Des recommandations pour le traitement néonatal par surfactant

Document de principes
Des recommandations pour le
traitement néonatal par surfactant exogène
DJ Davis, KJ Barrington; Société canadienne de pédiatrie
Comité d’étude du foetus et du nouveau-né
Paediatr Child Health 2005;10(2):119-27
Affichage : le 22 février 2005 Mise à jour : le 30 janvier 2015 Reconduit : le 30 janvier 2017
Le traitement par surfactant exogène est une pratique
bien établie chez les nourrissons souffrant de détresse
respiratoire. De nombreux aspects de son usage ont
fait l’objet de bonnes évaluations, dans le cadre
d’excellents
essais
cliniques
et
d’analyses
systématiques. Le présent énoncé résume les
données probantes et présente des recommandations
quant à l’usage du traitement par surfactant exogène
dans diverses situations cliniques.
Historique
En 1959, Avery et Mead [1] ont rendu compte du déficit
de substances actives de surface dans les poumons
des prématurés souffrant d’un syndrome de détresse
respiratoire (SDR). Cette constatation a suscité la
tenue d’essais cliniques sur les substances actives de
surface artificielles chez les bébés souffrant de SDR [2]
[3]. Depuis, les surfactants ont fait l’objet de plusieurs
essais aléatoires et contrôlés (EAC) d’envergure bien
conçus, qui permettent de procéder à la présente
analyse détaillée des indications, des risques et des
bénéfices de ce traitement.
La méthodologie d’élaboration de l’énoncé
Une recherche dans la Cochrane Database of
Systematic Reviews (Cochrane Collaboration) [4] et
dans la Database of Abstracts of Reviews of
Effectiveness (DARE) (université de York, York,
Royaume-Uni) a été effectuée pour obtenir des
analyses systématiques. Pour ce qui est des aspects
du traitement par surfactant exogène non explorés
dans ces analyses, une recherche dans MEDLINE
pour les années 1986 à 2003 a permis d’obtenir et
d’étudier tous les EAC disponibles à cet égard. Les
questions à élucider incluaient le rôle des surfactants
en cas d’hémorragie pulmonaire et de pneumonies
néonatales, le recours à la corticothérapie anténatale
associée au traitement par surfactant exogène et la
fréquence ou les indications de reprise du traitement.
La recherche a été limitée aux articles sur les
nouveau-nés humains rédigés en anglais, en français,
en allemand et en espagnol. Il a été possible de
répondre aux questions suivantes sur l’usage optimal
des traitements par surfactant exogène à l’aide de
l’information tirée des analyses bibliographiques
décrites ci-dessus.
Quels sont les indications et les bienfaits du
traitement par surfactant exogène?
D’ordinaire, le SDR se définit par la présence d’une
détresse respiratoire aiguë avec perturbation des
échanges gazeux chez un prématuré, décelée selon
une évolution clinique classique ou par radiographie
(aspect en verre dépoli, bronchogrammes aériens et
diminution du volume pulmonaire). Les poumons des
prématurés atteints de SDR sont immatures, à la fois
d’un point de vue anatomique et biochimique. Ils ne
synthétisent ni ne sécrètent les surfactants
correctement. En général, les surfactants recouvrent
les surfaces alvéolaires des poumons, réduisant ainsi
la tension de surface et prévenant l’atélectasie. Le
traitement par surfactant exogène, utilisé sous forme
de traitement de rattrapage ou de prophylaxie par
surfactant naturel, réduit la mortalité (qualité de
preuves 1a [tableau 1]) et plusieurs aspects de la
morbidité chez les bébés souffrant de SDR [5]-[13]. Ces
morbidités incluent des déficits d’oxygénation, une
incidence
de
syndromes
d'écoulement
d'air
(pneumothorax et emphysème pulmonaire interstitiel)
et la durée de la ventilation assistée (qualité de
preuves 1a). Le traitement par surfactant exogène
accroît la probabilité de survie sans dysplasie
bronchopulmonaire
(DBP,
également
désignée
maladie pulmonaire chronique du prématuré), en
grande partie grâce à une amélioration du taux de
survie plutôt qu’à une diminution de l’incidence de
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DBP. Les bébés traités par surfactant exogène sont
hospitalisés moins longtemps et génèrent moins de
dépenses en soins intensifs [14]-[19] par rapport à des
nourrissons témoins sélectionnés au hasard n'ayant
pas reçu de surfactants. L’augmentation de la survie
ne provoque pas d’accroissement des issues
neurodéveloppementales négatives (qualité de
preuves 1a).
1b Essai aléatoire et contrôlé isolé (dont l’IC est étroit)
méconiale, la pneumonie et l’hémorragie pulmonaire.
Diverses substances, y compris l’albumine, le
méconium et le sang, inhibent la fonction des
surfactants [20]-[22]. Deux EAC [23][24] menées chez des
bébés atteints d’un grave syndrome d’aspiration
méconiale, ont révélé les bienfaits du traitement par
surfactant exogène. L’un portait sur des nourrissons
ayant besoin de 100 % d’oxygène et présentant un
indice d’oxygénation supérieur à 15 [24], et l’autre, sur
des nourrissons ayant besoin de plus de 50 %
d’oxygène et présentant un ratio de pression artérielle
et alvéolaire d’oxygène inférieur à 0,22 [23]. Une
analyse systématique n’a démontré aucune différence
du taux de mortalité ou de pneumothorax, mais a
révélé une diminution du besoin d’oxygénation
extracorporelle [25] (qualité de preuves 1a).
2a Analyse systématique (homogène) d’études de cohortes
Recommandation
TABLEAU 1
Qualité de preuves utilisée dans le présent énoncé
Qualité de preuves
1a Analyse systématique (homogène) d’essais aléatoires et contrôlés
2b Analyse de cohorte isolée (ou essai aléatoire et contrôlé de mauvaise
qualité,
p. ex., < 80 % de suivi)
3a Analyse systématique (homogène) d’études cas-témoins
3b Étude cas-témoins isolée
4 Série de cas (et études de cohorte et cas-témoins de mauvaise qualité)
5 Avis de spécialiste sans évaluation critique explicite ou fondée sur la
physiologie, des
« recherches fondamentales » ou des principes de base.
• Les nourrissons intubés souffrant d’un syndrome
d’aspiration méconiale ayant besoin de plus de 50
% d’oxygène devraient recevoir un traitement par
surfactant exogène (catégorie A).
