Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l`adulte Adult

EMC-Pneumologie 1 (2004) 19–36
www.elsevier.com/locate/emcpn
Histiocytose langerhansienne pulmonaire
de l’adulte
Adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis
A. Tazi (Professeur des Universités, praticien hospitalier)
Service de pneumologie, Hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux, 75475, Paris cedex 10, France
MOTS CLÉS
Histiocytose ;
Cellules de
Langerhans ;
TDM-HR pulmonaire ;
Lavage
bronchoalvéolaire ;
Pathogénie ;
Réponse immunitaire
pulmonaire ;
Cellules dendritiques ;
Cytokines
Résumé L’histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte est une maladie rare,
d’étiologie indéterminée, qui survient électivement chez le sujet jeune fumeur entre
20 et 40 ans. Chez l’adulte, l’atteinte pulmonaire est en règle générale isolée et se
caractérise sur le plan histopathologique par la présence de granulomes à cellules de
Langerhans (CL) qui infiltrent et détruisent la paroi des bronchioles distales. La tomodensitométrie pulmonaire en haute résolution (TDM-HR) constitue une étape indispensable
dans l’approche diagnostique de cette affection. Elle montre, dans les cas typiques,
l’association de nodules, nodules cavitaires, kystes à parois épaisses ou fines. Le lavage
bronchoalvéolaire (LBA) montre une alvéolite macrophagique liée au tabagisme des
patients et est surtout utile pour éliminer un agent infectieux ou écarter d’autres
pneumopathies infiltrantes diffuses qui peuvent s’observer à cet âge. En effet, avec le
recul, la recherche de cellules de Langerhans (CL) dans le LBA s’est révélée peu rentable.
Le diagnostic de certitude de l’HL pulmonaire de l’adute repose sur la mise en évidence
de granulomes à CL, le plus souvent par biopsie pulmonaire chirurgicale guidée par les
données de la TDM-HR. Sa réalisation n’est cependant pas systématique et se discute au
cas par cas. Une meilleure connaissance des mécanismes pathogéniques impliqués dans
l’HL pulmonaire de l’adulte est essentielle et devrait permettre à terme l’élaboration de
nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie orpheline, pour laquelle on ne
dispose pas de traitement efficace.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS
Histiocytosis;
Langerhans cells;
High resolution
computed tomography
of the lung;
Bronchoalveolar
lavage;
Pulmonary immune
response;
Dendritic cells;
Cytokines
Abstract Adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis (LCH), is a rare disorder of
unknown etiology which occurs predominantly in young smokers, with a peak incidence
between 20 and 40 years of age. In adults, pulmonary involvement with LCH is usually an
isolated manifestation and is characterised by Langerhans cells (CL) granulomas infiltrating and destroying the wall of distal bronchioles. High resolution chest tomography
(HRCT) is an essential step in the diagnosis of the disease, showing in typical cases the
association of nodules, cavitary nodules and cystic lesions with both thick and thin walls.
The macrophage alveolitis observed in bronchoalveolar lavage (BAL) is not specific and
reflects the smoking habits of the patients. BAL is useful to eliminate the presence of an
infectious agent or other infiltrative lung disorders that can occur in young adults. In
contrast to what was initially hoped, the sensitivity of the identification of increased
numbers of LC in the BAL from patients with pulmonary LCH is weak in most cases. The
definite diagnosis of pulmonary LCH requires the identification of LC granulomas, usually
obtained by surgical lung biospy guided by lung HRCT. In pratice, however, lung biopsy is
not systematically performed and is discussed on a case by case basis. A better unders-
Adresse e-mail : [email protected] (A. Tazi).
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doi: 10.1016/S1762-4223(03)00003-5
20
A. Tazi
tanding of the mecanisms involved in the pathogenesis of pulmonary LCH is essential and
should help in the development of more specific therapeutic strategies for patients with
this orphan disease for which no efficient treatment is currently available.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Introduction
Au début des années 1950, Lichtenstein a regroupé
sous le terme d’histiocytose X, un ensemble d’affections d’étiologie inconnue, de présentation clinique et de pronostic très variés qui avaient en
commun sur le plan histopathologique l’infiltration
des tissus concernés par des histiocytes atypiques
souvent organisés en granulomes.79 Ultérieurement, il a été montré que ces histiocytes étaient
similaires aux cellules de Langerhans (CL) qui sont
présentes à l’état normal dans l’épiderme et dans
les muqueuses d’autres épithéliums, ce qui est à
l’origine de la dénomination actuelle d’histiocytose
langerhansienne (HL).1,46 Les formes cliniques d’HL
ont été classées par l’Histiocyte Society essentiellement sur la base du nombre d’organes atteints.1,46 On distingue ainsi les formes pluritissulaires disséminées de présentation aiguë qui
touchent avant tout le petit enfant, plus rarement
le sujet âgé, et dont l’évolution est sévère (Letterer-Siwe) ; les formes multifocales de l’enfant plus
âgé ou de l’adolescent (syndrome de HandSchüller-Christian, granulome éosinophile multifocal) d’évolution variable mais souvent favorable ;
et les formes localisées (granulome éosinophile,
histiocytose pulmonaire primitive) de l’adulte
jeune touchant notamment l’os, le poumon ou la
peau et dont l’évolution est souvent bénigne. L’atteinte pulmonaire de l’HL peut s’observer dans le
cadre d’une forme multisystémique au cours de
laquelle, bien qu’elle soit rarement au premier
plan clinique, elle semble associée à un pronostic
plus sévère de la maladie.4,65,82 La localisation
pulmonaire isolée ou prédominante est la forme
rencontrée par les pneumologues d’adultes et présente plusieurs particularités épidémiologiques et
cliniques qui justifient son individualisation comme
entité particulière.114,123
Épidémiologie
L’HL pulmonaire de l’adulte est une affection rare
dont la prévalence précise est inconnue. Dans une
série ancienne de plus de 500 patients qui bénéficiaient d’une biopsie pulmonaire chirurgicale pour
une pneumopathie infiltrante diffuse, l’HL représentait moins de 5 % des cas.52 Sur une période de
6 ans, Colby et Lombard ont identifié 15 HL alors
que 274 sarcoïdoses étaient prises en charge dans
ce centre de référence au cours de la même période.27 Plus récemment, dans un registre prospectif des pneumopathies interstitielles établi sur 5 ans
dans 20 centres de pneumologie en Belgique, l’HL
représentait 3 % des 360 patients recensés.116 Enfin, au Japon, 160 patients ont été recensés sur une
période de 1 an à partir des listes diagnostiques des
hôpitaux de plus de 200 lits.127 Il est vraisemblable
néanmoins que la fréquence de la maladie est sousestimée, du fait de son caractère parfois asymptomatique, de la survenue de rémissions spontanées,
et des aspects non spécifiques des lésions pulmonaires histologiques des formes très évoluées.
