Epilepsie et inflammation - site de l`association GENS

spécial AAN
épilepsies
Inflammation et épilepsie
Une nouvelle approche thérapeutique ?
n Toute une session [1], ainsi que des posters, ont été consacrés aux liens complexes qu’entretiennent inflammation au niveau du système nerveux central et épilepsie. Une meilleure
connaissance de ces phénomènes semble faire espérer l’apparition de traitements agissant
sur l’épileptogenèse, et pas seulement sur les crises.
Cécile Marchal*
Les hypothèses
et les arguments
expérimentaux
intégrité de la BHE
intégrité de la BHE
Synapse
signaux
GABAergiques
transport du glutamate
Kir 4.1
Annamaria Vezzani, Milan [1]
On sait que, lors de pathologies
cérébrales, des molécules endogènes libérées peuvent activer certains récepteurs impliqués dans
la réponse immunitaire. Ainsi,
les récepteurs Toll-like (TLR) ou
les récepteurs à l’interleukine 1
(IL1R) peuvent être activés respectivement par l’HMGB1 et l’IL1ß, ce qui entraîne une activation
de la transcription de cytokines, de
la cascade mTOR, du complément,
de COX2, de molécules d’adhésion
et de métalloprotéines… Dans le
cas de l’épilepsie, l’hypothèse est
que l’hyperexcitabilité neuronale
puisse provoquer une libération
de ces médiateurs et être ainsi à
l’origine d’une réaction proinflammatoire entraînant une anomalie
de la barrière hémato-encéphalique qui, à son tour, aggraverait
l’hyper­excitabilité neuronale (Fig. 1).
Quelles évidences
a-t-on d’une activation
des processus immunitaires
dans l’épilepsie humaine ?
L’IL-1ß est augmentée dans le lobe
temporal de patients porteurs
*Service de neurologie A, CHU de Bordeaux
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Ischémie
Microglie
Monocytes/Macrophages
Cytokines de l'inflammation
Neurone
TGFβ
IL-1β/
HMGβ1
Astrocyte
IL-1R
TLR
RAGE
Cellules
endothéliales
TGFβR
IL-1β/
HMGβ1
TGFβR
Albumine
Inflammation
IL-1R
TLR
RAGE
Crise
IL-1β/
HMGβ1
IL-1β
Monocytes/Macrophages
Cytokines de l'inflammation
Microglie
Figure 1 - L’albumine entrée par la BHE lésée est captée par les astrocytes, activant la
voie TGFß et déclenchant une réponse inflammatoire et un dysfonctionnement des
astrocytes. Ceci, en retour, module l’unité neurovasculaire et facilite l’épileptogenèse. L’activité épileptique hypersynchrone elle-même entraîne la production et la
libération de médiateurs de l’inflammation et perturbe ainsi la BHE. Les molécules de
l’inflammation, IL-1ß et HMGB1, contribuent au début et à la persistance des crises,
d’une part en agissant sur leurs récepteurs spécifiques (IL-1R, TLR, RAGE) surexprimés
par les neurones impliqués et, d’autre part, par leur effet autocrine sur les astrocytes,
en induisant une promotion des gènes de l’inflammation. D’après Frigerio et al. [10].
d’une épilepsie par rapport aux
contrôles, ainsi que dans les dysplasies corticales focales de type 2,
et ce au niveau des neurones et des
astrocytes. Cette augmentation
s’accompagne d’une rupture de la
barrière hémato-encéphalique.
On retrouve cette activation dans
des modèles expérimentaux d’épilepsie. De même, l’HMGB1 est une
molécule endogène qui facilite la
transcription de gènes, et agit en
extracellulaire comme une molécule proinflammatoire. Elle est
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activée dans les astrocytes et les
neurones dysmorphiques des dysplasies corticales focales de type
2b, ainsi que l’expression de son
récepteur TLR4. Le même phénomène est observé dans les épilepsies temporales et l’encéphalite de
Rasmussen.
Quelles sont les
conséquences
fonctionnelles d’une
inflammation cérébrale ?
