(Kuijper E., Eurosurveillance 2008, volume 13, July 2008)
16 pays touchés par le 027
DIAGNOSTIC DES INFECTIONS
A C. DIFFICILE
• Diagnostic endoscopique
• Diagnostic bactériologique
Æculture
Ætoxines
DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE
• Indications
- Diarrhée nosocomiale (règle des « 3 jours »)
- Diarrhée fébrile post ATB s’accompagnant de fièvre ou ne cédant pas
dans les 24 h suivant l’arrêt de l’antibiotique
• Prélèvement de selles
- ne tester que les selles diarrhéiques =selles prenant la forme du pot
- 1 seule coproculture
- éviter les écouvillons rectaux et les biopsies (moins sensible pour
les toxines)
- conservation à 4°C (Freeman & Wilcox, 2003)
Examen direct : peu spécifique
- Leucocytes fécaux or lactoferrin : 30-50% (Miller, et al., 1994)
- Faible sensibilité et spécificité
DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE
STOOLS
C. difficile
Culture
in vitro
toxin detection
on isolate
Toxigenic culture
TOXINS
GDH
Cytotoxicity
assay
Microwell
-type
EIA
Molecular
biology
RT-PCR
Membrane
-type
METHODES DE DIAGNOSTIC
Méthodes
Détection
Endoscopie
Fausses
membranes
Spécifique
Long, invasif
Faible VPN
Effet cytopath.
Toxine B
Gold Standard
Sensibilité +++
Long (48h)
Neutralisation ECP
Infrastructure
Sensibilité+ (80%)
Coût +++
EIA
Toxine A
et / ou B
EIA
Antigène
(GDH)
Culture
toxigénique
Germe
Avantages
Rapide++ (<3h)
Simple
Spécifique
Inconvénients
Rapide +++
Peu spécifique
Tests unitaires
Coût++
Sensible: VPN>99%
Gold standard
Etudes épidémiologiques
Long (>48 h)
Porteur asymptom.
(Lalande V. , Barbut F, RFL 2005)
Recommandations
(Crobach M. et al., in preparation)
• Le test de cytotoxicité et la culture toxigénique sont
considérés comme des «gold standard»
• Si des tests EIA sont utilisés , ils doivent détecter les
toxines A et B
• Pas de différence significative entre les tests ELISA
classiques et les tests rapides immunochromatographiques
• Les tests EIA détectant les toxines sont peu sensibles
• Les tests EIA détectant la GDH sont peu spécifiques
• Des algorithmes en 2-temps sont proposés
– GDH : 1st étape
– EIA, CTA : 2nd ligne pour confirmer un résultat positif
– Place de la RT-PCR ?
JCM, 2006
Pre-evaluation :
Î NPV : 99.7%
2-step algorithm
6 mo. prospective study
5,887 specimens
Saving of $143 000
SENSIBILITE DE C. difficile AUX
ANTIBIOTIQUES
SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUX
ANTIBIOTIQUES
• Antibiogramme non réalisé en routine
- Problème de standardisation des méthodologies
Méthode des disques non adaptée aux anaérobies (MTZ)
- Bonne réponse des infections à C. difficile aux traitements
par métronidazole ou vancomycine
• Peu de données sur les résistances
- en terme de fréquence
- en terme de déterminants et de supports génétiques
• Résultats et méthodologies hétérogènes
Concentrations critiques variables ; CLSI, EUCAST, CA-SFM
SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUX
ANTIBIOTIQUES
• Habituellement sensible :
amoxicilline, pipéracilline, imipénème
• Résistance naturelle :
céphalosporines, céfamycines, quinolones
• Résistances acquises décrites :
FQ, érythromycine, cyclines, chloramphénicol, rifampicine
SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUX ANTIBIOTIQUES
(Barbut F., CMI 2007)
Antimicrobial
agents
MIC (mg/l)
Range
Geometric
mean
50%
90%
R (%)
Vancomycin
0.25-2
0.55
0.50
0.75
0
Metronidazole
0.023-0.50
0.087
0.064
0.125
0
Erythromycin
0.047-≥256
100.2
1
256
43.8
Clindamycin
0.016-≥256
78.8
3
256
46.1
Tetracycline
0.023-≥32
2.06
0.032
6
9.2
Moxifloxacin
0.032-32
8.25
0.5
32
37.2
- Resistance to MXF was more frequent in patients previously treated by FQ
(58.7% vs 31.4%, p< 0.001)
DETERMINANTS ET SUPPORTS
GENETIQUES
• Erythromycine
chromosomique, transférable
gène ermZ (classe B) (méthylase)
2 copies du gène
transposon chromosomique Tn5398 (site spécifique)
• Tétracycline
gène tetM – transposon conjugatif Tn5397
proche de Tn916 de Enterococcus faecalis
• Chloramphénicol chromosomique, non transférable
gene catD (chloramphenicol acétyl transférase)
homologue de catP (C. perfringens)
transposon Tn4451 (2 copies)
• Fluoroquinolones :
Mutation dans GyrA et GyrB (absence de ParC)
RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES UTILISES
EN THERAPEUTIQUE
• Glycopeptides
1991 : description de 3 souches R (non confirmé, méthodologie ??)