Bien que certains cas d’HL familiales aient été
rapportés,5 l’HL pulmonaire survient sur un mode
sporadique. La maladie semble plus rare chez les
patients de peau noire,29,49 mais l’on ne dispose pas
de données épidémiologiques précises. Récemment, les aspects cliniques et épidémiologiques de
l’HL pulmonaire chez des patients asiatiques ont
été décrits.127
L’HL pulmonaire est avant tout une affection du
sujet jeune avec un pic de fréquence de la maladie
entre 20 et 40 ans.9,27,29,32,49,65,102,118,124,127 Les
femmes seraient un peu plus âgées, notamment aux
États-Unis.49 À ce titre, la très nette prédominance
de la maladie chez le sujet de sexe masculin qui a
été initialement rapportée9 n’a pas été retrouvée
dans les séries plus récentes, notamment américaines, où la maladie est même plus fréquente chez la
femme.27,29,49,65,118,124 Ces différences épidémiologiques reflètent en réalité les différences dans les
habitudes tabagiques des populations étudiées. En
effet, la principale caractéristique épidémiologique
de l’HL pulmonaire de l’adulte est sa survenue quasi
exclusivement chez les sujets fumeurs (90-100 % des
patients dans les différentes séries), avec un tabagisme quotidien souvent important (> 20 cigarettes/j.).9,27,29,32,49,58,65,102,118,124,127 Aucun autre
facteur épidémiologique n’a été associé à la maladie. Un certain nombre de cas d’HL pulmonaire ont
été rapportés dans les suites de lymphomes, notamment hodgkiniens, traités par radiothérapie
et/ou chimiothérapie.38,89,119
Présentation clinique
La présentation clinique de l’HL pulmonaire est
polymorphe.9,27,29,32,49,65,102,114,118,123,124,127 Sché-
Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte
matiquement trois tableaux principaux peuvent
être rencontrés :
• dans environ 25 % des cas, la maladie est
asymptomatique et est découverte à l’occasion
d’un cliché de thorax systématique ;
• près de deux tiers des patients présentent des
symptômes respiratoires, essentiellement une
toux sèche souvent associée à une dyspnée
d’effort. Ces symptômes sont habituellement
d’installation récente (en moyenne 6 mois)
lorsque la maladie est reconnue et peuvent
s’accompagner dans environ 30 % des cas de
signes généraux (asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement) ;
• l’HL pulmonaire peut être reconnue à l’occasion d’un pneumothorax spontané qui est à
l’origine notamment d’une douleur thoracique. La survenue d’un pneumothorax est une
des particularités de l’HL au sein des pneumopathies infiltrantes diffuses. Ce pneumothorax, qui serait plus fréquent chez l’homme
jeune, est observé dans 10 à 20 % des cas, peut
survenir à n’importe quel moment de l’évolution de la maladie, être bilatéral, récurrent et
peut poser de difficiles problèmes thérapeutiques.9,27,29,32,49,65,84,102,118,124,127 Rarement,
les patients signalent des sifflements respiratoires ou une hémoptysie qui doivent faire
rechercher une autre cause (notamment un
cancer bronchique sur ce terrain très tabagique) avant de relier ce dernier symptôme à
l’HL pulmonaire.29,49,73,118,123
L’atteinte pulmonaire de l’HL chez l’adulte est
habituellement isolée. Dans de rares cas, elle est
associée à des atteintes extrathoraciques essentiellement osseuse, hypothalamo-hypophysaire (diabète insipide avec syndrome polyuro-polydipsique)
ou cutanée.9,29,32,49,65,102,118,124,127
En dehors des formes avec pneumothorax, atteinte costale (responsable d’une douleur pariétale
spontanée et/ou provoquée) ou au stade de cœur
pulmonaire chronique, l’examen clinique thoracique, est normal. Il n’y a pas de crépitants et
l’hippocratisme digital est exceptionnel. Le reste
de l’examen somatique, hormis les rares cas avec
atteinte extrathoracique, est normal.
Radiographie thoracique
Le cliché de thorax standard représente un mode
de découverte assez fréquent de l’HL pulmonaire
de l’adulte.114,123 Les aspects radiographiques observés varient en fonction du stade évolutif de la
maladie. Le tableau le plus fréquemment rencontré
est un syndrome réticulomicronodulaire dans le-
21
Figure 1 Tomodensitométrie haute résolution thoracique d’un
patient ayant une histiocytose langerhansienne pulmonaire
montrant l’association caractéristique de nodules, nodules cavitaires, de kystes à parois épaisses ou fines.
quel on peut parfois individualiser des kystes.76,114,123 Les images sont bilatérales, symétriques, prédominent dans les moitiés supérieures des
champs pulmonaires et respectent les angles cardiophréniques.76 L’étendue de l’atteinte radiographique contraste souvent avec la pauvreté de la
symptomatologie respiratoire. Contrairement à la
plupart des autres pneumopathies infiltrantes
diffuses- à l’exception de la lymphangioléiomyomatose -, le volume pulmonaire est normal
ou augmenté. La radiographie de thorax peut montrer un pneumothorax, plus rarement une lyse costale, qui constituent des éléments d’orientation
diagnostique. En revanche, il n’y a pas d’épanchement pleural liquidien ou d’adénopathie médiastinale (sauf exception) mais une hypertrophie des
hiles pulmonaires peut s’observer en cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).76,88,114,123
Dans les formes évoluées, les images nodulaires
sont rares ou absentes, les kystes pulmonaires constituent la principale anomalie radiographique et
réalisent parfois un aspect pseudoemphysémateux
pulmonaire. Enfin, dans de rares cas, la radiographie de thorax est normale (< 10 % des cas dans une
série ancienne).43
Tomodensitométrie thoracique
La tomodensitométrie pulmonaire en haute résolution (TDM-HR) a constitué une avancée essentielle
dans l’approche diagnostique de l’HL pulmonaire et
est indispensable dans ce contexte. Elle permet, en
effet, de mieux préciser les lésions élémentaires de
la maladie, et notamment le caractère excavé de
certains nodules, mal visualisé sur le cliché de
thorax standard.15,88 Elle montre typiquement l’association de nodules à limites irrégulières, nodules
cavitaires, kystes à paroi épaisse et kystes à paroi
fine (Fig. 1). Les anomalies siègent aussi bien dans
les zones pulmonaires périphériques que centrales,
22
Figure 2 Tomodensitométrie haute résolution thoracique d’un
patient ayant une histiocytose langerhansienne pulmonaire évoluée montrant la présence de nombreux kystes pulmonaires de
taille variée, par endroits jointifs ou confluents.
sont focales laissant entre elles des zones de parenchyme normal et prédominent le plus souvent dans
les parties supérieures et moyennes des champs
pulmonaires. Ces nodules ont une distribution centrolobulaire, ce qui reflète le caractère bronchiolocentré des lésions anatomiques de l’HL pulmonaire.
L’aspect réticulé observé sur le cliché standard
correspond dans la plupart des cas à la juxtaposition de kystes pulmonaires (Fig. 2). Ces kystes
pulmonaires, qui prédominent dans les formes évoluées de la maladie, sont de taille variable (habituellement < 1cm), peuvent être isolés ou
confluents pouvant prêter parfois à confusion avec
un emphysème pulmonaire centrolobulaire. Les
études scanographiques longitudinales ont permis
de préciser l’évolution séquentielle des anomalies
radiologiques : nodules, nodules cavitaires, kystes à
paroi épaisse puis kystes à paroi fine.15 Ces études
ont aussi montré qu’alors que les nodules et les
nodules cavitaires peuvent régresser, les kystes
pulmonaires ont tendance le plus souvent à persister ou à augmenter de taille.16 D’autres anomalies
peuvent être observées au cours de l’HL pulmonaire
comme des zones de « verre dépoli », des opacités
linéaires ou des bulles emphysémateuses secondaires au tabagisme des patients.15,88 Un épanchement pleural liquidien ou des adénopathies médiastinales sont extrêmement rares.14,15,88,92 En
revanche, une augmentation de la taille des artères
pulmonaires a été rapportée chez certains patients.88 Enfin, la TDM-HR est essentielle pour
orienter les prélèvements biopsiques pulmonaires
chirurgicaux lorsqu’ils sont réalisés.
Fonction respiratoire
Les anomalies de la fonction respiratoire sont variables et dépendent des lésions anatomiques prédominantes ainsi que de l’ancienneté de la mala-
A. Tazi
die.114,123 Il n’est pas rare, cependant, d’observer
des images radiologiques pulmonaires étendues
alors que la fonction ventilatoire est peu (ou pas)
perturbée. Chez 10 à 15 % des patients la fonction
respiratoire au repos est normale.9,29,32,118,124,127
L’anomalie la plus fréquemment rencontrée est
une diminution de la capacité de diffusion pulmonaire pour l’oxyde de carbone (DLCO) qui est constatée dans 70 à 90 % des cas.9,29,32,118,124,127 Un
trouble ventilatoire restrictif, obstructif ou mixte a
été rapporté. Le profil fonctionnel souvent observé
associe une capacité vitale diminuée, un volume
résiduel (VR) normal ou augmenté, une capacité
pulmonaire totale (CPT) relativement conservée et
un rapport VR/CPT normal ou augmenté. Un trouble
ventilatoire obstructif - qui ne s’explique pas par le
seul tabagisme des patients et reflète vraisemblablement le tropisme bronchiolaire des lésions pulmonaires de l’HL - est assez souvent rencontré.
Environ 50 % des patients ont une anomalie de la
courbe débit/volume et une diminution significative du rapport de Tiffeneau est constatée dans
20 à 30 % des formes récentes d’HL pulmonaire.9,29,32,102,118,124,127 Cette réduction du rapport volume expiratoire maximal seconde/capacité
vitale (VEMS/CV) est nettement plus fréquente
dans les formes évoluées de la maladie.9,29,32,102,118,124,127 La présence d’un trouble
ventilatoire obstructif constitue un élément
d’orientation diagnostique dans le cadre d’une pathologie pulmonaire infiltrante diffuse. Un profil
ventilatoire restrictif pur a cependant aussi été
décrit dans l’HL pulmonaire.29,32,118,124 L’hématose
au repos est longtemps préservée mais une augmentation du gradient alvéoloartériel en oxygène à
l’effort et une hypoxémie d’exercice sont plus précocement observées.29,102
Endoscopie bronchique. Lavage
bronchoalvéolaire
L’examen macroscopique de l’arbre bronchique est
normal ou ne montre qu’un aspect inflammatoire
non spécifique lié au tabagisme des patients. Les
biopsies de la muqueuse bronchique ne permettent
pas de faire le diagnostic d’HL pulmonaire mais
sont utiles pour écarter d’autres diagnostics, notamment dans les formes atypiques de la maladie.