Le lavage bronchoalvéolaire au surfactant en cas de
syndrome d’aspiration méconiale pourrait être efficace
mais exige des études plus approfondies, car seul un
petit essai contrôlé [26] a été mené à ce sujet,
démontrant des bienfaits physiologiques éventuels à
court terme. Toutefois, aucun bienfait clinique marqué
n’a été relevé par rapport à un groupe ayant subi un
traitement de rattrapage par surfactant exogène.
Catégories de recommandation
A Études uniformes de niveau 1
B Études uniformes de niveau 2 ou 3
C Études de niveau 4
D Études de niveau 5, études conflictuelles incohérentes ou études non
décisives de quelque niveau que ce soit
Recommandation
• Les nourrissons intubés atteints de SDR devraient
recevoir un traitement par surfactant exogène
(catégorie A).
Un déficit ou une dysfonction secondaire du surfactant
se produit dans d’autres troubles respiratoires du
nouveau-né, y compris le syndrome d’aspiration
2 | DES RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT NÉONATAL PAR SURFACTANT EXOGÈNE
Le recours au traitement par surfactant exogène en
cas de pneumonie néonatale n’a pas été étudié
comme il se doit. D’après une analyse de sous-groupe
de nouveau-nés presque à terme souffrant
d’insuffisance respiratoire tirée de l’EAC prospective
de Lotze et coll. [24], les nouveau-nés atteints de sepsis
traités par surfactant exogène présentaient une
réduction du besoin d’oxygénation extracorporelle de
40 %. D’autres séries de cas de pneumonie
bactérienne néonatale semblent démontrer qu’un
traitement par surfactant exogène est bénéfique [27]-[29]
(qualité de preuves 4).
Recommandation
• Les nourrissons malades atteints de pneumonie et
dont l’indice d’oxygénation est supérieur à 15
devraient recevoir un traitement par surfactant
exogène (catégorie C).
Dans le cadre d’essais contrôlés, le traitement par
surfactant exogène accroît l’incidence d’hémorragie
pulmonaire [30]. Toutefois, puisqu’il est démontré que
l’hémoglobine et d’autres composants sanguins,
comme le fibrinogène, ont de graves effets
indésirables sur la fonction des surfactants [31], le
traitement par surfactant exogène a également été
utilisé pour soigner des hémorragies pulmonaires.
Aucun EAC ne traite du recours à ce traitement dans
une telle situation. L’hémorragie pulmonaire est
souvent très aiguë et imprévisible, et elle entraîne une
rapide détérioration qui rendrait difficile la tenue d’un
EAC formel. Cependant, l’incidence d’hémorragie
pulmonaire chez les nourrissons les plus immatures
peut atteindre 28 %, ce qui laisse supposer la
possibilité de procéder à un essai ciblé [32]. Une étude
de cohorte rétrospective démontre une amélioration
aiguë et substantielle de l’oxygénation des bébés
souffrant d’hémorragie pulmonaire qui présentaient
une grave atteinte clinique pendant un traitement par
surfactant exogène [33] (qualité de preuves 4).
Recommandation
• Les
nouveaux-nés
intubés
atteints
d’une
hémorragie
pulmonaire
qui
entraîne
une
détérioration clinique devraient recevoir un
traitement par surfactant exogène, lequel
constituera l’un des éléments de leurs soins
cliniques (catégorie C).
Enfin, en cas d’hypoplasie pulmonaire et de hernie
diaphragmatique congénitale, seule l’étude de petites
séries de cas a été menée [34][35], et aucune conclusion
n’a pu être tirée.
Quels sont les risques du traitement par
surfactant exogène?
Les risques à court terme du traitement par surfactant
exogène incluent la bradycardie et l’hypoxémie
pendant l’instillation, de même qu’un blocage du tube
endotrachéal [36]. On peut également remarquer une
augmentation des hémorragies pulmonaires après un
traitement, mais la mortalité attribuée aux hémorragies
pulmonaires n’augmente pas [37], et la mortalité globale
est moins élevée. Le risque relatif d’hémorragie
pulmonaire après un traitement par surfactant exogène
se situe à environ 1,47 (95 % IC 1,05 à 2,07) dans le
cadre d’essais [30]. Malheureusement, de nombreux
EAC sur le traitement par surfactant exogène n’ont pas
calculé cette issue. Les données d’études d’autopsies
n'ont pas défini clairement l'ampleur du risque non plus
[38]-[40] (qualité de preuves 1a). Aucune autre issue
clinique négative n’a augmenté par suite d’un
traitement par surfactant.
On remarque souvent une amélioration très rapide des
échanges gazeux chez les nourrissons traités par
surfactant exogène qui souffrent d’un déficit de
surfactant. Celle-ci s’accompagne d’une amélioration
remarquable de la compliance pulmonaire statique [41]
[42]. Par contre, lorsque la compliance dynamique est
mesurée, on remarque peu de changements aigus [43].
Cet écart s’explique par l’importante augmentation de
la capacité fonctionnelle résiduelle découlant du
recrutement du volume pulmonaire (qualité de preuves
1b). Par conséquent, les courbes pression-volume
sont normalisées, mais à moins de réduire les
pressions administrées, une distension exagérée peut
se produire. Une hyperventilation, accompagnée d’un
très faible PCO2, peut également être accidentelle.
Ainsi, le sevrage des pressions ventilatoires
administrées et des paramètres ventilatoires doit être
prévu
dans
les
quelques
minutes
suivant
l’administration de surfactant naturel, et les
dispensateurs de soins doivent connaître la nature et
la vitesse de ces changements.
Les surfactants naturels contiennent des protéines
(protéines-A du surfactant, protéines-B du surfactant)
de sources bovine ou porcine. Des questions ont été
soulevées quant à leurs effets immunologiques.
Jusqu’à présent, aucune donnée probante n’indique
de changements immunologiques justifiant des
inquiétudes cliniques. Les bébés souffrant de SDR
présentent des complexes immuns circulatoires
décelables orientés vers les protéines des surfactants,
mais ceux-ci ne semblent pas plus fréquents chez les
bébés traités par surfactant [44]-[48]. Une étude [44] a
démontré une plus faible incidence de protéines-A et B
antisurfactantes chez des bébés traités par surfactant
comparativement à des sujets témoins. Le petit
nombre de patients suivis pendant une période
prolongée n’affiche pas de taux décelables d’anticorps
aux protéines de surfactant exogène [49]. Les familles
peuvent préférer certaines sources de surfactants
étant donné la nature animale de la source. C’est
rarement un problème dans la pratique quotidienne,
mais il faut aborder la question de manière sensible.
