Synopsis Fr- Protocol RUBY -version 2.0 juin 2015

Protocole UC0105/1501 – EudraCT N° 2015-000580-14
SYNOPSIS – PROTOCOLE RUBY
A) IDENTIFICATION DE L’ESSAI
NUMERO DE CODE PROMOTEUR : UC-0105/1501
EUDRACT N° : 2015-000580-14
VERSION & DATE : Version n°2.0 – Juin 2015
TITRE DE L’ESSAI: Etude de phase II évaluant l’efficacité du rucaparib chez les femmes avec un
cancer du sein métastatique et un profil génomique BRCAness
TITRE ABREGE : RUBY
INVESTIGATEUR PRINCIPAL: PR FABRICE ANDRE
Institut Gustave Roussy, Villejuif
NOMBRE ESTIME DE CENTRES PARTICIPANTS : 25 sites
NOMBRE DE PATIENTS : 41
B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NAME OF THE INSTITUTION : UNICANCER
CONTACT PERSON : Veronica Pezzella, Project Manager
Adresse: R&D UNICANCER 101, rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13 - France
Tel: + 33 (0)1 44 23 04 77 - 06 28 69 53 14
Fax: +33 (0)1 71 93 61 67
Email : [email protected]
C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION :
Patientes avec un cancer du sein métastatique en progression, prétraitées par au moins une
ligne de chimiothérapie en situation métastatique
METHODOLOGIE:
Etude de phase II simple bras en ouvert, multicentrique, avec un design en 2 étapes de Simon,
évaluant l’efficacité d’un inhibiteur de PARP, le rucaparib, chez 41 patientes avec un cancer du
sein métastatique en progression, prétraitées par au moins une ligne de chimiothérapie en
situation métastatique, et qui présentent un profil BRCAness sur leur tumeur selon la signature
du laboratoire Clovis, ou une mutation BRCA1/2 sur la tumeur, mais non porteuses d’une
mutation BRCA 1/2 constitutionnelle.
CO-OBJECTIFS PRINCIPAUX :
Evaluer le taux de bénéfice clinique avec le rucaparib auprès des patientes déjà traitées pour un
cancer du sein métastatique, et qui présentent un profil BRCAness (défini par la signature du
laboratoire Clovis), et si significatif, évaluer le taux de réponse global.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
•
•
Evaluer la survie sans progression
•
•
•
Evaluer la sécurité du produit
Evaluer la survie globale
Evaluer la valeur prédictive de la signature BRCAness
Evaluer la valeur pronostique de la signature BRCAness
Protocole RUBY – version 2.0 – 30 juin2015
1/6
Protocole UC0105/1501 – EudraCT N° 2015-000580-14
CRITERES D’INCLUSION :
1. Femmes avec un cancer du sein histologiquement prouvé
2. Pas de sur-expression de Her2
3. Maladie métastatique progressive précédemment traitée avec au moins une ligne de
chimiothérapie en situation métastatique.
4. Analyse moléculaire disponible en provenance de l’étude SAFIR02 ou d’un autre programme
et effectuée avec la technologie microarray Affymetrix (puces CytoScan HD, SNP 6.0, ou
OncoScan)
5. Profil BRCAness tel que défini par la signature génomique du laboratoire Clovis ou bien
présence d’une mutation somatique de BRCA 1/2 (en l’absence d’une mutation
constitutionnelle connue pour BRCA 1/2).
6. Age ≥ 18 ans
7. OMS Performance Status 0/1
8. Présence de lésions cibles mesurables selon les critères RECIST critères v1.1
9. Les patientes devront avoir respecté avant l’inclusion un intervalle, libre de traitement, de 21
jours par rapport à leur dernière administration de chimiothérapie ou de thérapie ciblée et
devront avoir récupéré de toute toxicité résiduelle (grade ≤1), à l’exception de l’alopécie
10. Les patients susceptibles de procréer doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception
efficace non-hormonale ou pratiquer des méthodes adéquates de contrôle des naissances ou
pratiquer l’abstinence complète pendant toute la durée du traitement, et pendant au moins 6
mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
11. Les femmes non stériles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans
les 14 jours précédant l’inclusion et/ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant
l’administration du traitement à l’étude.
