Menan et al 2012 Tour et al 2013_Annexe 11 - CCM

RAPPORT ETUDE DE L'EFFICACITE ET DE LA TOLERANCE DES ASSOCIATIONS ARTESUNATE + AMODIAQUINE ET ARTEMETHER + LUMEFANTRINE DANS LE TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE A PLASMODIUM FALCIPARUM DANS TROIS SITES SENTINELLES DE LA COTE D’IVOIRE PROMOTEUR : Programme National de Lutte contre le paludisme Tél : 22 42 88 19 Tél/Fax : 22 42 88 49 Email : [email protected] INVESTIGATEURS : Pr MENAN Hervé Directeur du Centre de Diagnostic et de Recherche sur le SIDA et les affections opportunistes (CeDReS) Responsable du laboratoire de Parasitologie du CeDReS CHU de Treichville ‐ Abidjan Tél : 21 25 84 59 Fax : 21 24 92 06 Email : [email protected] Dr KASSI Kondo Fulgence Biologiste au laboratoire de Parasitologie du CeDReS CHU de Treichville ‐ Abidjan Tél : 21 25 84 59 Fax : 21 24 92 06 Email : [email protected] SOMMAIRE
I - JUSTIFICATION .................................................................................................................. 3 II – OBJECTIFS ......................................................................................................................... 4 II-1 Objectif général ............................................................................................................... 4 II-2 Objectifs spécifiques ....................................................................................................... 4 III - DESCRIPTION DE L’ETUDE .......................................................................................... 5 III-1 Type, période et lieux d’étude ....................................................................................... 5 III-2 Population d’étude ......................................................................................................... 5 III-3 Groupes thérapeutiques et composition des médicaments de l’étude ............................ 7 III-4 Traitement concomitant ................................................................................................. 8 III-5 Planning des visites et paramètres d’évaluation ............................................................ 8 1 ‐ Planning des visites .................................................................................................................... 8 2 ‐ Evaluation de l’efficacité ............................................................................................................ 9 3 ‐ Evaluation de la tolérance ........................................................................................................ 10 III- 6 Gestion et analyse des données ................................................................................... 10 III-7 Considérations éthiques ............................................................................................... 11 IV – RESULTATS ................................................................................................................... 12 IV-1 Evaluation de l’efficacité ............................................................................................. 12 1‐ Evolution de la température moyenne ..................................................................................... 16 2‐ Clairance thermique .................................................................................................................. 17 3‐ Evolution de la parasitémie moyenne ...................................................................................... 18 4‐ Clairance parasitaire : ................................................................................................................ 19 5‐ Taux de guérison parasitologique à J14 et J28 .......................................................................... 20 6‐ Répartition selon la réponse au traitement ............................................................................. 21 7‐ Portage gamétocytaire ............................................................................................................. 24 8‐ Evolution du taux d’hémoglobine de J1 à J4 ............................................................................. 24 IV-2 Evaluation de la tolérance ............................................................................................ 25 1‐ Tolérance clinique ..................................................................................................................... 