these docteur en medecine clemence virevialle

UNIVERSITE PARIS EST CRETEIL - UPEC
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
ANNEE
2013
N° 1049
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Ophtalmologie
Présentée et soutenue publiquement
le 8 octobre 2013 à Paris
Par
CLEMENCE VIREVIALLE
Née le 19 juillet 1982 à Melun (Seine-et-Marne)
EVALUATION CLINIQUE DE LA SURFACE OCULAIRE ET ANALYSE
MORPHOLOGIQUE DES NERFS CORNEENS SOUS EPITHELIAUX
DANS LE BLEPHAROSPASME
PRESIDENT DE THESE :
M. le Pr Jean-Philippe Nordmann
LE CONSERVATEUR DE LA
BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
M. le Dr Antoine Labbé
JURY:
M. le Pr Christophe Baudouin
Mme le Pr Brigitte Girard
M. le Dr Alexandre Denoyer
Signature du
Président de thèse
Cachet de la bibliothèque
universitaire
Petite Fable
“ - Hélas! » dit la souris, « le monde devient plus étroit chaque jour. Il était d’abord si
large que j'avais peur, j'ai continué à courir, et j'étais contente de voir enfin, de
chaque côté, des murs surgir au loin; mais ces longs murs se rapprochent si vite l'un
de l'autre que me voici déjà dans la dernière pièce, et là-bas, dans un coin, il y a le
piège vers lequel je cours.”
“ – Il te faut simplement changer de direction”, dit le chat avant de la manger.
Franz Kafka
La Muraille de Chine et autres récits, 1931.
2
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Jean-Philippe Nordmann,
Vous me faites l’honneur de présider cette thèse. C’est un immense privilège que vous
m’accordez en me permettant de poursuivre ma formation à vos cotés. Je mesure tout
l’honneur qui m’est fait en travaillant dans votre service. J’espère ne jamais décevoir la
confiance que vous m’avez accordée. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de toute
ma reconnaissance et de ma très grande admiration.
3
A Monsieur le Docteur Antoine Labbé,
Merci d’avoir suscité et dirigé ce travail. J’ai eu la chance de profiter pendant deux semestres
de tes grandes qualités de médecin, de chirurgien et de tes connaissances dans la prise en
charge du glaucome. Merci pour ton enseignement, ta disponibilité et ta gentillesse, même à
l’autre bout du monde ! Trouve dans ce travail l’expression de ma profonde reconnaissance.
4
A Monsieur le Professeur Christophe Baudouin,
Je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail. Votre présence m’apporte une grande
fierté. Durant ma formation, j’ai eu la chance de profiter de vos enseignements. Vos qualités
humaines, de chirurgien et de chercheur, ainsi que votre dévouement pour la spécialité font de
vous un exemple dont j’espère profiter longtemps. Veuillez trouver dans ce travail
l’expression de mon profond respect et de ma très grande admiration.
5
A Madame le Professeur Brigitte Girard,
Je vous remercie d’avoir accepté de juger cette thèse. Ce travail n’existerait pas sans le vôtre.
J’ai eu la chance de bénéficier de vos connaissances et de vos qualités humaines dans la prise
en charge des patients souffrant de blépharospasme. Je suis heureuse de pouvoir vous
témoigner toute ma gratitude.
6
A Monsieur le Docteur Alexandre Denoyer,
Je te remercie d’avoir accepté de juger ce travail. Ton dynamisme, ta disponibilité et la clarté
de ton raisonnement scientifique sont pour moi un exemple. Reçois dans ce travail le
témoignage de ma sincère amitié.
7
A mes Maîtres d’Internat,
Monsieur le Docteur GRUSS,
Monsieur le Docteur CHEVALIER,
Monsieur le Docteur BARREAU,
Monsieur le Professeur CHAINE,
Monsieur le Professeur BAUDOUIN,
Monsieur le Professeur BREZIN,
Monsieur le Professeur NORDMANN,
8
A mes aînés, pour la confiance qu’il m’ont accordée,
L’équipe du Professeur Nordmann :
Raphaël Adam, merci pour ta gentillesse, tes compétences, ta patience, ta bonne humeur, ta
disponibilité. Reçois le témoignage de mon admiration, de ma reconnaissance et de mon
affection sincère.
Thibault Rodallec et Jad Akesbi, merci pour votre disponibilité et votre enseignement, merci
d’avoir cru en moi.
Brivael Le Dû, ma « team de choc ».
Esther Blumen-Ohana, Olivier Laplace, Sylvia Cayette, travailler auprès de vous me réjouis.
L’équipe du Professeur Baudouin :
Alexis Chassignol, Charles Van Went, Liem Trinh, Emmannuelle Brasnu, Emmanuel Dodé,
Sylvère Dupont-Monod, Vassiliki Iordanidou, Gaël Gendron, Pascale Hamard, Nawel Amar,
Ghislaine Rabut, Bénédicte Dupas, Hong Liang, Luisa Riancho, travailler avec vous tous a
été un réel bonheur et une grande source d’apprentissage.
L’équipe du Professeur Chaine :
Valérie Sarda, Cyrine Khammari (1ère cataracte !), Typhaine Grenet, Franck Fajnkuchen,
Sylvia Nghiem-Buffet, grâce à qui j’ai fait mes 1ers pas en chirurgie, toujours dans la joie et
la bonne humeur.
L’équipe du Professeur Brézin:
Mikaël Guedj, Jean-Baptiste Daudin, Dominique Monnet, les tâches léopards n’ont plus eu
aucun secret pour moi depuis.
Docteur Emmanuel Barreau, et Alexandra Sitbon, sans qui je ne saurais probablement pas
utiliser une lampe à fente aujourd’hui.
9
A mes amis et collègues,
Elise Landman, Brivael Le Dû, Romain Nicolau, Mohamed El Hamdaoui, Audrey Fel,
Margaux Guillard, Anne-Astride Hui-Bon-Hoa, Nathalie Deschamps, Edouard Colas, Léa
Jouve, Clément Dubois-Roussel, Cyrille Temstet, Xavier Ricaud, Nacim Bouheraoua,
Marlène Francoz, Jean-Rémi Fénolland, Patrick Loriaut, Karen Melloul-Barak, Anne-Sophie
Griffon, Lyes Meziani, Damien Sendon, Stéphanie Lemaitre, Alexis Pinel
Merci pour les bons mots, les bons jeux de mots et tous les bons moments passés avec vous au
quotidien, pour votre soutien et votre amitié.
A mes patients, souffrant de blépharospasme qui, malgré leur sécheresse oculaire, ont
réussi à verser une petite larme pour ce travail… afin de remplir un peu mes Schirmer.
10
A mes amis, mes acolytes, mes comparses,
Mélanie, Cécile, Diane,
Isab, Doudou, Cédric, Jérôme, Jérémie, Sophie, Pierre, Pierrick
Elsa, Annina, Julie, Cathy, Roger, Leslie, Louise
Les Gouezel’s, les Villoing’s, Bertrand, Philou, Sophie, Blanche
Barbara, Manu, Marine
Merci pour tous ces bons moments et pour votre soutien depuis déjà de nombreuses années.
A ma sœur Hameline, et mon frère « Bill »,
A mes parents, à Marine, à Justine, à Manou, à Jean-Louis,
Merci pour votre amour, vos encouragements et votre confiance.
A Julien et Tiwi,
Mes points de repère, points de mire, points de chute, points d’ancrage, points de
suspension…
Je vous dédie ce travail.
11
TABLE DES MATIERES
TABLE DES ILLUSTRATIONS .......................................................................................... 14
ABREVIATIONS ................................................................................................................... 16
INTRODUCTION .................................................................................................................. 17
CHAPITE 1: ........................................................................................................................... 19
RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUES ...................................... 19
1
Généralités ................................................................................................................................. 20
2
Anatomie et physiologie de la surface oculaire ........................................................................ 22
3
4
5
2.1
Le film lacrymal et les glandes lacrymales ........................................................................ 22
2.2
La conjonctive .................................................................................................................... 24
2.3
La cornée et le limbe .......................................................................................................... 24
Anatomie des paupières et mécanismes du clignement ............................................................ 26
3.2
La musculature, l’innervation et la vascularisation palpébrale ........................................ 26
3.3
L'ouverture et la fermeture palpébrale .............................................................................. 29
Evaluation de la sécheresse oculaire ........................................................................................ 29
4.1
L'Ocular Surface Disease Index (OSDI) ............................................................................ 29
4.3
La mesure du temps de rupture du film lacrymal (BUT).................................................... 30
4.4
Le test de Schirmer et le test de Jones ................................................................................ 31
4.5
La mesure de l'osmolarité des larmes ................................................................................ 31
Apports de la microscopie confocale in vivo (MCIV) ............................................................... 32
5.1
Les principes de la microscopie confocale......................................................................... 32
5.2
L'exploration de la surface oculaire en microscopie confocale in vivo (IVCM) ................ 33
5.3
L'interprétation des images obtenues en microscopie confocale ....................................... 34
5.3.1
Le logiciel d'analyse NeuronJ .................................................................................................. 34
5.3.2
L'échelle d'évaluation des nerfs cornéens ................................................................................ 34
5.3.2.1
La densité ........................................................................................................................ 35
5.3.2.2
Le nombre de nerfs cornéens ........................................................................................... 35
5.3.2.3
Le nombre de branches ................................................................................................... 35
5.3.2.4
La nombres de ramifications ........................................................................................... 35
5.3.2.5
La tortuosité .................................................................................................................... 36
5.3.3
7
L'analyse du nombre de cellules inflammatoires cornéennes ................................................... 36
Etiologie des syndromes secs ..................................................................................................... 36
7.1
Le syndrome de Gougerot-Sjögren..................................................................................... 36
7.2
Le syndrome sec dans le blépharospasme .......................................................................... 38
7.3
Les autres pathologies associées au syndrome sec ............................................................ 38
12
8
Présentation clinique du blépharospasme essentiel ................................................................. 38
8.1
Les spasmes palpébraux ..................................................................................................... 38
8.2
Qualité de vie et handicap .................................................................................................. 39
8.3
Traitements du blépharospasme essentiel ......................................................................... 41
8.3.1
Toxine botulique ...................................................................................................................... 41
8.3.1.1
Toxines, dilutions, dosages et techniques d'injection ...................................................... 41
8.3.1.2
Précautions et effets secondaires .................................................................................... 42
8.3.1.3
Périodicité des injections ................................................................................................ 43
8.3.2
Traitements médical, chirurgical et psychologique .................................................................. 43
CHAPITRE 2: ........................................................................................................................ 44
EVALUATION DE LA SURFACE OCULAIRE ET DES NERFS CORNENS SOUSEPITHELIAUX DANS LE SYNDROME SEC (GOUGEROT-SJOGREN ET NON
GOUGEROT-SJOGREN) ET LE BLEPHAROSPASME ESSENTIEL ......................... 44
1
Introduction ............................................................................................................................... 45
2
Patients et méthode .................................................................................................................... 46
2.1
Patients .............................................................................................................................. 46
2.2
Microscopie confocale in vivo ........................................................................................... 46
2.3
Analyse statistique.............................................................................................................. 48
3
Résultats ..................................................................................................................................... 48
4
Discussion .................................................................................................................................. 51
CHAPITRE 3: ........................................................................................................................ 54
EFFET DE L’INJECTION DE TOXINE BOTULIQUE SUR LA SURFACE
OCULAIRE ET LES NERFS CORNEENS DANS LE BLEPHAROSPAME
ESSENTIEL............................................................................................................................ 54
1
Introduction ............................................................................................................................... 55
2
Patients et méthode .................................................................................................................... 55
2.1
Patients .............................................................................................................................. 55
2.2
Microscopie confocale in vivo ........................................................................................... 56
2.3
Analyse statistique.............................................................................................................. 56
3
Résultats .................................................................................................................................... 56
4
Discussion .............................................................................................................................. 6160
CONCLUSION ET PERSPECTIVES ................................................................................. 65
REFERENCES ....................................................................................................................... 68
13
TABLE DES ILLUSTRATIONS
Figure 1: Coupe anatomique de l’œil dans la cavité orbitaire. Images Kamina P. Anatomie,
Tête et Cou, Tome 2. Editions Maloine, Paris, 1996 [54]. ...................................................... 22
Figure 2: Anatomie et physiologie du système lacrymal EMC Ophtalmologie 2006, J.Olver
