Cancer colorectal métastatique

Cancer colorectal métastatique :
Stratégie onco-chirurgicale en cas de métastases
hépatiques synchrones non résécables
10ème symposium
ADMY
Dr Jean-Baptiste BACHET
28/03/2015
Cytotoxiques en 1ère ligne
FOLFOX vs
FOLFIRI
FOLFOX
FOLFIRI
FOLFIRI
FOLFOX
R
Phase III randomisée, 226 patients
SSP 1ère ligne
8,5 mois
8,0 mois
SSP 2ème ligne
Survie globale
4,2 mois
2,5 mois
21,5 mois
20,6 mois
Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004
Données confirmées dans plusieurs études :
Colucci G et al, J Clin Oncol 2005 ; Kalofonos HP et al, Ann Oncol 2005 ;
Comella P et al, Ann Oncol 2005
Séquentiel vs
Combiné
LV5FU2
FOLFOX
FOLFOX
FOLFIRI
FOLFIRI
R
Phase III randomisée, 410 patients
Ducreux M et al, Lancet Oncol 2011
Survie globale
SSP 1ère ligne
7,6 mois
5,3 mois
SSP L1+L2
16,2 mois
16,4 mois
10,3 mois
10,5 mois
Données confirmées dans plusieurs études :
Seymour MT et al, Lancet 2007 ; Koopman M et al, Lancet 2007 ;
Comella P et al, Ann Oncol 2005
SSP L1+L2+L3
12,9 mois
13,2 mois
Thérapies ciblées en 1ère ligne
Valeur prédictive RAS
(KRAS+NRAS)
Analyse des mutations présentes sur les autres exons de
KRAS et de NRAS
EXON 1
EXON 2
13
13
61
EXON 2
EXON 3
12
12
KRAS
EXON 4
117
146
45-50%
EXON 1
12 13
NRAS
EXON 3
5-8%
Douillard JY et al, NEJM 2013
Ciardiello F et al, ASCO 2014
Bokemeyer C et al, ASCO 2014
59
61
EXON 4
117
Résultats RAS WT (KRAS+NRAS)
Essais
n
RO
SSP
(mois)
HR
p
SG
(mois)
HR
p
PRIME1,α
FOLFOX
FOLFOX Pani
253
259
46%
59%
7,9
10,1
0,72
(p=0,004)
20,2
26,0
0,78
(p=0,043)
CRYSTAL2,
FOLFIRI
FOLFIRI Cet
189
178
39%
66%
8,4
11,4
0,56
(p<0,001)
20,2
28,4
0,69
(p=0,0024)
FOLFOX
FOLFOX Cet
49
38
29%
58%
5,8
12,0
0,53
(p=0,062)
17,8
19,8
0,94
(p=0,80)
β
OPUS3,β
JY et al, NEJM 2013 ; α10 mutations analysées
F et al, ASCO 2014 ; 3Bokemeyer C et al, ASCO 2014 ;
Β26 mutations analysées (BEAMING)
1Douillard
2Ciardiello
Résultats RAS muté (KRAS+NRAS)
Essais
n
RO
SSP
(mois)
HR
p
SG
(mois)
HR
p
PRIME1,α
FOLFOX
FOLFOX Pani
276
272
-
8,7
7,3
1,31
(p=0,008)
18,7
15,5
1,21
(p=0,04)
CRYSTAL2,
FOLFIRI
FOLFIRI Cet
214
246
36%
32%
7,5
7,4
1,10
(p=0,47)
17,7
16,4
1,05
(p=0,64)
FOLFOX
FOLFOX Cet
75
92
51%
37%
7,8
5,6
1,54
(p=0,031)
17,8
13,5
1,29
(p=0,157)
β
OPUS3,β
JY et al, NEJM 2013 ; α10 mutations analysées
2Ciardiello F et al, ASCO 2014 ; 3Bokemeyer C et al, ASCO 2014 ;
Β26 mutations analysées (BEAMING)
1Douillard
TRIBE
FOLFIRI+bev
(up to 12 cycles)
508 mCRC pts
1st line
unresectable
5-FU/LV
+Bev
R
PD
FOLFOXIRI+bev
(up to 12 cycles)
INDUCTION
5-FU/LV
+Bev
MAINTENANCE
Falcone A et al, ASCO 2013: abstract 3505
Survie sans progression
Progression-free survival probability
FOLFIRI + bev
FOLFOXIRI + bev
Median follow up: 32.3 months
FOLFIRI + bev: N = 256 / Progressed = 226