25 2‐ Tolérance biologique ................................................................................................................. 27 V - COMMENTAIRES ............................................................................................................ 29 VI - CONCLUSION................................................................................................................. 29 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................................. 30 REMERCIEMENTS ................................................................................................................ 31 ANNEXES ............................................................................................................................... 32 I ‐ JUSTIFICATION La grande majorité des antipaludiques actuels se heurte à la résistance de Plasmodium falciparum [3, 11]. Les dérivés de l’artémisinine ont jusqu’ici échappé à ce phénomène, en raison de leur mode d’action et d’une demi‐vie très courte, de l’ordre de 30 minutes à deux heures [6,10]. Pour protéger ces dérivés contre la pharmacorésistance, les chercheurs et les praticiens, en accord avec l’OMS ont préconisé les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA), au détriment des monothérapies, pour le traitement des accès palustres non compliqués [11]. Les CTA permettent en effet une guérison rapide et durable tout en réduisant les échecs thérapeutiques y compris ceux dus aux souches résistantes de Plasmodium falciparum. De plus, leur action gamétocytocide diminue la transmission avec pour corollaire une réduction sensible de la propagation de la résistance [5]. Depuis 2007, le ministère de la santé de Côte d’Ivoire recommande l’utilisation de l’association Artésunate – Amodiaquine en première intention pour le traitement du paludisme simple et l’association Artéméther – luméfantrine en deuxième intention [6]. Ces différentes combinaisons ont fait l’objet de plusieurs études dans le monde et en Côte d’Ivoire et se sont révélées très efficaces et bien tolérées [1, 2, 4, 6, 8, 9, 13]. Cependant après trois années d’utilisation à large échelle, il a paru nécessaire de contrôler l’efficacité et la tolérance de ces deux CTA. 3
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) II – OBJECTIFS II‐1 Objectif général Il s’agit d’évaluer l’efficacité thérapeutique des associations Artésunate – Amodiaquine et Artéméther – luméfantrine chez les patients consultant dans un centre de santé pour un accès palustre simple dans trois sites sentinelles de la Côte d’Ivoire. II‐2 Objectifs spécifiques 1. Déterminer la proportion d’échecs thérapeutiques et de réponses adéquates dans les deux groupes thérapeutiques 2. Déterminer l’évolution de la proportion de sujets apyrétiques au cours du suivi dans les deux groupes thérapeutiques 3. Mesurer la clairance parasitaire au cours du suivi dans les deux groupes thérapeutiques 4. Déterminer la réduction du portage gamétocytaire au cours du suivi dans les deux groupes thérapeutiques 5. Déterminer la tolérance des deux médicaments dans les deux groupes thérapeutiques 4
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) III ‐ DESCRIPTION DE L’ETUDE III‐1 Type, période et lieux d’étude Il s’agit d’un essai multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé mené sur deux groupes parallèles sur les traitements du paludisme simple à P. falciparum par les associations Artésunate – Amodiaquine et Artéméther – luméfantrine. L’étude s’est déroulée de juin 2012 à septembre 2012 dans 3 sites sentinelles : ‐ Abengourou (zone forestière du sud‐est) ‐ San Pedro (zone du littoral et forestière du sud‐ouest) ‐ Yamoussoukro (zone de transition de forêt). Dans chaque site, les 2 centres de santé les plus fréquentés ont été sélectionnés pour y réaliser l’enquête : A Abengourou : le CHR et le dispensaire de Dioulakro A San Pedro : le CHR et le dispensaire urbain de Bardot A Yamoussoukro : le CHR et le centre médico‐social WALE III‐2 Population d’étude Elle était constituée de patients souffrant de paludisme aigu non compliqué à Plasmodium falciparum, consultant pour fièvre dans les centres de santé retenus pour l’étude. La sélection des sujets a été réalisée selon les critères suivants : 5