Les biopsies transbronchiques permettent parfois
de faire le diagnostic d’HL pulmonaire à condition
d’en réaliser plusieurs et d’étudier de façon exhaustive les prélèvements obtenus, au besoin en
s’aidant
de
techniques
immunohistochimiques.64,118,126 Elles sont réalisées essentiellement
outre-Atlantique avec un rendement de 10 à 40 %
Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte
des cas, ce qui s’explique par le caractère focal des
lésions parenchymateuses pulmonaires de la maladie.64,118,126 De plus, le risque de pneumothorax
paraît accru chez ces patients ayant des kystes
pulmonaires.
Le LBA montre une hypercellularité alvéolaire
totale souvent très importante (> 106 cellules/ml)
essentiellement composée de macrophages alvéolaires. Cette « alvéolite macrophagique » est en
réalité le reflet du tabagisme des patients et est
directement corrélée à l’importance de leur
consommation quotidienne.58 En effet, dans
les rares formes survenant chez des sujets non
fumeurs la cellularité alvéolaire est normale.
L’étude de la formule cytologique du LBA montre
parfois une augmentation modérée et non spécifique du pourcentage de polynucléaires éosinophiles
(< 10 %).58,114 La proportion de lymphocytes alvéolaires est normale ou réduite et le rapport lymphocytes T CD4/CD8 diminué, comme c’est le cas chez
les sujets fumeurs.
Le LBA a été pendant un certain temps considéré
comme permettant de faire le diagnostic d’HL pulmonaire en mettant en évidence l’accumulation de
CL dans le poumon profond de ces patients,7,25,132
mais avec le recul cette recherche de CL par immunocytochimie à l’aide d’anticorps anti-CD1a (ex. :
OKT6) s’est révélée décevante. Tout d’abord, il
existe de nombreuses causes de faux positifs et la
lecture doit être confiée à un cytologiste expérimenté. D’autre part, une accumulation de CL
(jusqu’à 2,5-3 %) s’observe dans les alvéoles
de sujets contrôles fumeurs indemnes de pathologies pulmonaires et un pourcentage non négligeable de CL CD1a+ (jusqu’à 4 % dans notre expérience) peut se voir dans le LBA de patients ayant
une hyperplasie épithéliale alvéolaire importante
(ex. : fibrose pulmonaire).20,114 Ainsi, si le seuil
discriminant de 5 % de cellules CD1a+ est retenu,
une valeur 5 % est hautement évocatrice d’HL
mais ne se rencontre dans notre expérience que
rarement (< 25 % des cas).114 Les formes cliniques
de la maladie qui s’associent à un taux élevé de
cellules CD1a+ dans le LBA restent à préciser. La
majorité des patients adultes atteints d’HL pulmonaire ont un pourcentage de CL CD1a+ dans leur LBA
superposable à celui de sujets contrôles fumeurs. Il
est possible cependant que la valeur diagnostique
du LBA soit différente dans l’HL de l’enfant.97
Ainsi, le LBA permet rarement de porter formellement le diagnostic d’HL pulmonaire chez l’adulte
mais conforte l’orientation diagnostique en montrant une alvéolite macrophagique. Il est aussi utile
en cas de tableau atypique pour écarter d’autres
pneumopathies infiltrantes diffuses ayant un profil
évocateur au LBA (ex. : granulomatose pulmonaire
23
lymphocytaire) ou certaines infections pulmonaires
qui peuvent occasionnellement prêter à confusion
(ex. : formes excavées de pneumocystose).47
Biologie
Les examens biologiques usuels ne sont pas contributifs. Une discrète hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles liée au tabagisme des patients
peut s’observer, mais il n’y a pas d’hyperéosinophilie sanguine. Un syndrome inflammatoire avec une
augmentation modérée de la vitesse de sédimentation a été rapporté. Divers autoanticorps à faible
taux ont été décrits mais n’ont aucune valeur
d’orientation. Dans un tableau avec des signes généraux, il convient de s’assurer de la négativité de
la sérologie du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le taux d’enzyme de conversion de
l’angiotensine sérique est le plus souvent normal.
Formes cliniques
De rares patients peuvent présenter des formes
atypiques de la maladie rendant son diagnostic
particulièrement difficile. C’est le cas des formes
nodulaires pures, des nodules isolés, des images
radiologiques franchement asymétriques, de kystes
avec niveau liquide ou de condensations alvéolaires
localisées.71,95,115 De rares observations d’HL pulmonaire avec adénopathies médiastinales ont été
mentionnées14, de même que des patients avec
obstruction endotrachéale ou bronchique.90,95
Plus récemment, des patients avec HL pulmonaire présentant un tableau d’HTAP sévère similaire à une HTAP primitive ont été rapportés45.
Cette atteinte vasculaire pulmonaire prédomine au
niveau des veinules pulmonaires et réalise un tableau proche d’une maladie veino-occlusive pulmonaire.45,56
Histopathologie pulmonaire
Sur le plan histopathologique, l’HL se caractérise
par l’accumulation de CL activées organisées en
granulomes au niveau de la paroi des bronchioles
distales qu’elles détruisent, associées à un nombre
variable de lymphocytes et de cellules inflammatoires, en particulier des éosinophiles et des macrophages.80 La présence en nombre important d’éosinophiles, en particulier dans les lésions osseuses
d’HL, est à l’origine de la dénomination de granulome éosinophile utilisée pour les formes localisées
d’HL.
24
En microscopie optique, les CL sont reconnues à
leur noyau irrégulier et contourné, ainsi qu’à leur
cytoplasme pâle faiblement éosinophile, contenant
peu ou pas de particules phagocytaires. La nature
langerhansienne de ces cellules doit être confirmée
par la mise en évidence en immunohistochimie de
l’antigène membranaire CD1a grâce à des anticorps
monoclonaux ou par la présence de granules de
Birbeck en microscopie électronique, qui sont plus
nombreux que dans les CL normales.8,57 Cette approche devrait être remplacée dans le futur par
l’utilisation en immunohistochimie d’un anticorps
dirigé contre la langerine exprimée spécifiquement
par les CL, y compris dans les lésions d’HL.53,120 La
recherche d’une positivité pour la protéine cytoplasmique S100, qui a beaucoup été utilisée par le
passé pour identifier les CL, n’est pas spécifique,
d’autres types cellulaires pouvant aussi l’exprimer,
notamment les cellules neuroendocrines et certains
macrophages.
L’aspect des lésions spécifiques de l’HL varie en
fonction de leur stade évolutif mais aussi selon le
tissu concerné. Au niveau pulmonaire, les lésions
sont focales, mal limitées, laissant entre elles des
intervalles de tissu sain, et sont centrées autour des
bronchioles distales (terminales et respiratoires)
dont elles détruisent la paroi.9,27,49,114,118,123 Ainsi,
l’HL pulmonaire apparaît plus comme une bronchiolite qu’une pathologie pulmonaire interstitielle
diffuse. Les granulomes sont cependant mal limités
et s’étendent aux alvéoles adjacentes aux bronchioles atteintes. De plus, ces alvéoles contiennent
souvent un nombre important de macrophages pigmentés réalisant un aspect de pneumopathie desquamative associée aux CL (DIP-pattern). Dans les
zones non concernées par le processus pathologique, l’architecture pulmonaire apparaît normale
mais est souvent le siège de lésions non spécifiques
secondaires au tabagisme (bronchiolite respiratoire, accumulation intra-alvéolaire de macrophages pigmentés, amas lymphoïdes infiltrant les parois alvéolaires). L’aspect histopathologique des
lésions d’HL pulmonaire varie avec leur stade évolutif et des lésions d’âges différents sont fréquemment présentes sur un même prélèvement biopsique pulmonaire. Les lésions les plus précoces
infiltrent de façon excentrée la paroi des bronchioles terminales et respiratoires qu’elles détruisent
progressivement. La lésion s’étend fréquemment
par contiguïté aux artérioles adjacentes. À ce
stade, les CL sont nombreuses formant un granulome compact central et sont associées à un nombre important de lymphocytes présents à la fois
entre les CL et à la périphérie du granulome
(Fig. 3). Des cellules inflammatoires, principalement des éosinophiles et des macrophages, sont
A. Tazi
Figure 3 Microscopie optique d’une lésion précoce d’histiocytose langerhansienne pulmonaire. La paroi bronchiolaire est
infiltrée et en partie détruite par le granulome à cellules de
Langerhans (gr). Une partie de l’épithélium bronchiolaire est
encore identifiable (br). H et E × 200.