Les surfactants exogènes approuvés sont produits
conformément aux normes de réglementation
d’innocuité microbiologique. Cependant, étant donné
l’incertitude reliée à la transmission de pathogènes
émergents tels que les prions, il est impossible, pour
l’instant, de commenter la possibilité de transmission
de ces agents.
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Qu’est-ce qui est préférable : Les surfactants
naturels ou synthétiques?
Au total, 11 études aléatoires comparant les
surfactants naturels aux surfactants synthétiques pour
les bébés souffrant de SDR ont fait l’objet d’analyses
systématiques [10]. L’analyse démontre que le taux de
mortalité global diminue avec l’usage de surfactants
naturels par rapport aux surfactants synthétiques (RR
de décès=0,86, 95 % IC 0,75 à 0,99; réduction
absolue de risque [RAR]=0,025, 95 % IC –0,047 à –
0,003; nombre de sujets à traiter [NST] par surfactant
naturel plutôt que synthétique pour prévenir un
décès=40, 95 % IC 21 à 333). La plupart des études
ont révélé que les bébés traités à l’aide de surfactant
naturel ont moins besoin d’oxygène et de ventilation
assistée pendant au moins trois jours après la dose,
par rapport aux bébés traités par surfactant
synthétique. Le syndrome de fuites d’air des poumons
est moins courant chez les bébés traités par surfactant
naturel (RR de pneumothorax=0,63, 95 % IC 0,52 à
0,76; RAR=0,044, 95 % IC -0,061 à -0,027; NST=23,
95 % IC 16 à 37; qualité de preuves 1a). L’incidence
de DBP ne diffère pas entre les deux groupes de
bébés, mais puisque le taux de mortalité diminue chez
les bébés qui reçoivent des surfactants naturels,
l’issue combinée de décès ou de DBP chute
(RR=0,95, 95 % IC 0,90 à 1,01). On possède peu
d’information sur les issues à long terme de bébés
traités par surfactant naturel par rapport à ceux traités
par surfactant synthétique.
Par conséquent, les surfactants naturels améliorent la
survie sans DBP, assurent une plus faible incidence de
fuites d’air et sont préférables aux surfactants
synthétiques (qualité de preuves 1a). Cependant, il
convient de souligner que toutes les études comparant
les surfactants naturels aux surfactants synthétiques
ont été exécutées à l’aide de préparations
synthétiques ne contenant pas d’analogues aux
protéines des surfactants. De nouveaux surfactants
synthétiques ont été mis au point et sont peut-être plus
efficaces, mais il sont en cours d’essais cliniques.
Recommandation
• Les surfactants naturels devraient être utilisés de
préférence à tout autre surfactant artificiel
disponible au moment de la publication du présent
énoncé (catégorie A).
4 | DES RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT NÉONATAL PAR SURFACTANT EXOGÈNE
Qu’est-ce qui est préférable : La prophylaxie
par surfactant ou le traitement de rattrapage
pour les prématurés atteints de SDR?
Plusieurs études ont permis d’évaluer si des
surfactants devraient être administrés à tous les bébés
présentant un risque marqué de SDR ou seulement
après la détérioration de la maladie. Soll et Morley [50]
ont analysé sept EAC comparant la prophylaxie au
traitement de rattrapage. Ces essais faisaient tous
appel à des surfactants naturels. Six des EAC
portaient sur des bébés de moins de 30 semaines
d’âge gestationnel, et l’un, sur des bébés de 29 à 32
semaines d’âge gestationnel. La mortalité, tant avant
28 jours de vie qu’avant le congé de l’hôpital, diminuait
grâce à une prophylaxie par surfactant (qualité de
preuves 1a) (RR de mortalité néonatale=0,61, 95 % IC
0,48 à 0,77; RAR= –0,046, 95 % IC –0,067 à –0,024;
NST=22, 95 % IC 15 à 42). L’incidence de SDR, de
pneumothorax (RR=0,62, 95 % IC 0,42 à 0,89; RAR=
–0,021, 95 % IC –0,037 à –0,005; NST=50, 95 % IC
27 à 200) et d’emphysème pulmonaire interstitiel
(RR=0,54, 95 % IC 0,36 à 0,82; RAR= –0,026, 95 %
IC –0,043 à –0,009; NST=38, 95 % IC 23 à 111)
diminuait chez tous les bébés traités par prophylaxie.
On ne remarquait aucune différence dans l’incidence
de DBP, même si l’issue combinée de DBP et de
décès révélait une diminution chez les bébés traités
par prophylaxie. Aucune différence n’a été soulignée
dans l’incidence de persistance du canal artériel,
d’entérocolite nécrosante, de rétinopathie des
prématurés ou d’hémorragie intraventriculaire sévère.
La méta-analyse [50] indique qu’on dénombrerait deux
pneumothorax et cinq décès de moins pour chaque
tranche de 100 bébés recevant une prophylaxie par
surfactant. Si la prophylaxie était utilisée pour tous les
nouveau-nés de moins de 32 semaines d’âge
gestationnel, environ deux fois plus de bébés
vulnérables à un SDR recevraient un traitement par
surfactant que si on privilégiait le traitement de
rattrapage.
Dans le cadre d’un EAC auprès de 651 nourrissons,
Kendig et coll. [51] ont démontré qu’il n’existait aucune
différence
clinique
significative
d’issue
entre
l’administration immédiate d’une prophylaxie par
surfactant et l’administration dix minutes après la
naissance, par suite d’une brève période de
stabilisation (qualité de preuves 1b). Il semble toutefois
important d’administrer le surfactant le plus rapidement
possible après la stabilisation. L’étude ouverte du rôle
des surfactants auprès d’enfants très vulnérables à
une insuffisance respiratoire ou souffrant d’une telle
insuffisance (OSIRIS) [52] a démontré que l’incidence
combinée de décès et de DBP diminuait d’environ 11
% lorsqu’un surfactant était administré à un âge
postnatal moyen de deux heures plutôt que de trois
heures (RR=0,89, 95 % IC 0,79 à 1,00, qualité de
preuves 1b), ce qui indique que même un délai plutôt
court avant l’administration du traitement aggrave les
issues (qualité de preuves 1b).