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Critères d’inclusion: 1) Patient âgé de 2 ans au moins 2) Fièvre (température axillaire ≥37,5°C) 3) Mono‐infection à P. falciparum 4) Parasitémie allant de 2 000 à 200 000 trophozoïtes /µl 5) Obtention du consentement éclairé écrit du patient ou de son tuteur légal Critères d’exclusion: 1) Signes de paludisme grave 2) Etat de malnutrition sévère 3) Vomissements itératifs et/ ou diarrhée 4) Pathologie infectieuse intercurrente 5) Allergie connue aux médicaments de l’étude 6) Patients traités par des antipaludiques dans les 7 jours précédents le recours au centre de santé 7) Antécédents cardiaques, hépatiques, rénaux connus 8) Etat de grossesse (test positif) ou allaitement Critères d’arrêt et/ou de retrait Au cours du suivi, l’arrêt du traitement de l’étude et / ou le retrait de l’étude devaient être effectués dans les cas suivants : • Survenue d’effets indésirables graves • Réponse thérapeutique non satisfaisante • Violation du protocole • Retrait du consentement • Perte de vue. 6
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) III‐3 Groupes thérapeutiques et composition des médicaments de l’étude De façon randomisée, les patients ont été répartis dans chaque bras : Artésunate‐Amodiaquine ou Artéméther‐luméfantrine. Artésunate‐Amodiaquine se présente sous forme de comprimés soit dosés à 50 mg d’Artésunate et 135 mg d’Amodiaquine ou soit dosés à 100 mg d’Artésunate et 270 mg d’Amodiaquine. La dose administrée en 3 prises journalières variait en fonction du poids du patient (Tableau I en annexe). Artéméther‐luméfantrine se présente sous forme de comprimés dosés à 20 mg d’artéméther et 120 mg luméfantrine. Ce médicament a été administré en fonction du poids du patient à T0, T8, T24, T36, T48 et T60h (Tableau II en annexe). Toutes les doses quotidiennes ont été prises dans la structure sanitaire sous assistance du personnel médical. En cas de vomissement dans les 30 minutes suivant l’administration du médicament, la dose entière a été administrée de nouveau. Si les vomissements persistaient, le patient était exclu de l’étude et adressé au médecin du centre de santé pour une prise en charge selon la politique en vigueur dans le pays. La dose ne devait pas être administrée de nouveau si les vomissements survenaient plus de 60 minutes après l’administration. Si un patient ne pouvait tolérer le médicament de l’étude ou si son état médical se détériorait, il devait arrêter le traitement. La même attitude était aussi adoptée en cas d’échec thérapeutique. Dans ce cas, un traitement antipaludique standard de remplacement (sels de quinine ou artéméther injectable) devait être administré selon le protocole 7
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) national en vigueur [7] et noté dans le cahier d’observation. Le patient devait continuer à être suivi conformément au planning. III‐4 Traitement concomitant En cas de suivi d’un traitement régulier par les patients lors de leur inclusion dans l’étude pour des maladies autres que le paludisme, ce traitement devait être noté comme médicament concomitant. Devaient être considérés comme tels également les médicaments adjuvants (antipyrétiques, vitamines …) prescrits au cours du suivi. Les antibiotiques à activité antiplasmodiale (sulfamides, cyclines, quinolones, macrolides) étaient contre‐indiqués dans l’étude car pouvant interférer dans l’évaluation de l’efficacité des médicaments de l’étude. III‐5 Planning des visites et paramètres d’évaluation 1 ‐ Planning des visites Les visites ont été réalisées selon le planning résumé dans le tableau III en annexe. Il faut noter que les profils génétiques des marqueurs de polymorphisme MSP1 et MSP2 ont été étudiés en cas de parasitémie réapparaissant à partir de J7 au cours du suivi des patients. 8
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 2 ‐ Evaluation de l’efficacité • Paramètres d’efficacité primaire ‐ Taux de guérison à J28 : proportion de patients pour lesquels une élimination de la parasitémie est obtenue dans les 7 jours de l’étude sans recrudescence dans les 28 jours suivant le début du traitement de l’étude. La recrudescence est définie comme une nouvelle manifestation clinique de l’infection après élimination initiale des parasites dans le sang périphérique. Cependant, en cas de réinfestation (prouvée par un test PCR), la recrudescence parasitologique n’est pas considérée comme un échec au traitement antipaludique reçu. • Paramètres secondaires d’efficacité ‐ Taux de guérison à 14 jours : proportion des patients pour lesquels une élimination de la parasitémie est obtenue dans les 7 jours sans recrudescence dans les 14 jours suivant le début du traitement de l’étude ‐ Temps de clairance parasitaire : temps, en jours, écoulé entre la première administration et la première disparition totale et continue des formes asexuées du parasite et persistant pendant au moins 24 heures supplémentaires ‐ Temps de clairance thermique : temps, en jours, écoulé entre la première dose et le premier abaissement de la température en dessous de 37°5 C pendant au moins 24 heures supplémentaires ‐ Evolution du portage des gamétocytes ‐ Amélioration du taux d’hémoglobine par rapport au début du traitement de l’étude. 9
