Quand penser à une maladie auto-inflammatoire, Actualités
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Quand penser à une maladie auto-inflammatoire, Actualités
RN E IN TE E D E M ED EC IN E Les fièvres périodiques héréditaires … une vieille "histoire" qui mène à un nouveau concept … les syndromes auto-inflammatoires IE N N Jean Sibilia IS Rhumatologie, CHU de Strasbourg SO CI ET E TU N Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques rares" Tunis, 16 janvier 2016 E IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : une vieille histoire ! EC IN FMF Siegal et al. 1945 Fièvre hibernienne Pseudo-FMF ED Williamson et al. 1982 M Van der Meer et al. 1984 E HyperIgD Muckle-Wells Muckle et Wells 1962 Prieur et al. 1983 E D Urticaire familiale au froid IE N N Kyle et al. 1940 Hématopoïèse cyclique CINCA/NOMID PAPA Prieur et al. 1981 Lindor et al. 1997 SO CI ET E TU N IS Hahenman et al. 1958 Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748-57. MAPS MEFV MVK Pyrin Mévalonate kinase TRAPS RN E CAPS M ED EC IN E FMF IN TE La caractérisation génétique CIAS1 Récepteur du TNF de type 1 Cryopyrin TU N IS IE N N E D E TNFR1 SO CI ET E CAPS : cryopyrin-associated periodic syndrome (CINCA/NOMID, Muckle-Wells, UFF …) MAPS : MVK associated periodic syndrome TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome PAPA : pyogenic arthritis, pyoderma, gangrenosum, severe cystic acne IN TE RN E La grande mosaïque des maladies inflammatoires SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E Les IMIDs : immune mediated inflammatory diseases • Des besoins de : - Nomenclature - Définition - Classification E M ED EC IN E McDermott MF et al. Germline mutations in the extracellular domains of the SSkDc TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndrome. Cell 1999; 97 : 133-44. CI ET E TU N IS IE N N E D Des maladies inflammatoires endogènes (auto) conséquences de désordres de la réponse immunitaire innée SO • IN TE RN E La classification des maladies auto-inflammatoires E EC IN ED M E D E N IE N IS N Le monde idéal existe-t-il ? TU • E • ET • CI • Naturalness : être naturel (et logique) Exhaustiveness : être capable de "tout" classer Disjointness : ne pas être redondant avec "double classement" Usefulness : être utile Simplicity : être simple SO • IN TE RN E Les caractéristiques "idéales" d'une classification SpA Arthrite réactionnelle Psoriasis et rhumatisme psoriasique Behçet Uvéite (B27+) Auto-immune ED Auto-inflammatoire Forme polygénique CI ET E D E N IE N IS N TU • Crohn – RCH • Arthrites réactionnelles et psoriasis • Maladie des dépôts congénitale avec inflammation tissulaire • Vascularite des gros vaisseaux (sans ANCA) • Uvéites idiopathiques • Acné et maladies apparentées • Affections neurologiques inflammatoires • Affections associées à l'érythème noueux dont la sarcoïdose • Arthrose • Arthropathies microcristallines E M Forme polygénique SO • ALPS • APS-1 • IPEX IN TE • • • • • FMF TRAPS CAPS HIDS PAPA Blau Forme monogénique EC IN • • • • • • Forme "mixte" E Forme monogénique RN E La classification des maladies auto-inflammatoires selon McGonagle et McDermott • • • • • • • • • • • • • • • PR Sjögren Lupus Uvéites auto-immunes Maladie coeliaque CBP Gastrite auto-immune Thyroïdite Maladie d'Addison Dermatoses bulleuses et vitiligo Myopathies inflammatoires Sclérodermie Syndrome de Goodpasture Vascularite à ANCA Diabète de type 1 McGonagle, McDermott. Plos Med 2006; 3 : e297. RN E La classification des maladies auto-inflammatoires IN TE Des affections "sensibles" à l'inhibition de l'IL-1 1) Maladies auto-inflammatoires "classiques" • HIDS • Behçet EC IN • CAPS • Maladie de Still E • FMF • Syndrome de Schnitzler • Syndrome de Sweet ED • TRAPS M • PAPA IE N TU N IS 2) Maladies auto-inflammatoires "probables" N E D E • Blau SO CI ET E 3) Maladies "communes" améliorables par l'inhibition de l'IL-1β • Syndrome des anti-synthétases • Péricardite récurrente • Polychondrite atrophiante • Vascularite