HÉMATOLOGIE

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Syndromes myéloprolifératifs :
de grandes avancées cliniques grâce aux thérapies ciblées
Compte rendu de la
53e Assemblée/Exposition annuelle de l’American Society of Hematology
San Diego, Californie / 10-13 décembre 2011
San Diego - À mesure que s’enrichissent nos connaissances sur la physiopathologie moléculaire des syndromes
myéloprolifératifs (SMP), des agents vraisemblablement capables d’inhiber des étapes clés du processus morbide voient
le jour. Dans la myélofibrose, la polycythémie vraie et la thrombopénie essentielle, il a été établi que la voie des janus
kinases (JAK) jouait un rôle clé et qu’elle constituait une cible séduisante pour la maîtrise de la maladie. Bien que d’autres
agents, y compris des immunomodulateurs, demeurent à l’étude, la découverte des avantages éventuels de l’inhibition
d’un médiateur central de l’expression clinique des SMP a accéléré l’évaluation de plusieurs inhibiteurs de JAK, dont un
qui a fait l’objet de deux essais de phase III simultanés. Les essais cliniques réalisés à ce jour n’avaient pas la puissance
statistique nécessaire pour objectiver un gain de survie, mais ils montrent une régression marquée des symptômes.
Rédactrice médicals en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec
Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) – notamment la
myélofibrose (MF), la polycythémie vraie (PV), la thrombopénie
essentielle (TE), la leucémie myéloïde chronique, la leucémie
chronique à neutrophiles, la leucémie chronique à éosinophiles et
la leucémie à mastocytes – se développent quand une anomalie
de la lignée myéloïde accélère l’hématopoïèse, ce qui entraîne
l’apparition d’une fibrose dans la moelle osseuse, une surproduction
d’hématies et la synthèse de plaquettes dysfonctionnelles. Tous ces
syndromes peuvent entraîner une splénomégalie, un risque accru de
thrombose et l’apparition de symptômes invalidants. Les mutations
des janus kinases (JAK) isolées dans la MF, la TE et la PV sont très
répandues, leur fréquence variant entre 50 % (MF et TE) et 95 %
(PV) des cas. La dérégulation fonctionnelle des JAK peut survenir
en l’absence de mutations pour diverses raisons, par exemple une
anomalie de la boucle d’activation du domaine catalytique.
Au vu des nouvelles données indiquant que les inhibiteurs de JAK
exercent des effets bénéfiques dans plusieurs SMP, même en l’absence
de mutations de JAK, l’inhibition ciblée de la voie JAK-STAT
semble importante. La majorité des cas de MF, de PV et de TE, tant
primaires que secondaires, se caractérisent par la mutation V617F
connue pour entraîner un gain de fonction de JAK2. «Certes, il
s’agit d’une cible potentiellement importante du traitement, mais
nous savons également que le type sauvage de JAK2 joue un rôle
clé dans l’hématopoïèse normale. Il pourrait donc être important
d’inhiber JAK2, mais il faut le faire sélectivement afin de ne pas
nuire au fonctionnement normal de la moelle», explique le Dr Srdan
Verstovsek, Département des leucémies, M.D. Anderson Cancer
Center, University of Texas, Houston.
La voie de signalisation JAK s’est avérée une cible prometteuse
non seulement dans les syndromes myéloprolifératifs, mais aussi
dans un certain nombre de processus prolifératifs comme les cancers
et de processus auto-immuns au cours de maladies inflammatoires
comme la polyarthrite rhumatoïde. Plusieurs inhibiteurs de JAK
sont donc à l’étude dans différentes indications cliniques.
Études COMFORT
Les données de phase III qui ont récemment amené la FDA à
homologuer un inhibiteur de JAK dans la MF ont été dévoilées
au congrès 2011 de l’American Society of Clinical Oncology
(ASCO), puis mises à jour au congrès 2011 de l’American Society
of Hematology (ASH). L’agent étudié, le ruxolitinib, a fait l’objet
de deux essais cliniques menés simultanément, COMFORT-I et
COMFORT-II.
«La constance de l’effet dans tous les sous-groupes est
le résultat le plus important des analyses récentes des essais
COMFORT. L’avantage relatif associé au ruxolitinib par rapport
au meilleur traitement disponible a été observé sans égard au
syndrome myéloprolifératif, à la présence ou à l’absence de la
mutation V617F, à l’âge (≤65 ou >65 ans) et à la stratification
en fonction du volume de la rate», explique la Dre Claire N.