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Nous avons également déterminé l’évolution de la température et de la parasitémie moyennes au cours du suivi ainsi que la classification de la réponse au traitement suivant les critères de l’OMS [12]. 3 ‐ Evaluation de la tolérance Elle a consisté en la surveillance et à l’enregistrement de tout évènement indésirable (date de survenue, sévérité et durée), la surveillance biologique (hématologique, biochimique) ainsi que l’appréciation de l’état clinique du sujet (signes vitaux, examens physiques) au cours du suivi. Etait considéré comme évènement indésirable, tout signe clinique ou biologique non présent à l’inclusion et qui apparaissait au cours du suivi ou tout signe présent à J1 et s’aggravant par la suite. III‐ 6 Gestion et analyse des données Les données ont été recueillies avec le plus grand soin dans le cahier d’observation du patient qui reste un document confidentiel. La saisie des données a été effectuée sur le logiciel Epi data version 3.1 de Lauritsen JM et al. L’analyse statistique a été effectuée sur le logiciel SPSS 16.0 pour windows. Les paramètres démographiques, cliniques et biologiques ont été comparés à l’aide de l’analyse de variance à un facteur. La comparaison des deux groupes thérapeutiques à l’inclusion pour les mêmes paramètres a été réalisée à l’aide du test t pour échantillons indépendants. Les taux de guérison et les distributions de temps de clairance ont été comparés à l’aide du test de chi‐deux de Pearson. L’amélioration du taux d’hémoglobine et des autres paramètres biologiques de surveillance de la tolérance a été comparée à l’aide du test t par paires. 10
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Le seuil de signification des tests statistiques a été fixé à 0,05. III‐7 Considérations éthiques L’autorisation du comité national d’éthique et de la recherche a été obtenue avant le début de l’étude. Avant son inclusion, l’obtention du consentement éclairé écrit du patient ou de son tuteur légal était obligatoire. Par ailleurs, ce consentement pouvait être retiré à tout moment de l’étude sans que cela n’entraîne un préjudice dans la prise en charge du patient. 11
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) IV – RESULTATS IV‐1 Evaluation de l’efficacité Au total, 300 patients ont été inclus dans l’étude et repartis en 2 groupes thérapeutiques : 151 dans le groupe ASAQ et 149 dans le groupe AL. Patients randomisés
300 Abengourou : 100
San‐Pedro : 100 Yamoussoukro : 100 Bras ASAQ
151 6 perdus de vue 2 retraits de consentement Bras AL
149
2 perdus de vue 1 retrait de consentement Suivi complet
143 Suivi complet
146 Figure 1 : Profil de l’essai montrant le nombre de patients recrutés, traités et le nombre de patients ayant bénéficié d’un suivi complet. 12
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Les tableaux I et II résument l’ensemble des données démographiques, thermiques, biologiques et cliniques des patients retenus, réparties par groupe thérapeutique. Dans le tableau I, la répartition par sexe et par tranche d’âge ne montrait pas de différence statistiquement significative. Les températures moyennes des 2 groupes thérapeutiques n’étaient pas statistiquement différentes. Les autres paramètres biologiques ne révélaient également aucune différence statiquement significative. Dans le tableau II qui rapporte les proportions des signes cliniques observés, aucune différence statistiquement significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement. Les deux groupes thérapeutiques étaient donc statistiquement homogènes à l’inclusion. 13
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) IV‐2 Comparaison des deux groupes thérapeutiques à l’inclusion Tableau I : Comparaison des deux groupes thérapeutiques à l’inclusion (jour 1) ASAQ AL p* Global 151 149 Sexe M, n (%) 69 (45,7) 74 (49,7) F, n (%) 82 (54,3) 75 (50,3) 8,87 (8,99) 7,89 (6,81) 8,49 (7,96) 2 ‐ 63 2 ‐ 52 2 ‐ 63 [2 – 5[, n (%) 72 (47,7) 64 (43) [5 – 15[, n (%) 61 (40,4) 73 (49) 134 (44,7) [15‐63], n (%) 18 (11,9) 12 (8,1) 30 (10,0) Température moyenne (écart‐type) °C 38,81 (0,87) 38,91 (0,91) 38,86 (0,91) Min ‐ Max 37,5 – 41,0 37,5 – 41,2 [37,5 – 38,5[, n (%) 65 (43,05) 64 (42,95) [38,5 – 41,2], n (%) 86 (56,95) 85 (57,05) Effectif Age moyen (écart‐type) an Min – Max Parasitémie moyenne (écart‐type) tpz / µl