urticarienne • Goutte • Ostéo-arthralgie • Ins. cardiaque post-infarctus • Myélome latent • Diabète de type 2 Dinarello et al. J Intern Med 2011; 269 : 16-28. IN TE RN E Les limites de ces classifications Absence de "naturalness" et de "usefulness" • Groupes sans pertinence clinique • Absence d'inflammation dans certaines pathologies • Rôle d'agents exogènes (non endogènes) SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E • IN TE RN E La classification des maladies auto-inflammatoires : une classification plus "naturelle" et "pertinente" cliniquement EC IN E Systémiques Osseuses Articulaires Systémiques TU N IS IE N N E D E M ED Affections épisodiques Cutanées Digestives SO CI ET E Affections persistantes Grateau et al. Nat Rev Rheumatol 2013; online. IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept ! EC IN E Anomalies monogéniques d'un composé des voies de l'immunité innée N E D E M ED -Protéines adaptatrices de l'inflammasome -Récepteurs (PRR) -Enzymes SO CI ET E TU N IS IE N Dérégulation de mécanismes de l'inflammation TNF IL-1 Manifestations clinico-biologiques spécifiques McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33-44. Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479-86. SO E ET CI IS N TU E N IE N E D M E EC IN ED RN E IN TE RN E Les activateurs de l'inflammasome EC IN E LRR ED NAD D E M Récepteur PYD E TU N IS IE N N E NOD Caspase 1 CI ET Paroi bactérienne Peptidoglycane RNA Flageline dsDNA Cristaux d'hémozoïne Poxvirus Adénovirus Shigella Listeria Francisella IN TE PAMPs SO Pro IL-1 Pro IL-18 IL-1 IL-18 DAMPs Stress ATP/P2x7 Acide urique Amiante Aluminium Silice Cristaux de cholestérol Nanoparticules Amylose UVB RN E IN TE Les systèmes NLRP1 et NLRP3 PAMPs DAMPs PAMPs (bactéries, virus) DAMPs (ROS, ATP, A. urique) NLRP3 E M NLRP1 IE N N E D Oligomérisation NLRP, ASC, procaspase ASC TU N IS ASC CI ET E Procaspase 1 SO (?) ED EC IN E Procaspase 5 Procaspase 1 Caspase 1 Pyroptose Pro-IL-1β IL-1β Pro-IL-18 IL-18 Recrutement de procaspase 1 par ASC E IN TE RN E Une maladie auto-inflammatoire NLRP1 dépendante TU N IS IE N N E D E M ED EC IN Famille algérienne consanguine ① SO CI ET E ② D'après Isabelle Touitou (2014) N E D E M ED Hyperkératose folliculaire par carence en vitamine A Episode de fièvre (3-4 jours) Polyarthrite (genou, poignet, coude) CRP élevée, pas d'auto-Ac Infection à HPV (orale) et giardiase intestinale (patient 1) IE N - EC IN E 2 enfants (famille algérienne consanguine) IS • IN TE RN E Une maladie auto-inflammatoire NLRP1 dépendante SO CI ET E TU N Mutation homozygote de NLRP1 (entre les domaines NACHT et LRR) (C.2176 C > T; p Arg 726 Tap) Production excessive d'IL-1β D'après Isabelle Touitou (2014) EC IN D E M ED Hyperkératose avec carence en vitamine A Polyarthrite (genou, poignet) CRP élevée, présence d'auto-Ac (ANA, Ac anti-cellule pariétale) Infection à HPV (orale) et giardiase intestinale (patient 1) E - E 1 enfant (famille hollandaise) N • IN TE RN E Une maladie auto-inflammatoire NLRP1 dépendante SO CI ET E TU N IS IE N Mutation hétérozygote de NLRP1 (du domaine FIIND) (C.3641 C > G; p Pso 1214 Arg) D'après Isabelle Touitou (2014) E EC IN ED Comment faire le diagnostic ? • Durée et périodicité de la crise • Des signes cliniques évocateurs IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M Manifestations articulaires du CINCA Plaques érysipéloïdes de la FMF Œdème péri-orbitaire du TRAPS SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept ! SO E ET CI IS N TU E N IE N E D M E EC IN ED RN E IN TE IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires EC IN E Comment faire le diagnostic ? Evoquer le diagnostic • Faire une anamnèse précise… avec patience • Faire une enquête familiale • S'appuyer sur une confrontation multidiscliplinaire IE N N E D E M ED • SO CI ET E TU N IS Ne pas faire de test génétique sans orientation clinique signification de l'hétérozygotie des anomalies des gènes MEFV et TNFRSF1A (mutation