également présentes en nombre variable à la périphérie de la lésion. La destruction de l’épithélium
bronchiolaire survient tôt au cours du processus
pathologique, ce qui rend difficile, sur une coupe
donnée, d’affirmer le caractère bronchiolocentré
des lésions. Une étude récente a cependant montré
par reconstruction tridimensionnelle des lésions à
partir de coupes sériées que le processus pathologique formait un manchon granulomateux s’étendant de proche en proche dans la paroi des voies
aériennes distales de ces patients.68 Bien que les
lésions précoces apparaissent souvent excavées, il
n’y a pas de nécrose tissulaire, la cavité correspondant à la lumière résiduelle de la bronchiole détruite par la réaction granulomateuse. Dans les
lésions de stade intermédiaire, le nombre de CL
diminue formant des amas cellulaires entourés de
lymphocytes, de cellules inflammatoires, notamment des éosinophiles, des macrophages et à un
moindre degré des neutrophiles. Des amas lymphoïdes sont souvent présents à la périphérie au contact
de la réaction fibreuse débutante. À un stade
avancé, il y a peu ou pas de CL mais des macrophages pigmentés ou contenant des inclusions lipidiques sont présents. Les lésions cicatrisent par fibrose sous forme de cicatrices stellaires ou sont
remplacées par des cavités kystiques confluentes et
jointives entourées d’un anneau fibreux (Fig. 4). Un
emphysème de traction contribue aussi à l’aspect
kystique de ces lésions évoluées.
Approche diagnostique
Le diagnostic de certitude d’HL repose sur la mise
en évidence du granulome à CL au niveau d’un tissu
atteint par la maladie. Au niveau pulmonaire, bien
que le diagnostic puisse être parfois obtenu par
Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte
Figure 4 Microscopie optique d’une lésion d’histiocytose
langerhansienne pulmonaire de l’adulte à un stade cicatriciel.
La cavité kystique correspond à la lumière résiduelle de la
bronchiole (br) dont la paroi a été détruite par le processus
pathologique. Noter la présence d’un vaisseau (v) au contact de
la cavité. H et E × 25.
biopsie transbronchique, la preuve histologique est
obtenue le plus souvent par biopsie pulmonaire
chirurgicale (généralement par vidéochirurgie).
Cette biopsie pulmonaire doit être guidée par les
données de la TDM-HR, en privilégiant les zones les
plus nodulaires. Le caractère focal des lésions implique un certain nombre de précautions pour assurer la meilleure rentabilité diagnostique : effectuer
des prélèvements de taille suffisante, rechercher
de façon très minutieuse les lésions spécifiques, si
possible congeler un fragment tissulaire pour réaliser des techniques immunohistochimiques visant à
identifier les CL. En l’absence de prélèvement pulmonaire congelé, on peut s’aider de l’anticorps
anti-CD1a O10 qui réagit avec les CL des granulomes d’HL fixées en formol et incluses en paraffine.41,75 Des aspects de pneumopathie desquamative et de bronchiolite respiratoire du fumeur
peuvent masquer les lésions d’HL qui doivent être
méticuleusement recherchées.27,99,118
L’apport de la TDM-HR dans un contexte clinique
compatible a cependant tendance à limiter les
indications de la biopsie pulmonaire chirurgicale
qui se discutent au cas par cas et qui sont du
domaine du spécialiste. Ainsi, la présence d’un
aspect scanographique nodulokystique prédominant dans les moitiés supérieures des champs pulmonaires chez un sujet jeune, fumeur, asymptomatique ayant une formule cytologique du liquide de
LBA comprenant une hypercellularité importante
macrophagique, pose peu de problèmes diagnostiques. À l’inverse, en cas de signes systémiques
associés à des lésions nodulaires pulmonaires excavées, ou dans les rares formes nodulaires pures, de
nombreux autres diagnostics peuvent être discutés
comme une mycobactériose ou d’autres infections,
une sarcoïdose, une maladie de Wegener, des métastases pulmonaires excavées, un carcinome
25
bronchiolo-alvéolaire, des emboles septiques ou
une pneumocystose excavée. De même, chez la
femme, il est difficile de distinguer une HL kystique
pure d’une lymphangio-léiomyomatose (rechercher
des angiomyolipomes intra-abdominaux par échographie et TDM en faveur de ce dernier diagnostic).67 Schématiquement, on peut préconiser de
réaliser une biopsie pulmonaire chirurgicale chez
les patients ayant des pneumothorax itératifs ou
persistants dans le même temps que l’accolement
pleural chirurgical, chez les femmes avec des lésions kystiques diffuses, chez les patients symptomatiques ayant une forme nodulaire prédominante
en vue d’une corticothérapie orale et dans les
formes de présentation atypique. En revanche, la
biopsie pulmonaire chirurgicale ne paraît pas d’emblée justifiée en cas de tableau typique chez un
patient peu ou pas symptomatique. De même, elle
paraît risquée chez des patients ayant une altération importante de la fonction respiratoire du fait
d’une atteinte destructrice pulmonaire diffuse. Enfin, la biopsie d’une lésion extrathoracique, osseuse par exemple, permet parfois de parvenir
indirectement au diagnostic, lorsque le tableau
pulmonaire est concordant.
Évolution et pronostic
L’histoire naturelle de la maladie est très variable
et difficile à prévoir chez un patient donné. Schématiquement, la moitié des patients environ évoluent favorablement spontanément ou sous traitement corticoïde, avec une résolution partielle ou
complète des anomalies radiologiques (en dehors
des kystes) et des symptômes lorsqu’ils étaient
initialement présents mais sans qu’il y ait forcément une évolution parallèle de la fonction respiratoire, qui peut montrer un trouble ventilatoire
obstructif. Dans environ 10 à 20 % des cas, l’évolution apparaît d’emblée sévère, marquée par des
pneumothorax itératifs ou le développement d’une
insuffisance respiratoire progressive avec cœur
pulmonaire chronique. Chez le reste des patients,
qui présentent des symptômes de gravité variable,
on constate sur le plan radiologique une disparition
des nodules qui font place à des kystes à paroi
épaisse puis des kystes à paroi fine qui demeurent
stables. Bien que ces formes kystiques paraissent
inactives, il a été montré que des granulomes à CL
peuvent toujours être présents dans le parenchyme
pulmonaire de ces patients.105 Ainsi, une surveillance prolongée de ces formes est nécessaire
dans la mesure où une aggravation très à distance
de la fonction respiratoire est possible, de même
que la survenue de rares rechutes de la maladie
26
marquées par la réapparition d’images nodulaires.96,112
Certains facteurs pronostiques défavorables ont
été rapportés : survenue de l’HL pulmonaire à un
très jeune âge ou à l’inverse chez un sujet âgé,
persistance prolongée des signes généraux, survenue de pneumothorax itératifs, présence de localisations extrathoraciques (à l’exception de l’atteinte osseuse qui n’a pas d’implication
pronostique particulière), aspect radiologique kystique diffus, altération importante de la fonction
respiratoire au moment du diagnostic (surtout le
VEMS et le VEMS/CV, à un moindre degré le rapport
VR/CPT).9,32,124 Aucun de ces critères n’est cependant formel pour établir un pronostic chez un patient donné. La présence d’une HTAP sévère est un
facteur péjoratif.45
La grossesse ne semble pas modifier le cours
évolutif de l’HL pulmonaire chez la plupart des
patientes, mais des cas d’exacerbations de diabète
insipide chez des femmes enceintes ayant une HL
ont été rapportés.34,72 Ainsi, en l’absence d’une
insuffisance respiratoire sévère, l’HL n’est pas une
contre-indication à la grossesse.