[80]. .......................................................................................................................................... 23
Figure 3 : Innervation oculaire : les nocicepteurs cornéens (jaune) font synapse avec les
neurones sensitifs, moteurs et autonomes et innervent les production lacrymale, le muscle
orbiculaire et le clignement [86]. ............................................................................................ 24
Figure 4 : Les nerfs cornéens sous-épithéliaux pénètrent uniformément sur toute la cornée
périphérique au niveau du limbe [69]...................................................................................... 25
Figure 5: Rameaux nerveux cornéens (flèches) pénétrant le stroma près du limbe à
différentes profondeurs [69]. ................................................................................................... 25
Figure 6 : Représentation anatomique des muscles superficiels de la face dans la région
périoculaire (d’après l’EMC 2006 d’Ophtalmologie, Adenis J.P., Camezind P.,
Blépharospasme) [2]. ............................................................................................................... 27
Figure 7: Trajet du nerf facial (d’après Lynch)[67]. .............................................................. 28
Figure 8: Trajet du nerf trijumeau (d’après Gray)[42]. ..................................................... 2829
Tableau 1: Ocular Surface Disease Index (OSDI) [96]. ..................................................... 3031
Figure 9: Mesure de l’osmolarité lacrymale à l’aide du TearLab™. ................................. 3233
Figure 10 : Représentation schématique du principe de confocalité: La lumière incidente
sortant du condensateur est focalisée sur la structure observée grâce au système optique
(lentilles). La lumière réfléchie provenant du plan focal est captée par l’objectif ou
observateur (trait continu). La lumière réfléchie sur les structures adjacentes au plan focal
n’est pas captée par l’objectif (trait en pointillés). (Baudouin et al. Apport de la microscopie
confocale in vivo pour l'exploration de la surface oculaire, 2006) ..................................... 3334
Figure 11: Exemple d’un patient installé pour la réalisation d’un examen en microscopie
confocale in vivo à l’aide du Heidelberg Retina Tomograph Rostock Cornea Module (HRT
RCM). (Image Dr A. Labbé)................................................................................................ 3435
Tableau 2 : Critères internationaux pour le diagnostic deu syndrome de GougerotSjögren[112]. ....................................................................................................................... 3839
Tableau 3: Jankovic Rating Scale (JRS) décrite pat Jankovic and Orman en 1987[51]. ... 4041
14
Tableau 4: Blepharospasm Scale Disease Index (BSDI) décrit par Goertelmeyer et al. en
2002[64]. .............................................................................................................................. 4041
Figure 12: Sites et doses d’injection de la toxine botulique dans un cas de blépharospasme
essentiel (avec la toxine américaine Wisconsin-Botox). D’après l’EMC 2006
d’Ophtalmologie Adenis J.P., Camezind P., Blépharospasme[2]. ...................................... 4243
Figure 13: Analyse de la densité des nerfs cornéens en microscopie confocale in vivo (MCIV)
à l’aide du logiciel NeuronJ® (tracé en jaune) chez les sujets témoins (A et B; 34 mm/mm2),
dans le groupe Gougerot-Sjögren (C et D; 5,9 mm/mm2), dans le groupe blépharospasme (E
et F; 10,2 mm/mm2) et dans le groupe syndrome sec non lié à une maladie de GougerotSjögren (G et H; 7 mm/mm2). ............................................................................................... 4849
Tableau 5 : Données démographiques et cliniques (Schirmer, BUT, osmolarité) des différents
groupes (exprimés en moyenne ± écart-type). ..................................................................... 5051
Tableau 6 : Analyse en microcopie confocale in vivo (MCIV) des différents paramètres des
nerfs cornéens sous-épithéliaux (exprimés en moyenne ± écart type). ................................ 5152
Tableau 7 : Données démographiques et cliniques (Schirmer, Jones, BUT et osmolarité) des
différents groupes (exprimés en moyenne ± écart-type). ......................................................... 58
Graphique 1: Evolution des tests de Schirmer et de Jones en fonction du temps entre 2
injections de toxine botulique. .............................................................................................. 5859
Graphique 2: Evolution de la mesure du BUT en fonction du temps entre 2 injections de
toxine botulique. ................................................................................................................... 5859
Graphique 3: Evolution de la mesure de l’osmolarité en fonction du temps entre 2 injections
de toxine botulique. .................................................................................................................. 59
Tableau 8 : Analyse en microcopie confocale in vivo (MCIV) des différents paramètres des
nerfs cornéens sous-épithéliaux (exprimés en moyenne ± écart type). .................................... 60
Tableau 9: Evaluation de la surface oculaire (BUT et Schirmer) en fonction de la presence
ou non d’une malocclusion palpébrale secondaire aux injections de toxine botulique. ...... 6061
Tableau 10: Evaluation de la surface oculaire (BUT et Schirmer) en fonction du nombre
d’années d’évolution du blépharospasme (< ou > à 5 ans). ............................................... 6061
Tableau 11: Effets secondaires liés à l’injection de toxine botulique dans le cadre du
traitement du blépharospasme essentiel. ................................................................................. 61
Tableau 12: Revue des articles évaluant les différents tests de surface oculaire dans le
blépharospasme en fonction des injections de toxine botulique. ......................................... 6465
15
ABREVIATIONS
B: Blépharospasme
BSDI: Blepharospasm scale disease index
BUT: Temps de rupture du film lacrymal
EC: Empreinte conjonctivale
EDTA: Ethylenediamine tetraacetic acide
ET : Ecart-type
GS: Gougerot-Sjögren
HA: Humeur aqueuse
HRT RCM: Heidelberg Retina Tomograph Rostock Cornea Module
MCIV: In vivo confocal microscopy, microscopie confocale in vivo
JRS: Jankovic Rating Scale
NGS: Non Gougerot-Sjögren
OSDI: Ocular surface disease index
PMMA: Polyméthacrylate de méthyle
16
INTRODUCTION
Le blépharospasme essentiel est une dystonie focale fonctionnelle caractérisée par un
clignement exagéré et involontaire des paupières. Bien que le blépharospasme n’engage pas le
pronostic vital des patients, son impact sur leur qualité de vie est majeur, les spasmes pouvant
entrainer une cécité fonctionnelle brutale par impossibilité d’ouverture volontaire des
paupières. Conséquence ou cause du blépharospasme, cette pathologie d’étiologie inconnue
est souvent associée à une sécheresse oculaire.
La cornée est le tissu le plus densément innervé du corps humain. L’innervation
cornéenne provient principalement des fibres sensorielles de la branche ophtalmique du nerf
trijumeau, ainsi que par quelques fibres sympathiques. Ces nerfs pénètrent dans la cornée au
niveau du limbe et donnent naissance à un plexus nerveux modérément dense au niveau du
stroma antérieur puis plus dense au niveau sous-épithélial, directement sous la membrane de
Bowman. Les nerfs cornéens possèdent des terminaisons dans toutes les couches de
l’épithélium cornéen. En plus de leur fonction sensitive, les nerfs cornéens ont une fonction
trophique et régulent la cicatrisation de l'épithélium cornéen. Le blépharospasme
s’accompagne de symptômes douloureux d’irritation oculaire et d’une photophobie souvent
non corrélée à l’atteinte clinique de la surface oculaire. Compte tenu de leur fonction
sensitive mais aussi trophique, les nerfs cornéens pourraient être impliqués dans la
physiopathogénie du blépharospasme.
L'anatomie des nerfs cornéens a été étudiée par une grande variété de méthodes et
notamment depuis le milieu des 1990 en microscopie confocale in vivo (MCIV). La MCIV
est une technique d'imagerie non invasive qui offre des images de haute résolution des
structures cornéennes in vivo. Ce système d’imagerie permet ainsi de visualiser directement
sur les patients les fibres nerveuses sous-épithéliales et stromales, sous la forme de structures
linéaires hyper-réflectives ramifiées. Des paramètres d’analyse morphologique ont été mis au
point afin de permettre une analyse précise de ces structures nerveuses. Grâce à cette
méthode, l’atteinte des nerfs cornéens a été évaluée dans différentes pathologies comme la
sécheresse oculaire, le kératocône, le diabète, le glaucome, chez les porteurs de lentilles de
contact et après chirurgie réfractive ou cornéenne. Le premier objectif de ce travail a donc été
d’analyser l’atteinte des plexus nerveux sous-épithéliaux chez des patients atteints de
sécheresse oculaire avec un blépharospasme, et de la comparer aux autres types de sécheresse
17
oculaire.
D’autre part, les paupières jouent aussi un rôle fondamental dans l’étalement du film
lacrymal, une modification du clignement dans le blépharospasme pourrait donc jouer un rôle
direct sur la qualité du film lacrymal. La réalisation d’injections de toxine botulique dans le
muscle orbiculaire est un traitement utilisé depuis longtemps et qui semble avoir de
nombreux effets bénéfiques sur le blépharospasme. En effet, tout en diminuant le nombre et
l’intensité des spasmes, ces injections sembleraient avoir un effet bénéfique sur les douleurs
dont se plaignent les patients et sur le syndrome sec oculaire. Dans une deuxième partie nous
avons donc analysé l’effet des injections de toxine botulique sur la surface oculaire, les
douleurs et les plexus nerveux sous-épithéliaux afin d’apporter de nouveaux éléments de
compréhension du lien unissant sécheresse oculaire et blépharospasme.
18
CHAPITE 1:
RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUES
19
1 Généralités
Le globe oculaire se compose d’une paroi et d’un contenu. La paroi est constituée par trois
membranes concentriques (Figure 1) [52].
 Une membrane externe constituée par:
 La sclère opaque, résistante, inextensible, lisse et blanche. Elle constitue les
5/6ème postérieurs de la membrane externe du globe oculaire. Elle a un rôle de
support et de protection.
 La cornée arrondie et parfaitement transparente. Elle fait saillie sur la partie
antérieure du globe oculaire avec un segment de sphère de plus petit rayon que
celui de la sclère. La cornée est reliée à la sclère par le limbe scléro-cornéen,
zone de transition entre la sclère opaque et la cornée transparente.
 La conjonctive qui est une membrane muqueuse vascularisée couvrant la
surface antérieure du globe en dehors de la cornée et de la face postérieure des
paupières supérieures et inférieures. La conjonctive s’arrête au niveau du limbe
scléro-cornéen.
 Une membrane moyenne musculo-vasculaire, ou uvée, constituée:
 En arrière, de la choroïde, membrane très richement vascularisée.
 En avant, du corps ciliaire formé de deux parties distinctes: le muscle ciliaire,
participant à l’accommodation et les procès ciliaires, épithélium sécrétoire
responsable de la sécrétion d’HA.
 De l’iris placé comme un diaphragme vertical, circulaire, dans le prolongement
du corps ciliaire, en avant du cristallin. Son centre est percé d’un orifice appelé
pupille.
 Une membrane interne et nerveuse: la rétine est un tissu neurosensoriel, capable de
capter les rayons lumineux et de transmettre les informations visuelles au système
nerveux central par l’intermédiaire du nerf optique.
Le contenu de l’œil, souvent appelé milieux transparents de l’œil, comprend:
 Le cristallin placé en arrière de l’iris est une lentille biconvexe, avasculaire et
transparente. Elastique, il est responsable de l’accommodation. Il est maintenu en
20
place par des fibres élastiques et transparentes qui vont de la face interne du corps
ciliaire à la périphérie du cristallin, les fibres zonulaires.
 L’humeur aqueuse (HA), est un liquide incolore, limpide, remplissant l’espace
compris entre la cornée et le cristallin, espace séparé par l’iris en deux chambres, l’une
antérieure, l’autre postérieure. Ces chambres communiquent entre elles par l’orifice
pupillaire.
 Le vitré, ayant la consistance d’un gel, est situé en arrière du cristallin jusqu’à la
rétine, soit les 2/3 du volume du globe oculaire. Par sa rigidité, il contribue au
maintien de la forme du globe, par son élasticité, il absorbe les chocs et par sa
transparence, il transmet 99% de la lumière.
On individualise deux segments dans l’œil:
 Le segment antérieur formé de la conjonctive, de la cornée, de l’iris, de l’angle iridocornéen, du corps ciliaire et du cristallin. Au sein du segment antérieur sont également
individualisés:
 La chambre antérieure est l’espace compris entre la face postérieure de la
cornée en avant et la face antérieure de l’iris en arrière.
 La chambre postérieure est l’espace compris entre la face antérieure du
cristallin et la face postérieure de l’iris.
 Le segment postérieur est formé par la sclère, la choroïde, le vitré et la rétine.
21
Figure 1: Coupe anatomique de l’œil dans la cavité orbitaire. Images Kamina P.
Anatomie, Tête et Cou, Tome 2. Editions Maloine, Paris, 1996 [52].
2
2.1
Anatomie et physiologie de la surface oculaire
Le film lacrymal et les glandes lacrymales
Le film lacrymal a un rôle majeur dans la défense de la surface oculaire. Le volume du
film lacrymal est de 7 à 9 µL, avec une sécrétion basale de 1 à 2 µL/minute [56].
Chaque couche du film lacrymal (aqueuse, muqueuse et lipidique) joue un rôle important dans
la physiologie de la surface oculaire : hydratation, prévention de la kératinisation, stabilité,
adhérence et répartition du film lacrymal, véhicule des protéines protectrices et cicatrisation,
élimination des microorganismes, limitation de l’évaporation des larmes, et participation au
pouvoir réfractif. Les larmes sont éliminées en partie par évaporation mais surtout par les
conduits lacrymo-nasaux [17].
22
Les larmes sont sécrétées par la glande lacrymale principale et les glandes accessoires
de Krause (dans le cul-de-sac conjonctival supérieur) et de Wolfring (dans la conjonctive
tarsale) [97].
La glande lacrymale principale mesure environ 15mm de long sur 5mm d’épaisseur et
se trouve sur la partie antéro-postérieure de l’orbite dans une fossette de l’os frontal [78]
(Figure 2). La sécrétion lacrymale est sous le contrôle des voies sympathiques et
parasympathiques.
Figure 2: Anatomie et physiologie du système lacrymal EMC Ophtalmologie 2006,
J.Olver [78].
La sécrétion des larmes permet la bonne lubrification de la surface oculaire. En cas de
stimulation (traumatique, évaporation excessive,…), un influx nerveux via le nerf trijumeau
entraîne une sécrétion de larmes par la glande lacrymale. A noter que les stimuli émotionnels
empruntent le même trajet. La qualité du film lacrymal répond aussi à une régulation
hormonale [8] (Figure 3).