R92Q) ? IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires EC IN E Comment faire le diagnostic ? M ED Se méfier des signes biologiques non spécifiques signification de l'hyperIgD ? Dosage de la mévalonaturie pendant les crises 2) Dosage de l'activité enzymatique (MVK) SO CI ET E TU N IS IE N N E D E 1) IN TE RN E Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires M ED Mutations M694V prédisposant à l'amylose dans la FMF (forme sévère et précoce) CI ET E TU N IS IE N N E D E Aganna et al. Gene Immu 2004; 5 : 289-93. Aldea et al. Am J Med Genet 2004; 124 : 67-70. SO • EC IN E Toutes les mutations n'ont pas le même poids ! RN E V377I/0 Activité enzymatique non dosée V377I/0 Activité enzymatique non dosée Asymptomatique Asymptomatique TU N IS V377I/V377I Activité enzymatique diminuée < 0,3 µkat/kg ET E V377I/V377I Activité enzymatique diminuée < 0,3 µkat/kg IE N N E D E M ED EC IN E IN TE V377I/0 Activité enzymatique non dosée SO CI Patiente malade (polyarthralgies et NORB) RN E IN TE E EC IN ED M E D E N IE N IS N TU E ET CI SO Federici et al. Ann Rheum Dis 2015 : ahead of print RN E IN TE E EC IN ED M E D E N IE N IS N TU E ET CI SO Federici et al. Ann Rheum Dis 2015 : ahead of print RN E IN TE E EC IN ED M E D E N IE N IS N TU E ET CI SO Federici et al. Ann Rheum Dis 2015 : ahead of print RN E IN TE E EC IN ED M E D E N IE N IS N TU E ET CI SO Federici et al. Ann Rheum Dis 2015 : ahead of print RN E IN TE E EC IN ED M E D E N IE N IS N TU E ET CI SO Federici et al. Ann Rheum Dis 2015 : ahead of print ED EC IN E Les cryopyrinopathies des mutations germinales "gain de fonction" de NLRP3 CI ET E TU N IS IE N N E D E M Quid des "cryopyrinopathie like" (inflammation récurrente, urticaire, conjonctivite, surdité) sans mutation de NLRP3 ? SO • IN TE RN E Un mosaïcisme somatique de NLRP3 dans le syndrome de Muckle Wells Nakagawa et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):603-10. IN TE RN E Un mosaïcisme somatique de NLRP3 dans le syndrome de Muckle Wells TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E Etude de 56 patients (23 japonais, 33 espagnols) avec un phénotype évocateur de Muckle Wells 1) Pas de mutation par la technique standard de séquençage (sang) 2) Découverte d'une mutation somatique par séquençage à haut débit de NLRP3 chez 7 patients (12.5%) → Graniant "faux sens" Fréquence du variant de 5.5% à 34.9% des produits d'amplification sur sang total SO CI ET E → Transfection du cDNA de ces 6 variants dans les lignées monocytaires THP Production ↗ d'IL-1β et mort cellulaire Nakagawa et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):603-10. ED EC IN E Pas de différenciation phénotypique entre les patients avec une mutation germinale et une mutation somatique M Pas d'ATCD familial dans les mutations somatiques CI ET E TU N IS IE N N E D E Début des symptômes plus tardifs si mutation somatique : 50% de patients classés initialement AJI SO • IN TE RN E Un mosaïcisme somatique de NLRP3 dans le syndrome de Muckle Wells Nakagawa et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):603-10. SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E … Mais la réalité est un peu plus complexe ! IN TE RN E Le nouveau concept de maladies auto-hyperinflammatoires EC IN E Deux aspects originaux La goutte : une maladie auto-inflammatoire ? 2) Une nébuleuse "auto-inflammatoire" des syndromes neutrophiliques ? SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED 1) EC IN E IN TE RN E La goutte : une maladie auto-inflammatoire ? M Pro-IL-1 Pro-IL-18 ASC Caspase 1 IE N N E D NALP3 (cryopyrine) E Urate de sodium (cristaux) THP1 ou monocytes humains IL-1 IL-18 IL-1 IL-18 CI ET E TU N IS Pyrophosphatite de Ca++ (cristaux) SO Mort cellulaire ED PAMPs Shi et al. Nature 2003; 425 : 516-21. 