12. Les femmes allaitantes doivent arrêter l’allaitement avant la 1ère administration du produit à
l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière dose
13. Note d’information et consentement éclairé datés et signés avant la réalisation de toutes
procédures, prélèvements et analyses spécifiques à l’étude
14. Les patientes doivent être couvertes par un régime de sécurité sociale.
CRITERES D’EXCLUSION :
1. Mutation constitutionnelle connue de BRCA1 ou 2
2. Espérance de vie < 3 mois.
3. Moins de 14 jours écoulés depuis la dernière séance de radiothérapie (quelle qu’en soit
l’indication). Les champs d’irradiation ne doivent pas impliquer les lésions cibles.
4. Patiente préalablement traitées par anti PARP.
5. Compression médullaire et/ou métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf
si asymptomatiques ou traitées et stables en l’absence de stéroïdes au cours des 30 derniers
jours
6. Patients dont toutes les lésions cibles sont présentes dans une région précédemment
irradiée, sauf si au moins une des lésions cibles a montré une progression avant l’entrée du
patient dans l’étude
7. Incapacité à avaler des comprimés
8. Trouble majeur de l’absorption intestinale
9. Antécédents d’autres cancers dans les 5 dernières années ou en cours, sauf carcinome in
situ du col utérin et cancers cutanés baso-cellulaires ou épidermoïdes traités
Protocole RUBY – version 2.0 – 30 juin2015
2/6
Protocole UC0105/1501 – EudraCT N° 2015-000580-14
10. Existence d’une maladie systémique grave ou non contrôlée (diathèses hémorragiques ou
hépatites B, C, VIH)
11. Antécédent de syndrome myélodysplasique
12. Hypersensibilité connue aux composes actifs et inactifs du rucaparib
13. Toxicités de grade ≥2 persistante de toute thérapie anti-cancéreuse antérieure, à l’exception
de l’alopécie.
14. Fonctions hématopoïétique ou d’organes altérés comme indiqué par les critères suivants:
•
Polynucléaires neutrophiles < 1.5 x 109/L
•
Plaquettes < 100 x 109/L
•
Hémoglobine < 90 g/L
•
ALAT/ASAT > 2.5x ULN en l’absence de ou > 5x ULN en présence de métastases
hépatiques
•
Bilirubine > 1.5xULN
•
Clairance de la créatinine ≤30 mL/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockroft
et Gault)
15. Femmes enceintes.
16. Les patients prenant des médicaments reconnus comme des inhibiteurs ou inducteurs
puissants du CYP1A2 ou CYP3A4 ne sont pas éligibles si ces traitements ne peuvent être
substitués avant l’inclusion dans l’étude
17. Toute condition pour laquelle la participation du patient au protocole présenterait un risque
ou qui ne permettrait pas de respecter les exigences du protocole selon l’investigateur.
18. Individus privés de liberté ou placés sous l’autorité d’un tuteur.
PROCEDURES DE L’ETUDE:
Les évaluations pour la sécurité et l’efficacité ainsi que le calendrier des visites sont décrits dans
le diagramme de l’étude
L’étude RUBY sera étroitement liée à l’avancement de l’étude SAFIR02 Sein.
Tous les profils générés en Affymetrix seront prospectivement criblés pour la recherche du profil
BRCAness au fur et à mesure que les patientes seront incluses dans SAFIR02, et
rétrospectivement analysés pour certaines patientes déjà incluses dans SAFIR02 au démarrage
de RUBY.
Cette phase de criblage moléculaire est couverte pas la note d’information et le consentement
éclairé de SAFIR02.
Les données brutes des hybridations seront adressées à Clovis qui en retour générera un score
sur le profil BRCAness.
Les patientes dont les tumeurs présenteront des anomalies ciblables par SAFIR02 seront
priorisées pour la randomisation SAFIR02 ; tandis que les patientes avec un profil BRCAness ou
des mutations somatiques de BRCA 1/2 pourront participer à l’étude RUBy dès lors que :
- elles ne sont pas éligibles à la randomisation de SAFIR02 et ont progressé
- elles ont progressé pendant la phase randomisée de SAFIR02, quel que soit le traitement
administré (sauf l’olaparib)
- elles ont progressé pendant la période de suivi de SAFIR02 (pour celles qui ont eu une analyse
rétrospective de leur profil BRCAness) et respectent encore les critères d’inclusion/non- inclusion
Protocole RUBY – version 2.0 – 30 juin2015
3/6
Protocole UC0105/1501 – EudraCT N° 2015-000580-14
de l’étude RUBY
L’éligibilité à l’étude RUBY pourra être discutée pendant la RCP moléculaire bi-mensuelle de
SAFIR02.