Hormis l’association à des lymphomes, une fréquence élevée de survenue de cancers bronchiques
primitifs (favorisés par la poursuite du tabagisme
des patients) ainsi que d’autres tumeurs malignes
de nature variée a été signalée.38,65,81,89,100,117,124
Prise en charge thérapeutique
La fréquence des formes d’HL pulmonaire spontanément résolutives ou d’évolution stable sans traitement, rend difficile l’appréciation de l’efficacité
des diverses thérapeutiques qui ont été essayées
dans cette affection. De plus, du fait de la rareté de
la maladie, des études contrôlées avec des effectifs
suffisants de patients sont difficiles à réaliser. En
pratique, on ne dispose pas à l’heure actuelle de
traitement efficace de l’HL pulmonaire de l’adulte
et aucun essai randomisé en double aveugle n’a été
rapporté.114,123 La mortalité liée à l’HL est difficile
à apprécier du fait du nombre relativement important des patients perdus de vue au cours du suivi
évolutif et cette mortalité est probablement surestimée dans les séries qui rapportent le suivi à
distance des patients atteints d’HL pulmonaire.32,124
L’association très forte entre tabagisme et survenue d’une HL pulmonaire suggère que le tabac
joue un rôle dans la pathogénie de cette affection
(cf. infra). De ce fait, il paraît essentiel d’obtenir
une cessation de l’intoxication tabagique chez ces
patients gros fumeurs, en les intégrant si besoin
A. Tazi
dans des programmes de sevrage tabagique. Plusieurs observations de régression de la maladie
après sevrage tabagique ont été signalées,86,125
mais un effet bénéfique sur l’évolution à long
terme de la maladie, bien que probable, n’a pas
encore été démontré, et de rares rechutes de la
maladie peuvent survenir malgré l’arrêt du tabac.112 Cependant, l’arrêt du tabagisme a en tout
cas pour effet de réduire le risque de survenue de
cancers bronchiques primitifs, de pathologie cardiovasculaire et la détérioration de la fonction respiratoire liée à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) post-tabagique qui sont des
complications fréquentes dans l’évolution des patients ayant une HL pulmonaire.
Les corticoïdes sont efficaces sur les signes généraux et sont proposés de façon empirique dans les
formes récentes nodulaires symptomatiques d’HL
pulmonaires, par exemple sous la forme de prednisone ou prednisolone à la dose initiale de 0,5 à
1 mg/kg/j, suivie d’une décroissance progressive
de la posologie sur une durée de 6 à 12 mois.114,123
Bien que la prise de corticoïdes puisse s’accompagner de la régression des symptômes et des anomalies radiologiques, il n’a pas été démontré qu’ils
amélioraient de façon significative la fonction respiratoire des patients.102 La prise de corticoïdes a
même été associée à une évolution plus défavorable de la maladie, probablement du fait d’un biais
lié au traitement des formes les plus sévères.32,124
Notre attitude est de réserver la corticothérapie
aux formes nodulaires symptomatiques dans l’espoir d’accélérer la résolution des lésions inflammatoires granulomateuses.
Les traitements cytotoxiques (principalement
vinblastine, à un moindre degré méthotrexate), qui
sont indiqués en association avec la corticothérapie
dans les formes multifocales sévères d’HL, n’ont
pas fait la preuve de leur utilité dans l’HL pulmonaire isolée de l’adulte.
Les infections bronchopulmonaires représentent
une cause fréquente de détérioration de l’état
respiratoire des patients ayant une HL pulmonaire
et justifient un traitement précoce et rigoureux.
Le pneumothorax relève d’un traitement spécifique (drainage, accolement pleural) en évitant la
pleurectomie chez ces patients jeunes qui peuvent
bénéficier éventuellement d’une transplantation
pulmonaire. Un certain nombre de patients ayant
une insuffisance respiratoire très sévère ou une
HTAP majeure ont bénéficié d’une greffe pulmonaire avec des résultats similaires aux autres patients ayant une pathologie infiltrante diffuse qui
ont bénéficié d’une transplantation pulmonaire.11,108 Des rechutes de la maladie sur le greffon ont cependant été rapportées. Elles survien-
Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte
nent dans l’année qui suit la greffe pulmonaire,
semblent favorisées par la reprise du tabagisme par
les patients et s’observeraient surtout dans les
formes comprenant des atteintes extrathoraciques.11,44,51,55,108
Le suivi des patients atteints d’HL pulmonaire
n’est pas aisé à définir du fait du caractère paucisymptomatique de certains patients et surtout de
l’absence de traitement réellement efficace.
Celui-ci repose sur la clinique, la radiographie de
thorax (TDM-HR en cas de modification du cliché
standard) et la fonction respiratoire par exemple
tous les 3 à 6 mois. La TDM-HR est utile pour
l’évaluation de l’histoire naturelle de la maladie,
mais son rythme et son impact sur la prise en charge
des patients restent à déterminer. En particulier,
bien que l’importance des anomalies pulmonaires à
la TDM-HR ait été corrélée aux données de la
DLCO,88 on ne dispose pas d’étude comparant
l’évolution scanographique et fonctionnelle des patients.
Typiquement, le trouble ventilatoire obstructif
s’accompagne de l’apparition ou de l’aggravation
des lésions kystiques qui deviennent confluentes et
aboutissent à la formation d’images pseudobulleuses chez les patients à un stade avancé de la
maladie. Cependant, du fait de la faible sensibilité
de la radiographie de thorax standard pour visualiser les kystes pulmonaires, il n’est pas rare que l’on
assiste à une progression du trouble ventilatoire
obstructif, alors que la radiographie donne une
fausse impression de stabilité ou d’amélioration du
fait de la régression des images nodulaires et de
leur remplacement par des kystes. L’échographie
cardiaque avec doppler est utile pour rechercher
une HTAP en cas de dyspnée inexpliquée ou de
suspicion radiographique.
On ne dispose pas de critères fiables d’activité
de l’HL pulmonaire. Le scanner thoracique ne permet pas d’identifier formellement les aspects inactifs de la maladie dans la mesure où, même dans les
formes kystiques pures, il peut persister des granulomes dans le parenchyme pulmonaire des patients.105 Plus récemment, des résultats préliminaires suggèrent que la scintigraphie au 111In
pentétréotide (analogue de la somatostatine) pourrait être utile pour juger de l’activité des lésions
mais ces données encore très parcellaires nécessitent des études plus larges pour préciser la place de
cet examen dans la prise en charge des patients.19,77,128
Pathogénie de l’HL pulmonaire
de l’adulte
La méconnaissance de l’étiologie de l’HL explique
que la pathogénie de la maladie demeure en grande
27
partie mal comprise. De plus, malgré des stigmates
histopathologiques communs, il est vraisemblable
que les différentes formes cliniques d’HL obéissent
à des mécanismes pathogéniques différents. Ainsi,
par exemple, alors que l’analyse des CL présentes
au sein des lésions provenant de patients ayant des
présentations cliniques variées d’HL a montré que
ces cellules étaient clonales (ce qui est en faveur
d’un processus tumoral à l’origine de la maladie),129,130,135 une étude récente est en faveur de
l’absence de clonalité des CL dans la forme pulmonaire de l’adulte.134 Celle-ci se présente plus
comme une pathologie réactionnelle à un (ou plusieurs) stimulus inconnu(s).
Quoi qu’il en soit, les hypothèses pathogéniques
concernant l’HL pulmonaire doivent rendre
compte :
• du tropisme bronchiolaire des lésions spécifiques et de l’accumulation initiale des CL électivement dans ce territoire ;
• de la capacité des granulomes à détruire les
bronchioles qu’ils infiltrent ;
• du lien épidémiologique très fort de la maladie
avec le tabac, mais aussi de la rareté de l’HL en
regard de la prévalence du tabagisme dans la
population générale.
Bien que les différents mécanismes potentiellement impliqués dans ces aspects soient présentés
séparément ici, il faut garder à l’esprit qu’ils sont
potentiellement intriqués, un même mécanisme
pouvant être par exemple responsable à la fois de
l’accumulation focale des CL et de leur capacité à
détruire les bronchioles. Un bref rappel sur les
cellules dendritiques (CD) est utile pour la compréhension des mécanismes pathogéniques qui seront
abordés ci-après.
Cellules dendritiques
Ontogénie et distribution tissulaire
Les CD constituent une population hétérogène de
cellules mobiles, d’origine médullaire, dont la principale fonction est de présenter les antigènes aux
lymphocytes T.8,83 La possibilité de cultiver in vitro
différents précurseurs hématopoïétiques en présence de combinaisons variées de facteurs de croissance et de cytokines a permis au cours des dernières années d’identifier différentes sous-populations
de CD.8,83 Schématiquement, les CD dites myéloïdes (ou DC1) sont obtenues à partir de précurseurs
myélomonocytaires CD34+ en présence de granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GMCSF) et de tumor necrosis factor (TNF-a).21 Des DC1
sont également obtenues à partir de monocytes
sanguins purifiés en présence de GM-CSF et d’interleukine 4 (IL4).94 Ces précurseurs peuvent don-
28
ner lieu aussi à des CL, en présence notamment de
transforming growth factor (TGF-b) (qui est un
facteur important pour la différenciation de ces
cellules).22,54 Plus récemment, une autre souspopulation de CD qui dérive de précurseurs lymphoïdes a été identifiée, y compris chez l’homme.