4) E EC IN ED M E D TU N IS IE N N E Spondylarthropathie - SAPHO Crohn Psoriasis Behçet (en Asie) Maladie de Takayasu Polychondrite PR E - ET 3) Des anomalies avec des proliférations myéloïdes (LAM et myélodysplasie) Relation avec une IgG monoclonale (IgA) CI 2) Un lien : le PNN Un syndrome auto-inflammatoire monogénique "neutrophilique" : le PAPA Des associations avec différentes affections inflammatoires : SO 1) IN TE RN E Les syndromes neutrophiliques : des syndromes auto-inflammatoires Wallach et al. J Am Acad Dermatol 2006; 55 : 1066-71. IN TE RN E Le DIRA (deficiency of interleukin-1 receptor antagonist) : un déficit en IL-1-RA SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E Un nouveau syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif par mutation de IL-1RNA (gène) de l'IL-1 receptor antagonist Aksentijevich et al. N Engl J Med 2009; 360 : 23. IN TE RN E Le DIRA (deficiency of interleukin-1 receptor antagonist) : un déficit en IL-1-RA SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E Efficacité de l'Anakinra Aksentijevich et al. N Engl J Med 2009; 360 : 23. IN TE RN E Le DITRA (Deficiency of IL-36 receptor antagonist) : un déficit en IL-36 Ra SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E Un nouveau syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif par mutation du gène de l'IL-36 Ra RN E Le DITRA (Deficiency of IL-36 receptor antagonist) : un déficit en IL-36 Ra CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE Un nouveau syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif par mutation du gène de l'IL-36 Ra SO La surproduction d'IL-8 est liée à l'excès d'IL-36 (α, β, γ) mais aussi au poly(I:C) (agoniste de TL-3) Rôle des virus Marrakchi et al. N Engl J Med 2011; 365 : 620-8. SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E De nouveaux syndromes auto-inflammatoires complexes… IN TE RN E Le PLAID… un syndrome complexe TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E 3 familles (n=27) avec une maladie auto-inflammatoire/autoimmune associée à un déficit immunitaire autosomique dominant • Urticaire au froid au test d'évaporation de l'eau froide • Thyroïdite et rash granulomateux • Hypogammaglobulinémie (↘ IgA, IgM) avec des infections sino-pulmonaires SO CI ET E Syndrome PLAID : PhosphoLipase Cγ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation syndrome Ombrello et al. N Engl J Med 2012; 366 : 330-8. SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E Le PLAID… un syndrome complexe Ombrello et al. N Engl J Med 2012; 366 : 330-8. IN TE RN E PLAID… un syndrome complexe E Des délétions "gain de fonction" du gène de la phospholipase Cγ2 M Activation de différentes cellules auto-inflammation et auto-immunité D E 1) ED EC IN Délétion d'un domaine auto-inhibiteur de cette enzyme Production constitutive de PLC2γ activée CI ET E TU N Déficit fonctionnel de certaines cellules par des mécanismes inconnus (épuisement par stimulation chronique ?) infections Déficit en LB (B mémoires switchés) et NK SO 2) IS IE N N E Dégranulation des mastocytes urticaire au froid IN TE RN E Le SAVI (STING Associated Vasculopathy with onset in Infancy) : une interféronopathie CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E Interféronopathie autosomique dominante décrite pour la première fois en 2014 (Liu Y et al., NEJM 2014;371:507-18) Approche par séquençage de l’exome d’enfants de phénotypes proches Mutations hétérozygotes de TMEM173/STING (STimulator of Interferon Genes) « gain de fonction » SO • ACR 2014 - Liu Y (1812, actualisé) D E M ED EC IN E Manifestations cliniques dans l’enfance : - Fièvre - Rashs cutanés - Vascularite du visage surtout (nodules CI ET E TU N IS IE N N E de la face, oreilles et nez), perforations nasales, nécroses digitales - Atteintes pulmonaires (adénopathies médiastinales, syndrome interstitiel/fibrose) - Antinucléaires, antiphospholipides, c-ANCA SO • IN TE RN E Le SAVI (STING Associated Vasculopathy with onset in Infancy) : une interféronopathie ACR 2014 - Liu Y (1812, actualisé) SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E Fonction de STING dans la voie de l’interféron de type 1 ACR 2014 - Liu Y (1812, actualisé) IN TE RN E Une