FOLFOXIRI + bev: N = 252 / Progressed = 213
FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 months
FOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 months
Unstratified HR: 0.77 [0.64-0.93]
p=0.006
Stratified HR: 0.75 [0.62-0.90]
p=0.003
F-up time (months)
Loupakis F et al, NEJM 2014
Survie globale (ASCO GI 2015)
1,0
0,9
Folfixiri + Bev
(n=252)
25,8
29,8
Median, months
0,8
0,88 (0,65-0,98)
HR (95% CI)
0,7
Survie sans progression
Folfiri + Bev
(n=256)
0,030
P-value (log-rank)
0,6
Median Follow-up: 48,1 m
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
Survival Rate at 5y
24,9% vs 12,4%
FOLFIRI + bev
FOLFOXIRI + bev
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
Temps (mois)
Cremolini et al., ASCO GI 2015, Abstract 657
48
54
60
66
72
78
Cancers colorectaux et stratégies
thérapeutiques
BRAF
muté
5 – 10%
RAS/RAF
non muté
40 - 45%
Essais
Anti-EGFRs
Anti-Angiogéniques
KRAS
muté
50 – 55%
Anti-Angiogéniques
Les éléments du choix
• Liés à la maladie :
- « Volume
» tumoral
: maladie menaçante
à court»terme ?
« Jeune
»
« Vieux
- Symptômes
Bon état général
OMS ≥2
Maladie importante
Maladie limitée
• Liés au patient :
Symptomatique
Asymptomatique
- Etat général, comorbidités
Sans antécédent
Comorbidités
- Age
=
=
- Effets secondaires (neuropathie, alopécie…)
RCP
Bichimiothérapie
+ thérapie
ciblée
• Liés
au praticien
:
Fluoropyrimidine
+/- bevacizumab
- Habitudes…
- Entretien après Oxaliplatine (Stratégie OPTIMOX)
Anti-EGFR vs Anti-angiogénique
en 1ère ligne
analyse RAS
Ac anti-EGFR vs Bevacizumab
1ère ligne CCR M+
3 études randomisées :
panitumumab (pani) ou cetuximab (cet) vs bevacizumab (bev)
• PEAK : phase II
Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014;32(21):2240-7
• FIRE-3 : phase III
Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl_5):LBA11
• CALGB/SWOG 80405 : phase III
Venook A, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl_5):O-0019.
Survie sans progression : RAS WT
Etude
PEAK1
FIRE32
FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
1Schwartzberg,
n
SSP
(mois)
HR
p
82
88
201
199
9,5
13,0
10,2
10,3
0,65
=0,029
0,97
=0,77
256
270
11,3
11,4
1,1
=0,31
et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ;
3Lenz HJ et al, ESMO 2014
Survie globale : RAS WT
Etude
PEAK1
FIRE32
FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
1Schwartzberg,
n
SSP
(mois)
HR
p
82
88
201
199
28,8
41,3
25,0
33,1
0,63
=0,058
0,70
=0,0059
256
270
31,2
32,0
0,9
=0,4
et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ;
3Lenz HJ et al, ESMO 2014
Courbes Survie globale
PEAK
FIRE-3
Δ = 8,1 mois
Δ = 12,5 mois
Pourquoi ces différences?
CALGB
Δ = 0,8 mois
Importance de la réponse
tumorale ?
Valeur pronostique de la réponse
tumorale ?