Harrison, Département d’hématologie, Guy’s and St. Thomas
NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni (Figure 1). Aux
yeux des chercheurs, le meilleur traitement disponible désignait
l’hydroxyurée et divers agents utilisés dans le traitement de
l’anémie, comme la prednisone à faible dose, les agents qui
stimulent l’érythropoïèse ou les androgènes, explique-t-elle.
De plan similaire, les deux essais COMFORT regroupaient
des patients atteints de MF, de MF post-PV (MF-PPV) ou de
MF post-TE (MF-PTE), à risque intermédiaire ou élevé dans
Figure 1. COMFORT-II : Efficacité par sous-groupe
Proportion, dans chaque sous-groupe, de patients dont le volume de la rate avait diminué de ≥35 % après 48 semaines de traitement
n=144
88
56
108
35
74
70
20
48
76
36
108
97
97
72
72
76
68
63
81
Taux de réponse des patients ayant reçu le MTD
Tous les patients sous ruloxitinib
Dose initiale de 20 mg 2 fois/jour
Dose initiale de 15 mg 2 fois/jour
Mutation JAK2-V617F présente
Mutation JAK2-V617F absente
Risque intermédiaire-2
Risque élevé
MF-PTE
MF-PPV
MF primitive
Hydroxyurée jamais reçue
Hydroxyurée déjà reçue
Taille de la rate au départ >10 cm
Taille de la rate au départ ≤10 cm
Volume initial de la rate >médiane
Volume initial de la rate ≤médiane
Âge >65 ans
Âge ≤65 ans
Femme
Homme
0,1 0,2
0,3
MTD = meilleur traitement disponible
0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
Taux de réponse
1,0
D’après Harrison et al. ASH 2011, affiche 279.
Figure 2. COMFORT-I : Mise à jour de la survie globale (intention de traiter)
Probabilité de survie
1,0
0,8
HR 0,50; IC à 95 % : 0,25-0,98
p=0,04
0,6
Ruxolitinib
Placebo
0,4
Nombre de patients à risque – ruxolitinib
0,2
155 155 155 154 153
152 148
144 143 143 140
134 102
68
52
37
18
8
3
148 147 147 142
139 132 131 123
115
83
58
45
35
20
9
3
12
28
44
48
52
56
60
64
68
72
Nombre de patients à risque – placebo
0,0
154 152
0
4
151
8
16
20
24
32
36 40
Semaines
76
Analyse de survie globale réalisée au moment de la mise à jour prévue au protocole des données d'innocuité. Date limite de collecte des
données : 4 mois après la date limite de collecte des données pour l'analyse principale de l'innocuité
Après un suivi d'une durée médiane de 51 semaines, on avait enregistré 13 (8,4 %) décès dans le groupe ruxolitinib vs 24 (15,7 %)
dans le groupe placebo.
D’après Verstovsek et al, ASH 2011, affiche 278.
Figure 3. Études COMFORT :
Variation moyenne du volume de la rate au fil du temps, vs volume initial
Volume de la rate (IRM ou TDM)
20
Placebo
MTD
15
10
5
0
-5
0
12
24
36
Taille palpable de la rate
20
Variation moyenne en % vs valeurs
initiales (± écart-type)
Variation moyenne en % vs valeurs
initiales (± écart-type)
tous les cas. Dans le cadre de l’essai
COMFORT-I, auquel participaient des
centres du Canada, 309 patients ont été
randomisés de façon à recevoir par voie
orale du ruxolitinib à raison de 15 ou 20 mg
2 fois/jour, selon leur nombre de plaquettes,
ou un placebo. Lors de l’essai COMFORTII, qui s’est déroulé en Europe, 219 patients
ont été randomisés de façon à recevoir
l’inhibiteur de JAK2 à l’une ou l’autre des
posologies selon leur nombre de plaquettes
ou le meilleur traitement disponible, qui
pouvait inclure de l’hydroxyurée, des
transfusions sanguines, des corticostéroïdes,
de l’allopurinol et d’autres traitements
souvent utilisés dans les soins de soutien.