Il faut souligner que le risque relatif de décès semble
très similaire, quel que soit le risque sous-jacent.
Cependant, le risque absolu de décès et, par
conséquent, le NST, différera selon le risque absolu
parmi les patients non traités. Par exemple, dans la
méta-analyse de Cochrane [50], le risque relatif est
identique dans tout le groupe (0,61) de même que
pour les nourrissons de moins de 30 semaines d’âge
gestationnel (0,62), malgré des RAR différents (0,11
par rapport à 0,16). La décision d’intervenir au moyen
d’une prophylaxie par surfactant dépend de l’accès à
du personnel compétent et des taux de mortalité
propres au centre. Il faut souligner que les rattrapages
très précoces (p. ex., entre 30 et 45 minutes de vie)
n’ont pas été étudiés convenablement, surtout par
rapport à une démarche vraiment prophylactique.
Deux études analysées par Soll et Morley n’ont pas
précisé si la corticothérapie anténatale avait été
utilisée [50]. Dans les autres études, le recours à un tel
traitement oscillait entre 14 % et 50 %, ce qui est
considérablement moins élevé que l’usage actuel. Le
risque relatif de décès par suite d’une prophylaxie
plutôt qu’un traitement de rattrapage ne semble pas
être relié à la fréquence de la corticothérapie.
Toutefois, le RAR auquel on peut s’attendre différera
selon le risque sous-jacent, lequel est influencé par
une corticothérapie anténatale. Étant donné les taux
de mortalité courants dans les centres tertiaires, une
possibilité raisonnable serait d’administrer une
prophylaxie par surfactant à tous les nourrissons de
moins de 26 semaines d’âge gestationnel et à ceux de
26 à 27 semaines d’âge gestationnel qui n’ont pas
profité d’une corticothérapie anténatale.
Aucun EAC prospectif n’a permis d’évaluer les
surfactants synthétiques administrés en prophylaxie.
Recommandation
• Les nourrissons très vulnérables au SDR devraient
recevoir un traitement prophylactique par surfactant
naturel dès qu’ils sont stables, dans les minutes
suivant l’intubation (catégorie A).
Pour ce qui est des patients qui ne sont pas
considérés comme candidats à la prophylaxie, d’autres
tests rapides de déficit de surfactant pourraient être
bénéfiques. Aucune comparaison aléatoire ne porte
sur l’usage de ces tests pour déterminer qui
bénéficierait le plus d’un traitement par surfactant.
Comment le traitement par surfactant exogène
devrait-il être administré?
Dans le cadre de tous les essais sur le traitement par
surfactant exogène, les surfactants ont été instillés
sous forme liquide, par le tube endéotrachéal. Dans
certaines études, on instillait le surfactant tout d’un
coup, tandis que dans d’autres, on l’instillait par des
aliquotes plus petites. Une seule étude, à l’échantillon
très limité [53], comparait une lente infusion avec un
bolus de surfactant. Elle concluait que la lente infusion
était au moins aussi efficace que le traitement par
bolus.
Aucune donnée probante ne soutient la pratique de
placer le nourrisson dans de multiples positions
pendant l’administration d’un surfactant.
Quelles doses devraient être utilisées?
Les doses ont oscillé entre 25 mg et 200 mg de
phospholipides/kg de poids corporel sous forme
d’unidoses dans les divers essais cliniques. Les
études sur les diverses posologies sont limitées.
Surfactant-TA (un surfactant bovin naturel) était plus
efficace à une dose de 120 mg/kg que de 60 mg/kg
[54]. Curosurf (Chiesi Pharmaceuticals, Italie) (un
surfactant porcin naturel) était plus efficace sous forme
aiguë, à 200 mg/kg, plutôt qu’à 100 mg/kg [55]. Il se
pourrait bien que les doses plus faibles conviennent à
la prophylaxie tandis que les doses plus élevées
conviennent à un SDR établi, en présence d’inhibiteurs
de surfactant dans les espaces aériens alvéolaires. On
n’a pas évalué cette hypothèse de manière empirique,
mais elle serait compatible avec les données
démontrant une diminution de la dose totale
nécessaire chez les nourrissons soignés par
prophylaxie par rapport à ceux soignés par traitement
de rattrapage. Par conséquent, il semble que des
issues plus positives soient observées à une dose
allant jusqu’à environ 120 mg de phospholipides/kg de
poids corporel pour la première dose, des doses
initiales plus élevées ne favorisant pas d’issue encore
plus positive (qualité de preuves 1b, d’après la
sommation des résultats de divers essais, sans
analyse systématique officielle).
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Qu’est-ce qui est préférable : Des unidoses ou
des multidoses de surfactant?
Deux essais de multidoses par rapport à des unidoses
du traitement par surfactant exogène (qui regroupaient
un total de 394 bébés) ont été analysés [56]. Ces
essais permettaient de comparer des nourrissons
traités par unidoses avec une reprise du traitement
pouvant atteindre jusqu’à trois doses au cours des 72
premières heures de vie si l’état du nourrisson se
détériorait (tel que le révélait une augmentation de 0,1
de la fraction d’oxygène inspiré [FiO2] après une
réponse initiale) [57] ou de la reprise du traitement
allant jusqu’à trois doses 12 heures et 24 heures après
la première pour les nourrissons qui demeuraient
intubés et qui avaient besoin d’oxygène [58]. Il convient
de souligner que les bébés étudiés formaient un
groupe hétérogène dont l’âge gestationnel variait entre
30 et 36 semaines dans une étude, et dont le poids de
naissance oscillait entre 700 g et 2 000 g dans l’autre.
La méta-analyse des essais a révélé une réduction du
risque de pneumothorax (RR=0,51, 95 % IC 0,30 à
0,88; RAR= –0,09, 95 % IC –0,15 à –0,02) et une
tendance vers une réduction du taux de mortalité
(RR=0,63, 95 % IC 0,39 à 1,02; RAR= –0,07, 95 % IC
–0,14 à 0,0). Aucune complication reliée aux
multidoses n’a été repérée (qualité de preuves 1a).