23
Figure 3 : Innervation oculaire : les nocicepteurs cornéens (jaune) font synapse avec
les neurones sensitifs, moteurs et autonomes et innervent les production lacrymale, le
muscle orbiculaire et le clignement [84].
2.2
La conjonctive
La conjonctive est une couche muqueuse richement vascularisée responsable de la
sécrétion muqueuse et permettant la stabilité du film lacrymal. Elle recouvre la face antérieure
du globe (excepté la cornée) et la face postérieure des paupières. Elle possède un rôle
immunologique dans la défense de la surface oculaire [53].
2.3
La cornée et le limbe
La cornée est un tissu avasculaire situé à la partie antérieure du globe. Elle
possède un rôle réfractif majeur grâce à sa transparence et sa capacité à transmettre la lumière.
Son épaisseur est approximativement de 550 µm au centre et mesure jusqu’à 800 µm en
périphérie. Elle est recouverte du film lacrymal en avant, en contact avec l’humeur aqueuse en
arrière et se continue par la sclère et la conjonctive latéralement. Elle est composée d’avant en
arrière de 5 couches: l’épithélium, la couche de Bowman, le stroma, la membrane de
Descemet et l’endothélium [89, 90].
Le limbe relie la cornée à la conjonctive et la sclère. Il possède un rôle de barrière
24
sélective, est le siège de phénomènes immunologiques et est un réservoir de cellules souches
permettant le renouvellement de l’épithélium cornéen [66, 93].
L’innervation de la cornée est uniquement sensitive et se fait via une branche du nerf
trijumeau: la branche naso-ciliaire du nerf ophtalmique qui pénètre la cornée par le limbe. Des
rameaux nerveux vont ensuite se prolonger dans le stroma et l’épithélium cornéens en un
plexus particulièrement développé. Cette innervation va jouer un rôle dans la transmission de
la sensibilité, sur la trophicité cornéenne par le biais de cytokines, et dans l’inflammation [67,
75] (Figure 4 et 5).
Figure 4: Les nerfs cornéens sous-épithéliaux pénètrent uniformément sur toute la
cornée périphérique au niveau du limbe [67].
Figure 5: Rameaux nerveux cornéens (flèches) pénétrant le stroma près du limbe à
différentes profondeurs [67].
25
3
Anatomie des paupières et mécanismes du clignement
La musculature, l’innervation et la vascularisation palpébrale
3.2
Les paupières sont constituées d’une peau fine en avant, du tarse, de glandes (de
meibomius, de Moll et sébacées) de muscles et de la conjonctive palpébrale en arrière. Leur
rôle est principalement de protéger le globe oculaire et de participer à l’étalement du film
lacrymal.
La musculature palpébrale est constituée par cinq muscles [2] (Figure 6) :
- le muscle orbiculaire,
- le muscle frontal qui est élévateur du sourcil et antagoniste des muscles corrugateur,
procerus et orbiculaire,
- le muscle procerus qui abaisse le sourcil et est antagoniste du muscle frontal,
- le muscle corrugateur du sourcil ou sourcilier qui permet de froncer les sourcils et les
rapproche, créant lorsqu’il est trop actif, la ride dite « ride du lion »,
- le muscle abaisseur du sourcil (depressor supercilii) qui permet d’abaisser la tête du sourcil.
A ces muscles s’ajoutent les muscles de la face et de la région péri-oculaire:
- le muscle releveur naso-labial attire vers le haut l'aile du nez et la lèvre supérieure,
- le muscle releveur de la lèvre supérieure est élévateur de la lèvre supérieure,
- le muscle petit zygomatique porte la lèvre supérieure vers le haut.
26
Figure 6: Représentation anatomique des muscles superficiels de la face dans la
région périoculaire (d’après l’EMC d’Ophtalmologie 2006, Adenis J.P., Camezind P.,
Blépharospasme) [2].
1. Muscle occipital frontal ;
2. Muscle corrugateur du sourcil (muscle sourcilier) ;
3. Muscle abaisseur du sourcil ;
4. Muscle procerus ;
5. Muscle releveur nasolabial
6. Muscle releveur de la lèvre supérieure ;
7. Muscle petit zygomatique ;
8. Muscle orbiculaire.
L’innervation motrice palpébrale est assurée par deux nerfs crâniens et par le système
sympathique :
- La IIIème paire crânienne (nerf oculo-moteur) innerve le muscle releveur de la paupière
supérieure et permet l’élévation de la paupière supérieure et l’ouverture de la fente palpébrale,
- La VIIème paire crânienne (nerf facial) innerve le muscle orbiculaire, le muscle peaucier ainsi
que le muscle frontal et les muscle orbiculaire, corrugateur et dépressor supercilii (abaisseur
du sourcil) (Figure 7).
- Le système sympathique contrôle le muscle de M ller et le muscle tarsal inférieur.
27
Figure 7: Trajet du nerf facial (d’après Lynch) [65].
L’innervation sensitive est assurée par deux des trois branches terminales du nerf
trijumeau (Vème paire de nerfs crâniens) (Figure 8).
- le nerf ophtalmique qui assure principalement la sensibilité de la paupière supérieure,
- la deuxième branche terminale du nerf trijumeau innerve principalement la paupière
inférieure.
Figure 8: Trajet du nerf trijumeau (d’après Gray) [40].
28
3.3
L'ouverture et la fermeture palpébrale
L’un des rôles principaux des paupières est l’étalement et la stabilité du film lacrymal
(et son excrétion) et ainsi la prévention de la sécheresse oculaire par le biais du clignement.
La fermeture palpébrale met en jeu différents relais cérébraux notamment au niveau
du lobe frontal et du bulbe entraînant une inhibition du releveur et une activation du
rétracteur. La force de fermeture est d’environ 2-3g (fermeture simple) jusqu’à 20-40g
(fermeture forcée), voire 80g (force maximale) avec un seuil douloureux à 90g. Seul le
contingent orbiculaire prétarsal intervient dans la fermeture simple alors que la portion
orbitaire de l’orbiculaire est mise en jeu dans la fermeture maximale. Ceci explique la
difficulté de la chirurgie des blépharospasmes. En effet, pour diminuer efficacement les
spasmes, il faut être relativement invasif (sur la résection du muscle orbiculaire) car une force
de quelques grammes permet encore la fermeture intempestive des paupières [33, 38].
L’ouverture palpébrale implique principalement le muscle releveur de la paupière
supérieure aidé par le muscle de M ller et par le muscle frontal. La force d’ouverture
moyenne est de 65g avec une force maximale à 180g [37, 113].
4
4.1
Evaluation de la sécheresse oculaire
L'Ocular Surface Disease Index (OSDI)
Différents questionnaires permettant la quantification des symptômes ont été
développés pour l’évaluation de l'oeil sec. L’OSDI (Ocular Surface Disease Index) est un
questionnaire validé, qui explore divers aspects du syndrome sec: les symptômes oculaires (5
items), l'impact sur la qualité de vie et la fonction visuelle (4 items) et les facteurs
déclenchants environnementaux (3 items). Le score obtenu par le patient permet de
déterminer l’importance des symptômes [1, 7, 94] (Tableau 1).
29
Tableau 1: Ocular Surface Disease Index (OSDI) [94].
4.3
La mesure du temps de rupture du film lacrymal (BUT)
Ce test consiste à mesurer le temps de rupture du film lacrymal (BUT) à la lampe à
fente à l’aide d’un filtre jaune et après instillation de Fluoresceine® FAURE 0,5% collyre. Le
seuil du BUT pour le diagnostic de l'oeil sec est <10 secondes, voire <5 secondes pour
certains auteurs [1, 7].
30
4.4
Le test de Schirmer et le test de Jones
Le test de Schirmer de type I, sans stimulation, est le plus utilisé. Il s’effectue sans
anesthésie locale, à l’aide de bandelettes de papiers buvard graduées, repliées à une extrémité
et glissées dans le cul de sac conjonctival de la paupière inférieure au niveau du tiers externe.
La lecture s’effectue au bout de 5 minutes. On considère qu’une longueur d’imprégnation
inférieure à 5 mm correspond à un test positif (sécheresse oculaire quantitative) [1, 7].
Le test de Schirmer peut aussi être réalisé après anesthésie locale (Chlorhydrate
d'Oxybuprocaine® unidoses 1,6 mg/0,4 ml Théa, France) et s'appelle alors test de Jones. Ce
test supprime la composante réflexe du larmoiement due à l’irritation conjonctivale.
Cependant, la distinction entre la sécrétion basale et la sécrétion réflexe n’est pas toujours
aisée. Ce test doit être réalisé au moins deux minutes après l’instillation d’anesthésique local.
La lecture du test demeure cependant identique au test de Schirmer [15, 17, 18, 34]
4.5
La mesure de l'osmolarité des larmes
L’hyperosmolarité est un marqueur objectif de la sécheresse oculaire. Elle peut être
secondaire à une hyperévaporation ou à une réduction du volume des larmes entraînant la
libération de cytokines inflammatoires et une souffrance épithéliale [64]. Le TearLab™ est
l’appareil le plus utilisé actuellement pour la mesure de l’osmolarité lacrymale. L’osmolarité
normale est de 304 ± 1,4 mOsm/L. Des valeurs comprises entre 312 à 318 mOsm/L
pourraient permettre d’identifier les syndromes secs oculaires. Le système TearLabTM permet
de recueillir un échantillon de 50 nanolitres de larmes au niveau de la rivière lacrymale à
l’aide d’une tête de prélèvement, et de l’analyser. Un simple contact avec la conjonctive
bulbaire est nécessaire, puis les larmes sont transmises par capillarité vers une puce
électronique qui analyse l’osmolarité en quelques secondes [55] (Figure 9).
Ce test est bien toléré et indolore mais encore limité par le coût élevé de la mesure
(matériel à usage unique). Il faut également souligner que cette technique ne mesure
l’osmolarité qu’au niveau du ménisque inférieur et non au niveau du film lacrymal précornéen où l’osmolarité est souvent plus élevée [1, 56].
31
Figure 9: Mesure de l’osmolarité lacrymale à l’aide du TearLab™.
5
5.1
Apports de la microscopie confocale in vivo (MCIV)
Les principes de la microscopie confocale
La microscopie confocale in vivo (MCIV) s’est beaucoup développée ces
dernières années [55, 57-59, 98]. Le principe de la MCIV a été décrit initialement en 1955 par
Minsky [73]. Développé par l’université de Rostock en Allemagne [99], le HRT RCM est un
microscope confocal utilisant la technique à balayage laser. L’examen en microscopie
confocale in vivo de la cornée centrale a été réalisée à l'aide du module cornéen du Heidelberg
Retina Tomograph (HRT, Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Allemagne). Les
images obtenues par ce microscope confocal à balayage laser couvrent une surface de 400 μm
× 400 μm soit 384×384 pixels, avec une résolution optique théorique de 2 µm en longitudinal
et 4 µm en transversal, et un temps d'acquisition de 0,024 seconde (Heidelberg Engineering).
La source laser est un laser diode de 670 nm de longueur d’ondes. L’ajustement de
l’acquisition des images est contrôlé par une caméra CCD (480×460 pixels, RGB, 15
images/s) placée sur le coté de l’appareil, donnant une image latérale de l’œil du patient.
L’appareil donne également la distance focale de l’image obtenue, permettant ainsi de
connaître la profondeur en microns de la coupe observée (figure 10) [55, 60].
Le laser est focalisé sur un point focal de la structure analysée grâce à un système de miroirs
oscillants. La surface examinée est balayée, permettant l’acquisition des images. La lumière
émise par le point focal, est ensuite analysée via un récepteur afin de permettre une
reconstruction en deux dimensions des différents points focaux obtenus. L’appareil donne
également la distance focale de l’image obtenue, permettant ainsi de connaître la profondeur
en microns de la coupe observée.
32
Figure 10 : Représentation schématique du principe de confocalité: la lumière
incidente sortant du condensateur est focalisée sur la structure observée grâce au
système optique (lentilles). La lumière réfléchie provenant du plan focal est captée par
l’objectif ou observateur (trait continu). La lumière réfléchie sur les structures
adjacentes au plan focal n’est pas captée par l’objectif (trait en pointillés). (Baudouin
et al. Apport de la microscopie confocale in vivo pour l'exploration de la surface
oculaire, 2006)
5.2
L'exploration de la surface oculaire en microscopie confocale in vivo
(MCIV)
La MCIV permet l’observation de l’œil humain in situ directement à un niveau
cellulaire quasi-histologique. Toutes les couches de la cornée ont ainsi pu être observées
directement sur l’œil humain in vivo. Compte tenu de la résolution des images ainsi obtenues
et de la simplicité d’acquisition, de nombreux auteurs utilisent la MCIV pour étudier la cornée
dans différentes pathologies (dystrophies cornéennes, kératite, kératocone, diabète, …) [55,
60, 61] ou après chirurgie (greffes, chirurgie réfractive…)[20, 63, 70]
L’examen est rapide (quelques minutes par oeil) et indolore pour le patient. Avant
l'examen en IVCM, un anesthésique topique (Chlorhydrate d’Oxybuprocaïne 0,4%,
Laboratoires Théa, Clermont-Ferrand, France) et une goutte de gel lacrymal (Lacrigel,
Europhta, Monaco) sont instillées dans le fornix conjonctival inférieur. Le patient est installé
33
devant l’appareil, menton et front appuyés sur les reposoirs. L’objectif du microscope,
préalablement recouvert d’un capuchon stérile en PMMA à usage unique rempli de gel
lacrymal, est ensuite mis en contact avec la surface oculaire du patient. Les images obtenues
et la profondeur du plan focal sont visualisées sur l’écran, le contrôle axial (x, y) et la
profondeur des images (z) se règlent manuellement et l’acquisition numérique automatique se
fait par le biais d’une pédale (Figure 11).