Les résultats des deux essais se renforcent
mutuellement. Après 24 semaines de
traitement, on a observé une réduction
de ≥35 % du volume de la rate chez 42 %
des sujets de COMFORT-I vs 1 % des
témoins sous placebo (p<0,0001). Dans
le cadre de COMFORT-II, toujours après
24 semaines de traitement, les proportions
se chiffraient à 31,9 % dans le groupe de
traitement actif et à 0 % dans le groupe du
meilleur traitement disponible (p<0,0001).
Au chapitre du score total de symptômes
(malaises abdominaux, satiété précoce,
prurit, sueurs nocturnes et douleur osseuse),
la proportion de sujets de COMFORT-I chez
qui on a observé une diminution de ≥50 %
était aussi significativement plus marquée
dans le groupe ruxolitinib (45,9 % vs 5,3 %;
p<0,0001). Bien que la puissance des essais
COMFORT n’ait pas été suffisante pour
objectiver une différence entre les groupes
sur le plan de la survie dans COMFORT-I,
l’inhibition de JAK a augmenté de 50 % la
probabilité relative de survie (HR 0,50; IC à
95 % : 0,25-0,98; p=0,04) (Figure 2).
Une analyse post hoc des essais
COMFORT a apporté plus de détails
sur l’importance relative d’un traitement
efficace de la MF. Au chapitre de l’issue
clinique, on n’a observé aucune différence
entre les témoins de COMFORT-II
qui recevaient le meilleur traitement
disponible et les témoins de COMFORT-I qui
recevaient un placebo, explique le Dr Ruben
Mesa, Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona
(Figure 3). En fait, «dans ces deux groupes,
il n’y a eu aucune amélioration cliniquement
significative entre le début et la fin de l’étude
quant aux scores de symptômes ou de qualité
de vie», et l’augmentation du volume de
la rate était «similaire numériquement
parlant». En effet, les données semblent
48
Placebo
MTD
15
10
5
0
-5
0
12
Semaine
MTD (n) = 72
Placebo (n) = 154
60
132
45
106
MTD = meilleur traitement disponible
D’après Mesa et al. ASH 2011, affiche 1753.
24
36
48
30
44
31
14
Semaine
40
46
34
13
72 63 56 50 49
154 147 141 136 123
41
108
MTD = meilleur traitement disponible
indiquer qu’avant l’avènement du ruloxitinib,
Figure 4. Variation moyenne ajustée du score de qualité de vie globale et des le meilleur traitement disponible était associé
scores fonctionnels, vs scores initiaux, selon le questionnaire
à «une amélioration négligeable du volume de
QLQ-30C de l’OERTC
la rate, des symptômes ou de la qualité de vie».
Le protocole de l’essai COMFORT-II
Différence
Aggravation
Amélioration
(IC à 95 %)
prévoyait une analyse rigoureuse de la
*,† 9,2 État de santé général/
qualité de vie. Au cours de l’essai, en effet,
8,8 (3,8-13,7)
0,4
Qualité de vie
les patients devaient répondre régulièrement
*
Capacité physique
7,9 (3,9-11,9)
4,4
aux questionnaires QLQ-C30 et FACT-Lym,
fonctionnelleb
-3,5
tous deux mis au point par l’Organisation
*
6,0
européenne pour la recherche et le traitement
Adaptation aux divers rôlesb 12,7 (6,9-19,1)
-6,7 †
du cancer (OERTC). Le questionnaire
*,†
4,7
Fonctionnement socialc
6,6 (0,7-12,6)
QLQ-C30 évalue 5 aspects fonctionnels et 9
-1,9
symptômes. Quant au questionnaire FACT4,1
Adaptation émotive
4,5 (-0,5-0,6)
-0,4
Lym, il est conçu pour évaluer 4 aspects du
bien-être et permet notamment de suivre
0,4
Fonction cognitive
2,2 (-2,3-6,8)
-1,8
l’évolution de l’état émotionnel et social.
Ruxolitinib (n=126)
Ces questionnaires ont objectivé une
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
MTD (n=57)
Variation
moyenne
ajustée
vs
score
initial
détérioration de la qualité de vie chez de
Ajustement en fonction de l'âge, du sexe, du score initial et de la catégorie de risque; ruxolitinib, n=130; ruxolitinib, n=125;
nombreux patients qui recevaient le meilleur
*p<0,05 pour la différence de traitement (modèle mixte); Différence cliniquement significative
traitement disponible, alors que le ruloxitinib
D’après Harrison et al. ASH 2011, affiche 279.
a été associé à une amélioration constante
qui était non seulement statistiquement
soulève l’inhibition de JAK2 et qui ne se sont pas encore
significative, mais aussi «cliniquement importante», précise la
matérialisées dans les essais cliniques menés à ce jour. «Du fait
Dre Harrison (Figure 4).
qu’il n’entraîne pas de myélosuppression, cet inhibiteur de JAK2
revêt une importance particulière pour les patients atteints de MF
Données à l’appui de l’inhibition de JAK2
dont l’hématopoïèse est altérée.»