51900 (59720) 51300 (56819) Min – Max 2108‐ 266760 2000 ‐ 200000 5 (3,31) 2 (1,34) 34,85 (19,13) 36,31 (21,29) 6‐109 4‐153 23,15 (14,15) 22,94 (13,29) 5,29‐88 5‐88 Taux moyen créatinine (écart‐type) mg / l 8,38 (2,96) 8,01 (2,18) Min – Max 3,84‐21,87 3,95‐13,72 Taux moyen bilirubine (écart‐type) mg / l 9,28 (7,68) 8,66 (8,65) 1‐38,4 1,07‐53,57 10,04 (1,77) 10,04 (1,91) 6‐14,8 6‐19 Taux de portage gamétocytaire, n (%) Taux moyen ASAT (écart‐type) UI / l Min – Max Taux moyen ALAT (écart‐type) UI / l Min – Max Min – Max Taux moyen hémoglobine (écart‐type) g / dl Min – Max 0,563 0,255 1,0 143 (47,7) 157 (52,3) 136 (45,3) 37,5 ‐ 41,2 129 (43) 171 (57) 0,472 0,321 0,676 0,362 0,49 0,482 0,381 51600 (58200)
2000 ‐ 266760 7 (2,33) 35,58 (19,70) 4‐153 23,04 (13,99) 5 – 88 8,97 (2,60) 3,84 – 21,87 8,97 (8,17) 1‐53,57 10,04 (1,83) 6‐19 * Test t pour deux échantillons indépendants. 14
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Tableau II : Proportion des signes cliniques à l’inclusion ASAQ AL p*
Total, N=300, n (%) N=151 n (%) N=149, n (%) Fièvre 151 (100) 149 (100) ‐ Céphalées 29 (19,2) 19 (12,8) 0,597 48 (16) Asthénie 17 (11,3) 17 (11,4) 0,594 34 (11,3) Anorexie 31 (20,5) 27 (18,1) 0,935 58 (19,3) Frissons 27 (17,9) 22 (14,8) 0,943 49 (16,3) Arthralgies 6 (4) 8 (5,4) ‐ 300 (100) 14 (4,7) Douleurs abdominales 23 (15,2) 18 (12,1) 0,769 41 (13,7) Vertiges 1 (0,7) 0 (0) Splénomégalie 11 (7,3) 9 (6) 0,926 20 (6,7) Pâleur 7 (4,6) 11 (7,4) 0,938 18 (6) Toux 5 (3,1) 5 (3,4) 1 10 (3,3) Hépatomégalie 1 (0,7) 2 (1,3) ‐ 3 (1) Nausées 1 (0,7) 3 (2) ‐ 4 (1,3) Vomissements 17 (11,3) 20 (13,4) Eruption cutanée 3 (1,9) 0 (0) ‐ 3 (1) Rhume 1 (0,7) 1 (0,68) ‐ 2 (0,7) Diarrhée 1 (0,7) 2 (1,3) ‐ 3 (1) ‐ 1 (0,3) 0,845 37 (12,3) * Test pour deux échantillons indépendants. 15
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) IV‐3 Evaluation de l’efficacité de ASAQ et AL Au cours du suivi, il a été observé 11 cas d’interruption du protocole. Le tableau III résume la répartition des patients selon les raisons d’interruption dans chaque groupe thérapeutique. Tableau III: Récapitulatif des raisons d’interruption du protocole par groupe thérapeutique Raisons Perdus de vue Retrait du consentement Total ASAQ 6 2 8 AL 2 1 3 Total 8 3 11 1‐ Evolution de la température moyenne Figure 1 : Evolution de la température moyenne par groupe thérapeutique 16
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Les évolutions de la température moyenne des deux groupes thérapeutiques étaient superposables. 2‐ Clairance thermique Figure 2 : Répartition des sujets suivant le temps de clairance thermique Dans les deux groupes thérapeutiques, la majorité des sujets avait un temps de clairance thermique inférieur ou égal à 24 heures. Au‐delà de 72 heures, tous les patients sous ASAQ étaient apyrétiques. 7 patients du groupe AL étaient fébriles après 96 heures. 17
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) La différence observée dans la distribution des temps de clairance thermique entre les deux groupes était statistiquement significative (Test CHI‐2 de Pearson ; p = 0,00086 ; α = 0,05). 3‐ Evolution de la parasitémie moyenne Figure 3 : Evolution de la parasitémie moyenne par groupe thérapeutique Dès la 24ème heure de traitement, on assiste à une baisse de la parasitémie moyenne de 93,7% et 95,2% respectivement dans les groupes ASAQ et AL. Dans le groupe ASAQ cette parasitémie s’annule à partir de J4. Au rendez‐vous de J28, l’on note la présence d’une parasitémie chez 1 patient. Dans le groupe AL la parasitémie s’annule à J14. A J21 et J28 l’on note la présence d’une parasitémie chez 3 patients. 18
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 4‐ Clairance parasitaire : Figure 4 : Répartition des sujets suivant le temps de clairance parasitaire La plupart des sujets des 2 groupes thérapeutiques avaient un temps de clairance parasitaire inférieur ou égal à 48 heures. La différence observée dans la distribution des temps de clairance parasitaire entre les deux groupes n’était pas statistiquement significative (Test CHI‐2 de Pearson ; p=0,496 ; α = 0,05). 19