• Etude CRYSTAL et OPUS : réponse ≥ 20% à 8 semaines
significativement corrélée à la SSP et la SG
Piessevaux H, et al. J Cin Oncol 2013
• PRIME : réponse ≥ 30% à 8 semaines significativement
corrélée à la SSP et la SG
Douillard JY, et al. WCGIC 2013
• ARCAD database, méta-analyse de 15 essais randomisés de
phase III (13949 patients) : réponse ≥ 30% à 6, 8 et 12
semaines significativement corrélée à la SSP et la SG
(8 essais avec thérapie ciblée)
Sommeijer DW et al, ASCO 2013
Précocité et profondeur de la
réponse
Etude
FIRE31
FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
TRIBE2
FOLFIRI Bev
FOLFOXIRI Bev
Précocité de la
réponse
(>20% à 6 ou 8 sem)
Profondeur de la
réponse
49,1%
68,2%*
32,3%
48,9%*
51%
64%*
42%
58%*
Précocité et profondeur de la réponse significativement
corrélées aux survies sans progression et globale
1Stintzing
S et al, ESMO 2014 ; 2Cremolini et al., ESMO 2014
Taux de réponse objective : RAS WT
Etude
n
RO
p
PEAK1
FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
82
88
59,8%
63,6%
>0,05
FIRE32
FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
201
199
256
270
56,1%
72,0%
53,8%
68,6%
=0,003
FOLFIRI Bev
FOLFOXIRI Bev
256
252
53,1%
65,1%
<0,01
CALGB3
TRIBE4
1Schwartzberg,
<0,01
et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ;
3Lenz HJ et al, ESMO 2014; 4Loupakis F et al, NEJM 2014
Taux de réponse objective : RAS WT
Etude
n
RO
p
PEAK1
FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
82
88
59,8%
63,6%
>0,05
FIRE32
FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
201
199
256
270
56,1%
72,0%
53,8%
68,6%
=0,003
FOLFIRI Bev
FOLFOXIRI Bev
256
252
53,1%
65,1%
<0,01
CALGB3
TRIBE4
1Schwartzberg,
<0,01
et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ;
3Lenz HJ et al, ESMO 2014; 4Loupakis F et al, NEJM 2014
Importance de la résection du
primitif ?
Rectum vs Côlon
• Rectum : situation clinique plus complexe en raison des
symptômes/complications locales
• Proctectomie avec ECM vs colectomie
• Traitement des métastases : conditionne le pronostic
Cancer colorectal avec métastases synchrones
non résécables
Objectif double : survie et qualité de vie
Cancer du rectum
Chirurgie du primitif 1ère ?
Chirurgie 1ère vs chimiothérapie 1ère
Métastases non résécables
Traitement
n patients
(rectum%)
Survie
(mois)
Chirurgie
CT (ou RCT)
66 (21%)
23 (48%)
14,5
16,6
Tebbut NC et al,
Gut 2003
Chirurgie
CT
280 (33%)
82 (46%)
14,0
8,2
Michel P et al,
GCB 2004
Chirurgie
CT
31 (10%)
23 (35%)
20,1
18,4
Benoist S et al,
Br J Cancer 2005
Chirurgie
CT
32 (28%)
27 (15%)
23
22
Declety G et al,
ESMO 2009
Chirurgie
CT
18 (100%)
19 (100%)
24,4
25,1
Cellini C et al,
World J Surg 2010
Chirurgie
CT
22 (100%)
9 (100%)
32
37
Scoggins CR et al,
Ann Surg Oncol 1999
Recommandations 2007
Cancer du rectum symptomatique avec
métastases synchrones non résécables
Cancer du rectum peu ou non
symptomatique avec métastases
synchrones non résécables
• Occlusion : stomie simple
• Si autres symptômes :
Chimiothérapie systémique
- Résection chirurgicale : efficacité 95%
mais morbidité et mortalité +++
- Radiothérapie : efficacité 80%
Benoist S et al, GCB 2007
Radiothérapie + chimiothérapie systémique
ATTENTION bevacizumab et complications locales
Borg C et al, Ann Oncol 2014
Chimiothérapie et réponse de la
tumeur rectale
n
Stade
Chimio
Evaluation
Réponse Contrôle
Objective tumoral
Chau I et al,
Br J Cancer 2003
36
II-III
5FU + mitomycine
(12 sem)
TDM
(OMS)
27,8%
100%
Chau I et al,
Lancet Oncol 2010
105
II-III
CAPOX
(4 cycles)
IRM
(RECIST)
83%
100%
Yokomizo H et al,
ESMO 2014
47
II-III
FOLFOX
(4 cycles)
TDM
(RECIST)
34%
96%
FFCD 1102 (analyse
intermédiaire)
21
IV
FOLFIRINOX
(8 cycles)
IRM
(Volume)
52%
100%
• Des réponses histologiques complètes
Buchs NC et al, Ann Surg Oncol 2014 ; Naiken SP et al, BMC Surg 2014
Chimiothérapie et contrôle des
symptômes rectaux
n
Situation
Chimio
Evaluation
clinique
Amélioration
ou disparition
Chau I et al,
Br J Cancer 2003
36
II-III
5FU + mitomycine
(12 sem)
15 items
65%
Chau I et al,
Lancet Oncol 2010
105
II-III
CAPOX
(4 cycles)
4 items
86%
Schrag D et al,
J Clin Oncol 2014
30
II-III
FOLFOX + beva
(4 + 2 cycles)
?