Le bénéfice associé à l’inhibition de JAK2 que l’on a observé
Stratégies prometteuses dans les SMP
dans les essais COMFORT, même en l’absence de la mutation
caractéristique V617F, valide le rôle clé de la voie JAK2 dans les
Cela dit, les inhibiteurs de JAK2 ne sont pas les seuls traitements
maladies étudiées et en tant que cible primordiale du traitement.
prometteurs dans les SMP. Plusieurs séries de nouvelles données
Il n’est donc pas étonnant que d’autres inhibiteurs de JAK2 soient
ont été présentées sur les immunomodulateurs, les inhibiteurs
en développement. Des essais cliniques portant sur plusieurs
des histone déacétylases (HDAC) et l’interféron alfa-2a pégylé.
agents, entre autres un essai de phase II sur le pacritinib, ont été
Dans le cadre d’un résumé de trois essais consécutifs sur le
présentés au congrès. Dans l’ensemble, ces essais sont venus
pomalidomide, un immunomodulateur, on a présenté des données
ajouter du poids à la pertinence de l’inhibition de JAK2 dans ces
sur 82 patients, dont 63 avaient été évalués lors d’un essai de
maladies. Dans le cadre d’un essai de phase II non comparatif sur
phase III. Au départ, les patients dépendaient tous de transfusions
le pacritinib, qui visait surtout à évaluer la variation du volume de
de concentrés érythrocytaires. Même si seulement 22 (27 %)
la rate et l’innocuité du traitement, 34 patients atteints de MF et de
répondaient aux critères de réponse prédéfinis de régression de
splénomégalie ont reçu 400 mg/jour comme dose initiale.
l’anémie, l’état clinique de 21 (96 %) répondeurs s’était amélioré
«Nous avons noté une diminution de la splénomégalie
en quelques mois de traitement.
palpable chez près de 90 % des patients, une diminution ≥50 %
Les deux meilleurs prédicteurs de la réponse étaient la présence
chez 44 % des patients et une régression clinique chez 18 %
de la mutation JAK2-V617F et l’absence de splénomégalie,
des sujets», souligne le Dr Rami S. Komrokji, Moffitt Cancer
explique le Dr Kebede Begna, Mayo Clinic, Rochester, New York.
Center, Tampa, Floride. Fait digne de mention, la diminution du
Si la survenue de neuropathies périphériques fait parfois obstacle
volume de la rate était comparable chez tous les patients, que le
au traitement à long terme, certains patients ont pu demeurer sous
nombre de plaquettes ait été faible ou normal. Après 6 mois de
pomalidomide jusqu’à 36 mois.
suivi, la diminution du volume de la rate était corrélée avec une
Le givinostat, inhibiteur des HDAC qui cible les cellules
diminution significative des symptômes de la MF, notamment les
caractérisées par la mutation JAK2-V617F, a été évalué chez
douleurs abdominales, les douleurs osseuses et la fatigue. Les
44 patients atteints de PV qui ne répondaient pas à la dose
effets indésirables étaient de nature digestive pour la plupart, mais
maximale tolérée d’hydroxyurée. Dans un essai de phase II, les
ils étaient de faible intensité et pouvaient être traités, poursuit le
patients demeuraient sous hydroxyurée et étaient randomisés de
Dr Komrokji.
façon à recevoir du givinostat à 50 ou 100 mg. La régression des
«Dans le traitement de la splénomégalie et des symptômes
symptômes, qui ne différait pas de façon marquée entre les deux
constitutionnels associés à la MF, le pacritinib offre une efficacité
groupes, a été observée chez 95 % des patients. Le traitement a
prometteuse à une dose qui n’entraîne qu’une myélosuppression
été particulièrement efficace pour soulager le prurit, affirme le
minime, ajoute-t-il, faisant en cela allusion aux craintes que
a
a
b
†
c
Dr Guido Finazzi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Italie. Tous les
effets indésirables liés au traitement, y compris la diarrhée et la
thrombopénie, étaient de grade 2 ou inférieur, de sorte que le
développement de cet agent vaut la peine d’être poursuivi, surtout
chez les patients présentant un prurit réfractaire.