1998 (ICAAC) : 13/469 souches toxinogènes CMI 8-16 mg/l
• Métronidazole
Echecs cliniques décrits mais sans documentation microbiologique
1997 : 20 souches équines R
1998 (ICAAC) : 41/469 souches toxinogènes CMI > 32 mg/l
1999 (Barbut) : 5 souches non toxinogènes (D) CMI 8-32 mg/l
RESISTANCE DE C. difficile au MTZ et à la VA
(Pelaez T, AAC, 2002, 46, 1647-50)
• Etude retrospective espagnole (1993-2000)
• Détermination des CMI selon le NCCLS
• Incidence CDAD :
– 2.1/1000 admissions (1993)
– 8.9/1000 admissions (2000)
• n= 415 souches
• Fréquence de résistance au MTZ (CMI >16 mg/l): 6.3%
• Fréquence de souches de sensibilité diminuée à la VA
(CMI < 4 mg/l): 3.1% (« hétéroresistance »)
TRAITEMENT DES INFECTIONS
À C. DIFFICILE
•
Si possible, retrait de l’antibiotique responsable : guérison en 2-3 jours
(25%)
•
Traitement symptomatique : réhydratation
•
Si impossible ou persistance des symptômes
– métronidazole (1 g/j) en 1ère intention
– ou vancomycine (0,5 – 2 g/j)
– per os 10 jours
– efficacité clinique comparable (guérison ou rechutes)
•
Traitement des formes compliquées
– réanimation (support des fonctions vitales), chirurgie
•
Traitement des porteurs asymptomatiques non recommandé car
inefficace +++
•
Pas de contrôle microbiologique de l’efficacité du traitement +++
TRAITEMENT DES INFECTIONS à C. difficile
Etudes prospectives randomisées en double aveugle
AUTEUR
TRAITEMENT
(pendant 10j)
Teasley
(1983)
VA 500 mg 4x/j
MTZ 250 mg 4x/j
51
39
100
95
12
5
Fekety
(1989)
VA 500 mg 4x/j
VA 125 mg 4x/j
24
22
100
100
21
18
DeLalla
(1992)
VA 500 mg 4x/j
TEI 100 mg 2x/j
20
26
100
96,2
20
7,7
Teasley DG, Lancet 1983, 2, 226-28
DeLalla F, AAC 1992, 36, 2192-96
Fekety F, Am J Med 1989, 86, 15-19
PATIENTS GUERISON RECHUTE
(n)
(%)
(%)
TRAITEMENT DES INFECTIONS à C. difficile
Molécule
MTZ
VA
Posologie
250 mg 4x/j 10j
(500 mg 3X/j)
125 mg 4x/j 10j
Indications
Commentaires
1ère ligne
Effets secondaires
diarrhée simple
N, V, neuropathie
colite peu sévère 3% de souches de
sensib. interméd/.
Colite sévère
Intolérance MTZ
Echec MTZ
Prix élevé
Risque d ’ERV
Absence de souche R
Pas d’absorption dig.
Avis du HCSP du 20 juin 2008
Traitement de 42 jours comme suit
Vancomycine
125 mg po 4x/j x 7 jours
125 mg po tous les 2 jours x 7 jours
125 mg po tous les 3 jours x 14 jours
Autres options possibles avec efficacité controversée
Va + Rifampicine x 10 jours
Va ou MTZ x 10 jours + S. boulardii (Ultra-Levure) x 30 jours
Va ou MTZ x 10 jours +/- Immunoglobulines polyvalentes
PRÉVENTION (Avis du HCSP du 20 juin 2008)
• Prévention des ICD
– prévention primaire = prescription antibiotique raisonnée
– réduction de prescription de certains antibiotiques corrélée à la réduction de
l’incidence des ICD
• Prévention de la transmission croisée
– diagnostic rapide des ICD
– isolement géographique / cohorting (levée 48-72h après fin des symptômes)
– précautions « contact »
– renforcement du port de gants
– renforcement de l’hygiène des mains
• inefficacité des produits hydro-alcooliques
• seule l’action mécanique du lavage est efficace
– entretien des locaux (hypochlorite de sodium à 0,5% de chlore actif)
Dubberke ER, ICHE 2008, 29, S81-92.