Figure 11: Exemple d’un patient installé pour la réalisation d’un examen en
microscopie confocale in vivo à l’aide du Heidelberg Retina Tomograph Rostock
Cornea Module (HRT RCM). (Image Dr A. Labbé)
5.3
5.3.1
L'interprétation des images obtenues en microscopie confocale in vivo
Le logiciel d'analyse NeuronJ
Neuron J est un plug-in gratuit issu du logiciel ImageJ (National Institutes of Health,
Bethesda, MD, Etats-Unis) permettant le traitement et l’analyse d’images scientifiques. Ce
programme est semi-automatique et permet le traçage et la quantification de structures
allongées tels que les nerfs cornéens [55, 71, 85].
5.3.2
L'échelle d'évaluation des nerfs cornéens
Les nerfs cornéens humains ont été largement étudiés en microscopie optique et
électronique. Les nerfs cornéens sous-épithéliaux ne sont cependant pas visibles lors de
l’examen à la lampe à fente. Ils sont par contre bien visibles en microscopie confocale in
vivo.
34
Commentaire [AL1]: Même
commentaire, tu es dans le chapitre
rappel de ta these et tu as copiécoller le materiel et method de ton
article. Dans cette partie tu dois
parler en general ou ce qui existe.
Des paramètres d’analyse morphologique ont été mis au point afin de permettre une
analyse précise de ces structures nerveuses. Grâce à cette méthode, l’atteinte des nerfs
cornéens a été évaluée dans différentes pathologies comme la sécheresse oculaire, le
kératocône, le diabète, le glaucome, chez les porteurs de lentilles de contact, et après
chirurgie réfractive ou cornéenne [55, 72, 77]. L’analyse des nerfs cornéens en MCIV s’est
nettement améliorée ces dernières années. Des critères de plus en plus objectifs (logiciels
semi-automatisés ou automatisés) se sont développés permettant de limiter toute subjectivité
dans l’interprétation des images obtenues et la variabilité inter-examinateur. Bien qu’il
n’existe pas encore d’échelle validée d’analyse, les critères les plus pertinents qui permettent
de suspecter un remodelage nerveux (régénération, souffrance, …etc) semblent être la
densité, le nombre de troncs principaux et de branches nerveuses, les ramifications et la
tortuosité.
5.3.2.1
La densité
La densité des nerfs cornéens est définie comme étant la longueur totale des nerfs
visibles à l'intérieur d'une image (exprimée en mm/mm2).
5.3.2.2
Le nombre de nerfs cornéens
Le nombre de nerfs cornéens est défini comme la somme du nombre de longues fibres
nerveuses (troncs principaux) observés par mm2 (exprimé en nombre/mm2).
5.3.2.3
Le nombre de branches
Le nombre de branches nerveuses est défini comme le nombre moyen de fibres
nerveuses issues de troncs nerveux principaux par mm2 (exprimée en nombre/mm2).
5.3.2.4
La nombres de ramifications
Le nombre de ramifications est défini par la présence de branches primaires,
secondaires ou tertiaires issues d’un tronc principal. Elle est cotée de 0 à 3 ; 0, absence de
branche secondaire ; 1, présence d'au moins une branche au tronc principal ; 2, présence d'une
branche issue d'une autre branche d'un tronc principal ; 3, présence d'au moins une branche
issue d'une branche secondaire du tronc principal.
35
5.3.2.5
La tortuosité
La tortuosité est évaluée selon une échelle semi-quantitative (cotée de 1 à 4).
5.3.3
L'analyse du nombre de cellules inflammatoires cornéennes
L’inflammation joue un rôle majeur dans le syndrome sec oculaire et son auto-
entretien, comme cela a déjà été démontré. Néanmoins, il est parfois difficile de savoir si un
mécanisme inflammatoire est à l’origine d’un syndrome sec et si la persistance d’une activité
inflammatoire, pas toujours évidente à observer à l’examen clinique, entretient encore le
cercle vicieux de la souffrance oculaire [7].
Le nombre de cellules inflammatoires cornéennes a été défini comme la somme du
nombre de cellules inflammatoires observées par mm2 (exprimé en nombre/mm2).
7
Etiologie des syndromes secs
L’œil sec a été défini lors du Dry Eye WorkShop de 2007 comme étant : « une
maladie multifactorielle des larmes et de la surface oculaire entraînant des symptômes
d’inconfort, de fluctuation de la vision et d’instabilité du film lacrymal, avec un
retentissement potentiel sur la surface oculaire. Il s’accompagne d’une hyperosmolarité du
film lacrymal et d’une inflammation de la surface oculaire » [7].
7.1
Le syndrome de Gougerot-Sjögren
Le syndrome de Gougerot-Sjögren (GS) est une pathologie chronique auto-immune
rare (1 à 3% de la population) caractérisée par un dysfonctionnement des glandes exocrines
associé à un infiltrat lymphocytaire. Il touche plus généralement les femmes que les hommes
(9 pour 1) et peut être primaire (50% des GS) ou secondaire (à une polyarthrite rhumatoïde ou
un lupus, le plus souvent). Les glandes salivaires mais aussi les glandes lacrymales sont les
plus atteintes, engendrant une sécheresse buccale et oculaire.
Le syndrome sec oculaire dans le GS fait office de référence en matière de sécheresse
oculaire de part l’importance des symptômes, de la répercussion à la fois clinique et sur la
qualité de vie des patients, ainsi que de la thérapeutique parfois difficile à optimiser. Au-delà
des critères européens du syndrome de GS (tableau 2), nous utilisons généralement en
36
ophtalmologie: l’OSDI, le test de Schirmer, la mesure du BUT, le test d’osmolarité des larmes
(quand il est disponible) pour évaluer le syndrome sec oculaire dans le GS.
Critères européens révisés ou internationaux du syndrome de GougerotSjögren 2002
I. Symptômes
oculaires
II. Symptômes
buccaux
III. Signes
objectifs
d’atteinte
oculaire
Au moins un
des 2 tests cidessous
positifs :
Au moins un des
3 critères cidessous :
Au moins un des
3 critères cidessous :
- sensation
quotidienne,
persistante et
gênante d’yeux
secs depuis plus
de 3 mois
- sensation
quotidienne de
bouche sèche
depuis plus de 3
mois
- test de
Schirmer ≤ 5
mm/5 mn
- utilisation de
larmes artificielles
plus de 3 fois par
jour
- à l’âge adulte,
épisodes
récidivants ou
permanents de
gonflement
parotidien
- score de van
Bijsterveld ≥ 4
- sensation
fréquente de
« sable dans les
yeux »
- consommation
fréquente de
liquides pour
avaler les
aliments secs
IV. Signes
histologiques
V. Signes objectifs
d’atteinte salivaire
VI. Autoanticorps
Sialadénite avec
focus score ≥ 1
sur la biopsie de
glandes
salivaires
accessoires
Au moins un des 3
tests ci-dessous
positifs :
- présence
d’anticorps
anti-SSA
(Ro) ou
anti-SSB
(La)
(focus score =
nombre de
foyers par 4mm2
de tissu
glandulaire, un
foyer étant
défini par
l’agglomérat
d’au moins 50
lymphocytes)
- flux salivaire non
stimulé ≤ 1,5 mL/15
mn
- sialographie
parotidienne
(ectasies
canaliculaires,
cavités ou
destructions
canaliculaires)
- scintigraphie
salivaire (captation
retardée, diminution
de la concentration
et/ou de l’excrétion
du traceur)
--> Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif :
- ≤ 4 critères avec au moins critères IV ou VI présents
- ≤ 3 des critères III, IV, V, VI
--> Syndrome de GS secondaire : association d’une autre connectivite bien définie et de la présence de l’item I
ou II + 2 des items III, IV et V
Les critères d’exclusion retenus par le Comité International sont :
- antécédent d’irradiation cervicale ou céphalique
- hépatite C
- immunodéficience acquise
- antécédent de lymphome
- sarcoïdose
- réaction du greffon contre l’hôte
- utilisation de médicaments anticholinergiques (depuis une période inférieure à 4 fois la demi-vie du médicament)
37
Tableau 2: Critères internationaux pour le diagnostic du syndrome de GougerotSjögren[109].
7.2
Le syndrome sec dans le blépharospasme
De nombreux patients atteints de blépharospasme se plaignent de sécheresse oculaire
mais il est parfois difficile de savoir si leur plainte douloureuse est plutôt liée au syndrome
sec, aux spasmes ou à la photophobie fréquemment retrouvée chez ces patients. Cette
photophobie pourrait par ailleurs être liée au syndrome sec. Le rôle de la sécheresse oculaire a
été évoqué comme étiologie possible à l’origine du blépharospasme mais l’origine exacte du
blépharospasme demeure indéterminée.
Chez les patients atteints de blépharospasme, la sécheresse oculaire serait aussi
favorisée par différents facteurs: le clignement intempestif des paupières, la malocclusion
retrouvée chez certains patients traités pas toxine botulique, la relative hyposécrétion
lacrymale engendrée par la toxine sur la glande lacrymale [11, 35, 41, 44].
7.3
Les autres pathologies associées au syndrome sec
Les autres pathologies associées au syndrome sec comprennent: les pathologies
hyperévaporatives telles que les dysfonctionnements meibomiens avec notamment les
rosacées, les hyposécrétions lacrymales, les syndromes secs liés à l’âge ou hormonaux…
8
8.1
Présentation clinique du blépharospasme essentiel
Les spasmes palpébraux
Le blépharospasme est une dystonie focale acquise se manifestant par une fermeture
involontaire des paupières. C’est la contraction tonique, spasmodique et bilatérale des
muscles orbiculaires, sourciliers, procerus, corrugateurs qui va engendrer la fermeture
douloureuse, complète ou partielle des paupières pendant quelques secondes jusqu’à plusieurs
minutes. Les spasmes ne relèvent pas d’un événement déclenchant précis et se lèvent ensuite
spontanément. Cette pathologie toucherait le plus souvent les femmes avec un âge de début
entre 50 et 70 ans.
Bien que la physiopathologie du blépharospasme soit encore mal connue, certaines
études suggèrent qu'une sensibilisation du trijumeau jouerait un rôle dans sa physiopathogénie
38
et pourrait être responsable d'un dysfonctionnement dans le circuit des ganglions corticothalamiques [43, 46, 69, 100, 112, 115]. Certains auteurs rapportent un stress psychologique,
des troubles obsessionnels-compulsifs ou un traumatisme crânien à l’origine du début des
spasmes, sans que cela n’ait été confirmé sur de larges groupes [13, 22, 23].
On rencontre trois types de symptômes douloureux dans le blépharospasme: la douleur
liée aux spasmes en eux-mêmes, la douleur secondaire au syndrome sec oculaire et la
photophobie. Il est cependant difficile de déterminer si l’atteinte de la surface oculaire est
causée par les spasmes anormaux des paupières ou si la sécheresse oculaire est responsable du
blépharospasme par une stimulation nerveuse anormale [11, 41].
8.2
Qualité de vie et handicap
Le blépharospasme est une maladie chronique, invalidante, à l’origine de douleurs et
d’un retentissement sur la qualité de vie. Elle est aussi à l’origine d’une dépendance vis à vis
de l’entourage devant l’imprévisibilité des spasmes oculaires (au moment de traverser une
rue, ou à cause d’une incapacité à conduire par exemple). Les éléments cliniques seuls ne
peuvent donc pas refléter l’impact réel sur la qualité de vie des patients [41].
Deux questionnaires ont été proposés pour évaluer les spasmes et sont utilisés pour
évaluer l’efficacité des injections de toxines botulique : le Jankovic Rating Scale (JRS) décrit
par Jankovic et Orman en 2002 (tableau 3), et le Blepharospasm Scale Disease Index (BSDI)
décrit par Goertelmeyer et al. en 2002 (Tableau 4). Ils sont cependant assez restreints dans
les questions posées aux patients et ne prennent pas en compte les éléments de souffrance
autres que les spasmes tels que la photophobie et la sécheresse oculaire [48, 49, 62].
39
Tableau 3: Jankovic Rating Scale (JRS) décrite pat Jankovic and Orman en 1987[49].
Tableau 4: Blepharospasm Scale Disease Index (BSDI) décrit par Goertelmeyer et al.
en 2002 [62].