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 5‐ Taux de guérison parasitologique à J14 et J28 Tableau IV: Répartition selon les taux globaux de guérison à J14 et J28 ASAQ, n/N (%) AL, n/N (%) P* J14 143/143 (100) 145/146 (99,3) 1,0 J28 142/143 (96,3) 142/146 (97,3) 0,370 *Test exact de Fisher, α = 0,05 Dans les deux groupes thérapeutiques, les taux de guérison à J14 et J28 étaient supérieurs à 99% à J14 et à 96% à J28. La différence observée entre les deux groupes thérapeutiques n’était pas statistiquement significative. Tableau V: Répartition selon les taux de guérison par tranche d’âge J14 Age (ans) ASAQ, J28 AL, ASAQ, AL, n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%) [2‐5[ 69/69 (100) 62/63 (98,4) 69/69 (100) 61/63 (96,8) [5‐15[ 57/57 (100) 72/72 (100) 56/57 (98,2) 70/72 (97,2) [15‐63] 17/17 (100) 11/11 (100) 17/17 (100) 11/11 (100) Total 143/143 (100) 145/146 (99,3) 142/143 (99,3) 142/146 (97,3) Les cas d’échecs dans les deux groupes thérapeutiques sont chez les sujets de moins de 15 ans. 20
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 6‐ Répartition selon la réponse au traitement Tableau VI: Répartition selon la réponse thérapeutique dans chaque bras avant correction par la PCR ASAQ AL n/N (%) n/N (%) RCPA (Réponse Clinique et Parasitologique 142/143 (99,3) 142/146 (97,3) Adéquate) ETP (Echec Thérapeutique Précoce) 0 (0) 1/146 (0,7) ECT (Echec Clinique Tardif) 1/143 (0,7)
3/146 (2,0)
EPT (Echec Parasitologique Tardif) 0 (0) 0 (0) Test exact de Fisher : α = 0,05, p =0,367. Tableau VII: Répartition selon la réponse thérapeutique dans chaque bras après correction par la PCR ASAQ AL n/N (%) n/N (%) RCPA (Réponse Clinique et Parasitologique 142/143 (99,3) 145/146 (99,3) Adéquate) ETP (Echec Thérapeutique Précoce) 0 (0) 1/146 (0,7) ECT (Echec Clinique Tardif) 1/143 (0,7)
0 (0)
EPT (Echec Parasitologique Tardif) 0 (0) 0 (0) 21
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 1 cas d’échec clinique tardif a été observé dans le groupe ASAQ. Les résultats de la PCR ont montré qu’il s’agissait bien d’un cas de recrudescence. L’échec a donc bien été confirmé. Dans le groupe AL, la PCR a montré que tous les 3 cas d’échec clinique tardif étaient des réinfestations. Il ne s’agissait donc pas de vrais échecs. La réponse thérapeutique n’est pas statistiquement différente entre les deux groupes thérapeutiques. Estimation de survie
100%
95%
90%
75%
50%
0 3
7
14
28
AL
39
Jour de suivi ASAQ
Figure 5 : Courbe de survie de Kaplan‐Meier avant correction de la PCR 22
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Estimation de survie
100%
95%
90%
75%
50%
0 3
7
14
28
AL
39
Jour de suivi ASAQ
Figure 6 : Courbe de survie de Kaplan‐Meier après correction de la PCR Les courbes de survie de Kaplan Meier avant et après correction de la PCR confirment la bonne efficacité des deux médicaments. 23
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 7‐ Portage gamétocytaire Figure 7 : Evolution du nombre de porteurs de gamétocytes A l’inclusion le nombre de porteurs de gamétocytes était de 2 dans le groupe ASAQ et de 5 dans le groupe AL. L’on note une baisse remarquable du nombre de porteurs de gamétocyte jusqu’à J28, jour à partir duquel il n’y a plus eu de porteurs. 8‐ Evolution du taux d’hémoglobine de J1 à J4 L’analyse des taux d’hémoglobine fait apparaître une diminution des valeurs moyennes entre le début du traitement de l’étude et quatre jours plus tard. La moyenne des différences des valeurs individuelles entre J1 et J4 rend compte de cette diminution qui est plus importante dans le groupe AL (‐1,02) que dans 24
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) le groupe ASAQ (‐0,86). En outre, cette diminution est statistiquement significative (p=0,000045 et p=0,0001). Tableau VIII : Evolution du taux d’hémoglobine par groupe thérapeutique Moyenne taux d’hémoglobine, g/dl Groupe (écart‐type) Effectif ASAQ 143 AL 146 p* J1 J4 10 9,14 (1,75) (1,78) 10 8,98 (1,89) (1,85) 0,000045
0,0001 *test t par paire. IV‐2 Evaluation de la tolérance 1‐ Tolérance clinique L’analyse des effets indésirables observés cliniquement, fait ressortir que 175 (121 dans le groupe ASAQ et 54 dans le groupe AL) patients sur les 300 ont présenté des effets indésirables, soit une proportion de 58,3% des patients. 25
