Résistance à la protéine C activée
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Résistance à la protéine C activée
Résistance à la protéine C activée La résistance à la protéine C activée (RPCa) est une anomalie décrite par Dahlbäck en 1993. Dès 1994, Bertina découvre que le phénomène détecté par le test original reflète, dans 90 à 95 % des cas, la présence d’une mutation sur le gène du facteur V (FV). Cette mutation conduit au remplacement en position 506 d’une arginine par une glutamine (Arg506Gln), ce qui affecte un des sites de clivage du FV par la PCa. De ce fait, le FV « résiste » à l’inactivation par la PCa. Le FV muté est désigné sous le nom de FV Leiden, du nom de la ville où l’anomalie a été décrite. La RPCa est la plus fréquente des anomalies biologiques retrouvées chez les patients ayant des antécédents personnels de thrombose veineuse (de l’ordre de 20 %). Des phénomènes de RPCa acquise sont décrits dans différentes situations : grossesse, contraception orale, estrogénothérapie, élévation des taux de facteur VIII (FVIII), déficit en protéine S (PS) ou présence d’anticoagulant circulant (ACC). Tests de 1re génération Le test initialement mis au point par Dahlbäck repose sur la mesure du TCA et de son allongement en présence de PCa exogène. Le résultat est habituellement exprimé sous forme du ratio (TCA + PCa)/TCA natif. La résistance se mesure par l’absence d’allongement du (TCA + PCa). Ce test, dit de « première génération », détecte la présence du FV Leiden, mais il est influencé par les traitements anticoagulants, la présence d’ACC, les déficits en PS et le taux de FVIII. Néanmoins, les études ont montré que le test de 1re génération permet également de détecter une RPCa héréditaire, non liée à la présence du FV Leiden, qui est un facteur de risque de thrombose veineuse, indépendamment des taux de FVIII, de l’âge et du sexe. Ce risque est environ 2 fois supérieur à celui de la population normale. Les mécanismes génétiques de cette RPCa ne sont pas identifiés. Tests de 2e et 3e génération Des tests dits de « 2e génération » ont rapidement été développés pour améliorer la sensibilité et la spécificité du test vis-à-vis du FV Leiden. Ils utilisent la dilution du plasma à tester dans du plasma déficitaire en facteur V et autorisent aussi le dépistage chez les patients traités par AVK. Certains tests possèdent des inhibiteurs d’héparine, rendant également leur utilisation possible chez les patients sous héparine. L’interprétation des résultats reste parfois difficile en cas de déficit en FV ou en présence d’un ACC. Les résultats sont exprimés sous forme d’un ratio, normalisé ou pas, et leur interprétation dépend du test utilisé. Il est recommandé d’établir ses propres valeurs normales en se fondant sur l’étude d’une population normale au laboratoire. Comme les tests de 1re génération, les tests de 2e génération détectent également une RPCa liée à un risque de thrombose veineuse, indépendamment de la présence de FV Leiden et des taux de FVIII. Il existe un test dit de « 3e génération ». Dans ce test, c’est le venin de crotale qui active directement le facteur X et déclenche la coagulation en milieu calcique. Après dilution en plasma déficient en FV, on mesure le temps de coagulation en présence de PCa purifiée. Les résultats sont interprétés en fonction d’un seuil, 120 secondes, au-dessus duquel ils sont considérés comme normaux. La seule limite de ce test est le taux de FV du patient, qui doit être supérieur à 50 %. Les tests de 3e génération sont très sensibles et très spécifiques : ils ne détectent que la RPCa liée au FV Leiden. Plus spécifiques du FV, les tests de 2e et 3e génération sont un reflet moins exact de la régulation complexe par le système de la protéine C que les tests de 1re génération. Le FVIIIa est l’autre substrat de la PCa et le taux de FVIIIa du patient est un composant important de réponse à la PCa. Cela suggère que la RPCa non liée au FV Leiden dépendrait de l’efficacité de l’inactivation du FVIIIa par la PCa. Anomalies génétiques Les tests de dépistage de la RPCa sont des tests phénotypiques qui permettent de sélectionner les patients chez lesquels la recherche de la mutation Leiden du FV doit être effectuée. L’analyse moléculaire est ensuite indispensable : en effet, elle permet d’affirmer la présence du facteur V Leiden, et elle seule permet de préciser s’il s’agit d’un sujet hétérozygote ou homozygote pour la mutation. La découverte du facteur V Leiden a conduit à rechercher activement des mutations de l’autre site du clivage du FVa, l’Arg306. En 1998, deux variants ont ainsi été décrits : FV Hongkong (Arg306Gly) et FV Cambridge (Arg306Thr). Ces variants sont rares et montrent une RPCa modérée in vitro. Cela serait dû à la présence de sites de clivage alternatifs qui deviennent opérationnels quand le clivage ne se produit pas normalement en Arg306. Un autre variant rare, le FV Liverpool, est responsable d’une RPCa par un mécanisme qui ne fait pas intervenir les sites de clivage, mais par un encombrement stérique qui empêche l’accès aux sites de clivage. Ces variants sont trop rares pour être recherchés en routine. ☞ ( Facteur V, Facteur V Leiden, Thrombose (bilan de) Guerrero F, Arnaud C, Nguyen F, Boneu B, Sié P. Comparison of three activated protein C resistance tests in the risk assessment of venous thrombosis in non-carriers of the factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 2006 ; 95 : 728-734.