Voberg R. Clin Microbiol Infect. 2008 May;14 Suppl 5:2-20
C. difficile INFECTION
AND ANTIBIOTIC PRESSURE
(Thomas C., CID 2002, 35, 1457)
1998 : 2.09/1000 discharge
1999 : 0.87/1000
(p<0.0001)
L’impact de l’optimisation antibiotique est plus
important que les précautions « contact »
(Valiquette L, CID 2007, 45, S112-121)
•
•
•
Comparaison de séries temporelles
Période épidémique 027
-20% consommation ATB et -60% ICD nosocomiale
Etudes expérimentales de l’activité des savons
sur les mains contaminées par C. difficile
(Barbut F. et coll., Hygiènes, 2003, 5, 449-55)
Contamination expérimentale des mains de 14 volontaires
Contamination initiale : 4.2 à 4.8 log10 UFC/ml
Méthode du jus de gants
log
1 min
0
1
2
3
Betadine scrub®
P<0.01
30 sec
savon doux
1 min
Hibiscrub®
30 sec
Sterillium®
P=0.36
P<0.01
0
90%
1
99%
2
99,9% 3
CDAD outbreaks and alcohol-based products
Are alcohol-based
products contributing to
increased C. diff?...
Probably not…
Boyce JM et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:479-483
C. difficile et ENVIRONNEMENT
• L ’utilisation de l ’hypochlorite de sodium 1/10 diminue
l ’incidence des ILCD dans les services à haute
endémicité (Mayhall, Clin Infect Dis, 2000)
Etude « avant-après » (période de 9 mois) dans 3
unités (incidences pour 1000 patients-jours)
Période 1
Greffés de moelle
USI neurochirur.
Médecine générale
8.6
3.0
1.3
Période 2
3.3
2.7
1.5
Période 3
8.1
-
Comparaison Javel 0.5% - Peroxyde d’hydrogène
(Menuet D, Verachten M., Girou E., Barbut F., ICHE 2009 sous presse)
• Etude bicentrique in situ de type avant-après:
% prélèvem ents positifs
• Bras J : 388 (16 chambres)
• Bras S : 360 (15 chambres)
25%
24%
p = 0,002
p < 0,0001
Avant
19%
20%
Après
15%
12%
10%
5%
2%
0%
Javel
Stérinis
– Réduction de la contamination significative dans les 2 bras :
Î Diminution relative de la contamination : J = 50% ; S = 91%
CONCLUSIONS
C. difficile est fréquemment responsable de
diarrhée nosocomiale chez l'adulte
Sa recherche devrait être systématique chez
tout patient présentant une diarrhée au cours
de l'hospitalisation
Son diagnostic est maintenant facile
Le traitement doit s'associer à un strict
respect des mesures d'hygiène
CONCLUSION
C. difficile 027 a diffusé en Europe
En France, il touche essentiellement le Nord :
; Les épidémies ont été contrôlées
; Les épidémies ont eu un impact majeur sur les hôpitaux
- Épuisement des équipes (pression des politiques, des familles, des media )
- Diminution d’activité
- Surcoût (10 000 euros /cas)
La surveillance ciblée s’est avérée utile pour dépister et suivre
l’épidémie
; Absence de données d’incidence
; Surveillance nationale prévue en 2009
Promouvoir la culture de selles pour expertise des souches
Mettre en place des mesures de prévention & de contrôle
; bon usage des antibiotiques +++
De nouvelles préoccupations…
Emergence des ICD dans des populations à faible risque
- Cas sévères communautaires
(femmes peri partum)
- Patients jeunes sains
- 24% sans ATCD ATB !