40
8.3
Traitements du blépharospasme essentiel
8.3.1
Toxine botulique
8.3.1.1
Toxines, dilutions, dosages et techniques d'injection
Les injections de toxine botulique dans l’orbiculaire pour le traitement du
blépharospasme remontent à 1987 avec Scott. Le Clostridium Botulinum est une bactérie qui
produit une neurotoxine spécifique, ayant une action paralysante, dont 6 types différents sont
individualisés: de A à F. La toxine se fixe sur des récepteurs spécifiques situés sur les
terminaisons nerveuses de nerfs moteurs. Son rôle est de bloquer la transmission
cholinergique synaptique en empêchant la formation d’acétylcholine [95, 110]. L’injection de
toxine botulique entraîne une paralysie musculaire puissante dans un délai de 1 à 7 jours, mais
n’atteint son maximum qu’en 12 jours, car il faut attendre l’épuisement de toutes les vésicules
présynaptiques contenant de l’acétylcholine. L’effet inhibiteur de la transmission
neuromusculaire est transitoire et d’autant plus réversible que la toxine botulique n’engendre
pas de lésions, tant au niveau de la fibre nerveuse afférente qu’au niveau de la fibre
musculaire elle-même. Ainsi, la paralysie induite persiste en moyenne de 2 à 4 mois, mais sa
durée varie en fonction de la dose injectée.[101]
La toxine utilisée est la toxine A. C’est la plus stable. Il en existe trois formes
commerciales :
- la toxine Botox® (OnabotulinumtoxinA, Allergan Inc., Irvine, CA, USA),
- la toxine Dysport® (Abobotulinumtoxin A Ipsen Biopharm Limited Company),
- la toxine Xeomin® (Incobotulinumtoxin A; Merz Pharmaceuticals, Frankfurt am Main,
Germany). Cette dernière toxine est exempte de protéines complexantes et ne contient que la
neurotoxine pure (150 kD). Il y aurait donc moins de formation d'anticorps neutralisant à long
Commentaire [AL2]: Références, ce
n’est pas de la pub, cela?
terme [36, 51, 91].
La dose injectée est en moyenne de 30 unités par oeil pour la toxine Botox® (5 unités
par site d’injection), 50 unités Speywood par œil pour le Dysport® (20 unités Speywood® par
site d’injection) et 35 unités par œil pour le Xeomin® (5 unités par site d’injection) (Figure
12) [26, 28].
41
Figure 12: Sites et doses d’injection de la toxine botulique dans un cas de
blépharospasme essentiel (avec la toxine américaine Wisconsin-Botox). D’après
l’EMC d’Ophtalmologie 2006, Adenis J.P., Camezind P., Blépharospasme [2].
8.3.1.2
Précautions et effets secondaires
On évite d’injecter les zones médianes des paupières pour prévenir la diffusion vers le
muscle releveur ou les muscles oculomoteurs.
Les effets secondaires sont dominés essentiellement par :
– la diplopie par atteinte du droit supérieur le plus souvent, ou par l’oblique inférieur plus
rarement,
– le ptosis par atteinte du releveur de la paupière supérieure.
Ils sont le plus souvent régressifs spontanément en 3 à 30 jours. Les patients doivent être
préalablement prévenus du risque.
On peut observer aussi :
– des ecchymoses spontanément régressives,
– une diminution de la sécrétion de la glande lacrymale,
Certains patients peuvent présenter une inefficacité d’emblée, attribuée à l’absence de
récepteurs à la toxine.
Les injections de toxine botulique sont le traitement de choix du blépharospasme
essentiel. Elles améliorent nettement le confort et la qualité de vie des patients au prix de rares
complications, transitoires et acceptables. Elles permettent de limiter les indications
chirurgicales dont l’efficacité est variable [28].
42
8.3.1.3
Périodicité des injections
La fréquence des réinjections est en moyenne de 3 à 4 mois pour le blépharospasme.
On recherche au fur et à mesure à espacer les réinjections, en injectant 1 à 2 semaines après la
réapparition des contractions. En cas d’insuffisance du traitement, on peut augmenter
progressivement les doses [4, 27, 28].
L’effet de l’injection n’est perceptible que 2 à 21 jours après, il est maximal entre 4 et
6 semaines et dure environ 8 à 15 semaines selon les patients.
De nombreux travaux sont venus confirmer l’intérêt de ce type de traitement. La diminution
d’efficacité à long terme peut être liée à la production d’auto-anticorps contre la toxine. Ces
anticorps sont produits d’autant plus facilement que les doses injectées sont fortes et
dépendent aussi du type de toxine injectée [96, 110].
8.3.2
Traitements médical, chirurgical et psychologique
La prise en charge thérapeutique comporte tout d’abord le traitement de la surface
oculaire par le biais de collyres mouillants en cas de syndrome sec associé et de traitements
cicatrisants en cas de kératite [41].
Certains auteurs proposent aussi l’utilisation de traitements d’appoints tels que les
benzodiazépines ou des neuroleptiques (Baclofène, Liorésal). Toutefois, leur efficacité est
limitée et leur utilisation ponctuelle [2].
Le traitement chirurgical est préconisé en cas d’échec de la toxine botulique. On peut
proposer principalement la résection de l’orbiculaire prétarsal et/ou préseptal à partir d’une
incision réalisée dans le pli palpébral supérieur. En cas de formes résiduelles après la
chirurgie, les injections de toxine botulique pourront être réitérées [3, 39, 79, 92, 110].
Le soutien psychologique fait partie intégrante du traitement de cette maladie
chronique ayant un retentissement majeur sur la qualité de vie.
43
CHAPITRE 2:
EVALUATION DE LA SURFACE OCULAIRE ET DES NERFS
CORNENS SOUS-EPITHELIAUX DANS LE SYNDROME SEC
(GOUGEROT-SJOGREN ET NON GOUGEROT-SJOGREN)
ET LE BLEPHAROSPASME ESSENTIEL
44
1
Introduction
La cornée est le tissu le plus densément innervé du corps humain. L’innervation
cornéenne provient principalement des fibres sensorielles de la branche ophtalmique du nerf
trijumeau, ainsi que par quelques fibres sympathiques et parasympathiques [67, 77]. Ces
nerfs pénètrent dans la cornée au niveau du limbe et donnent naissance à un plexus nerveux
modérément dense au niveau du stroma antérieur puis plus dense au niveau sous-épithélial,
directement sous la membrane de Bowman. Les nerfs cornéens possèdent des terminaisons
dans toutes les couches de l’épithélium cornéen [67]. En plus de leur fonction sensitive, les
nerfs cornéens ont une fonction trophique et régulent la cicatrisation de l'épithélium
cornéen[77].
L'anatomie des nerfs cornéens a été étudiée par une grande variété de méthodes et
notamment depuis le milieu des 1990 en microscopie confocale in vivo (MCIV) [47, 67, 81,
82]. La MCIV est une technique d'imagerie non invasive qui offre des images de haute
résolution des structures cornéennes in vivo [77, 81]. Ce système d’imagerie permet ainsi de
visualiser directement sur les patients les fibres nerveuses sous-épithéliales et stromales, sous
la forme de structures linéaires hyper-réflectives ramifiées [72]. Des paramètres d’analyse
morphologique ont été mis au point afin de permettre une analyse précise de ces structures
nerveuses [55, 72, 77]. Grâce à cette méthode, l’atteinte des nerfs cornéens a été évaluée dans
différentes pathologies comme la sécheresse oculaire, le kératocône, le diabète, le glaucome,
chez les porteurs de lentilles de contact et après chirurgie réfractive ou cornéenne [81].
Le blépharospasme est une dystonie focale fonctionnelle caractérisée par un
clignement exagéré et involontaire des paupières [41]. Conséquence ou cause du
blépharospasme, cette pathologie d’étiologie inconnue est souvent associée à une sécheresse
oculaire [41]. Le blépharospasme s’accompagne également de symptômes douloureux
d’irritation oculaire et d’une photophobie souvent non corrélée à l’atteinte clinique de la
surface oculaire. Compte tenu de leur fonction sensitive mais aussi trophique, les nerfs
cornéens pourraient être impliqués dans la physiopathogénie du blépharospasme. L’objectif
de ce travail était donc d’analyser l’atteinte des plexus nerveux sous-épithéliaux chez des
patients atteints de sécheresse oculaire avec un blépharospasme et de la comparer aux autres
types de sécheresse oculaire.
45
2
2.1
Patients et méthode
Patients
Cette étude a été réalisée au Centre d'Investigations Cliniques (CIC INSERM 503) du
Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts à Paris (France) avec
l’accord du Comité de Protection des Personnes de l’Hôpital Saint-Antoine (CPP-Ile de
France 5, numéro 10793) et en accord avec la déclaration d’Helsinki. Treize patients atteints
de sécheresse oculaire associée à un blépharospasme (groupe blépharospasme) et 28 patients
qui présentaient une sécheresse oculaire non associée à un blépharospasme ont été
consécutivement inclus dans cette étude. Parmi ces derniers, 11 patients avaient un syndrome
de Gougerot-Sjögren (groupe GS) et 17 une sécheresse oculaire non associée à un syndrome
de Gougerot-Sjögren (groupe NGS).
Dix-huit volontaires sains ont été également inclus (groupe contrôle). Tous les
volontaires sains étaient indemnes de pathologies de la surface oculaire et présentaient un
examen clinique du segment antérieur normal. Les critères d’exclusion pour l’ensemble des
sujets étaient, un âge < 18 ans, une incapacité à répondre au questionnaire ou à comprendre
les examens complémentaires réalisés, la présence d’une maladie oculaire ou systémique, ou
la prise de médicaments susceptibles d’affecter la surface oculaire (en dehors du traitement la
sécheresse oculaire), un antécédent de chirurgie oculaire ou le port de lentilles de contact. La
sécheresse oculaire était définie par la présence de symptômes cliniques, un OSDI altéré et
associés à un test de Schirmer ≤ 10 mm et une mesure du temps de rupture du film lacrymal
(BUT) ≤ 10, en l’absence d’autre pathologie de la surface oculaire [1].
Les renseignements démographiques et les antécédents médicaux ont été obtenus à
partir des dossiers médicaux. Tous les sujets ont bénéficiés, d’une évaluation des symptômes
(OSDI) et d’un examen complet de la surface oculaire incluant dans l’ordre: une mesure du
BUT, un test de Schirmer sans anesthésie, une mesure de l’osmolarité des larmes (Tearlab®,
TearLab Corp., San Diego, CA) et une analyse en MCIV des nerfs cornéens sous épithéliaux
au centre de la cornée.
2.2
Microscopie confocale in vivo
L’examen en microscopie confocale in vivo de la cornée centrale a été réalisée à l'aide
du module cornéen du Heidelberg Retina Tomograph (HRT, Heidelberg Engineering GmbH,
46
Heidelberg, Allemagne). Les images obtenues par ce microscope confocal à balayage laser
couvrent une surface de 400 μm × 400 μm soit 384×384 pixels, avec une résolution optique
théorique de 2 µm en longitudinal et 4 µm en transversal, et un temps d'acquisition de 0,024
secondes (Heidelberg Engineering) [55, 60]. La source laser est un laser diode de 670 nm de
longueur d’ondes. L’ajustement de l’acquisition des images est contrôlé par une caméra CCD
(480×460 pixels, RGB, 15 images/s) placée sur le coté de l’appareil, donnant une image
latérale de l’œil du patient. L’appareil donne également la distance focale de l’image obtenue,
permettant ainsi de connaître la profondeur en microns de la coupe observée. Avant l'examen
en MCIV, un anesthésique topique (chlorhydrate d’oxybuprocaïne 0,4%, Laboratoires Théa,
Clermont-Ferrand, France) et une goutte de gel lacrymal (Lacrigel, Europhta, Monaco) ont
été instillées dans le fornix conjonctival inférieur.
Afin de réaliser des images des nerfs cornéens sous-épithéliaux, le plan focal du
microscope confocal a été défini entre l’épithélium basal et le stroma antérieur. Pour chaque
sujet, 20 images des nerfs cornéens sous-épithéliaux ont été acquises au centre de la cornée
en utilisant la même intensité lumineuse (mode manuel). Les 5 images présentant le plus de
fibres nerveuses ont été sélectionnées pour l'analyse quantitative. Les images ont été
analysées rétrospectivement à l'aide du logiciel NeuronJ® par un investigateur unique (C.V.)
et de manière masquée par rapport à l’étiologie du syndrome sec et aux résultats des autres
examens de la surface oculaire. Le logiciel NeuronJ® est une extension libre du logiciel
ImageJ® (National Institutes of Health, Bethesda, Etats-Unis) permettant le traçage et la
quantification semi-automatisée des neurones [55, 60, 71]. Les différents paramètres évaluant
les nerfs cornéens étaient les suivants [55, 77]: la densité des nerfs cornéens, définie comme
la longueur totale des nerfs visibles par mm2 (exprimé en mm/mm2), le nombre de nerfs
cornéens, défini comme la somme du nombre de longues fibres nerveuses (troncs principaux)
observés par mm2 (exprimé en nombre/mm2), le nombre de branches, défini comme le
nombre moyen de fibres nerveuses issues de troncs nerveux principaux par mm2 (exprimé en
nombre/mm2), l’importance des ramifications définie par la présence de branches primaires,
secondaires ou tertiaires issues d’un tronc principal (cotée de 0 à 3; 0, absence de branche
secondaire; 1, présence d'au moins une branche au tronc principal; 2, présence d'une branche
issue d'une autre branche d'un tronc principal; 3, présence d'au moins une branche issue d'une
branche secondaire du tronc principal) [72], et la tortuosité évaluée selon une échelle semiquantitative (cotée de 1 à 4) [72]. Enfin le nombre de cellules d’aspect dendritique au
voisinage des nerfs cornéens a également été quantifié (exprimé en nombre/mm2). Pour
chaque œil et chacun des paramètres, les résultats représentent la moyenne de l'analyse de
47
cinq images (Figure 13).
Figure 13: Analyse de la densité des nerfs cornéens en microscopie confocale in vivo
(MCIV) à l’aide du logiciel NeuronJ® (tracé en jaune) chez les sujets témoins (A et B;
34 mm/mm2), dans le groupe Gougerot-Sjögren (C et D; 5,9 mm/mm2), dans le groupe
blépharospasme (E et F; 10,2 mm/mm2) et dans le groupe syndrome sec non lié à une
maladie de Gougerot-Sjögren (G et H; 7 mm/mm2).