périartérite noueuse… liée à des mutations du gène CECR1 de l'adénosine déaminase 2… le DADA2 (deficiency of ADA) D E M ED EC IN E Des vascularites systémiques et cutanées familiales autosomiques récessives séquençage d'exome et de gènes candidats des membres de 6 familles (juifs georgiens, allemands, turcs) CI ET E TU N IS IE N N E Mutation "loss-of-function" du gène CECR1 (cat eye syndrome chromosome region, candidate 1) Déficit en ADA2 SO • Zhou et al. N Engl J Med 2014; 370 : 911-20. Navon-Elkan et al. N Engl J Med 2014; 370 : 921-31. RN E Une périartérite noueuse… liée à des mutations du gène CECR1 de l'adénosine déaminase 2… le DADA2 (deficiency of ADA) B : livédo réticulaire et Raynaud E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE A : nécrose digitale D : aspect de PAN de l'artère mésentérique supérieure (nécrose fibrinoïde) CI ET C : microanévrysme de l'artère coeliaque SO Cette vascularite est caractérisée par un âge de début variable et par un polymorphisme clinique même pour une même mutation Navon-Elkan et al. N Engl J Med 2014; 370 : 921-31. SO CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E Une périartérite noueuse… liée à des mutations du gène CECR1 de l'adénosine déaminase 2… le DADA2 (deficiency of ADA) Navon-Elkan et al. N Engl J Med 2014; 370 : 921-31. IN TE RN E Les rôles des adénosines déaminases Extracellulaire (ADA2) EC IN E Intracellulaire (ADA1) Adénosine déoxyadénosine (ADA2) Inosine déoxyinosine CI ET E TU N IS Inosine déoxyinosine IE N N E D E M ED Adénosine déoxyadénosine (ADA1) SO Mutation de ADA1 SCID Mutation de ADA2 PAN avec ↘ IgM (déficit B) IN TE RN E Les rôles des adénosines déaminases M ED EC IN E Déficit en ADA2 (enzyme et facteur de croissance) produit par les cellules myéloïdes (monocytes, macrophages) Inflammation chronique IE N N E D E ↗ Adénosine SO CI ET E TU N IS ↘ Défaut de régulation de la prolifération et différenciation des monocytes en macrophages (↘ différenciation en M2 avec effet pro-inflammatoire) Moore et al. Cell 2011; 145 : 341-55. Woollard et al. Nat Rev Cardiol 2010; 7 : 77-86. IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE RN E Un modèle : le poisson zèbre délété en ADA2 SO CI ET E TU N The horizontal lines represent mean values, and the I bars the standard error. Panel B shows confocal microscopy in zebrafish. Transgenic expression of enhanced green fluorescent protein under the fli1 promoter labels blood vessels green; expression of red fluorescent protein from discosoma species under the gata1 promoter labels erythrocytes red. Intracranial bleeding (arrow) is observed in embryos injected with cecr1bspecific morpholino oligonucleotides, targeting the translation initiation site (ATG-MO). Similar results were observed for embryos injected with the splice-blocking morpholinos targeting the proper splicing of exon 3. Hémorragies intracrâniennes (altérations endothéliales) et inflammation avec une neutropénie corrigée par la co-injection du gène CECR1 humain non muté Zhou et al. N Engl J Med 2014; 370 : 911-20. IN TE RN E Une nouvelle maladie auto-inflammatoire E Haplo-insuffisance de A20 : HA20 ED M CI ET E TU N IS IE N N E D E Ulcérations buccales et génitales Inflammation oculaire (non précisée) Lésions cutanées Arthrites Colite SO – – – – – EC IN • Manifestations cliniques d’apparition précoce (enfance) et similaires à une maladie de Behçet ACR 2015 - D'après Zhou Q (899, actualisé) RN E Une nouvelle maladie auto-inflammatoire IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE Séquençage d’exome TU N • Étude de 2 familles avec un « Behçet-like » ET E – Séquençage d’exome – Identification de 2 mutations de transmission autosomique dominante de TNFAIP3 SO CI • Identification de 4 autres mutations de TNFAIP3 par séquençage ciblé de 918 sujets ayant une maladie de Behçet (formes familiales) ACR 2015 - D'après Zhou Q (899, actualisé) RN E A20 (TNFAI P3) : un régulateur important de l'inflammation IN TE TNF E • A20 ED EC IN TNFR1 