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Tableau IX: Fréquence des effets indésirables observés. ASAQ N=143, n (%) AL, N=146, n (%) Total, N=300, n (%) Nausées 1 (0,7) 5 (3,4) 6 (2) Diarrhées 1 (0,7) 5 (3,4) 6 (2) Asthénie 37 (25,9) 12 (8,2) 49 (16,3) 1 (0,7) 0 (0) 1 (0,3) 0 (0) 1 (0,7) 1 (0,3) 5 (3,5) 7 (4,8) 12 (4) Prurit 42(29,4) 5 (3,4) 47 (15,7) Somnolence 14 (9,8) 1 (0,7) 15 (5) Toux grasse 3 (2,1) 6 (4,1) 9 (3) Vertige 2 (1,4) 1 (0,7) 3 (1) Vomissement 15 (7,7) 11 (10,3) 26 (8,7) 121 (84,6) 54 (37,0) 175 (58,3) Hypoglycémie Insomnie Douleur abdominale Total Test exact de Fisher : α = 0,05, p =0,000124. Figure 8 : Répartition selon le type d’effets indésirables 26
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Les troubles digestifs étaient les effets indésirables les plus observés dans les deux groupes thérapeutiques. Le prurit a été essentiellement rapporté par les patients du groupe ASAQ. Les effets indésirables ont été significativement plus marqués dans le groupe ASAQ que dans le groupe AL. L’AL semble donc cliniquement mieux toléré que ASAQ (Test exact de Fisher : α = 0,05, p =0,000124). Aucun effet indésirable sévère n’a été observé dans les deux groupes thérapeutiques. Il n’y a pas eu d’arrêt du traitement de l’étude du fait d’un effet indésirable. La plupart des signes observés était de faible intensité. 2‐ Tolérance biologique Dans les deux groupes thérapeutiques, il a été observé une diminution des transaminases (ASAT et ALAT) entre le début du traitement de l’étude et le quatrième jour. Cependant, ces variations n’étaient pas statistiquement significatives. La variation de la créatinine entre le début du traitement de l’étude et le quatrième jour n’était pas statistiquement significative dans les 2 groupes. Quant à la Bilirubine, sa diminution entre le début du traitement de l’étude et le quatrième jour était statistiquement significative dans les 2 groupes (tableaux X et XI). 27
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Tableau X: Evolution des taux moyens des paramètres biochimiques d’appréciation de la tolérance dans le groupe ASAQ. ASAT (écart‐type) UI/l ALAT (écart‐type) UI/l Créatinine (écart‐type) mg/l Bilirubine (écart‐type) mg/l *test t par paire. Effectif 142 143
143
143
J1 34,66
(19,4) 33,01
(14,26) 8,44
(2,96) 9,23
(7,65) ASAQ
J4
29,79
(18,58) 22,46
(14,57) 8,51
(2,92) 5,89
(5,07) J1 – J4 4,87
(0,82) 10,55 (‐0,31) ‐0,07 (0,04) 3,34
(2,58) p* 0,031 0,747 0,840 0,0002
Tableau XI: Evolution des taux moyens des paramètres biochimiques d’appréciation de la tolérance dans le groupe AL ASAT (écart‐type) UI/l ALAT (écart‐type) UI/l Créatinine (écart‐type) mg/l Bilirubine (écart‐type) g/l *test t par paire. effectif 146 146 146 146 AL
J1 36,50
(20,43) 23,07
(13,96) 8,0
(2,18) 8,66
(8,71) J4
35,44
(67,57) 21,61
(12,12) 7,49
(2,26) 5,49
(5,22) J1 – J4 1,06
(‐47,14) 1,46
(1,84) 0,51
(‐0,08) 3,17
(3,49) p* 0,533 0,344 0,056 0,0002
28
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) V ‐ COMMENTAIRES La présente étude a mis en évidence la bonne efficacité et la bonne tolérance des 2 combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine recommandées par le PNLP pour le traitement du paludisme simple en Côte d’Ivoire. En effet, l’ASAQ et l’AL ont présenté une excellente activité antiplasmodiale avec une réduction rapide et relativement durable de la biomasse parasitaire. De plus, l’apyrexie a été obtenue en moyenne dès la 24ème heure du traitement. Les tests statistiques ne montrent pas de différence statistiquement significative en termes d’efficacité entre ces deux médicaments. Cependant, la clairance thermique est obtenue significativement plus rapidement avec l’ASAQ qu’avec l’AL. De plus le nombre de cas de réinfestation de patients sous AL a été significativement plus grand que celui des patients sous ASAQ. A contrario, au plan de la tolérance clinique, l’AL a été significativement mieux toléré que l’ASAQ. Toutefois, la majorité des effets indésirables était de faible intensité dans les deux groupes thérapeutiques et aucun effet indésirable observé n’a entraîné un arrêt du traitement de l’étude. Aussi, les 2 combinaisons ont‐elles montré une excellente tolérance biologique. VI ‐ CONCLUSION Les 2 médicaments préconisés pour le traitement du paludisme simple en Côte d’Ivoire demeurent toujours efficaces et relativement bien tolérés cliniquement et biologiquement. 29
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Adjei GO, Kurtzhals JA, Rodrigues OP, Alifrangis M, Hoegberg LC, Kitcher ED,Badoe EV, Lamptey R, Goka BQ. Amodiaquine‐artesunate vs artemether‐lumefantrine for uncomplicated malaria in Ghanaian children: a randomized efficacy and safety trial with one year follow‐up. Malar J. 2008 ;7:127. 2. Ajayi IO, Browne EN, Garshong B, Bateganya F, Yusuf B, Agyei‐Baffour P, Doamekpor L, Balyeku A, Munguti K, Cousens S, Pagnoni F. Feasibility and acceptability of artemisinin‐