L’activation des récepteurs cités
plus haut par leur ligand endogène
va entraîner une augmentation
des entrées de Ca dans la cellule
par phosphorylation de la sousunité NR2B du récepteur NMDA,
ce qui va augmenter l’excitabilité
cellulaire. De même, Bernard et
al. ont montré la possibilité de
canalopathies acquises (HCN1
par exemple) secondaires à cette
activation. Par ailleurs, il semble
que les astrocytes périvasculaires,
situés à l’interface entre les neurones et les cellules endothéliales, puissent jouer un rôle dans
l’épileptogenèse, en entretenant
l’inflammation et, du même coup,
l’augmentation anormale de la
perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Or il a été montré
que le passage anormal d’albumine
pouvait à son tour déclencher une
réaction inflammatoire et faciliter la survenue de crises en augmentant la sécrétion d’IL-1ß et de
HMGB1.
Les anti-inflammatoires
ont-ils un effet
anticonvulsivant ?
De façon empirique, on connaît
depuis longtemps l’efficacité des
corticoïdes dans les spasmes infantiles et des immunoglobulines IV
dans certains syndromes pharmacorésistants. Dans les modèles animaux d’épilepsie aussi divers que
l’injection de kaïnate, le kindling
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et les rats GAERS, les anti-inflammatoires ont montré une efficacité,
avec une diminution des crises de
50 à 70 % et une augmentation du
délai d’apparition des crises. Plus
récemment, a été testé un inhibiteur de la synthèse de l’IL-Rß, le
Vx 765, avec lequel a été notée une
diminution de la fréquence des
crises et des lésions histologiques
d’inflammation. Quant à un rôle
antiépileptogène, il a été testé en
administrant des anti-inflammatoires pendant la période latente
entre la lésion initiale et la survenue de crises. Dans les modèles
animaux testés, le traitement ne
supprime pas les crises, mais modifie leur intensité et leur fréquence.
Enfin, un poster original [2] a
regardé le délai de survenue des
crises en vidéo-EEG selon que
les patients prenaient ou non de
l’aspirine. Les patients présentant une épilepsie partielle sous
aspirine (n = 24) avaient moins
de crises enregistrées à J2 que les
patients sans aspirine, de façon
significative. Par contre, l’effet de
l’aspirine n’était pas retrouvé chez
les patients ayant des crises non
épileptiques.
Les syndromes
humains
Orrin Devinsky, New York [1]
Les maladies systémiques
Elles s’accompagnent fréquemment d’une épilepsie, par des
mécanismes variables : vasculaire, métabolique, autoimmun,
iatrogène… On peut citer le lupus
érythémateux disséminé, dans
lequel la présence d’antiphospholipides est corrélée à l’existence
d’une épilepsie et d’une vascularite. L’encéphalite de Hashimato
est une entité discutée qui comporte une encéphalopathie subaiguë, à rechutes, avec déficits d’al-
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lure pseudo-vasculaire et crises,
troubles psychiatriques, cognitifs, répondant aux corticoïdes.
De façon générale, le traitement
des crises survenant au cours des
maladies inflammatoires systémiques doit comporter à la fois un
anticonvulsivant et un traitement
immunomodulateur par corticoïdes et/ou IgIV et/ou plasmaphérèses.
L’encéphalite
de Rasmussen
Elle se manifeste le plus souvent (56 à 92 % des cas selon les
séries) par une épilepsie partielle
continue, puis un déficit moteur
progressif avec ou sans troubles
phasiques, et troubles cognitifs.
L’âge de début se situe le plus souvent autour de 6 ans, rarement
chez l’adulte. Des anomalies de
l’immunité humorale (anticorps
anti-GluR3) et surtout cellulaire
sont décrites, avec un taux de cellules CD8 cytotoxiques élevé. Sur
le plan histologique, elle se caractérise par une atrophie au niveau
d’un hémisphère avec présence de
nodules de microglie.
Les encéphalites limbiques
paranéoplasiques (Fig. 2)
Elles sont de description récente.
Elles associent le plus souvent
des crises, des troubles psychiatriques et des troubles cognitifs
évoluant de façon subaiguë, avec
des tableaux variables selon les
anticorps en cause, de même que
le type de néoplasie auquel elles
sont associées (Tab. 1). Ici aussi le
traitement repose sur les immunomodulateurs.