C. difficile et pathologie animale
Keel K, JCM 2007, 45, 1963-64
9 Diarrhées et colites du veau, porc, porcelets, cheval…
9 Recouvrement des souches animales et humaines (y compris 027)
9 Transmission animal-homme documentée
C. difficile et risque alimentaire
Rodrigues-Palacios, EID 2007, 13, 485-87
9 10-40% des lots de viandes destinées à la consommation humaine
(beauf, veau, porc dinde) contaminées
Remerciements
•
•
•
Institut de Veille Sanitaire
(Saint-Maurice)
B. Coignard, I. Poujol
JM. Thiolet, JC. Desenclos
CClin Nord (Paris)
K. Blanckaert, A. Carbonne
P. Astagneau
•
CNR Anaérobie (Institut Pasteur)
MR. Popoff, Ph Bouvet
•
Laboratoire associé C. difficile
C. Eckert, D. Chassaing, B. Burghoffer,
V. Lalande D. Decré, JC. Petit
•
Laboratoires experts
P. Boquet (Nice)
H. Marchandin (Montpellier)
Professionnels de santé des
ES ayant été confrontés à
des épidémies
F. Mory (Nancy)
JL. Pons, L. Lemée (Rouen)
N. Marty (Toulouse)
Quelle stratégie ?
• Le choix dépend :
–
–
–
–
Possibilité de réaliser une méthode de référence
Ressources financières
Nombre de demandes par jour
Prévalence de la maladie
• Le diagnostic optimal doit combiner:
– Sensibilité, spécificité
– Rapidité
– Faible coût
TOXINOTYPAGE
(Rupnik et al.,
JCM 1998, 2240-2247
JCM, 2003, 1118-1125)
• tcdB moins bien
conservé que tcdA
• Mutations
• Délétions
• Insertions
24 « variants » : I à XXIV
C. difficile et pression de colonisation
• Etude rétrospective
d’une cohorte de 36 275
patients
Pression de colonisation = somme quotidienne
du nombre de patients infectieux
Dubberke E., Arc Int Med, 2007, 167, 1092-1097
Lawrence SJ, ICHE 2007, 28, 123-130.
Surveillance des ICD en France
4- Réseau de 5 labos experts et d’un labo associé
au CNR (juin 2006) :
Caractérisation des souches isolées de cas signalés
Paris (Saint-Antoine),
laboratoire associé CD
http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/anaer/anaerRoue
activites.html
n
Nancy
5- Avis du CTINILS du 21 août 2006
6- Circulaires
Nice
- DHOS/E2/DGS/5C/2006/335 du 1er septembre 2006 relative aux
recommandations de maîtrise de la diffusion des infections à
Clostridium difficile dans les établissements de santé Â
établissements de santé
- DGAS (15/09/06) Â maisons de retraite et EHPAD
Toulouse
Montpellier
Analyse de données rétrospectives de morbi-mortalité

hospitalisations pour 100000 habitants
20
25
15-45 ans
18
46-64 ans
16
+ 37%
65 ans et plus
20
14
+ 37%
12
15
10
10
8
6
5
4
2
0
1999
0
1999
2000
2001
2002
2003
2000
2001
2002
2003
2004
2004
• données PMSI
• mention du diagnostic CIM10 A04.7
• données CepiDC
• CIM10 A04.7, cause initiale
• mortalité p. 1 000 000 habitants
• standardisation directe (population américaine 2000)
Lambert J, Coignard B. InVS 2006 (unpublished
(unpublished data)
International comparisons : Wysowski DK, Public Health Reports 2006 & Office of National Stastistics,
Stastistics, 2006
Redelings MD, Emerg.
Emerg. Infect Dis., 2007, 13, 14171417-1919
Hypothèses
•
Vieillissement de la population ?
•
Amélioration diagnostique ?
•
Changement dans les pratiques d’hygiène (PHA) ?
Ä NON
–
–
•
Augmentation de la pression de sélection (fluoroquinolones)
–
–
–
–
•
Boyce , ICHE 2006, 27:479-483;
Gordin FM., ICHE, 2005, 26, 650-53
Pepin J, CID 2005, 41, 1254-60;
Goorhuis A., CID, 2007, 45, 695-703
Biller P. et al,, ICHE 2006, 28, 198, 201
Kazakova SV, Arch Int Med 2006, 166, 2518-2524
_____________________________________
027
autre
OR
type
(multivarié)
_____________________________________
FQ
23.9% 15.4%
2.88
Plus grande capacité de sporulation ? Meilleure adaptation à
l’environnement ?