FFCD 1102 (analyse
intermédiaire)
30
IV
FOLFIRINOX
(8 cycles)
8 items
100%
>90%
100%
Chirurgie du primitif au cours
du suivi ?
Valeur pronostique résection primitif?
Métastases non résécables
Traitement
n patients
Survie
(mois)
Venderbosch S et al,
Ann Surg Oncol 2011 (CAIRO1)
Chirurgie
Chimio
258 (65%)
141 (35%)
16,7
11,4*
Venderbosch S et al,
Ann Surg Oncol 2011 (CAIRO2)
Chirurgie
Chimio
289 (65%)
159 (35%)
20,7
13,4*
Ferrand F et al, Eur J Cancer
2013 (FFCD 9601)
Chirurgie
Chimio
156 (72%)
60 (28%)
16,3
9,5*
Gresham Get al,
Ann Surg Oncol 2014
Chirurgie
Chimio
378 (73%)
139 (27%)
17,9
7,9*
Yoon YS et al,
J Surg Oncol 2014
Chirurgie
Chimio
195 (75%)
66 (25%)
21
10*
* p<0,05
Des biais multiples
Groupe non réséqué :
• plus vieux
• moins bon état général
• maladie
métastatique
plus évoluée
: envahissement
Survies
des patients
du groupe
non réséqué
hépatique, site extra-hépatique,
nombre de site
≤ 12 mois
• marqueurs plus élevés
• plus de cancer du rectum
• moins de chimiothérapie
Venderbosch S et al, Ann Surg Oncol 2011 ; Ferrand F et al, Eur J Cancer 2013 ;
Gresham G et al, Ann Surg Oncol 2014 ; Yoon YS et al, J Surg Oncol 2014
Intérêt chez des patients
sélectionnés?
• Pas de bénéfice si envahissement hépatique > 25%
Yoon YS et al, J Surg Oncol 2014
• Pas de bénéfice si ≥ 2 sites métastatiques
Venderbosch S et al, Ann Surg Oncol 2011
Problématiques spécifiques au cancer du rectum
• Morbidité proctectomie > colectomie
• Faut-il amputer des patients avec métastases non résécables?
• Quelle qualité de vie après résection inter-sphinctérienne?
• Place de la RT ou RCT avant résection?
Conclusion
Conclusion anti-EGFR 1ère ligne
• Place renforcée si RAS non muté en 1ère ligne
• Survie globale :
- Bénéfice FIRE-3 et PEAK
- CALGB/SWOG 80405 : données immatures
• Taux de réponse :
- Taux de réponse ≈ 70% avec FOLFOX ou FOLFIRI
Intérêt +++
si métastases potentiellement résécables
si maladie symptomatique ou étendue
Conclusion Stratégie 1ère ligne
• Réponse tumorale : nouvel objectif thérapeutique ?
Les données sur les stratégies séquentielle vs combinée
sont elles encore valables ?
• Opinion personnelle :
- privilégier bichimiothérapie + thérapie ciblée en 1ère ligne
quand cela est possible
- discuter trichimiothérapie + thérapie ciblée dans certains
cas particuliers
- désescalade thérapeutique si réponse partielle
Conclusion résection du primitif
• Résection 1ère :
- possible en cas de cancer du côlon (cœlioscopie +++)
- non indiquée si cancer du rectum
• Valeur pronostique de la résection du primitif ???
Des essais thérapeutiques en cours :
- « CLIMAT » pour les cancer du côlon M+
- « GRECCAR 08 » pour les cancers du rectum M+
Merci de votre attention