La survie in vitro de ces CD lymphoïdes (dites plasmacytoïdes ou DC2) ne dépend pas du GM-CSF mais
de l’IL3, dont elles expriment fortement le récepteur CD123 (IL3Ra) à leur surface.60 Cependant,
bien que ces voies de différenciation des souspopulations de CD soient bien établies in vitro, leur
correspondance exacte avec l’ontogénie des CD in
vivo n’est pas complètement établie.
Les CD tissulaires, y compris les CD pulmonaires,
dérivent des CD circulantes (< 1 % des cellules
mononucléées du sang). Les CD myéloïdes (DC1)
sont largement distribuées dans tout l’organisme :
sang circulant, organes lymphoïdes, derme, parenchyme pulmonaire, chorion des muqueuses digestives.8,83 Des CD plasmacytoïdes (DC2) ont été identifiées dans les organes lymphoïdes secondaires et
les amygdales, mais leur distribution dans les tissus
non immuns, notamment le poumon, est encore
mal connue.66,131
Les CL ont une distribution tissulaire beaucoup
plus restreinte et sont présentes à l’état normal
dans les épithéliums de revêtement en contact
avec le milieu extérieur.8,83 Ces cellules, qui ont
été initialement identifiées dans l’épiderme, se
distinguent des autres CD par la présence dans leur
cytoplasme d’organites spécifiques, identifiables
en microscopie électronique : les granules de Birbeck qui interviennent dans l’internalisation de
substances exogènes. Elles sont reconnaissables en
immunohistochimie par l’expression à la fois de
l’antigène CD1a (anticorps OKT6 par exemple) et à
l’aide d’un anticorps récemment mis au point dirigé
contre la langerine qu’elles expriment de façon
spécifique.22,121 Le microenvironnement épithélial
est essentiel pour le recrutement et la différenciation des CL, notamment par le biais de la sécrétion
locale de GM-CSF, de TGF-b et de la chémokine
CCL20 (MIP-3a).8,12,17,18,22,23,24,33,54,137 Ainsi, le
GM-CSF augmente le recrutement et la différenciation des CL dans l’épiderme.17,18 D’autre part, les
souris transgéniques chez lesquelles le gène du
TGF-b a été inhibé n’ont pas de CL intraépidermiques, alors qu’elles ont un nombre normal de CD
dans le derme.12 Plus récemment, il a été montré
que la chémokine CCL20 (MIP-3a), produite notamment par des cellules épithéliales, attirait fortement les CL in vitro en agissant sur son récepteur
CCR6 exprimé à la surface de ces cellules.24,28,33
Cette chémokine semble impliquée dans le recrutement des CL dans les muqueuses, au cours de
certains processus pathologiques.33,63,122
A. Tazi
Caractéristiques fonctionnelles
Les CD constituent une population importante de
cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T.8,83 D’une façon globale, les CD sont, à nombre égal, 10 à 100 fois plus puissantes que les
monocytes/macrophages pour induire une prolifération lymphocytaire T. Il est important de souligner, néanmoins, qu’une cellule donnée n’exprime
pas toutes les fonctions de cellule accessoire au
même moment, mais plutôt de façon séquentielle.8,83 Ainsi, les CD et les CL présentes dans les
tissus périphériques servent essentiellement de
cellules sentinelles qui captent les antigènes mais
n’induisent pas de réponse immunitaire in situ.
Secondairement, ces cellules migrent via la lymphe
afférente vers les organes lymphoïdes régionaux où
elles vont stimuler les lymphocytes T spécifiques de
l’antigène. Cette étape de migration des CD vers
les organes lymphoïdes secondaires est essentielle
pour le déclenchement d’une réponse immunitaire
spécifique et est très vraisemblablement fortement
influencée par le « gradient » de chémokines existant entre les vaisseaux lymphatiques afférents et
le site d’introduction de l’antigène.8,23,28,83,137 Au
cours de cette migration, elles perdent leur fonction de capture antigénique et acquièrent une forte
capacité d’activation des lymphocytes T. Ceux-ci
peuvent alors proliférer, produire diverses cytokines qui favorisent la sécrétion d’anticorps par les
lymphocytes B, le recrutement de cellules inflammatoires (natural killer [NK], macrophages, éosinophiles, etc.) ou l’activation des lymphocytes T cytotoxiques. Ainsi, l’état de maturation des CD
représente un facteur clé pour l’induction d’une
réponse immunitaire efficace.
Le microenvironnement dans lequel se trouvent
les CD influence fortement leur état fonctionnel et
ce à toutes les étapes de la réaction immunitaire.
Lors de la rencontre avec l’antigène, c’est la présence de signaux dits « danger » de types microbiens (LPS, virus), membranaires (CD40 ligand exprimé par les lymphocytes T activés) ou de
cytokines (TNF-a ,IL1-b) qui déclenchent la migration des CD et des CL périphériques vers les organes
lymphoïdes.8,83 De même, les cytokines présentes
ainsi que les signaux membranaires délivrés aux CD,
vont influencer leur maturation fonctionnelle et de
ce fait orienter la réponse immunitaire vers une
réponse efficace de type TH1 ou à l’inverse vers
une tolérance immunitaire du fait de l’activation
de lymphocytes de type TH2 ou de lymphocytes T
régulateurs8,83 (Fig. 5).
De façon intéressante, cette hétérogénéité fonctionnelle des CD est en grande partie corrélée à
leur phénotype de surface. Ainsi, les CD immatures
et les CL expriment peu ou pas les molécules de
Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte
CELLULES DENDRITIQUES
Hétérogénéité
CD Immature
CD Mature
Capture d’antigène
Activation lymphocyte T
CMH II intracellulaire
CD 1a (CL)
CD80-, CD86+/CCR6+
CD40++
CD80++ CD86++
CD83+
DC-LAMP+
CD54+
CCR7+
Signaux inhibiteurs
(IL10, TGF-β, VEGF ...)
Signaux activateurs
(IL12, TNF-α, CD40L...)
Microenvironnement
Figure 5 Phénotype de surface et état de maturation des cellules dendritiques/cellules de Langerhans. (CMH II : complexe
majeur d’histocompatibilité de classe II).
costimulation CD40, CD80 (B7-1), CD86 (B7-2), sont
CD83 et DC-LAMP (lysosome-associated membrane
protein) négatives, alors que ces molécules sont
fortement présentes à la surface de CD matures.8,83
De même, les CL expriment à leur surface membranaire le récepteur CCR6 spécifique de la chémokine
CCL20 (qui les attire in vitro), alors que les CD
matures expriment le CCR7 et sont sensibles à la
chémokine CCL19 (MIP-3b) produite notamment
dans les organes lymphoïdes.8,23,28,83,137 Ces différences phénotypiques permettent d’identifier ces
sous-populations de CD dans les tissus où elles sont
éventuellement présentes (Fig. 5).
CD pulmonaires
Dans le poumon, les CD (DC1) sont présentes aussi
bien dans le tissu conjonctif des gaines bronchovasculaires, que l’interstititum alvéolaire, le tissu lymphoïde associé à l’épithélium bronchique (BALT), la
plèvre viscérale et y sont retrouvées avant la naissance.57,61 Les CL sont localisées à l’état normal
quasi exclusivement dans l’épithélium trachéobronchique où elles forment un réseau très développé du fait des interdigitations de leur dendrites
entre les cellules épithéliales.57,61 Le nombre, la
distribution et l’état d’activation des CL pulmonaires varient dans les situations pathologiques. Alors
que très peu de CL existent dans l’épithélium alvéolaire normal, ces cellules sont présentes en
grand nombre dans les alvéoles de sujets fumeurs
et des patients ayant une inflammation pulmonaire, tout particulièrement au niveau des zones
d’hyperplasie épithéliale alvéolaire.106,111 Ceci explique qu’à l’état normal, peu ou pas de CL sont
recueillies par LBA, et qu’elles puissent représenter un pourcentage significatif dans le LBA des
sujets fumeurs ou atteints d’affections pulmonaires
induisant une hyperplasie épithéliale alvéolaire.20,114 De même, les CL infiltrent parfois de
façon importante certains cancers bronchopulmo-
29
naires.26,111 De façon intéressante, nous avons mis
en évidence une corrélation très étroite entre la
production locale de GM-CSF par les cellules épithéliales bronchiolaires normales, alvéolaires hyperplasiques ou tumorales bronchiques et la présence de CL dans ces différentes situations, ce qui
suggère fortement que ce facteur exerce un rôle
important dans le contrôle du recrutement et/ou
de la différenciation des CL dans le poumon.111 La
présence éventuelle de CD de type plasmacytoïde
dans le poumon normal et pathologique reste à
déterminer.