Plusieurs études sur l’interféron alfa-2a pégylé ont été
présentées au congrès, dont une à laquelle plusieurs établissements
ont participé. Dans le cadre de cette étude rétrospective, les taux
de réponse ont été évalués chez 115 patients, dont 54 (47 %)
souffraient de PV, 44 (38 %) de TE et 17 (15 %) de MF. La
majorité des patients avaient déjà reçu au moins un traitement,
notamment l’hydroxyurée, l’anagrélide, l’AAS, un interféron non
pégylé ou des saignées. La dose initiale médiane se chiffrait à 45 g
(22,5 à 100 g).
Les taux de réponse étaient élevés dans les trois sous-types
de SMP, et environ la moitié des patients atteints de PV et de
TE ont obtenu une réponse complète. Les signes de toxicité, tant
hématologique que non hématologique, étaient généralement
légers, précise l’auteure principale, la Dre Krisstina Gowin, Keck
School of Medicine, University of Southern California, LosAngeles.
Bien que 17 % des patients aient abandonné le traitement pour
cause de toxicité, le traitement a été qualifié de «bien toléré»,
compte tenu, en particulier, de l’activité du traitement contre
les symptômes des SMP. «Comme le traitement cytoréducteur
avait échoué chez la majorité des patients, ces résultats étayent
l’efficacité de l’interféron alfa-2a pégylé rapportée antérieurement
dans les SMP», poursuit la Dre Gowin.
Résumé
Les résultats d’une étude de phase III sur un inhibiteur de JAK –
notamment une diminution substantielle du volume de la rate et une
impressionnante régression des symptômes – témoignent des progrès
que l’on réalise dans le traitement des SMP. Cet essai a d’ailleurs
mené à l’homologation de cet agent dans le traitement de la MF aux
États-Unis. D’autres inhibiteurs de JAK sont en développement,
et des traitements dotés d’autres modes d’action pourraient élargir
l’éventail d’options dans le traitement de ces maladies. L’activité que
l’on observe dans ce domaine est fort encourageante vu le nombre
restreint d’options de traitement à ce jour.
Questions et réponses
Les questions et réponses qui suivent sont tirées d’un entretien avec la
Dre Claire N. Harrison, Département d’hématologie, Guy’s and St. Thomas NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni.
Q : Aux États-Unis, la FDA a homologué le ruxolitinib dans le traitement des SMP sur la foi des essais COMFORT. Comment pensezvous utiliser cet agent dans la pratique?
R :Je serais portée, je crois, à le prescrire à tous mes patients atteints de MF symptomatique. La régression des symptômes dans les essais
COMFORT m’a vraiment impressionnée. À vrai dire, la recul de ces symptômes très débilitants a été spectaculaire. Je serais même tentée de
prescrire du ruxolitinib dans les cas de SMP à risque intermédiaire, pour autant que les patients aient une splénomégalie et des symptômes.
Q : A-t-il été nécessaire de diminuer la dose ou d’apporter d’autres modifications au traitement en raison d’effets indésirables chez
certains patients?
R : Il n’y a eu aucun effet indésirable grave dans notre essai. Dans certains cas, selon la dose administrée, nous avons observé une réapparition
des symptômes de MF, mais aucun effet indésirable n’a nécessité de diminution de la dose. Au début de l’étude, la dose de 20 mg a été
associée à un taux de réponse plus élevé que la dose de 15 mg, mais au terme des 48 semaines, il n’y avait aucune différence, et la dose
plus forte n’a pas semblé associée à une hausse importante du risque d’effets indésirables.
Q : Le ruxolitinib est-il associé à un gain de survie?
R :COMFORT-II n’avait pas la puissance statistique voulue pour évaluer la survie, mais COMFORT-I a objectivé un gain de survie significatif par
rapport au placebo. La poursuite du traitement nous permettra avec le temps d’accumuler des données sur l’issue clinique à long terme. Le profil
de tolérabilité donne tout lieu de croire que le traitement à long terme est une réelle possibilité, mais nous avons besoin d’un suivi plus long pour
mieux évaluer l’innocuité, le risque de résistance et la possibilité d’une maîtrise indéfinie de la maladie.
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