Les macrolides
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Les macrolides
Partie III : Composés actifs sur le ribosome by Sovietik Les macrolides Généralités : Ensemble d’antibiotiques homogènes Terme macrolide proposé par RB Woodward en 1957 comme abréviation pour les antibiotiques à « macrolactone glycosidique » Produits naturels comportant une lactone macrocyclique attachée à au moins un désoxysucre Historique et production - - Premiers découverts en 1950 (picromycine) Erythromycine (1952) de la fermentation de bactéries Actinomycètes Streptomyces erythreus puis fractionnement et purification Premier macrolide introduit en clinique Synthèse totale non économiquement viable Objet d’amélioration et de recherche : o Dernier analogue : Télithromycine 2004 o Oléandomycine nsfp et Spiramycine 1955 o Josamycine 1967 o Mydécamycine 1969 Macrolides Classement chimique d’après la taille du macrocycle lactonique : 12 14 ou 16 atomes Classement clinique en 1ère 2eme et 3eme génération - 1ere génération : produits naturels dès 1950 - 2eme génération : produits hémisynthétiques dès 90s - 3eme génération : produits hémisynthétiques dès 2000 Famille particulière a propriétés antifongique a rapprocher ( Amphotéricine et Nystacine) Macrolides naturels C12 : Pas en thérapeutique - C14 : Erythromycines ( AB C ET D) Clarithromycine = 6-o-methylérythromycine, plus puissante Oléandromycine (nsfp) C16 Tylosine en médicament Rosamycine Midécamycine, Spiramycines (17-19) I. Macrolides de 1ere génération Généralités Produits naturels C14 actifs contre gram +, peu contre gram - ; C16 plus actifs Antibio III.II - Macrolides 1/5 Indications : infections respiratoires si allergies à la pénicilline Couts d’obtentions peu élevés Erythromycine A C14 Effets II : amertume, crampe d’estomac et t1/2 courte et mauvaise BVO : plusieurs admin/jour - Spiramycine ROVAMYCIN® C16 (mélange de 3 congénères 17-19) Josamycine JOSACINE® C16 : très proche de la spiramycine Midécamycine MOSIL® C16 idem Quelques mots sur la Spiramycine ROVAMYCINE Mélange de 3 substances hétérosides voisines Pas de transformation en milieu acide Monoadipate hydrosolube → injectable Meilleure diffusion que erythromycine => plus employée Association au métronidazole dans RODOGYL® (ROvamycine + flaGYL) Instabilité de l’erythromycine en milieu acide cf poly p14 Hémisynthèse pour contourner ces réactions 2eme génération Solubilité et stabilité Insoluble dans l’eau et instable en milieu acide → nombreux dérivés fonctionnels simples sont disponibles : - Esters - Alcool en 2’ (propionate, ethylsuccinate) Prodrugs peu sol dans l’eau et stable en milieu H+ libération intestinale voire tissulaire Basicité atténuée - Sels - Stéarates insolubles en milieu H+ - Sels d’hydroxyacides pour les solutés injectables Attention, certains d’entre eux sont incompatibles avec les solutions de NaCl : précipitation - Sels d’esters Inertie chimique et stabilité a tout pH II. Macrolides de 2eme génération Obtention de la clarithromycine et de l’azithromycine à partir de l’érythromycine cf poly p15 Produis hémisynthétiques pour contourner les désavantages (basicité, instabilité H+, cinétique) Clarithromycine NAXY® ZECLAR®- Azithromycine ZYTHROMAX® à partir de l’erythro prix sup o Modif en C6 et 9 le sous sproduit 3e est évité : résistance en milieu acide accrue o Meilleure Biodispo Azithro 1/j Clarithro 2/j o Lipophilie ⬆ meilleure pénétration tissulaire Antibio III.II - Macrolides 2/5 Roxythromycine RULID® (24) III. Macrolides de 3eme génération Obtention de la télithromycine à partir de la clarithromycine Cf poly p15 Généralités o Produits hémisynthétiques pour contourner les résistances o « Kétolide » = cétone en 3 à la place d’un sucre (cladinose) présent sur la clarithromycine Télithromycine KETEK® o C14 synthèse à partir de la