2.3
Analyse statistique
Les résultats statistiques sont présentés sous forme de moyennes ± écart type. La
comparaison entre les paramètres des différents groupes a été effectuée en utilisant le test de
Kruskal-Wallis. Les valeurs de probabilités inférieures à 0,05 ont été considérées comme
significatives. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel XLSTAT
2013 (Addinsoft, Paris, France).
3
Résultats
Les 3 groupes de patients atteints de sécheresse oculaire étaient comparables en termes
d’âge, seul le groupe blépharospasme présentait un âge moyen statistiquement plus élevé que
le groupe de sujets normaux (tableau 5). Les patients atteints de sécheresse oculaire
présentaient significativement plus de symptômes (OSDI) que le groupe contrôle mais il n’y
48
avait pas de différence significative entre les groupes atteints de sécheresse oculaire.
Les résultats de l'évaluation de la surface oculaire montraient une diminution
significative du test de Schirmer et du BUT dans les 3 groupes de patients présentant une
sécheresse oculaire par rapport aux sujets normaux (tableau 5). Le BUT était par ailleurs
significativement plus court chez les patients du groupe GS par rapport aux patients du
groupe NGS. L'osmolarité du film lacrymal était significativement plus élevée chez les
patients du groupe GS par rapport aux sujets témoins et au groupe blépharospasme. Par
contre, il n’existait pas de différence significative entre l’osmolarité des témoins et celle des
patients atteints de blépharospasme (tableau 5).
L’évaluation morphologique des plexus nerveux sous-épithéliaux en MCIV retrouvait
une diminution significative de la densité des nerfs, du nombre de nerfs et du nombre de
branches nerveuses dans les 3 groupes de patients présentant une sécheresse oculaire par
rapport aux sujets normaux (tableau 6). Cependant, les patients atteints de blépharospasme
présentaient une densité de nerfs cornéens sous-épithéliaux significativement plus élevée que
les patients des groupes GS et NGS. De même, le groupe blépharospasme avait un nombre de
nerfs plus élevé que le groupe GS et plus de branches nerveuses que le groupe NGS
(Tableau 6). Il n’existait pas de différence entre les groupes GS et NGS pour la densité des
nerfs, le nombre de nerfs ou encore le nombre de branches nerveuses. Le groupe GS avait
moins de ramifications que le groupe contrôle. Le groupe NGS avait moins de ramifications
que les patients atteints de blépharospasme et les sujets témoins, et une tortuosité inférieure
aux sujets témoins.
Enfin, la densité de cellules inflammatoires dendritiques au voisinage des nerfs
cornéens était significativement plus faible dans le groupe blépharospasme par rapport aux
autres groupes de sécheresse oculaire (GS et NGS) et par rapport au groupe contrôle
(Tableau 6).
49
Contrôle
Gougerot-
Blépharo-
Autres
Sjögren (GS)
spasmes (B)
syndromes
secs (NGS)
Test de
Compa-
Kruskal
raisons
-Wallis
multiples
par paires
p
Nombre de
18
11
13
17
21
13
26
19
46,3 ± 18,1
60,1 ± 11,4
66,5 ± 10,2
56,7 ± 14,2
p
patients
Nombre
d’yeux
Age
Sexe
10F, 8H
10F, 1H
10F, 3H
12F, 5H
2,9 ±5,4
32,2 ± 7,9
24,3 ± 9,2
28,9 ± 12,4
17,0 ± 8,2
7,0 ± 7,5
8,8 ± 8,5
3,9 ± 5,0
11,8 ± 3,8
3,1 ± 2,1
4,8 ± 2,6
6,2 ± 5,1
OSDI
Test de
Schirmer
>0,05
<0,05
<0,05†
>0,05
<0,05
<0,05
<0,05
(mm)
BUT
(secondes)
Osmolarité
298,5 ± 10,2
327,5 ± 14,3
303,3 ± 15,2
316,2 ± 20,6
<0,05
<0,05
<0,05
>0,05‡
>0,05
<0,05††
(mOsm/L)
F = femmes, H = hommes
† groupe blépharospasme vs. groupe contrôle.
‡ groupe NGS vs. groupe GS
†† groupe GS vs. groupe blépharospasme et contrôle.
Tableau 5: Données démographiques et cliniques (Schirmer, BUT, osmolarité) des
différents groupes (exprimés en moyenne ± écart-type).
50
Contrôle
Gougerot-
Blépharo-
Autres
Sjögren
spasmes
syndromes
(GS)
(B)
secs (NGS)
Test de
Compa-
Kruskal
raisons
-Wallis
multiples
p
par
paires
p
18,14 ± 5,39
Densité
10,24 ± 4,32
12,66 ±3,72
10,96 ± 6,40
mm/mm2
Nombre de
Nombre
<0,05
<0,05
40,83 ± 12,44
25,72 ± 12,52
29,31± 9,14
28,19 ± 15,04
<0,05
<0,05
2
fibres
/mm
Nombre de
Nombre
36,84 ± 20,08
18,21 ± 13,92
21,21± 14,50
14,47 ± 15,25
/mm
branches
1,44 ± 0,57
Nombre de
1,16 ± 0,66
1,46 ± 0,82
0,95 ± 0,58
>0,05‡‡
>0,05
<0,05
Grade
ramifi-
>0,05‡
<0,05
<0,05
2
>0,05†
<0,05†, †‡
(0 à 3)
cations
Tortuosité
Grade
2,22 ± 0,48
2,12 ± 0,66
2,05 ± 0,66
1,90 ± 0,64
>0,05
<0,05
(1 à 4)
43,39 ± 60,39
Cellules
Nombre
inflam-
69,56 ±
39,44 ± 88,54
113,38
81,25 ±
152,78
<0,05*
>0,05;
<0,05
<0,05††
/mm2
matoires
† groupe GS vs. groupe NGS.
‡ groupe NGS vs. groupes GS et blépharospasme.
‡‡ groupe NGS vs. groupes NGS et blépharospasme.
†‡ groupe blépharospasme vs. groupes GS et contrôle.
* groupe NGS vs. groupe contrôle.
†† groupe blépharospasme vs. groupe GS.
Tableau 6: Analyse en microcopie confocale in vivo (MCIV) des différents
paramètres des nerfs cornéens sous-épithéliaux (exprimés en moyenne ± écart type).
4
Discussion
L'innervation cornéenne joue un rôle primordial dans le renouvellement de l’épithélium
cornéen et lors des processus de cicatrisation de la surface oculaire. Les mécanismes qui
régissent l'intégrité fonctionnelle et structurelle des nerfs cornéens demeurent néanmoins
complexes et imparfaitement connus. L'avènement de la MCIV permet désormais d’analyser
in vivo la morphologie des nerfs cornéens notamment grâce au développement de paramètres
51
d’analyse quantitative et semi-quantitative de plus en plus précis [9, 55, 108].
L’objectif de cette étude était de mieux comprendre le mécanisme de la douleur dans
le blépharospasme et d’essayer d’apporter des éléments d’ordre étiologique sur cette
pathologie dont la physiopathologie demeure encore mal connue. L'atteinte des nerfs
cornéens sous-épithéliaux a déjà été étudiée en MCIV dans la sécheresse oculaire [9, 11, 41,
44, 45, 102, 104, 111], cependant à notre connaissance, une seule étude avait évalué la
morphologie des nerfs cornéens dans la sécheresse oculaire associée au blépharospasme [9].
Borsook et Rosenthal ont ainsi décrit des altérations des nerfs cornéens suggérant une
régénération nerveuse anormale chez 4 des 5 patients évalués avec une augmentation de la
densité et de la tortuosité des nerfs, et du nombre de branches nerveuses [11]. Inversement,
dans notre étude, nous avons observé une diminution de la densité des nerfs cornéens sousépithéliaux chez les patients atteints de blépharospasme par rapport aux sujets normaux. Le
faible nombre de patients (5 vs. 13) mais aussi l’absence de groupe contrôle dans l’étude de
Borsook et Rosenthal pourrait expliquer en partie ces différences. La manière d’analyser les
altérations morphologiques des nerfs cornéens, plus précise grâce à l’utilisation d’un logiciel
de quantification semi-automatisé, pourrait être aussi expliquer ces résultats [55].
La précision et la sensibilité de cette évaluation sont donc bien supérieures à une
analyse d’image purement subjective comme cela avait été réalisé dans l’étude précédente.
Les patients atteints de blépharospasme avaient une densité des nerfs cornéens plus
importante par rapport aux patients des groupes GS et NGS. Au delà des différences de
méthodologie entre les deux études, cette observation pourrait être un signe de la
régénération nerveuse observée par Borsook et Rosenthal [11] chez les patients atteints de
blépharospasme et semble confirmer le rôle des nerfs cornéens dans cette pathologie.
Le blépharospasme est une dystonie focale se manifestant par une fermeture
involontaire des paupières. Bien que la physiopathologie du blépharospasme soit encore mal
connue, certaines études suggèrent qu'une sensibilisation du trijumeau jouerait un rôle dans
sa physiopathogénie et pourrait être responsable d'un dysfonctionnement dans le circuit des
ganglions cortico-thalamiques [11, 41]. On rencontre trois types de symptômes douloureux
dans le blépharospasme: la douleur liée aux spasmes, la douleur liée au syndrome sec
oculaire et la photophobie [11]. Il est cependant difficile de déterminer si l’atteinte de la
surface oculaire est causée par les spasmes anormaux des paupières ou si la sécheresse
oculaire est responsable du blépharospasme par une stimulation nerveuse anormale. Dans
notre travail, les résultats de l’évaluation de la surface oculaire des patients atteints de
52
blépharospasme, qui retrouvaient un syndrome sec plus modéré chez ces patients par rapport
aux groupes GS et NGS, sembleraient exclure l’hypothèse de la responsabilité de la
sécheresse dans la genèse des spasmes. Néanmoins, la relative préservation des nerfs
cornéens ou la régénération nerveuse observée chez les patients présentant un
blépharospasme [11] pourrait expliquer une stimulation nerveuse plus intense chez ces
patients et ceci, malgré une atteinte de la surface oculaire moins importante. La complexité
des relations qui unissent l’atteinte morphologique et l’atteinte fonctionnelle des nerfs
cornéens dans la sécheresse oculaire complique cette analyse. En effet, les publications qui
ont étudié la corrélation entre la sensibilité cornéenne et la densité des nerfs cornéens
demeurent contradictoires [12, 21, 29, 55, 105, 114].
Dans cette étude nous avons également analysé le nombre de cellules inflammatoires
dendritiques au voisinage des nerfs cornéens dans les espaces sous-épithéliaux. Les patients
atteints de blépharospasme avaient ainsi une densité de cellules inflammatoires dendritiques
moins importante que les patients du groupe GS. De même, les patients du groupe
blépharospasme avaient une osmolarité des larmes inférieure aux groupes GS et équivalente
aux sujets normaux. La physiopathologie de la sécheresse oculaire est complexe et implique
les larmes, les cellules épithéliales, les cellules inflammatoires mais aussi les nerfs de la
surface oculaire [6]. En fonction de l’étiologie de la sécheresse oculaire, ces différents
éléments jouent probablement un rôle plus ou moins prépondérant dans le déclenchement ou
l’auto-entretien de la maladie. L’observation chez les patients qui présentent une sécheresse
oculaire associée à un blépharospasme d’une plus faible densité de cellules inflammatoires
mais aussi d’une moindre altération du film lacrymal semble souligner encore une fois
l’origine nerveuse plus qu’inflammatoire dans cette pathologie.
Les patients atteints de sécheresse oculaire associée à un blépharospasme présentent
des modifications significatives des nerfs cornéens sous-épithéliaux. Ces altérations
morphologiques sont cependant plus modérées que dans les autres types de sécheresse
oculaire. Ces résultats suggèrent un rôle central de l’innervation cornéenne dans le
blépharospasme. Compte tenu de la complexité des relations qui unissent les altérations
morphologiques et fonctionnelles des nerfs cornéens dans les pathologies de la surface
oculaire, d’autres études évaluant la corrélation entre la sensibilité cornéenne, les symptômes
et les altérations nerveuses sont nécessaires dans le blépharospasme.
53
CHAPITRE 3:
EFFET DE L’INJECTION DE TOXINE BOTULIQUE SUR LA
SURFACE OCULAIRE ET LES NERFS CORNEENS DANS LE
BLEPHAROSPAME ESSENTIEL
54
1
Introduction
Le blépharospasme est une dystonie focale fonctionnelle caractérisée par un
clignement exagéré et involontaire des paupières, souvent associée à une sécheresse oculaire
[41], sans que l’on sache précisément si elle en est la cause ou la conséquence. Les paupières
jouent un rôle fondamental dans l’étalement du film lacrymal. Une modification du
clignement peut donc jouer un rôle direct sur la qualité du film lacrymal. La réalisation
d’injections de toxine botulique dans le muscle orbiculaire est un traitement utilisé depuis
longtemps et qui semble avoir de nombreux effets bénéfiques sur le blépharospasme. En effet,
tout en diminuant le nombre et l’intensité des spasmes, ces injections sembleraient avoir un
effet bénéfique sur les douleurs dont se plaignent les patients et sur le syndrome sec oculaire.
L’objectif de ce travail était donc d’analyser l’effet des injections de toxine botulique
sur la surface oculaire, les douleurs et les plexus nerveux sous-épithéliaux des patients
présentant un blépharospasme associé à une atteinte de la surface oculaire.