Recommandation
• Les nourrissons souffrant de SDR qui affichent un
besoin persistant ou récurrent d’oxygène et de
ventilation pendant les 72 premières heures de vie
devraient recevoir des doses répétées de
surfactant.
Il
n’est
pas
démontré
que
l’administration de plus de trois doses entraîne des
bienfaits (catégorie A).
Une EAC [59] indique que pour ce qui est des
surfactants synthétiques, les bébés qui ont reçu trois
doses prophylactiques au lieu d’une seule
présentaient des besoins d’oxygène et de ventilation
moins élevés au cours de la première semaine de vie,
ainsi qu’un taux de mortalité plus faible à 28 jours et à
un an (qualité de preuves 1b).
Quels sont les critères pour reprendre le
traitement et quel est le meilleur moment de le
faire?
Les données comparant les divers critères pour
reprendre le traitement sont très limitées (elles ont été
établies de manière arbitraire dans les deux essais
dont il est question ci-dessus) [57]. Kattwinkel et coll. [60]
6 | DES RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT NÉONATAL PAR SURFACTANT EXOGÈNE
ont comparé l’efficacité relative de l’administration
d’une deuxième dose et de doses subséquentes d’un
surfactant naturel selon un seuil peu élevé (FiO2
supérieur à 0,30, intubation toujours nécessaire) et
élevé (FiO2 supérieur à 0,40, pression respiratoire
moyenne supérieure à 7 cm H2O) après un minimum
de six heures. La reprise du traitement à faible dose
ne comportait aucun avantage, sauf chez les bébés
souffrant de SDR compliqué (présence d’atteinte
périnatale ou de sepsis), dont le taux de mortalité était
plus faible en présence d’une reprise du traitement à
faible dose (qualité de preuves 1b).
Les stratégies de reprise du traitement peuvent
dépendre de la préparation utilisée, car certaines sont
plus susceptibles d’inactiver les protéines. Le moment
de la reprise du traitement a été déterminé de manière
plutôt arbitraire dans la plupart des essais sur les
surfactants, mais les comparaisons entre les moments
de reprise du traitement ont été limitées, et on n’a pas
comparé le moment de reprise du traitement selon les
diverses préparations de surfactant.
Figueras-Aloy et coll. [61] ont comparé aléatoirement la
reprise du traitement deux heures et six heures après
la première dose. Il semblait que certains bénéfices à
court terme étaient reliés à l’administration de la
deuxième dose plus rapidement chez les nourrissons
les plus petits, mais l’étude portait sur peu d’enfants, et
aucuns bienfaits d’importance clinique n’ont été
signalés (qualité de preuves 2).
Recommandation
• La reprise du traitement devrait être envisagée en
cas de besoin d’oxygène persistant ou récurrent de
30 % ou plus, et ce traitement peut être administré
dès deux heures après la dose initiale ou, dans la
plupart des cas, de quatre à six heures après cette
dose (catégorie A).
Comment la ventilation devrait-elle être
abordée après un traitement par surfactant
exogène?
Étant donné les modifications rapides de la mécanique
pulmonaire et le jumelage entre la ventilation et la
perfusion observé après un traitement de rattrapage
par surfactant et la prévention de maladies
pulmonaires graves assurée par une prophylaxie par
surfactant naturel, de nombreux nourrissons peuvent
être sevrés et extubés très rapidement pour être
placés sous ventilation spontanée en pression positive
continue nasale dans l’heure suivant l’intubation et
l’administration de surfactant. Pour ce faire, la
prémédication utilisée pour l’intubation doit s’associer
à une brève dépression respiratoire seulement, et le
personnel doit être formé et compétent en matière de
sevrage ventilatoire rapide. Ce sevrage est souvent
exécuté avec peu d’échanges gazeux, sinon sans
échanges gazeux, et dépend souvent de l’état clinique
du nourrisson et de ses efforts respiratoires
spontanés, compte tenu de ses besoins en oxygène
déterminés d’après l’oxymétrie pulsatile, parfois à
l’aide de mesures de CO2 transcutanées.
Pour l’instant, rien ne démontre qu’un sevrage rapide
suivi d’une extubation améliore les issues à long terme
par rapport au sevrage plus classique. Dans le cadre
de deux petites études aléatoires [62][63], une telle
attitude a entraîné une diminution du besoin de
ventilation mécanique pendant plus d’une heure
(qualité de preuves 2b). Il faudra des données mieux
étayées pour énoncer une recommandation plus
définitive.
Recommandation
• Les possibilités de prise en charge ventilatoire à
envisager après un traitement prophylactique par
surfactant exogène incluent un sevrage et une
extubation très rapides suivis d’une ventilation
spontanée en pression positive continue dans un
délai d’une heure (catégorie B).
Si on peut administrer un traitement par
surfactant, doit-on toujours utiliser une
corticothérapie anténatale?
révélé des réductions significatives des hémorragies
intraventriculaires graves.
Recommandation
Conformément aux lignes directrices établies [64], les
mères qui risquent d’accoucher d’un bébé à moins de
34 semaines de gestation devraient recevoir une
corticothérapie anténatale, qu’un traitement par
surfactant exogène soit disponible ou non en période
postnatale (catégorie A).
Un traitement par surfactant exogène devrait-il
être administré avant le transport d’un enfant
souffrant de SDR?
L’administration de surfactant à des prématurés avant
leur transport a fait l’objet d’études rétrospectives et a
été jugée sécuritaire [69][70]. On n’a remarqué aucune
amélioration importante des taux de morbidité ou de
mortalité, bien qu’une étude [70] ait révélé une
diminution des besoins en oxygène pendant le
transport et du nombre de jours de ventilation en
regard d’un groupe témoin rétrospectif concomitant
(qualité de preuves 3b). Des études prospectives
seraient nécessaires pour bien établir si les issues
sont plus positives après l’administration de surfactant
en prévision du transport. La réduction importante du
risque de pneumothorax après un traitement par
surfactant exogène constitue un bénéfice potentiel,
étant donné la difficulté à prendre en charge cette
complication pendant le transport.
Recommandation
D’après les lignes directrices actuelles [64], les femmes
enceintes qui risquent d’accoucher prématurément
devraient recevoir un seul traitement aux corticoïdes.
De grandes études de cohortes indiquent que
l’association d’un surfactant et de la corticothérapie est
plus efficace que la seule administration de surfactant
exogène [65] (qualité de preuves 2b). Une analyse
secondaire de données tirées d’essais sur les
surfactants indique également une réduction de la
gravité de la maladie chez les bébés qui reçoivent une
corticothérapie anténatale [66] (qualité de preuves 4).