À l’état normal, les CD et les CL pulmonaires
n’expriment pas les molécules de costimulation
impliquées dans l’activation des lymphocytes T et
ne sont pas en mesure d’initier une réponse immunitaire localement.57,61,107,113 De façon intéressante, bien que le nombre de CL augmente de façon
notable aux sites d’hyperplasie épithéliale alvéolaire ou dans certains cancers bronchopulmonaires,
ces cellules demeurent CD80, CD86 et CD40 négatives.113 De même, lorsque les CD pulmonaires provenant d’animaux sains sont isolées et incubées in
vitro en présence de lymphocytes T, elles induisent
plutôt une réponse de type TH2 et une tolérance
immunitaire.61,107 En revanche, en présence de
signaux inflammatoires, notamment microbiens, de
cytokines comme le GM-CSF ou le TNF-a, ou
d’interactions membranaires (CD40L-CD40), ces
cellules expriment les molécules de stimulation et
induisent une réponse immunitaire cellulaire efficace de type TH1.61,107,113
Mécanismes responsables de l’accumulation
des CL dans les bronchioles des patients
atteints d’HL pulmonaire
Les lésions initiales de l’HL pulmonaire sont caractérisées par une accumulation de nombreuses CL
dans les bronchioles concernées par le processus
pathologique. Ces lésions sont focales, touchant
électivement certaines bronchioles distales, ce qui
suggère qu’une modification du microenvironnement épithélial bronchiolaire, notamment sous
l’effet du tabac, joue un rôle important dans l’accumulation des CL à ce niveau. Cette infiltration
bronchiolaire par de nombreuses CL peut être liée,
de façon non exclusive, à un recrutement de ces
cellules à partir de leurs précurseurs pulmonaires
ou sanguins, à une prolifération locale des CL et/ou
à une diminution de leur sensibilité aux processus
de mort cellulaire par apoptose.
Comme il a été dit plus haut, les cellules épithéliales bronchiolaires sont capables de produire divers médiateurs, notamment le GM-CSF, connus
pour réguler la prolifération et la différenciation
30
Figure 6 Immunomarquage à l’aide d’un anticorps anti-GM-CSF.
Fixation intense au niveau de l’épithélium encore identifiable
d’une bronchiole (br) dont la paroi est infiltrée par le processus
granulomateux (gr). H et E × 200.
des précurseurs médullaires et/ou sanguins des CL
et favoriser leur survie in vitro.110 À ce titre, nous
avons pu montrer, à partir de lésions très précoces
d’HL pulmonaire, que l’épithélium des bronchioles
atteintes par le processus pathologique produisait
des quantités plus élevées de GM-CSF que les épithéliales des bronchioles indemnes chez le même
patient109 (Fig. 6). De façon intéressante, une production importante de GM-CSF a également été
mise en évidence dans les lésions cutanées d’HL et
ces cellules expriment le récepteur de cette cytokine.40 De plus, l’injection intradermique de GMCSF à des patients atteints de lèpre s’accompagne
d’une accumulation importante de CL au site d’injection et la peau des animaux transgéniques surexprimant le gène du GM-CSF contient beaucoup plus
de CL épidermiques que celle des animaux contrôles.17,18,70,133 L’ensemble de ces données suggère
fortement un rôle pour le GM-CSF dans l’accumulation des CL dans les lésions d’HL, notamment pulmonaires.
Cependant, d’autres médiateurs produits par les
cellules de l’arbre respiratoire sont probablement
aussi impliqués dans ce processus. Par exemple, il a
été rapporté une hyperplasie des cellules neuroendocrines pulmonaires produisant des peptides analogues de la bombésine chez les patients ayant une
HL pulmonaire, mais le rôle de ces cellules dans la
pathogénie de la maladie reste à élucider.2,35 De
même, les lésions florides d’HL pulmonaire produisent des quantités importantes de TGF-b, cytokine
essentielle pour la différenciation intraépithéliale
des CL.6 Le rôle éventuel de l’IL15 dans la différenciation des CL dans l’HL reste à déterminer.87 Enfin, une étude très récente a montré la production
de CCL20 (MIP-3a) dans les lésions osseuses et cutanées d’HL.48 De façon intéressante, les CL de ces
granulomes exprimaient à la fois CCR6 et CCR7.48
Une telle étude n’a pas encore été réalisée dans
l’HL pulmonaire.
A. Tazi
Le fait que l’épithélium bronchiolaire soit rapidement détruit par les lésions d’HL implique que
d’autres facteurs, non épithéliaux, contribuent au
maintien des CL dans les granulomes. Les CL ellesmêmes produisent de nombreux médiateurs y compris le GM-CSF, et pourraient participer au maintien
des lésions par un mécanisme autocrine et/ou paracrine.37,39,40 De plus, diverses cytokines ont été
mises en évidence par immunohistochimie au sein
des granulomes à CL pulmonaires, dont certaines
(TNF-a, IL4 notamment) influencent la croissance,
la survie et la différenciation des CL in vitro, mais
leur rôle précis dans la pathogénie de l’HL pulmonaire reste à préciser.37 Un cas d’amélioration
spectaculaire sous anti-TNF-a d’un patient ayant
une HL systémique réfractaire a été récemment
rapporté.10 D’autres aspects concernant l’accumulation élective des CL dans les bronchioles des
patients ayant une HL restent à étudier, notamment les mécanismes de homing de ces cellules,
leur expression d’adressines ou de molécules d’adhésion particulières.31,98
La capacité des CL à proliférer au sein des lésions
d’HL est un sujet de controverse. Les CL dans les
granulomes d’HL pulmonaire ont un taux de prolifération similaire à celui des cellules épithéliales
bronchiques normales et nettement plus faible que
celui des cellules tumorales des cancers bronchiques, ce qui suggère que ce mécanisme est peu
important dans l’accumulation des CL dans les lésions d’HL pulmonaire.13 À l’inverse dans d’autres
localisations d’HL, notamment cutanées ou osseuses, les CL au sein des lésions spécifiques expriment
le marqueur de prolifération Ki67 ainsi que d’autres
peptides impliqués dans le cycle cellulaire.103
Il est vraisemblable que les CL persistent longtemps dans les granulomes d’HL du fait d’une sensibilité diminuée aux mécanismes de mort cellulaire par apoptose. Ainsi, les CL des lésions osseuses
ou cutanées d’HL expriment le marqueur Bcl-2 associé à la protection vis-à-vis de l’apoptose.101,103
Des données non publiées suggèrent que c’est aussi
le cas des CL dans les lésions spécifiques de l’HL
pulmonaire (P. Soler communication personnelle).
En résumé, divers mécanismes contribuent à
l’accumulation des CL dans les lésions d’HL pulmonaire, mais il est vraisemblable que le recrutement
de ces cellules, à partir de leurs précurseurs pulmonaires et/ou sanguins occupe une place prépondérante. L’augmentation du nombre de précurseurs
CD34+ dans le sang périphérique de ces patients est
en faveur de cette hypothèse.85
Mécanismes responsables de la destruction
des bronchioles dans l’HL pulmonaire
Dans les autres situations pathologiques où l’on
observe une accumulation de CL dans le poumon
Histiocytose langerhansienne pulmonaire de l’adulte
(exemple : hyperplasie épithéliale alvéolaire, certains cancers bronchopulmonaires), ces cellules
n’induisent pas de destruction tissulaire et ne sont
pas associées à un nombre important de cellules
inflammatoires comme dans l’HL pulmonaire. Une
explication possible à cette destruction bronchiolaire est que les CL sont dans un état fonctionnel
particulier qui leur permet d’induire une réponse
immunitaire lymphocytaire T locale cytotoxique
pour la paroi épithéliale bronchiolaire et le tissu
pulmonaire adjacent. Plusieurs données sont en
faveur de cette hypothèse.
