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Les indications en 2015
Thérapies ciblées en oncologie Quelle place dans l’arsenal thérapeutique en 2015 ? Angers, 5 mars 2015, Journées FMC Médecine Générale De la biologie à la thérapie Comprendre pour traiter Hanahan, Cell, 2011 De la biologie à la thérapie La Cellule cancéreuse Le microenvironnement La Transduction du signal L’angiogenèse Le Cycle Cellulaire La réponse immunitaire Signalisation intracellulaire Amplification Mutation activatrice Délétion De la biologie à la pathologie HER1/HER2/Kit VEGFR VOIE MAPK VOIE PI3K/AKT PTEN Ras Sos PIP2 Grb2 Raf PIP3 Shc PDK-1 Mek PI3K mTOR AKT Erk Bad/Bcl2 Facteurs Transcription Prolifération CyclineD Survie cellulaire Cancer du sein et résistance à l’hormonothérapie Blocage de m-TOR Essai BOLERO : Exemestane +/- evérolimus Angiogenèse :des acteurs et des cibles VEGF/VEGFR et les autres Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Axitinib Thérapies ciblées Nomenclature - DCI Les inhibiteurs intracellulaires = « les tinib » Les Anticorps monoclonaux = « les Mab » Adapted from Raymond et al. 2000 Angiogénèse Les inhibiteurs en pratique Cibles Agent Tumeurs Indication VEGF Bevacizumab Colon Poumon Estomac Ovaire, col utérin, sein Rein Glioblastome TNE M+ R- VEGF R-PDGF C-kit Aflibercept Colon Sunitinib Axitinib, Pazopanib Sorafenib (large spectre) Rein, GIST, TNE Rein Rein, sarcomes Rein, Hépatocarcinome Toxicité EFFET CLASSE : HTA M+ Pas d’indication, de bénéfice en adjuvant ++++ Hémorragies Perforations Insuffisance rénale Ciblage à la carte Cible moléculaire Agent Tumeur Indications Voie C-KIT Imatinib , Sunitinib GIST, c-kit muté Adjuvant, M+ R- PDGF Imatinib Darrier Ferrand PO Rank-L Denosumab Tumeur à cellules géantes osseuse SC HER2 Trastuzumab Pertuzumab T-DM1 Lapatinib Sein, Estomac Sein HER2 amplifié /3+ Sein Sein Adjuvant, M+ M+ M+ M+ R-EGF ou HER1 Gefitinib, erlotinib Afatinib Poumon, ADK, R-EGFmuté M+ PO PO ALK /ROS Crizotinib Poumon, ADK, ALK +, ROS+ M+ PO B RAF Vemurafenib Mélanome, BRAF muté V600E M+ PO m-TOR Everolimus Temserolimus Rein, TNE, sein RH+ Rein M+ PO IV PO IV,SC IV IV PO Immunothérapie Le grand espoir (à suivre) Classe DCI Indication Anti CTLA4 Ipilimumab Mélanome Anti PD1 Nivolumab Lambrolizumab Mélanome (ATU) Poumon Anti PD1L Thérapies ciblées en 2015 Tumeurs ORL et digestives Anti HER1 (exprimé) AntiVEGF Cetuximab, panimutumab Bevacizumab, aflibercept Regorafenib Anti HER2 (3+: 15-25%) Anti VEGFR2 Trastuzumab (1ère ligne) Ramucirumab (2ème ligne) TNE (grêle, pancréas) R- somatostatine m-TOR R-VEGF Lanréotide, octréotide (TNE) Evérolimus (pancréas, grêle) Sunitinib (pancréas) Tumeurs stromales C-Kit Imatinib, sunitinib, sorafenib, regorafeninib Colon (adénocarcinome) Estomac (adénocarcinome) Hepatocarcinomes Sorafenib Thérapies ciblées en 2015 Tumeurs thoraciques et ORL Poumon Thyroïde ORL HER1 (muté) Erlotinib, gefitinib, afatinib, Bevacizumab, ALK Crizotinib, Ceritinib ROS Crizotinib Non epidermoïdes Bevacizumab RET Vandetanib Anti HER1 (exprimé) Cetuximab Thérapies ciblées en 2015 Tumeurs gynecologiques Sein HER2 amplifié (15-20%) Trastuzumab , pertuzumab TDM1 Lapatinib RE + (70%) Antiaromatases, fulvestrant