Une fois le consentement signé pour RUBY et les résultats des évaluations baseline connues et
validées, les patients éligibles seront enregistrés via le formulaire d’inclusion à envoyer par fax à
R&D UNICANCER
Protocole RUBY – version 2.0 – 30 juin2015
4/6
Protocole UC0105/1501 – EudraCT N° 2015-000580-14
D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS DE L’ESSAI
MEDICAMENTS :
Nom de la
molécule (DCI)
Nom
commercial
Forme
pharmaceutique
et dosage
Voie
d’administration
Rucaparib
NA
Comprimés
200 mg
300 mg
oral
Posologie
600 mg / 2 fois par jour,
tous les jours
SCHEMA THERAPEUTHIQUE :
•
•
•
•
Les patientes seront traitées par rucaparib
Les cycles de traitement seront définis en périodes de 28 jours
La réponse tumorale sera évaluée toutes les 8 semaines (RECIST 1.1)
La sécurité sera évaluée en continu
Cycle 1
Screening period
S1
S2
S3
Cycle ≥ 2
S4
S = semaine
J = jour
J1
S1
S2
S3
S4
J29=J1
Rucaparib administré 2 fois par jour, tous les jours
DUREE DU TRAITEMENT
Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité
intolérable, conditions intercurrentes compromettant la poursuite du traitement ou jusqu’au
refus de la prise du traitement par le patient.
Protocole RUBY – version 2.0 – 30 juin2015
5/6
Protocole UC0105/1501 – EudraCT N° 2015-000580-14
E) ANALYSE STATISTIQUE
Calcul de l’effectif
Le critère de jugement principal est le taux de bénéfice clinique défini comme la proportion de
patients dont la meilleure réponse globale, selon les critères RECIST, est soit une réponse
complète, soit une réponse partielle, soit une maladie stable depuis au moins 16 semaines
Le nombre de patients nécessaires pour mener une recherche sur un taux minimal requis
d’efficacité à 20 % de Bénéfice Clinique (CBR), avec une puissance de 0.9 et un seuil de
signification de 0.1, est calculé selon le design en 2 étapes de Simon.
Dans cette étude, un taux de succès >20% sera considéré comme cliniquement d’intérêt, et un
taux de succès > 40% sera considéré comme étant d’un intérêt clinique majeur. Ces hypothèses
sont basées sur les taux de réponse et le taux de contrôle de la maladie obtenus dans des
études de phase I menées avec le rucaparib seul.
Selon la méthodologie en 2 étapes de Simon, la première étape requière 17 patients pour qui le
statut de succès peut être évalué. Si moins de 4 succès sont observés à l’issue de cette étape
l’étude sera arrêtée.
Dans le cas contraire, 20 patients supplémentaires seront inclus
Cette première étape pourrait nécessiter l’interruption du recrutement si les données étaient
momentanément insuffisantes pour pouvoir appliquer les règles d’arrêt.
A l’issue de la seconde étape, le traitement sera considéré comme cliniquement d’intérêt si au
moins 11 succès sont observés parmi les 37 patients pour qui le statut de succès peut être
évalué.
Sur la base de la supposition que 10% des patients ne seront pas évaluables, 19 patients seront
requis pour la première étape, 22 pour la seconde soit un total de 41 patients à inclure.
Le taux de réponse globale (ORR) est défini comme étant la proportion de patients en réponse
complète ou partielle selon les critères RECIST. Selon le test séquentiel hiérarchique prédéfini, si
l’objectif principal est atteint, le taux de réponse globale sera étudié. La survie sans progression
est définie par la durée allant de l’inclusion jusqu’à progression, évaluée par les critères RECIST,
ou jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause. La survie globale est définie par la durée allant de
l’inclusion au décès quelle qu’en soit la cause. Les taux de survie seront calculés en utilisant
l’approche non paramétrique de Kaplan-Meier.
F) DUREE DE L’ESSAI
PERIODE D’INCLUSION: 1 AN
DUREE ESTIMEE DU TRAITEMENT: 6 MOIS
PERIODE DE SUIVI POST-TRAITEMENT : 24 MOIS
DUREE TOTAL DE L’ETUDE : 3,5 ANS
Protocole RUBY – version 2.0 – 30 juin2015
6/6