• La seule fonction connue des CL est de servir de
cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T pour initier les réponses immunitaires.
• En dehors des CL, les lymphocytes T sont la
principale population cellulaire qui s’accumule
dans les lésions précoces de la maladie. Cette
accumulation de lymphocytes concerne électivement les lésions spécifiques de la maladie, le
nombre de ces cellules n’est pas accru dans les
territoires parenchymateux séparant les granulomes.110
• Comme c’est le cas au cours des réponses
immunitaires cellulaires secondaires à une stimulation antigénique, ces lymphocytes T sont
principalement de type CD4 et expriment des
récepteurs antigéniques de type ab ainsi que
des marqueurs d’activation récente.110 En microscopie électronique, les CL dans ces lésions
ont des contacts membranaires étroits et différenciés avec les lymphocytes et peuvent
même réaliser des aspects en rosette, un nombre important de lymphocytes entourant une
CL, aspect qui est similaire à celui observé dans
les réactions d’hypersensibilité cutanée ou lors
d’incubation de CD et de lymphocytes T in
vitro.42,110
• La structure même du granulome, composé de
CL centrales entourées de lymphocytes, est
très proche de celle des granulomes immuns.
• L’évolution de ces lésions est aussi similaire à
celle d’une réponse immunitaire granulomateuse. En effet, l’accumulation initiale de cellules présentatrices d’antigènes (ici les CL) et
de lymphocytes T, le recrutement secondaire
de cellules inflammatoires, et le remplacement progressif de ces cellules par des macrophages et des fibroblastes avec une évolution
vers une cicatrice fibreuse sont caractéristiques des granulomes immuns.
• L’étude du phénotype de surface des CL au sein
des granulomes d’HL pulmonaire indique que
ces cellules sont dans un état d’activation particulier. Ainsi, nous avons montré que les CL
31
dans l’HL pulmonaire expriment les marqueurs
phénotypiques de CD matures CD80, CD86 et
CD40, qui ne sont pas présents à la surface des
CL pulmonaires à l’état normal ou lorsqu’elles
infiltrent d’autres situations pathologiques
pulmonaires comme l’hyperplasie épithéliale
alvéolaire ou les cancers bronchiques.113 De
plus, des lymphocytes T exprimant le CD40ligand sont présents dans ces lésions, ce qui
conforte l’idée d’une interaction locale avec
les CL.113
Cependant, bien que ces données soient nettement en faveur de l’implication d’une réponse immunitaire cellulaire T induite par les CL dans la
pathogénie de l’HL pulmonaire, il n’a pas été possible de montrer de façon formelle que les CL
provenant des granulomes pulmonaires pouvaient
induire une prolifération lymphocytaire T, du fait
des difficultés à isoler un nombre suffisant de CL
pour les étudier in vitro. De même, la présence
éventuelle d’IL12 au sein des granulomes pulmonaires serait un argument supplémentaire pour l’implication d’une réponse immunitaire T dans la pathogénie de l’HL pulmonaire de l’adulte.
De façon intéressante, le microenvironnement
dans lequel se trouve les CL dans les lésions d’HL
pulmonaire est propice à leur activation locale. En
effet, le profil des cytokines dans les granulomes à
CL de l’HL pulmonaire (présence de GM-CSF, TNF-a,
IL1b et absence d’IL10) est similaire à celui qui
favorise la maturation des CD in vitro, alors que
dans les autres situations pathologiques pulmonaires où les CL ont un phénotype immature, un profil
de cytokines inverse est observé (présence d’IL10,
absence d’IL1b).3,8,50,61,74,83,91,93,107,113 Les études
réalisées sur les localisations osseuses et cutanées
d’HL suggèrent cependant que l’état d’activation
des CL n’est pas uniforme. Ainsi, si dans les deux
cas les CL sont CD40+, ces cellules sont CD80 et
CD86 positives dans la peau mais négatives dans les
lésions osseuses.36,53 Dans cette dernière localisation, une production accrue d’IL10 a été identifiée
au sein des granulomes osseux d’HL.53
L’étude fonctionnelle des CL isolées à partir de
lésions osseuses a montré cependant que les CL
n’avaient pas de défaut intrinsèque dans la mesure
où elles sont capables d’activer efficacement les
lymphocytes T in vitro, après stimulation via le
CD40.53 De même, les CD générées in vitro à partir
de précurseurs CD34+ provenant de patients ayant
une forme localisée ou systémique d’HL ne présentent pas de déficit fonctionnel par rapport à des CD
obtenues dans les mêmes conditions chez des sujets
contrôles.62 La signification de ces disparités dans
le phénotype et le microenvironnement dans lequel
se trouvent les CL en fonction du type de localisation de la maladie reste à élucider.
32
Un nombre important d’autres cytokines sont
produites dans le granulome à CL et contribuent à
l’accumulation et à l’activation des cellules inflammatoires qui composent ces lésions.30,37,69,113 De
même, des médiateurs comme le TGF-b et certains
types de métalloprotéinases sont produits localement et sont vraisemblablement impliqués dans le
remodelage tissulaire et la réaction fibreuse observés au cours de l’évolution des lésions6,59.
L’idée que les lésions de l’HL pulmonaire résulteraient d’une réponse immunitaire incontrôlée
suppose la présence d’un ou plusieurs antigènes
inducteurs de cette réponse, mais pour l’heure
aucun antigène candidat n’a été identifié. Une
cause virale a été initialement évoquée devant la
présence d’inclusions intramitochondriales dans
certaines CL granulomateuses et un rôle du virus
HHV6 a été suggéré mais non confirmé.78 La recherche systématique de la présence de génomes de
nombreux virus dans les lésions d’HL est restée
infructueuse.104,130
Tabac et HL pulmonaire
La forte association entre tabac et HL suggère
nettement une implication dans la pathogénie de la
maladie. Le rôle du tabac dans le déclenchement
de l’atteinte pulmonaire de l’HL a été récemment
souligné par le fait que la majorité des enfants
atteints d’HL systémique qui développent secondairement une atteinte pulmonaire à l’adolescence
ou à l’âge adulte se sont mis à fumer.10 Un groupe a
rapporté l’accumulation de CL en amas dans le
poumon de souris exposées à la fumée de tabac
mais un tel modèle n’a pas été reproduit depuis.136
La distribution électivement bronchiolocentrée
des lésions et la forte association avec le tabagisme
dans l’HL pulmonaire de l’adulte ont fait envisager
la possibilité d’une réaction immunitaire dirigée
contre une composante du tabac. Cependant, cette
hypothèse n’explique pas la survenue de la maladie
chez le petit enfant et chez les rares patients
adultes non fumeurs. Il a été proposé que les cellules épithéliales bronchiolaires pourraient être la
cible de la réponse immunitaire au cours de l’HL
pulmonaire. Ainsi, l’apparition de lésions bronchiolaires hyperplasiques ou dysplasiques serait impliquée à la fois dans l’accumulation et l’activation
des CL dans les bronchioles d’une part et d’autre
part ces cellules pourraient exprimer des néoantigènes qui seraient présentés par les CL aux lymphocytes T et devenir la cible de cette réponse immunitaire. Cette hypothèse, qui reste à démontrer,
rendrait compte du caractère bronchiolocentré des
lésions ainsi que de la destruction précoce de l’épithélium bronchiolaire. Le tabagisme, qui est une
A. Tazi
cause fréquente de modifications de l’épithélium
bronchiolaire prédisposerait à la maladie, mais les
patients qui auraient des anomalies bronchiolaires
pour d’autres raisons (radiothérapie par exemple)
pourraient aussi développer une HL pulmonaire.
La rareté de l’HL pulmonaire en regard de la
fréquence du tabagisme dans la population générale est très en faveur de l’existence chez les
patients d’un terrain propice au développement de
la maladie. De même, la survenue de rechutes de la
maladie sur les greffons pulmonaires des patients
transplantés pour HL pulmonaire est aussi en faveur
de l’implication de facteurs liés à l’hôte dans cette
affection, dont la nature reste à découvrir.
Conclusion
En résumé, si certaines étapes du processus pathologique à l’origine des lésions de l’HL pulmonaire
commencent à être comprises, des études complémentaires sont nécessaires pour expliquer les différents aspects du granulome à CL. En particulier, il
paraît important de préciser les mécanismes en jeu
en fonction de la localisation et de l’expression
clinique de la maladie. Une meilleure compréhension de la pathogénie de cette affection et notamment du rôle des CL devrait permettre à terme
d’élaborer une approche thérapeutique rationnelle
pour cette maladie orpheline.
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