Un poster de la session [3] a attiré l’attention sur un aspect EEG
inconstant mais typique au cours
des encéphalites limbiques à AC
anti-NMDAR, décrit précédemment chez 7 patients d’une série de
23 par Schmitt et al. [4], et ici chez
183
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épilepsies
Tableau 1 - Syndromes et tumeurs le plus fréquemment associés aux encéphalites limbiques.
D’après Didelot et Honnorat [11].
Anti-NMDAR
Psy, dysautonomie, mouvements anormaux
Tératome ovarien (60 %), CPPC, TT
Anti-Hu
EL, encéphalomyélite…
CPPC (> 98 % des cas)
Anti-LGI1
EL pure, SIADH rare
Rare, 5 à 20 %
Anti-CASPR2
Syndrome d’Isaac, EL pure, encéphalite,
chorée fibrillaire
Pas de cancer associé
Anti-GABAR
EL pure, crises +++
CPPC (60 %)
Anti-MA2
EL, rhombencéphalite, syndrome cérébelleux
Séminome testiculaire (53 %), CPPC
Anti-AMPAR
EL pure, rechutes fréquentes
Thymome malin, CPPC, CPnPC (75 %)
Anti-CV2/CRMP5
EL, encéphalomyélite
CPPC (60 %), thymome malin (13 %)
Anti-Tr
EL, syndrome cérébelleux
Lymphome de Hodgkin
Anti-amphiphysine
EL, encéphalomyélite
Sein (80 %), CPPC (20 %)
Anti-GAD
EL, Stiff man
CPPC, thymome malin
Figure 2 - Encéphalite limbique à AC
anti-VGKC chez un homme de 61 ans.
L’IRM retrouve un hypersignal FLAIR
bi-hippocampique.
Figure 3 - Delta brush comportant une rythme delta à 1-2 Hz sur lequel se surimposent
des bouffées bêta à 18-30 Hz chez un patient porteur d’une encéphalite limbique à AC
anti-NMDAR.
un patient sur deux. Il s’agit d’un
extrême delta brush, caractérisé
par un rythme delta à 1-2 Hz sur
lequel se surimposent des bouffées bêta à 18-30 Hz (Fig. 3).
Le FIRES
Le FIRES est un tableau dramatique touchant le jeune enfant,
comportant des crises partielles
évoluant vers un état de mal souvent pharmacorésistant, parfois
répondant au régime cétogène.
L’IRM retrouve initialement un
hypersignal temporal et extra184
temporal, puis une atrophie temporale bilatérale si le patient survit. Chez le jeune adulte, le même
type de syndrome a été décrit sous
l’acronyme NORSE (new onset refractory status epilepticus).
Un poster présenté ici [5] montre,
à partir de 6 patients (colligés
entre 1989 et 2012, soulignant la
rareté de ce syndrome) que le pronostic semble dépendre de la précocité de la mise en route du traitement immunosuppresseur (ici
du cyclophosphamide IV).
Le syndrome hémiplégie
hémiconvulsions
idiopathique (IHH)
Décrit par Henri Gastaut en 1957,
il se caractérise par la survenue
d’une hémiplégie en contexte de
fièvre prolongée, suivie d’hémiconvulsions.
Deux types d’étiologies : les IHH
idiopathiques et les IHH symptomatiques survenant chez des enfants porteurs d’un Sturge-Weber,
d’un Bourneville ou d’une atrophie
cérébrale.
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épilepsies
Nombre d'astrocytes
IL-1β positifs
500
400
CTR
+ Albumine 2h
+ Albumine 24h
300
200
100
0
Figure 4 - L’injection intraventriculaire d’albumine entraîne une augmentation du
nombre d’astrocytes exprimant l’IL-1ß dans l’hippocampe, mesurée 2h et 24h après
l’injection. D’après Frigerio et al [10].