Deux autres EAC [67][68] confirment que la
corticothérapie anténatale continue de réduire le
risque d’issue négative, même dans des centres où les
surfactants sont disponibles. L’une d’elle [69] démontre
une réduction du SDR ainsi qu’une augmentation de la
survie sans ventilation assistée, et toutes deux ont
• Les enfants intubés atteints de SDR devraient
recevoir un traitement par surfactant exogène
avant le transport (catégorie C).
Si un traitement par surfactant exogène est administré
avant le transport, ce qui peut être bénéfique étant
donné les distances jusqu’aux hôpitaux d’aiguillage
dans certaines parties du Canada, les dispensateurs
de soins doivent être compétents dans l’intubation
néonatale, comprendre les changements possibles de
compliance pulmonaire et de ventilation après la prise
de surfactant et connaître les effets secondaires
potentiels à court terme d’un traitement par surfactant
exogène. La disponibilité constante, sur place, de
personnel formé et agréé pour affronter les
complications possibles s’impose (qualité de preuves
5).
COMITÉ D’ÉTUDE DU FOETUS ET DU NOUVEAU-NÉ, SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE |
7
Recommandation
• Les centres qui administrent un traitement par
surfactant exogène aux nouveau-nés doivent
s’assurer de la disponibilité constante de
personnes compétentes et agréées, sur place, pour
affronter les complications aiguës de la ventilation
assistée et du traitement par surfactant exogène
(catégorie D).
Puisque peu d’enfants vulnérables naissent dans des
hôpitaux périphériques, des réseaux régionaux
devraient mettre au point des programmes d’échange
de surfactants pour que ce médicament puisse être
utilisé de manière rentable. Par exemple, les
surfactants qui sont sur le point d’être périmés
pourraient être échangés contre une nouvelle fiole
avec le centre local de soins tertiaires.
Bien que le traitement par surfactant puisse être très
bénéfique pour stabiliser ces bébés, il ne soulage pas
les dysfonctions multisystémiques susceptibles d’être
observées. Le traitement par surfactant exogène ne
devrait pas modifier la fréquence des aiguillages de
bébés à haut risque et de petit poids vers des unités
qui disposent de toute l’expertise et de toutes les
ressources nécessaires pour les soigner.
Comment le traitement par surfactant exogène
devrait-il être utilisé à l’extérieur des centres
tertiaires?
Les nourrissons très prématurés (moins de 32
semaines d’âge gestationnel), nés à l’extérieur d’un
centre de soins tertiaire, présentent un taux plus élevé
de morbidité à long terme et de mortalité [71] (qualité de
preuves 2b). Il faut prendre toutes les mesures
possibles pour administrer une corticothérapie
anténatale (conformément aux recommandations
courantes) et transférer les mères qui risquent
d’accoucher avant 32 semaines de gestation dans un
centre disposant d’une unité de soins intensifs
néonatals de niveau 3 avant leur accouchement,
quelle que soit la disponibilité des surfactants. Si c’est
impossible en raison d’un accouchement imminent, la
décision de procéder à une intubation prophylactique
afin d’administrer des surfactants devrait respecter les
principes soulignés ci-dessus. D’ordinaire, les mères
qui accouchent à l’extérieur d’un centre de soins
tertiaires ne disposent pas d’assez de temps pour
qu’une corticothérapie anténatale soit efficace et, par
conséquent, leur nouveau-né risque beaucoup plus
(RR rapproché=4,6, 95 % IC 3,6 à 6,3) de souffrir de
8 | DES RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT NÉONATAL PAR SURFACTANT EXOGÈNE
SDR. Par contre, l’accès à du personnel expérimenté,
compétent et agréé doit être évalué, tout comme le
délai d’arrivée de l’équipe de soins tertiaires pour le
transport.
Les essais aléatoires sur la prophylaxie par surfactant
ont généralement été exécutés dans des centres
tertiaires, où le ratio risque-bénéfice peut différer de
celui des autres centres. Par conséquent, la
recommandation est pragmatique : après des
accouchements inévitables à moins de 29 semaines
de gestation dans des centres de soins secondaires,
les nourrissons devraient faire l’objet d’une prophylaxie
par surfactant naturel dès qu’ils sont stabilisés,
quelques minutes quelques minutes après l’intubation.
Puisque l’immaturité de leurs autres fonctions
organiques exige la surveillance étroite et les soins
spécialisés offerts en centre de soins tertiaires afin de
garantir des issues optimales, les nourrissons qui
reçoivent un traitement par surfactant exogène
devraient être transférés dans un centre de soins
tertiaires, même si leur maladie pulmonaire résiduelle
est minime.
Recommandations
• Les mères qui risquent d’accoucher avant 32
semaines de gestation devraient être transférées
dans un centre de soins tertiaires, dans la mesure
du possible (catégorie B).
• Les nourrissons qui naissent à moins de 29
semaines d’âge gestationnel à l’extérieur d’un
centre de soins tertiaires devraient faire l’objet
d’une évaluation en vue d’une intubation immédiate
suivie de l’administration de surfactant après la
stabilisation, si du personnel compétent est
disponible (catégorie A).
Sommaire
Le traitement par surfactant exogène est sûr et
comporte d’importants bénéfices dans le traitement de
plusieurs maladies respiratoires du nouveau-né. Il a
été bien étudié, dans le cadre d’EAC d’excellente
qualité, qui ont clairement démontré que son
administration devrait être normalisée dans le
traitement du SDR et en prophylaxie de groupes précis
de prématurés. Les données continuent de
s’accumuler en faveur de son usage dans le traitement
d’autres maladies respiratoires du nouveau-né. La
Société
canadienne
de
pédiatrie
fait
les
recommandations suivantes :
Recommandations
• Conformément aux lignes directrices établies [64],
les mères qui risquent d’accoucher d’un bébé à
moins de 34 semaines de gestation devraient
recevoir une corticothérapie anténatale, qu’un
traitement par surfactant exogène soit disponible
ou non en période postnatale (catégorie A).
• Les nourrissons intubés atteints de SDR devraient
recevoir un traitement par surfactant exogène
(catégorie A).