2
2.1
Patients et méthode
Patients
Cette étude a été réalisée au Centre d'Investigations Cliniques (CIC INSERM 503) du
Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts à Paris (France) avec
l’accord du Comité de Protection des Personnes de l’Hôpital Saint-Antoine (CPP-Ile de
France 5, numéro 10793) et en accord avec la déclaration d’Helsinki. Treize patients atteints
de sécheresse oculaire associée à un blépharospasme ont été consécutivement inclus dans
cette étude. La sécheresse oculaire était définie par la présence de symptômes cliniques
associés à un test de Schirmer ≤ 10 mm et une mesure du temps de rupture du film lacrymal
(BUT) ≤ 10, en l’absence d’autre pathologie de la surface oculaire. Des analyses en sousgroupes ont été réalisées. Nous avons ainsi comparé le test de Schirmer et le BUT en fonction
de la présence d’une malocclusion, complication fréquente des injections de toxine. Nous
avons aussi comparé ces deux tests en fonction du nombre d’années d’évolution du
blépharospasme, (< 5 ans ou > 5 ans).
Les données démographiques et les antécédents médicaux ont été obtenus à partir des
dossiers médicaux. Tous les sujets ont bénéficié, d’un questionnaire de qualité de vie de
55
symptômes (OSDI) et d’un examen complet de la surface oculaire incluant dans l’ordre: une
mesure du BUT, un test de Schirmer sans anesthésie et avec anesthésie (test de Jones), une
mesure de l’osmolarité des larmes (Tearlab®, TearLab Corp., San Diego, CA) et une analyse
en MCIV des nerfs cornéens sous épithéliaux au centre de la cornée. Ces examens ont été
réalisés 2 semaines, puis 4 à 6 semaines et enfin 3 mois après injection de toxine botulique.
Le protocole d’injection utilisé était le suivant: le produit est dilué avec du sérum
physiologique à 0,9‰, nous utilisons des seringues à insuline de 1 mL et des aiguilles 30 G.
La dose injectée est en moyenne de 30 unités par oeil pour la toxine Botox® (5 unités par site
d’injection), 50 unités Speywood par œil pour le Dysport® (20 unités Speywood® par site
d’injection) et 35 unités par œil pour le Xeomin® (5 unités par site d’injection) [26, 28].
Après désinfection cutanée, l’injection était réalisée en sous-cutané chez un malade
allongé ou demi-assis [2] selon les sites d’injections décrits précédemment (cf Chapitre 1)
(Figure 12). L’évaluation à 3 mois correspondait au moment où l’effet de la dernière
injection de toxine botulique s’était estompé et où la réalisation d’une nouvelle injection
devenait nécessaire.
2.2
Microscopie confocale in vivo
L’examen en microscopie confocale in vivo de la cornée centrale a été réalisé à l'aide
du module cornéen du Heidelberg Retina Tomograph (HRT, Heidelberg Engineering GmbH,
Heidelberg, Allemagne) comme décrit précédemment (cf Chapitre 2).
2.3
Analyse statistique
Les résultats statistiques sont présentés sous forme de moyennes ± écart type. La
comparaison entre les paramètres des différents groupes a été effectuée en utilisant le test de
Kruskal-Wallis. Les valeurs de probabilités inférieures à 0,05 ont été considérées comme
significatives. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel XLSTAT
2013 (Addinsoft, Paris, France).
3
Résultats
Il existait une diminution significative du test de Schirmer et du test de Jones 4-6
semaines après l’injection par rapport à l’évaluation à 3 mois (tableau 7). Cependant, le BUT
était significativement plus court lors de l’évaluation à 3 mois par rapport à celle réalisée 2
56
semaines après l’injection. L'osmolarité du film lacrymal et la quantification des symptômes
n’étaient pas significativement modifiées aux différents temps évalués.
L’évaluation morphologique des plexus nerveux sous-épithéliaux en IVCM ne
retrouvait pas de différence significative pour la densité, le nombre ou la tortuosité des nerfs
après l’injection de toxine (tableau 8). Néanmoins, lors de l’analyse des nerfs sousépithéliaux 3 mois après l’injection, les patients présentaient statistiquement moins de
branches nerveuses que lors des autres évaluations (2 semaines et 4-6 semaines). On
retrouvait également moins de ramifications nerveuses 3 mois après l’injection de toxine par
rapport à l’analyse réalisée à 4-6 semaines (Tableau 8).
Enfin, la densité des cellules inflammatoires dendritiques au voisinage des nerfs
cornéens n’était pas modifiée aux différents temps évalués après l’injection de toxine
(tableau 8).
Les effets secondaires de l’injection de toxine sont rapportés dans le tableau 11.
Examen à
Examen à
Examen à
2 semaines
4-6 semaines
3 mois
(S2)
(S4-6)
(M3)
Test de
Comparaisons
Kruskal-
multiples par
Wallis
paires
p
p
13
14
9
26
28
18
OSDI
29 ± 8,4
21,7 ± 8,2
20,7 ± 9,9
<0,05
>0,05
Test de Schirmer
8,9 ± 8,9
6,4 ± 7
12 ± 7,7
<0,05
>0,05
Nombre de
patients
Nombre d’yeux
<0,05†
(mm)
Test de Jones
7,4 ± 7,2
4,3 ± 4,7
11,6 ± 5,7
<0,05
<0,05†
(mm)
BUT (secondes)
>0,05
4,3 ± 1,8
3,9 ± 2
3,1 ± 1,1
<0,05
>0,05
<0,05‡
Osmolarité
306,4 ± 17
312,2 ± 16,2
318,4 ± 20,7
<0,05
>0,05
(mOsm/L)
† groupe S4-6 vs groupe M3
‡ groupes S2 vs groupe M3
57
Tableau 7: Données démographiques et cliniques (Schirmer, Jones, BUT et
osmolarité) des différents groupes (exprimés en moyenne ± écart-type).
Graphique 1: Evolution des tests de Schirmer et de Jones en fonction du temps entre
2 injections de toxine botulique.
Graphique 2: Evolution de la mesure du BUT en fonction du temps entre 2 injections
de toxine botulique.
58
Graphique 3: Evolution de la mesure de l’osmolarité en fonction du temps entre 2
injections de toxine botulique.
Examen à
Examen à
Examen à
CompaTest de
2 semaines
4-6
3 mois
Kruskal-
(S2)
semaines
(M3)
Wallis
(S4-6)
Densité
mm/mm2
Nombre de
Nombre
12,65 ± 3,76
13,16 ± 4,23
p
12,41 ± 5,55
raisons
multiples
par paires
p
>0,05
<0,05
28,59 ± 8,87
30,12 ± 11,77
31,87 ± 13,73
>0,05
<0,05
fibres
/mm2
Nombre de
Nombre
21,77 ± 15,79
25,40 ± 15,69
17,12 ± 13,65
>0,05
<0,05
2
branches
/mm
Nombre de
Grade
<0,05†
1,51 ± 0,85
1,3 ± 0,61
0,98 ± 0,47
>0,05
<0,05
ramifications
(0 à 3)
Grade
<0,05†
2,04 ± 0,61
2,16 ± 0,69
1,94 ± 0,31
>0,05
<0,05
Tortuosité
(1 à 4)
Cellules
Nombre
30,58 ± 62,46
15,91 ±
16,37 ± 27,28
>0,05
<0,05
inflam-
/mm2
35,72
matoires
† groupe S2 et S4-6 vs groupe M3
59
Tableau 8: Analyse en microcopie confocale in vivo (MCIV) des différents
paramètres des nerfs cornéens sous-épithéliaux (exprimés en moyenne ± écart type).
L’analyse en sous-groupes ne montrait pas de différence significative pour la mesure
du BUT et le test de Schirmer en fonction de l’existence d’une malocclusion (Tableau 9).
Néanmoins, il existait une différence significative pour ces deux tests en fonction de la durée
d’évolution du blépharospasme, avec une atteinte plus marquée de la surface oculaire lorsque
le blépharospasme évoluait depuis plus de 5 ans (Tableau 10).
Malocclusion
Pas de
p
malocclusion
Mesure du BUT à S2
4,43±1,78
4,09 ± 2,23
> 0,05
Test de Schirmer à S2
8 ± 9,13
9,17 ± 9,37
> 0,05
Tableau 9: Evaluation de la surface oculaire (BUT et Schirmer) en fonction de la
présence ou non d’une malocclusion palpébrale secondaire aux injections de toxine
botulique.
Durée d’évolution du
< 5 ans
> 5 ans
p
blépharospasme
Mesure du BUT à S2
5,67±1,50
Test de Schirmer à S2
13,08±10,14
3,07 ± 1,49
< 0,05
4,64 ± 5,99
< 0,05
Tableau 10: Evaluation de la surface oculaire (BUT et Schirmer) en fonction du
nombre d’années d’évolution du blépharospasme (< ou > à 5 ans).
60
Effets secondaires de la toxine
Nombre de patients
%
Ecchymose
2
15
Ptosis
1
7,5
Malocclusion
7
53%
Tableau 11: Effets secondaires liés à l’injection de toxine botulique dans le cadre du
traitement du blépharospasme essentiel.
4
Discussion
La relation entre les spasmes palpébraux, le syndrome sec oculaire et la souffrance
cornéenne demeure mal connue dans le blépharospasme. De même, bien que de nombreuses
hypothèses aient été avancées son étiologie reste mal définie [32, 41].
L’objectif de cette étude était de mieux comprendre le lien qui unit la surface oculaire
et les spasmes palpébraux, et ainsi d’essayer d’apporter des éléments physiopathologiques
nouveaux afin de mieux comprendre le mécanisme du blépharospasme.
Les études précédemment réalisées sur le blépharospasme essentiel et l’influence des
injections de toxine botulique montraient une amélioration des symptômes et une
augmentation du BUT après injection de toxine [32, 44, 80]. Cependant dans la plupart de ces
études, le test de Schirmer avait tendance à s’aggraver après l’injection [16, 44, 76, 80, 86].
Nos résultats sont concordants avec ces études (Tableau 7), avec une amélioration précoce
du BUT et de la mesure de l’osmolarité des larmes, qui vont ensuite se dégrader un mois
après l’injection. Le test de Schirmer s’aggrave après l’injection et jusqu’à 4 à 6 semaines,
puis s’améliore à nouveau 3 mois après l’injection (Tableau 7). Quand les spasmes
palpébraux diminuent, le syndrome sec oculaire s’aggrave. Il est donc difficile de
comprendre le rôle du clignement sur la répartition qualitative et quantitative du film
lacrymal [68].
Le test de Schirmer est un test d’évaluation quantitative des larmes. On remarque que
61
c’est au pic d’efficacité de la toxine (à 4-6 semaines) que le test de Schirmer est le plus altéré.
La toxine botulique pourrait ainsi avoir une action directe sur la glande lacrymale, entrainant
une hyposécrétion [80, 106]. D’ailleurs, la toxine botulique est déjà couramment utilisée sur
d’autres glandes sécrétoires telles que la glande salivaire dans les hypersalivations ou les
glandes sudoripares dans les hypersudations, pour son effet anticholinergique réduisant leur
sécrétion [50, 86].
Ceci ne nous permet cependant pas d’expliquer l’amélioration initiale de la qualité du
film lacrymal (BUT et osmolarité) rapidement suivie par sa dégradation. La diminution des
spasmes pourrait avoir un effet bénéfique direct sur la qualité du film lacrymal comme cela a
déjà été décrit [44, 80], expliquant ainsi l’amélioration initiale du BUT et de l’osmolarité.
L’altération quantitative secondaire du film lacrymal, due à l’effet de la toxine sur la glande
lacrymale, pourrait également se répercuter ensuite directement sur la qualité des larmes.
L’amélioration du BUT et de l’osmolarité des larmes résulterait de la diminution des
spasmes. Cette amélioration qualitative des larmes serait ensuite réduite par l’effet iatrogène
de l’hyposécrétion lacrymale relative à la toxine. On se retrouve donc dans un cercle vicieux:
les injections de toxine botulique diminuent le clignement et améliorent la qualité du film
lacrymal, puis l’hyposécrétion lacrymale secondaire aux injections réaggrave le syndrome
sec, et ainsi de suite.
Par ailleurs, nous avons aussi tenté d’évaluer l’influence, sur le syndrome sec, d’autres
paramètres tels que l’existence d’une malocclusion (complication fréquente des injections de
toxine botulique) et le nombre d’années d’évolution de la maladie. Nous avons ainsi observé
que les patients ayant une malocclusion palpébrale, secondaire à l’injection de toxine,
n’avaient pas plus d’atteinte de la surface oculaire que les autres (Tableau 9). Néanmoins, les
patients dont la pathologie évoluait depuis plus de 5 ans avaient un test de Schirmer et une
mesure de BUT significativement plus altérés que ceux dont le blépharospasme était apparu
plus récemment (Tableau 10). Le syndrome sec oculaire paraît donc s’aggraver avec le
temps et le nombre d’années d’évolution. La sécheresse oculaire dans le blépharospasme
pourrait ainsi correspondre à une altération lente et progressive de la surface oculaire.