M TRADD TRAF2 A20 RIP1 D E – Coupe les chaînes K63-Ub (dissociation de RIP1 du complexe TRAF2/TRADD) – Agit comme ligase en K48-Ub (orientation de RIP1 vers le protéasome et dégradation) Ce qu’il faut savoir A20 E →A20 inhibe ainsi l’activation de la voie NF-kB inhibition de gènes cibles comme NLRP3 qui est un complexe protéique impliqué dans la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (inflammasome) K63-Ub RIP1 P IKKγ K48-Ub IS IE N N + IKK SO CI ET E TU N IKKα ACR 2015 - D'après Zhou Q (899, actualisé) NF-KB Noyau NLRP3 - Inflammasome Gènes cibles ED EC IN E La colchicine action sur l'inflammasome et le recrutement et l'activité des PNN CI ET E TU N IS IE N N E D E M Action sur le système microtubulaire (fibroactine) efficacité dans la FMF, la goutte … SO • IN TE RN E Quelles stratégies thérapeutiques ? IN TE RN E Les stratégies thérapeutiques des maladies auto-inflammatoires EC IN ED Récepteurs solubles du TNF (Etanercept) TRAPS … et syndrome hyperIgD M • E Des traitements "étiologiques" TU N IS IE N Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra), Canakinumab CAPS (cryopyrinopathies) Goutte ? CI ET E Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312-4. Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072-3. SO • N E D E Takada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645-50. Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791-2. E Etude randomisée, double aveugle, d’une durée de 48 semaines faite en 3 phases : EC IN • IN TE RN E Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1) CI Evaluation de la réponse au traitement : score d’activité de la maladie avec dosage du taux de CRP et de SAA SO • ET E TU N IS IE N N E D E M ED - 1ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumab sous-cutané - 2ème phase : ceux ayant une réponse complète après la 1ère phase ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de canakinumab ou un placebo toutes les 8 sem pendant une période de 24 sem - 3ème phase : à la fin de la 2ème phase ou à partir d’une rechute, les patients ont reçu au moins 2 doses supplémentaires de canakinumab RN E Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1) IN TE EC IN E 50 40 20 M ED 30 Valeur supérieure de la normale D E Placebo 10 E Médiane CRP (mg/l) 60 0 Début de la phase 2 Début de la phase 3 ** Fin d’étude N IS Phase 1 * (baseline) IE N N Canakinumab E TU Canakinumab Canakinumab CI ET Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe canakinumab (1ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2ème phase de l’étude), et canakinumab (3ème phase de l’étude). L’étoile isolée correspond à une semaine après l’injection ; la double étoile correspond à 8 semaines après l’injection. SO • Canakinumab ou placebo E Carence énergétique (starvation) Production de corps cétoniques Production de "secours" d'ATP Production d'hydroxybutyrate ↘ flux K+ … Blocage de l'inflammasome N E D E M ED EC IN • IN TE RN E Des voies inhibitrices de l'inflammasome CI ET E MCC 950 inhibiteur de l'association ASC-NLRP3 … un blocage de l'inflammasome ! SO • TU N IS IE N L'hydroxybutyrate liposomal chez des souris mutées pour le NLRP3 réduit la production d'IL-1β Youm et al. Nat Med 2015; 21(3) : 263-9. Coll et al. Nat Med 2015; 21(3) : 248-55. Levy et al. Nat Med 2015; 21(3) : 213–5. SO RN E CI ET E TU N IS IE N N E D E M ED EC IN E IN TE Apprivoiser l'inflammasome… Youm et al. Nat Med 2015; 21(3) : 263-9. Coll et al. Nat Med 2015; 21(3) : 248-55. Levy et al. Nat Med 2015; 21(3) : 213–5. RN E E Affections auto-inflammatoires monogéniques N TU E ET CI SO Auto-immunité N E D SPA Crohn Ostéite aseptique Goutte/CCA SAPHO Behçet Uvéite Vascularites Maladie de Still Syndrome de Schnitzler IE N Lupus PR Sjögren Sclérodermie DID Thyroïdite Maladie coeliaque IS IPEX (Fox p3) ALPS (Fas) APECED (AIRE) E M Affections multigéniques ED Affections auto-immunes monogéniques EC IN Environnement Génétique IN TE Génétique FMF TRAPS HIDS CAPS PAPA Blau Auto-inflammation