• Les nourrissons intubés souffrant d’un syndrome
d’aspiration méconiale ayant besoin de plus de 50
% d’oxygène devraient recevoir un traitement par
surfactant exogène (catégorie A).
• Les nourrissons malades atteints de pneumonie et
dont l’indice d’oxygénation est supérieur à 15
devraient recevoir un traitement par surfactant
exogène (catégorie C).
• Les
nouveaux-nés
intubés
atteints
d’une
hémorragie
pulmonaire
qui
entraîne
une
détérioration clinique devraient recevoir un
traitement par surfactant exogène, lequel
constituera l’un des éléments de leurs soins
cliniques (catégorie C).
• Les surfactants naturels devraient être utilisés de
préférence à tout autre surfactant artificiel
disponible au moment de la publication du présent
énoncé (catégorie A).
• Les nourrissons très vulnérables au SDR devraient
recevoir un traitement prophylactique par surfactant
naturel dès qu’ils sont stables, dans les minutes
suivant l’intubation (catégorie A).
• Les nourrissons souffrant de SDR qui affichent un
besoin persistant et récurrent d’oxygène et de
ventilation pendant les 72 premières heures de vie
devraient recevoir des doses répétées de
surfactants.
Il
n’est
pas
démontré
que
l’administration de plus de trois doses entraîne des
bienfaits (catégorie A).
• La reprise du traitement devrait être envisagée en
cas de besoin d’oxygène persistant ou récurrent de
30 % ou plus, et ce traitement peut être administré
dès deux heures après la dose initiale ou, dans la
plupart des cas, de quatre à six heures après cette
dose (catégorie A).
• Les possibilités de prise en charge ventilatoire à
envisager après un traitement prophylactique par
surfactant exogène incluent un sevrage et une
extubation très rapides suivis d’une ventilation
spontanée en pression positive continue dans un
délai d’une heure (catégorie B).
• Les enfants intubés atteints de SDR devraient
recevoir un traitement par surfactant exogène
avant le transport (catégorie C).
• Les centres qui administrent un traitement par
surfactant exogène aux nouveau-nés doivent
s’assurer de la disponibilité constante de
personnes compétentes et agréées, sur place, pour
affronter les complications aiguës de la ventilation
assistée et du traitement par surfactant exogène
(catégorie D).
• Les mères qui risquent d’accoucher avant 32
semaines de gestation devraient être transférées
dans un centre de soins tertiaires, dans la mesure
du possible (catégorie B).
• Les nourrissons qui naissent à moins de 29
semaines d’âge gestationnel à l’extérieur d’un
centre de soins tertiaires devraient faire l’objet
d’une évaluation en vue d’une intubation immédiate
suivie de l’administration de surfactant après la
stabilisation, si du personnel compétent est
disponible (catégorie A).
• Des recherches plus approfondies sur les critères
de reprise du traitement et le moment optimal d’un
traitement prophylactique s’imposent.
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Addenda
Comment devrait-on utiliser le surfactant chez les
prématurés pris en charge par pression positive
continue (PPC) par voie nasale?
De nombreux centres qui prodiguent des soins
intensifs néonatals utilisent davantage la PPC comme
méthode de soutien respiratoire des prématurés en
première ligne. Ce changement de pratique s’est
amorcé après que plusieurs études descriptives, de
même que des études de cohortes avant-après,
indiquent que l’évitement de l’intubation et de la
ventilation mécanique peut réduire les occurrences de
dysplasie bronchopulmonaire (DBP) (1,2). On s’est
toutefois demandé si cette pratique prive certains
nourrissons
des
bienfaits
démontrés
de
l’administration rapide de surfactant exogène,
notamment ceux nés aux limites inférieures de l’âge
gestationnel, qui recevaient habituellement un
traitement prophylactique.
Selon de récents essais aléatoires comparant une
intubation systématique et l’administration d’un
surfactant prophylactique à une prise en charge initiale
par PPC par voie nasale et un traitement sélectif par
surfactant, cette deuxième approche serait sécuritaire
et réduirait le nombre de nourrissons intubés à qui on
administre un surfactant (3-7). Dans l’étude la plus
vaste, même les nourrissons les plus vulnérables au
syndrome de détresse respiratoire (SDR) et aux
complications connexes (c’est-à-dire ceux qui sont nés
entre 24 et 25 semaines d’âge gestationnel) semblent
bien s’en tirer, sinon mieux, lorsqu’ils sont d’abord pris
en charge par PPC par voie nasale (4).
D’après ces études, l’application d’une PPC par voie
nasale à des nourrissons très prématurés peu après la
naissance constitue une stratégie acceptable pour
remplacer systématiquement l’intubation et le
traitement prophylactique au surfactant. Cependant,
les critères de traitement au surfactant des nourrissons
d’abord traités par PPC par voie nasale ne sont pas
uniformes. Il faut maintenir les nourrissons sous PPC
en observation pendant une courte période afin de
permettre aux cliniciens de déceler ceux qui ont assez
de surfactant ou un SDR bénin et qui peuvent être pris
en charge avec efficacité sans intubation trachéale et
traitement au surfactant. Pourtant, un délai avant de
traiter un nourrisson ayant une importante carence en
surfactant pourrait donner lieu à une réponse sousoptimale ou à une augmentation du risque de
complications. Il faut déterminer les critères de
traitement sélectif des nourrissons d’abord traités par
PPC.
Verder et coll. (8), qui font partie des premiers
défenseurs
de
l’approche
INSURE
(INtuber,
administrer un SURfactant, Extuber) auprès des
nourrissons ayant un SDR, ont découvert que les
prématurés ayant un SDR d’abord pris en charge par
PPC par voie nasale s’en tiraient mieux s’ils recevaient
un surfactant lorsque la fraction d’oxygène dans l’air
inspiré (FiO2) atteignait 0,37 à 0,55 plutôt que 0,57 à
0,77. Une analyse systématique portant sur le moment
d’administrer un surfactant aux prématurés ayant un
SDR d’abord pris en charge par PPC a également
révélé qu’un traitement plus rapide était plus efficace
(9). Selon cette analyse, lorsqu’on privilégiait un seuil
peu élevé (FiO2 maximale de 0,45) d’intubation et
d’administration de surfactant dans le groupe de
traitement précoce, on constatait une meilleure
protection contre les fuites d’air et la DBP.