Les autres épilepsies
L’analyse histologique des pièces
de cortectomies consécutives,
réalisée chez 92 patients porteurs
d’une épilepsie partielle pharmacorésistante, a montré une
activation de la microglie dans la
moitié des cas. Il est plus difficile
de déterminer un rôle éventuel de
l’inflammation dans les épilepsies
généralisées qui ne sont jamais
biopsiées. Néanmoins, des essais
d’immunothérapie dans certains
cas d’épilepsies pharmacorésistantes se sont avérés positifs. Ce
qui n’est pas tranché reste la place
de l’inflammation dans la pharmacorésistance : cause ou conséquence ?
Un poster [6] présenté dans la
même session porte sur 8 patients
atteints de syndrome d’AicardiGoutières, c’est-à-dire d’une épilepsie génétique, dans le sérum
desquels les auteurs retrouvent
néanmoins un taux significatif
d’anticorps dirigés contre des peptides de protéines d’oligodendrocytes.
Rôle de la barrière
hémato-encéphalique
Daniela Kaufer, Berkeley [1]
La barrière hémato-encéphalique
(BHE) est une unité neur­ovasculaire
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composée de cellu­
les endothéliales, de microglie, d’astrocytes
et de neurones. Or des atteintes
de la BHE peuvent précéder le
développement d’une épilepsie, par exemple lors d’un AVC
ou d’une tumeur. La question est
donc de savoir si ces anomalies de
la BHE jouent un rôle dans l’épileptogenèse. On peut reproduire
ce type de lésion chez l’animal,
par exemple en appliquant des
sels biliaires sur le cortex, ce qui
entraîne une lésion focale de la
BHE durable (plus de 15 jours).
Dans ces conditions, on observe
le développement d’une activité
épileptiforme hypersynchrone,
dépolarisante, qui se propage aux
cellules environnantes [7]. Il a été
montré ensuite que l’application
de sérum sur le cortex produisait
les mêmes effets et que, parmi les
composants du sérum, l’albumine
était en cause. En effet, l’application d’albumine in vitro ou in vivo
entraîne une activité épileptiforme évoquée, propagée dans un
délai de 48 heures sur des tranches
en culture ou de 45 jours sur l’animal entier, qui présente alors des
crises convulsives. Le mécanisme
en serait l’accumulation d’albumine dans les astrocytes (qui se
produit en 10 min in vitro) par
endocytose cavéole-médiée (Fig. 4).
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L’albumine se fixe sur le récepteur
au TGFß (TGFßR11) aboutissant à
une cascade de phosphorylation de
protéines smad. Les conséquences
en sont multiples au niveau des
astrocytes : diminution de l’expression des courants K+ entrants,
des transporteurs du glutamate,
des connexines et, à l’inverse, uprégulation des cytokines et des
GFAP
IL-1β
thrombospardines,
ces dernières
ayant pour effet d’augmenter le
nombre de synapses excitatrices.
Il s’avère que, chez l’animal, il est
possible de bloquer ces effets de
l’application d’albumine par du
Losartan®. Si on peut démontrer
la même efficacité chez l’Homme,
il serait possible de traiter “préventivement” les patients cérébrolésés présentant une rupture
de la BHE, ce qui peut être facilement mesuré par l’importance de
la prise de contraste en imagerie
conventionnelle [8].
De nouvelles
perspectives
thérapeutiques ?
Jacqueline French, New York [1]
Dans la suite d’un essai réalisé
chez le rongeur (22 souris), et tout
en soulignant combien ces études
précliniques étaient succinctes,
l’auteur a rapporté les résultats
préliminaires chez l’Homme du
VX-765, prodrogue d’un inhibiteur
sélectif et réversible de l’enzyme
de conversion de l’IL1ß (VRT043198). L’essai, randomisé contre
placebo, chez des patients porteurs
d’une épilepsie pharmacorésistante, a montré une efficacité modeste de la molécule à l’étude, mais
qui devient significative à la fin de
la période de traitement, limitée à
6 semaines, avec un nombre de patients sans crise intéressant. Il est
donc possible qu’un certain délai
d’efficacité soit à prévoir.