Concernant les nerfs cornéens sous-épithéliaux, entre 2 injections, on observait
initialement une augmentation significative du nombre de ramifications puis du nombre de
branches nerveuses (Tableau 8). Ceci pourrait être du à une régénération nerveuse. La
diminution du clignement permettrait aux nerfs cornéens de se régénérer expliquant le fait
62
que les nerfs cornéens soient moins altérés dans le blépharospasme par rapport aux patients
atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren (cf Chapitre II). Plusieurs études ont mis en
évidence une régénération des nerfs cornéens après laser excimer (LASIK ou
Photokératectomie réfractive PKR) ou dans le diabète par exemple [19, 30, 63, 70, 103]. La
régénération nerveuse correspondait à une augmentation de la densité nerveuse et une
augmentation de la longueur des troncs et des branches. Dans notre étude, la densité des nerfs
n’augmentait pas, mais les nerfs cornéens sont très probablement beaucoup moins altérés que
chez les patients dont une partie du stroma et de l’épithélium cornéen est photoablatée comme c’est le cas dans le lasik ou la PKR. La reprise des spasmes pourrait aussi
inhiber une régénération nerveuse débutante entre 2 injections de toxine botulique.
Si l’on considère que la diminution du clignement permet une régénération nerveuse, et
que les nerfs seraient beaucoup plus altérés en cas de persistance du blépharospasme, on peut
aussi supposer que ces spasmes palpébraux ont un effet délétère, de manière possiblement
mécanique, sur les nerfs cornéens. Ceci viendrait alimenter le cercle vicieux dans lequel la
surface oculaire altérée aggrave les spasmes afin de compenser un film lacrymal défaillant.
Les spasmes viendraient ainsi aggraver l’atteinte de la surface oculaire en lésant les nerfs
cornéens.
Beaucoup d’éléments viennent s’imbriquer pour expliquer le lien qui unit la genèse des
spasmes, le syndrome sec oculaire et la souffrance des nerfs cornéens. Peshori et al. ont
montré que le circuit trigéminé du clignement augmente (en durée, latence et excitabilité)
avec l’âge et notamment après 60 ans. Ceci serait expliqué par une perte de neurones
dopaminergiques de la substantia nigra liée à l’âge [31, 87]. Evinger et al. [32] ont également
montré qu’en cas de syndrome sec oculaire, les oscillations du muscle orbiculaire augmentent
à l’électromyogramme, ce qui pourrait expliquer qu’à partir d’un certains seuil, chez des
patients prédisposés, ces oscillations se transformeraient en véritables spasmes, afin de
compenser la souffrance de la surface oculaire.
Le mécanisme du blépharospasme est complexe, probablement multifactoriel et autoentretenu. D’autres études évaluant la corrélation entre la sensibilité cornéenne, les
symptômes, les altérations nerveuses et l’effet des injections de toxine botulique sont
nécessaires afin de mieux comprendre le blépharospasme.
63
Commentaire [AL3]: C’est l’inverse
que ce que tu écris quelques lignes
plus haut
Commentaire [AL4]: Pas très beau,
c’est français cela?
Acta
Ophthalmol.
2013
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and drainage
after botulinum
toxin A injection
in patients with
essential
blepharospasm.
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Botulinum toxin
type A influence
on the lacrimal
function of
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facial dystonia
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patients with
facial dystonia
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botulinum
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Botulinum toxin
A treatment in
patients
suffering from
blepharospasm
and dry eye.
HorwathWinter et al.
[44]
Nombre
de
patients
23
23
Blépharospasme
24
Blépharospasme
Hémispasme
facial
16
Délai par
rapport à
l’injection
de toxine
Test
d’évaluation de
la surface
oculaire
Avant
S2
26
11
Blépharospasme
15 Hémispasme
facial
Avant
S4
-Schirmer ↘
-BUT ↗
-OSDI ↘
Clairance
lacrymale
-Rose Bengal ↗
-Schirmer ⟷
-BUT ⟷
Schirmer
-BUT ↗
-Ménisque de
larmes (OCT) ↗
-Dacryoscintigraphie
Tc99 ↗
Avant
S1
S4
Avant
S1
S4
S12
-Schirmer ↘
puis ↗
-BUT ↗ puis ↘
-Rose Bengal ↗
puis ↘
-Empreintes
conjonctivales
⟷
J Clin
Neuroophthal
mol. 1993
A comparative
study of tear
secretion in
blepharospasm
and hemifacial
spasm patients
treated with
botulinum
toxin.
Price and
O'Day[86]
107
57
Blépharospasme
50 Hémispasme
facial
Avant
S1
-Schirmer ↘
Tableau 12: Revue des articles évaluant les différents tests de surface oculaire dans le
blépharospasme en fonction des injections de toxine botulique.
64
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Le blépharospasme essentiel se caractérise par des contractions spasmodiques et
répétées du muscle orbiculaire entraînant la fermeture parfois prolongée des paupières. Une
intégration sensori-motrice erronée et une zone de contrôle cérébral centrale située au niveau
des noyaux gris centraux (boucle du circuit cortico-striato-pallido-thalamique) pourraient
jouer un rôle dans la physiopathologie du blépharospasme [112, 115]. Des stimuli d’origine
multifactorielle tels que la lumière, l'émotion, le stress et d'autres facteurs psychologiques
viendraient alimenter le cercle vicieux de cette pathologie [13, 22, 24].
La sécheresse oculaire est une maladie complexe de la surface oculaire conduisant à
une instabilité du film lacrymal [1, 6, 7]. Il est difficile de déterminer si la sécheresse oculaire
est à l’origine du blépharospasme ou si le blépharospasme cause la sécheresse oculaire [41].
Le syndrome sec chez les patients souffrants de blépharospasme, ainsi que l’atteinte des nerfs
cornéens sous-épithéliaux, sont moins importants que ceux des patients atteints de GougerotSjögren ou d’autres types de syndromes secs.
Les injections de toxine botulique réduisent de manière significative la fréquence des
clignements [3, 28]. L’amélioration des spasmes n’est cependant pas corrélée à une
amélioration des tests d’évaluation de la surface oculaire. La sécheresse oculaire s’aggrave
malgré les injections, probablement en raison d’une hyposécrétion lacrymale, et semble
s’aggraver avec le nombre d’années d’évolution du blépharospasme [44, 80, 86]. L’existence
d’une malocclusion ne semble cependant pas modifier la sécheresse oculaire. L'absence
d'amélioration du syndrome sec après traitement du blépharospasme par la toxine botulique
suggère que le blépharospasme et l'œil sec sont deux maladies relativement indépendantes.
Les nerfs cornéens sous-épithéliaux sembleraient par contre se régénérer entre deux
injections. Toxicité mécanique des spasmes ? Régénération nerveuse aidée par la diminution
des spasmes entre 2 injections ? D’autres études sont nécessaires pour analyser ces
hypothèses. Cependant, bien que la toxine botulique améliore le blépharospasme, elle ne
permet pas de restaurer une fonction lacrymale et nerveuse normale, une aggravation des
symptômes et des signes de sécheresse oculaire étant observée dans notre étude.
65
Le lien entre souffrance de la surface oculaire et blépharospasme est encore mal
compris. Les spasmes auraient un effet mécanique sur la surface oculaire, alimentant un
cercle vicieux où l’atteinte de la surface oculaire viendrait ensuite aggraver les contractions
spasmodiques des paupières.
De nouvelles études utilisant différents types d'imagerie, tels que l’imagerie par
résonance magnétique fonctionnelle ou l’électromyogramme, tentent de mieux définir les
mécanismes du blépharospasme [32, 112, 115]. Des études physiologiques évoquent une
augmentation de la plasticité, une perte d'inhibition, une intégration sensori-motrice anormale
et une sensibilisation du trijumeau [87]. Leur relation demeure incertaine même si ces
anomalies ont été attribuées à un dysfonctionnement des noyaux gris centraux [31, 41, 43].
Le traitement des spasmes reste aussi un défi thérapeutique. Les injections de toxine
botulique sont la pierre angulaire du traitement. Les principales limites de ce traitement sont
la nécessité d'injecter environ tous les 3 mois et les effets secondaires transitoires tels que
ptosis, diplopie, malocclusion ou syndrome sec [3, 28, 44]. D'autres perspectives
thérapeutiques sont en cours d’évaluation: chirurgicales (myectomies), [39, 79] mais aussi la
stimulation cérébrale [54, 74, 83, 88, 107] ou l’injection dans le releveur de la paupière de
produits tels que la bupivacaïne, qui entraine un raccourcissement et un enraidissement
musculaire [5]. Néanmoins, le traitement ne peut être que symptomatique tant que l’origine de
cette pathologie reste inconnue [10].
Les études sur le blépharospasme nécessitent des outils de mesure validés et
spécifiques. Les échelles d'évaluation utilisées actuellement (OSDI, JRS ou BSDI) [48, 62,
94] ne permettent pas l’appréciation globale des caractéristiques motrices des spasmes, de
l’évaluation de la surface oculaire, de la qualité de vie... etc.
Quelle est l'influence génétique dans le blépharospasme et comment expliquer sa
variabilité ? Bien que toutes les dystonies focales (laryngées, cervicales, des membres…)
paraissent fortement reliées les unes aux autres, on ne sait pas encore quels gènes sont en
cause, même si des gènes codant pour la TorsinA (DYT1) et le récepteur D5 de la dopamine
(DRD5) [14, 25] ont été associés à un risqué plus élevé de dystonie focale [50]. Par ailleurs,
quelle est l’influence des facteurs environnementaux sur cette susceptibilité génétique ? L'âge
semble être davantage un facteur de risque dans le développement du blépharospasme, que les
66
autres types de dystonie focale. La consommation de café aurait quant à elle, un rôle
protecteur dans le blépharospasme, ce qui est aussi le cas dans la maladie de Parkinson [24,
42].
Le blépharospasme est une maladie complexe, probablement plurifactorielle et
impliquant de nombreux domaines de la médecine. Ceci nous laisse encore de nombreuses
perspectives de recherche sur l’étiologie et la prise en charge de cette pathologie.
67
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ANNEE : 2013
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : VIREVIALLE Clémence
PRESIDENT DE THESE : Professeur Jean-Philippe NORDMANN
DIRECTEUR DE THESE : Docteur Antoine LABBE
TITRE DE LA THESE : EVALUATION CLINIQUE DE LA SURFACE OCULAIRE ET ANALYSE
MORPHOLOGIQUE DES NERFS CORNEENS SOUS EPITHELIAUX DANS LE BLEPHAROSPASME
Résumé: Introduction: Le but de cette étude était d'évaluer la morphologie des plexus
nerveux cornéens sous-épithéliaux en microscopie confocale in vivo (MCIV) chez les
patients atteints de sécheresse oculaire associée à un blépharospasme et leur modification
entre 2 injections de toxine botulique dans le cadre du traitement du blépharospasme.
Patients et méthodes: Dix sept patients présentant une sécheresse oculaire non liée à
syndrome de Gougerot-Sjögren (NGS), 8 patients avec un syndrome de Gougerot-Sjögren
(GS), 13 patients présentant une sécheresse oculaire associée à un blépharospasme et 8
témoins indemnes de pathologies de la surface oculaire ont été inclus dans cette étude.
L’ensemble des patients ont bénéficiés d’un examen complet de la surface oculaire incluant,
un questionnaire de symptômes Ocular Surface Disease Index (OSDI), une mesure du temps
de rupture du film lacrymal (BUT), un test de Schirmer, un test de Jones une mesure de
l’osmolarité du film lacrymal et une analyse des plexus nerveux sous-épithéliaux en MCIV.
La densité et le nombre de nerfs cornéens sous-épithéliaux, leur nombre de branches, de
ramifications et leur tortuosité ainsi que la densité en cellules inflammatoires ont été
analysés en MCIV au centre de la cornée pour tous les sujets. Ces mesures ont été répétées
2 semaines (S2), 4-6 semaines (S4-6), 3 mois (S12) après injection de toxine botulique.
Résultats: L’évaluation de la surface oculaire retrouvait une diminution significative du test
de Schirmer et du BUT dans les 3 groupes de patients présentant une sécheresse oculaire.
L'osmolarité du film lacrymal était significativement plus élevée chez les patients des
groupes NGS et GS par rapport aux sujets normaux. Par contre, il n’existait pas de
différence significative entre l’osmolarité des témoins et celle des patients atteints de
blépharospasme. En MCIV, on retrouvait une diminution significative de la densité des nerfs
cornéens, du nombre de nerfs et du nombre de branches nerveuses dans les 3 groupes de
patients présentant une sécheresse oculaire. Les patients atteints de blépharospasme
présentaient une densité de nerfs cornéens sous-épithéliaux significativement plus
importante que les patients des groupes GS et NGS. La densité en cellules inflammatoires
dendritiques au voisinage des nerfs cornéens était significativement plus faible dans le
groupe blépharospasme par rapport aux groupes GS et NGS.
Entre 2 injections, les tests de Schirmer et de Jones augmentaient significativement entre S46 et S12 alors que le BUT diminuaient significativement. L’OSDI et l’osmolarité ne
montraient pas de différences significatives. En ce qui concerne les nerfs cornéens en MCIV,
on observait une augmentation significative du nombre de branches et de ramifications à S2
et S4-6. Les autres paramètres ne mettaient pas en évidence de différences significatives.
Conclusion: Les patients atteints de sécheresse oculaire associée à un blépharospasme
présentent des modifications significatives des nerfs cornéens sous-épithéliaux. Ces
altérations morphologiques sont cependant plus modérées que dans les autres types de
sécheresse oculaire et vont se modifier entre 2 injections de toxine botulique. Ces résultats
offrent de nouvelles hypothèses pour la physiopathogénie du blépharospasme.
MOTS-CLES: - dry eye syndromes
- blepharospasm
- botulinum toxins
- confocal microscopy
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