L’analyse de plusieurs grands essais aléatoires
récents
permet
d’obtenir
de
l’information
supplémentaire utile qu’on peut employer pour orienter
la pratique (3-7). Les deux études qui excluaient le
traitement au surfactant chez les nourrissons d’abord
pris en charge par PPC par voie nasale tant que
l’oxygène d’appoint ne dépassait pas une FiO2 de 0,60
ont révélé un taux plus élevé de pneumothorax que
dans le groupe intubé ayant reçu un surfactant peu
après la naissance (3,7). Les études dans lesquelles
un traitement sélectif était administré à un seuil
d’oxygène d’appoint moins élevé ne démontraient pas
d’augmentation des fuites d’air (4-6). Ces observations
concordent avec les résultats d’une analyse
systématique antérieure selon laquelle les bébés ayant
un SDR ou un risque élevé de SDR s’en tiraient mieux
si le surfactant leur était administré plus rapidement au
12 | DES RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT NÉONATAL PAR SURFACTANT EXOGÈNE
cours de leur évolution clinique (10). Cependant,
l’administration prophylactique de surfactant et une
extubation rapide suivie d’une PPC par voie nasale
chez les nourrissons vulnérables à un SDR ne
semblent pas comporter d’avantages supplémentaires
par rapport au traitement sélectif après une courte
période de PPC par voie nasale, tant que le seuil de
traitement n’est pas trop élevé (5,6).
RECOMMANDATIONS
D’après les données probantes disponibles, la Société
canadienne de pédiatrie fait les recommandations
suivantes :
• Les nouveau-nés prématurés qui reçoivent un
traitement par PPC par voie nasale comme
méthode initiale de soutien respiratoire devraient
recevoir un traitement au surfactant exogène s’ils
présentent des signes cliniques de SDR et un
besoin démontré d’augmentation ou de maintien de
l’oxygène d’appoint pour conserver une saturation
en oxygène artériel suffisante (catégorie de
recommandation B).
• Il ne faut pas surseoir au traitement au surfactant si
les besoins en FiO2 dépassent 0,5 (catégorie de
recommandation A).
6.
7.
8.
9.
10.
Les catégories de recommandation figurent au tableau
1 du document de principes FN 2005-01 original
(11,12).
11.
RÉFÉRENCES
12.
1. Gittermann MK, Fusch C, Gitterman AR,
Regazzoni BM, Moessinger AC. Early nasal
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reduces the need for intubation in very low weight
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2. De Klerk AM, De Klerk RK. Nasal continuous
positive airway pressure and outcomes of preterm
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3. Morley CJ, Davis PG, Doyle LW, Brion LP,
Hascoet JM, Carlin JB; COIN Trial Investigators.
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4. SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy
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versus surfactant in extremely preterm infants. N
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5. Dunn MS, Kaempf J, de Klerk A et coll.; Vermont
Oxford Network DRM Study Group. Randomized
trial comparing 3 approaches to the initial
respiratory management of preterm neonates.
Pediatrics 2011;128(5):e1069-76.
Sandri F, Plavka R, Simeoni U; CURPAP Advisory
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infants.Pediatrics 2010;125(6):e1402-9.
Rojas MA, Lozano JM, Rojas MX et coll.;
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positive airway pressure: A randomized, controlled
trial. Pediatrics 2009;123(1):137-42.
Verder H, Albertsen P, Ebbesen F et coll. Nasal
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gestation. Pediatrics 1999;103(2):E24.
Stevens TP, Harrington EW, Blennow M, Soll RF.
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(4):CD003063.
Yost CC, Soll RF. Early versus delayed selective
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distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev
2000;(2):CD001456.
Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
Levels of Evidence <www.cebm.net/index.aspx?
o=1025> (consulté le 25 octobre 2011).
Société canadienne de pédiatrie, comité d’étude
du fœtus et du nouveau-né [auteurs principaux :
Deborah J Davis, Keith J Barrington]. Des
recommandations pour le traitment néonatal par
surfactant exogène. Paediatr Chil Health
2005;10(2):109-16.
COMITÉ D’ÉTUDE DU FŒTUS ET DU NOUVEAUNÉ
Membres : Ann L Jefferies MD (présidente); Thierry
Lacaze-Masmonteil MD; Abraham Peliowski MD; S
Todd Sorokan MD; Richard Stanwick MD (représentant
du conseil); Hilary EA Whyte MD
Représentants : Michael S Dunn MD, comité de la
médecine néonatale et périnatale de la SCP; Sandra
Dunn inf. Ph. D., Canadian Perinatal Programs
Coalition; Andrée Gagnon MD, Le Collège des
médecins de famille du Canada; Robert Gagnon MD,
Société des obstétriciens et gynécologues du Canada;
Juan Andrés León, Agence de la santé publique du
Canada; Patricia A O’Flaherty M. Sc. inf. M. Éd.,
Association canadienne des infirmières et infirmiers en
COMITÉ D’ÉTUDE DU FOETUS ET DU NOUVEAU-NÉ, SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE |
13
néonatologie; Lu-Ann Papile MD, comité d’étude du
fœtus et du nouveau-né de l’American Academy of
Pediatrics
Conseillère : Robin K Whyte MD
Auteurs principaux : Michael S Dunn MD; Ann L
Jefferies MD
COMITÉ D'ÉTUDE DU FŒTUS ET DU NOUVEAUNÉ Membres : Khalid Aziz MD (représentant du conseil);
Keith J Barrington MD (président); Haresh Kirpalani
MD; Shoo K Lee MD; Koravangattu Sankaran MD;
John Van Aerde MD (1998-2004); Robin Whyte MD
Représentants : Lillian Blackmon MD, comité d’étude
du fœtus et du nouveau-né, American Academy of
Pediatrics; Catherine McCourt MD, Division de la
surveillance de la santé et de l’épidémiologie, Santé
Canada; David Price MD, comité d’étude du fœtus et
du nouveau-né, Collège des médecins de famille du
Canada; Alfonso Solimano MD, section de la
médecine néonatale et périnatale, Société canadienne
de pédiatrie; Amanda Symington, Infirmières
néonatales
Auteurs principaux : Deborah J Davis MD; Keith J
Barrington MD
Aussi disponible à www.cps.ca/fr
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La Société canadienne de pédiatrie autorise l’impression d’exemplaires uniques de ce document à partir
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DES
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Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne
constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des
variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler
pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.