clarithromycine (8 étapes) soit 14 à partir de l’érythromycine => prix élevé o « Kétolide » = cétone en 3 à la place d’un sucre n’induit pas de résistance rend plus flexible, perte d’interaction : moins puissant o Carbamate cyclique adjacent : améliore la rigidité : plus puissant o Chaine aryl alkyle en N-11a améliore la liaison et le spectre o Accumulation au niveau pulmonaire favorable En développement : Cethromycine Abbot (ABT 773) IV. Propriétés communes à tous les macrolides Caractères physico-chimiques Hétérosides lipophiles Sucres = oses neutres ou des amino-sucres → caractère basique et analogie avec alcaloides A l’état de base, peu soluble dans l’eau, soluble dans les solvants organiques Sels hydrosolubles Lente décomposition à la lumière et à l’air PM > 750 850 ; pKa 7-8,5 Amertume prononcée RSA Relation entre le coeff de partage Log P et activité antibactérienne : moins lipophiles sont les plus actifs in vitro o C14 o Produits de substitution en 10 meilleurs o Esters en 2’ 4’ 12 et 13 Sucres et groupe N(CH3)2 exercent un effet déterminant pour la fixation sur le ribosome Fonction lactone indispensable : ouverture → inactivation Antibio III.II - Macrolides 3/5 Pharmacocinétique (GUS) 1. Absorption - Absorption très variable - Erythro : instabilité en milieu acide → Biodispo médiocre → prendre en dehors des repas 2. Distribution - Bonne diffusion tissulaire → accumulation tissulaire importante dans organes bien vascularisés (foie, rein etc..) ; - Pas de passage de la BHE - Liposoluble et basique : Diffusion aisée à travers les membranes Accumulation dans compartiments cellulaires acides (lysozomes) - Vd + élevé que molécules plus polaires comme aminosides ou bêta-lactames Accumulation cellulaire grande pour azithromycine : C intracellulaire > de 40 à 100x la C extracellulaire Taux sérique bas mais Vd exceptionnellement grand 3. Distribution - Elimination biliaire après métabolisme hépatique (CYP 450) - t½ courte pour l’érythro ; considérablement allongée pour azithro Effets II des macrolides Historiquement rapportés o Amertume o Crampes d’estomac : métabolites 3e en milieu acide mime la motiline et stimule la contraction gastrique o Hypoacousie pour sujet âgé Actuellement rapportés o Arythmie ventriculaire rare mais parfois fatale associée à un retard de repolarisation et prologation de l’espace QT o IM avec médicaments induisants des torsades de pointe o Effets II vus avec erythro, clarithro seule et un peu avec Télithro (pas azithro seule) Interactions médicamenteuses Erythromycine avec : théophylline, ergotamine carbamazépine, bromocriptine, AVK, digoxine, Oestroprogestatifs Macrolide responsable de rétention ( ⬇ de leur élimination ou métabolisme) o Dérivés de l’ergot → nécroses o Oestroprogestatifs → hépatites Mode d’action Blocage de la synthèse protéique au niveau ribosomal (su 50s) Antibio III.II - Macrolides 4/5 Utilisation et formes commerciales Macrolides : contre gram + anaérobies (donc pas à Strasbourg !) Erythromycine base : uniquement en application cutanée (acné solution ou pommade) sinon ester ou sels ‼ Clarithromycine : utilisée en cocktail contre H.pylori, Mycobacterium avium (SIDA) ou Mycobacterium tuberculosis Telithromycine : streptocoques Indications - Infections des voies respiratoires Haemophilus ±) Infections stomatologiques et cutanées MST sauf gonococcies (pneumocoques, Chlamydia, Mycoplasmes Voie orale (cp, sachet, poudres hydrodispersibles) et voie parentérale en milieu hospitalier Poso : 1-2g / 24 h en 3-4 prises Conclusion Avenir : compréhension du mécanisme d’action et conception de molécules plus affines et non soumis a résistance Biologie moléculaire : connaissance de la biosynthèse de la partie aglycone = polykétide Génie génétique pour la production d’antibiotiques originaux Antibio III.II - Macrolides 5/5