-
Wilcox et al., JHI, 2003, 54, 109-114
Fawley et al., ICHE 2007; 28; 920-925
•
•
•
Etude prospective de 73 patients de long séjour
61% des patients asymptomatiques sont porteurs de Cd
Les spores se transmettent sur les mains par simple contact cutané
78
61
19
78
59
24
Riggs et al., CID 2007, 45, 992-998)
Recommandations du SHEA pour la prévention des
infections à CD en SLD
(Society of Healthcare Epidemiology for America)
(Simor et al., ICHE, 2002, 23, 696-703)
• Surveillance et diagnostic
– Surveillance active (BIII)
– Diagnostic rapide chez les patients ayant une diarrhée post antibiotique ou
une diarrhée aiguë (AII)
– La recherche de CD et/ou de ses toxines doit être réalisée que sur les
selles diarrhéiques (BIII)
– Il n’est pas recommandé de rechercher CD chez les patients
asymptomatiques ou après traitement (BII)
• Traitement
–
–
–
–
Arrêt de l’ATB inducteur si possible (et si CDAD est suspectée) (AI)
MTZ : 1ere ligne (VA réservé si échec au MTZ ou intolérance) (AI)
Ne pas traiter les porteurs asymptomatiques (AI)
La première rechute doit être traité comme pour l’épisode initial (BIII)
• Prévention
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Utiliser de manière prudente et rationnelle les ATB (AII)
Réaliser des audits réguliers des prescription d’antibiotiques (BIII)
Former les soignants sur l’épidémiologie des infections à CD (BIII)
Isoler (isolement géographique) des patients avec CDAD et incontinence
fécale ou si possible pour tout patient ayant une diarrhée à CD jusqu’à la
fin de la diarrhée (BIII)
Réaliser un lavage simple ou antiseptique des mains après contact avec
un patient de long séjour ou son environnement proche potentiellement
contaminé (BIII)
Mettre des gants pour tous soins auprès de patients ayant une diarrhée à
CD (AI)
Utiliser des thermomètres à UU (AII)
Individualiser le petit matériel de soins (stéthoscopes, brassard) pour les
patients ayant une diarrhée à CD ou le désinfecter soigneusement entre
chaque patient (BIII)
Désinfecter les chambres de patientas ayant une diarrhée à CD avec un
produit sporicide tel l’hypochlorite de sodium (BII)
Lever l’isolement des que le patient n’est plus diarrhéique (BIII)
INTERVENTIONS TO CONTROL OUTBREAKS OF
C. difficile-ASSOCIATED DISEASES
Type of intervention Frequency of positive culture
BEFORE
AFTER
Authors
(year)
Restrictive use of
cefuroxime
2.1%**
0.9 %
McNulty (1997)
Education, vinyl gloves
7.7 °/°°*
1.5°/°°
Johnson (1990)
0.3°/°°
Struelens (1991)
1.76 °/°°
Brooks (1992)
Screening , segregation
1.5°/°°*
cohorting, enteric precautions
Single use disposable
2.7°/°°***
thermometers
Use of hypochlorite disinfectant 8.6 °/°°***
3.3 °/°°
Mayfield (2000)
* p.1000 admissions ** p.100 admissions ***p.1000 patient-days
Culturette brand toxin CD
Premier toxin A
Prima A
Tox A test
Vidas CD toxA II
Cytoclone A+B
Premier Toxins A&B
Ridascreen CD Toxin A/B
Tox A/B test
Culturette brand CDT
Immunocard CD
Clearview C DIFF A
ColorPac Toxin A
ImmunoCard STAT!ToxA
Test CD Toxin A
Toxin A Sign
ImmunoCard ToxA
Toxine A
ELISA
Toxines A/B
ELISA
GDH
GDH
Latex
EIA unitaire
Becton Dickinson
Méridian
Bartels
Techlabs
bioMérieux
Méridian
Méridian
R-biopharm
Techlab
Becton Dickinson
Méridian
Toxine A
IC (unitaire)
Toxine A
EIA (unitaire)
Unipath
Becton Dickinson
Méridian
Oxoid
Servibio
Méridian
Triage CD panel
Toxine A +
GDH
EIA (unitaire)
Biosite
ImmunoCard Tox A/B
Xpect C. difficile toxin A et B*
ToxA/B Quick Check
Toxine A/B
EIA (unitaire)
Méridian
Oxoid
BMD
Infections à C. difficile et
solutions hydro-alcooliques
Implantation SHA
Nb de patients jours
Incidence
1998-2000
(p/10000 pt-j)
Incidence
2001-2003
(p/10000 pt-j)
p
SARM
8.44
6.32 (-21%)
0.005
ERV
4.33
2.46 (-41%)
0.001
C. difficile
3.24
3.38
0.78
Gordin FM., ICHE, 2005, 26, 650-53