based combination therapy for the home management of malaria in four African sites. Malar J. 2008;7:6. 3. Brice BK, William Y, Lacina O, Félix Y, Hugues A, Léonardo B, André M, Joseph D. In vitro susceptibility of Plasmodium falciparum isolates from Abidjan, Côte d'Ivoire, to artemisinin, chloroquine, dihydroartemisinin and pyronaridine. Tanzan J Health Res. 2010;12(1):73‐9. 4. Loset JR, Kaur H. Simple field assays to check quality of current artemisinin‐based antimalarial combination formulations. PLoS One. 2009;4(9):7270. 5. Kremsner P, Krishna S, 2004. Antimalarial combinations. Lancet 2004, 364:285‐294. 6. Menan H, Faye O, Same‐Ekobo A, Oga AS, Faye B, Kiki Barro CP, Kuete T, N'diaye JL, Vicky AM, Tine R, Yavo W, Kane D, Kassi KF, Kone M. Comparative study of the efficacy and tolerability of dihydroartemisinin‐piperaquine‐trimethoprim versus artemether‐lumefantrine in the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Cameroon, Ivory Coast and Senegal. Malar J. 2011;10:185 7. Ministère de la santé et de l’hygiène publique. Arrêté N°024/CAB/MSHP du 02 janvier 2007 portant institution d’un schéma thérapeutique pour le traitement du paludisme en Côte d’Ivoire 8. Premji ZG. Coartem: the journey to the clinic. Malar J. 2009; 12:8 9. Stergachis A, Bartlein RJ, Dodoo A, Nwokike J, Kachur SP. A situational analysis of pharmacovigilance plans in the Global Fund Malaria and U.S. President's Malaria Initiative proposals. Malar J. 2010 ; 9:148. 10.
White NJ, Olliaro PL, 1998. Artemisinin and derivatives in the treatment of uncomplicated malaria. Med trop 1998; 58 suppl.3:54‐56. 11. WHO 2001. Antimalarial drug combination therapy: report of a technical consultation. Geneva: WHO, 2001: 33. 30
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) 12. WHO 2003. Evaluation et surveillance de l’efficacité des antipaludiques pour le traitement à Plasmodium falciparum non compliqué. Genève : OMS, 2003, 68p 13. Zwang J, Olliaro P, Barennes H, Bonnet M, Brasseur P, Bukirwa H, Cohuet S,D'Alessandro U, Djimdé A, Karema C, Guthmann JP, Hamour S, Ndiaye JL, Mårtensson A, Rwagacondo C, Sagara I, Same‐Ekobo A, Sirima SB, van den Broek I, Yeka A,Taylor WR, Dorsey G, Randrianarivelojosia M. Efficacy of artesunate‐amodiaquine for treating uncomplicated falciparum malaria in sub‐Saharan Africa: a multi‐centre analysis. Malar J. 2009 ; 8:203. REMERCIEMENTS Nous voulons remercier tous le personnel des centres qui ont participé à cette étude (le CHR d’Abengourou, le dispensaire de Dioulakro d’Abengourou, le CHR de San Pedro, le dispensaire urbain de Bardot de San Pedro, le CHR de Yamoussoukro et le centre médico‐
social WALE de Yamoussoukro) pour l’accueil de notre équipe de recherche et pour leur grande implication dans la réalisation de ce travail. Infinie gratitude à tous les patients qui ont accepté de participer à cette étude. Merci au PNLP pour la confiance et pour tous les moyens mis à notre disposition pour cette enquête nationale. 31
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) ANNEXES Tableau I: Posologie de l’association Artésunate – Amodiaquine Poids Posologie (nombre de comprimés) 9 à 17 kg 1 comprimé 50mg/135mg une fois par jour pendant trois jours 18 à 36 kg 1 comprimé 100mg/270mg une fois par jour pendant trois jours Plus de 36 kg 2 comprimé 100mg/270mg une fois par jour pendant trois jours Tableau II: Posologie de l’association Artéméther‐Luméfantrine Poids Posologie (nombre de comprimés) 5 à 14 kg 1 comprimé deux fois par jour pendant trois jours 15 à 24 kg 2 comprimés deux fois par jour pendant trois jours 25 à 34 kg 3 comprimés deux fois par jour pendant trois jours Plus de 35 kg 4 comprimés deux fois par jour pendant trois jours 1 comprimé = Luméfantrine 120 mg/ Artéméther 20mg 32
Rapport 2012 sur Efficacité et Tolérance ASAQ vs AL (Abengourou – San Pedro – Yamoussoukro) Tableau III : Planning des visites Consentement éclairé
Examen clinique Antécédents médicaux et test de grossesse Artésunate‐Amodiaquine
Traitement Artéméther‐Luméfantrine
Effets indésirables Examens parasitologiques Hématologie et Biochimie PCR à l’inclusion et si GE positive J1
X
X
X
J2
J3
J4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
J7 J14 J21
X X X X X X X (X) (X) X X (X) J28
X
X
X
(X)
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