Everolimus Ovaire Triple négative (10%) BRCA mutée Anti PARP (essais) Tous Bevacizumab, Pazopanib (maintenance) Olaparib (anti PARP) BRCA mutée ou déficiente Col utérin Bevacizumab (M+) Thérapies ciblées en 2015 AUTRES Rein M-Tor TKI large spectre VEGF Temsirolimus, everolimus, Sunitinib, axitinib, pazopanib, Bevacizumab Mélanome B-RAF (40-50%) CTLA4 Vemurafenib, dabrafenib Ipilimumab Nivolumab, Lambrolizumab Sarcomes R-VEGF,PDGF-R Pazopanib Thérapies ciblées Un traitement de la maladie métastatique INDICATIONS Métastatique Adjuvant Bevacizumab oui non (colon,sein) Anti VEGFR oui non Cetuximab oui (colon, ORL) non (colon) Erlotinib, gefitinib Oui (poumon) non AntiHER2 Trastuzumab Pertuzumab oui oui (1ère ligne) C-Kit Imatinib Immunothérapie (check point inhibiteur) Anti CTLA4 Anti PD1 Antiangiogéniques AntiEGFR/HER1 Antiaromatases oui (1ère ligne) oui (sein) oui (GIST) oui (mélanome) oui (mélanome) oui oui Les grandes familles Immunothérapie Angiogenèse - Anti CTLA4 - Anti PD1, PD1L Signalisation intracellulaire - Anti MEK, BRAF - Anti PI3K, mTor - Anti CDK4/6 Chimiothérapie conventionnelle Hormonothérapie - Antiaromatases - Antiandrogènes - Analogues somatostatine - Anti VEGF - Anti VEGFR, PDGFR Signalisation membranaire - Anti RTK (TKI) Chimiothérapie et thérapies ciblées Monothérapie ou combinaisons ASSOCIATION AVEC LA CHIMIOTHERAPIE Anticorps monoclonaux OUI SYNERGIE OU ADDITIVITE TKI RAREMENT TOXICITE EXEMPLES INDICATIONS Trastuzumab, Pertuzumab Taxanes,autres SEIN, ESTOMAC Bevacizumab FOLFOX,FOLFIRI Taxanes COLON, POUMON, SEIN, OVAIRE, COL UTERUS Cetuximab Panimutumab FOLFIRI/FOLFOX COLON, ORL, PEAU COLON Ramucirumab Taxane ESTOMAC Lapatinib Capecitabine SEIN Traitements systémiques des cancers Choix du traitement Chimiothérapie Thérapies ciblées Fréquence cible FEC Docetaxel, paclitaxel Vinorelbine,capecitabine Eribuline Tamoxifène,fulvestrant Antiaromatases (RH+) Trastuzumab,pertuzumab T-DM1(1 Bevacizumab RH+, 60-70% Poumon Cisplatin,carboplatine Vinorelbine,pemetrexed Docetaxel,paclitaxel Erlotinib,gefitinib,afatinib Crizotinib,ceritinib NE, EGFR muté, 9,5% NE, ALK transloqué, 3,7% Colon 5FU,oxaliplatin,irinotecan Bevacizumab Cetuximab,panimutumab M+, 100% Ras sauvage, 40% Ovaire Carboplatine,paclitaxel Gemcitabine, Caelyx Bevacizumab Olaparib BRCA muté,10% Docetaxel Cabazitaxel Agoniste LHRH Abiraterone,enzalutamide Sein Prostate Her2+,15-20% Traitements systémiques des cancers Choix du traitement Chimiothérapie Thérapies ciblées Rein Non Everolimus Sunitinib,sorafenib, pazopanib,axitinib, bevacizumab Estomac Cisplatine, oxaliplatine 5FU, capecitabine, irinotecan Bevacizumab Ramucizumab Trastuzumab Mélanome Dacarbazine,fotémustine Vemurafenib Ipilumumab GIST non Imatinib,sunitinib Sorafenib,regorafenib Col utérus Cisplatine, carboplatine Paclitaxel,topotecan Bevacizumab Fréquence cible Her2+++ Braf muté V600E,40% Les thérapies ciblées en 2015 • Un développement croissant, une place grandissante • Concrétisation de la personalisation des traitements • Des succès indiscutables (sein HER2+ et RH+, GIST, poumon EGFR muté et ALK+) • Une améliorations de la survie le plus souvent • Un coût considérable, demain non supportable