Par ailleurs, un poster présenté
185
spécial AAN
épilepsies
dans la même session [9] a regardé les interactions possibles
entre la plupart des anticonvulsivants et le VX-765. A l’issue des 6
semaines de traitement, les taux
sériques de VX-765 et de son métabolite n’étaient pas modifiés, de
même que les taux sériques des
anticonvulsivants pris par les sujets. Il ne semble donc pas y avoir
d’interaction médicamenteuse à
craindre avec cette molécule ou
son métabolite.
n
Correspondance
Dr Cécile Marchal
Service de Neurologie A
Hôpital Pellegrin-Tripode
CHU de Bordeaux
Place Amélie Raba-Léon
33076 Bordeaux Cedex
E-mail : [email protected]
Mots-clés :
Epilepsie, Inflammation,
Epileptogenèse,
Barrière hémato-encéphalique,
Maladies systémiques,
Encéphalite de Rasmussen ,
Encéphalites limbiques paranéoplasiques, FIRES,
Syndrome hémiplégie
hémiconvulsions idiopathique
Bibliographie
1. Baram TZ, French J. Integrated Neurosciences Session. Inflammation in
epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.
2. Godfred RM et al. Does aspirin use alter seizure collections during elective adult inpatient video EEG monitoring? 66th AAN Meeting, San Diego,
March 16-23, 2013 : IN9-1.003.
3. Juersivich A. Seeking the extreme delta brush: review of EEG data from
two cases of NMDA receptor-AB encephalitis. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-1.008.
4. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES et al. Extreme delta brush: a unique
EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology
2012 ; 79 : 1094-100.
5. Kaneko J et al. Retrospective review of 6 patients with new-onset refractory status epilepticus (NORSE) syndrome: early intervention with intravenous cyclophosphamide may improve outcome. 66th AAN Meeting, San
Diego, March 16-23, 2013 : IN9-2.001.
6. Vanderver A et al. CNS Reactive autoantibodies in Aicardi Goutières syn-
drome: autoimmunity in a genetic disease. 66th AAN Meeting, San Diego,
March 16-23, 2013 : [IN9-1.007]
7. Seiffert E, Dreier JP, Ivens S et al. Lasting blood-brain barrier disruption
induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J Neurosci 2004 ;
24 : 7829-36.
8. Tomkins O, Shelef I, Kaizerman I et al. Blood-brain barrier disruption in
post-traumatic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 ; 79 : 774-7.
9. Chen YX et al. Evaluation of drug-drug interactions between VX-765
and common anti-epileptic medications in subjects with treatment-resistant partial-onset epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23,
2013 : IN9-2.002.
10. Frigerio F, Karaca M, De Roo M et al. Deletion of glutamate dehydrogenase 1 (Glud1) in the central nervous system affects glutamate handling
without altering synaptic transmission. Epilepsia 2012 ; 53 : 1887-97.
11. Didelot A, Honnorat J. Paraneoplastic neurological syndromes. Rev
Med Interne 2011 ; 32 : 605-11
• En bref
L’épilepsie myoclonique juvénile et le cœur : un possible rôle
de la mutation SCN5A dans l’épileptogenèse ?
La base génétique de l’épilepsie myoclonique juvénile
(EMJ) est hétérogène, et le phénotype reflète probablement une interaction, à la fois connue mais non encore
identifiée, entre des facteurs génétiques et environnementaux. L’EMJ est une épilepsie généralisée idiopathique dans laquelle plusieurs gènes ont été impliqués,
dont GABRA1, GABRD, CACNB4, CLCN2, EFHC1.
LQT3 est un sous-type de syndrome du QT long congénital, une maladie arythmogène qui peut prédisposer
à des syncopes et une mort cardiaque brutale. L’analyse génétique a confirmé la présence d’une mutation
1051G-> A dans l’exon 9 du gène SCN5A. Bien que la
présence d’une mutation SCN5A chez cette patiente
ne démontre pas une relation de cause à effet, cela
soulève la question d’un possible rôle dans l’épileptogenèse.
Mihaela Bustuchina Vlaicu
(Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris)
Référence : Ho K et al. SCN5A mutation positivity in a patient with juvenile myoclonic epilepsy and congenital long-QT syndrome type 3. 66th AAN
Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.090.
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Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158