inflammasopathies

RN
E
IN
TE
E
EC
IN
IE
N
N
E
D
E
M
ED
INFLAMMASOMOPATHIES
Sfar I, Dhaouadi T, Gorgi Y
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
Service d’Immunologie. EPS Charles Nicolle. Tunis
STMI: Journée thématique sur les maladies auto-inflammatoires. 16 Janvier 2016
RN
E
INFLAMMASOMES
IN
TE
Inflammation ++++
EC
IN
E
Pro-IL-1b
IL-18
D
E
M
ED
Pro-IL-18
IL-1b
N
E
Pathologies inflammatoires
aigues ou chroniques
Allergies
Cancers
Atteintes cérébrales
Neurocognitives
(Alzheimer, SEP..)
Auto-inflammatoires
Infections
broncho-pneumopathies
SO
CI
E
ET
Cardio-vx
Athérosclérose
TU
N
IS
IE
N
Maladies
métaboliques
Auto-immunes
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Mutations / polymorphismes
Dérégulation / homéostasie
CI
ET
E
TU
N
Compositions moléculaires et assemblage de l’inflammasome
SO
1.
Inflammation
chronique
IS
IE
N
N
E
D
Résolution de
l’infection
2. Activation et effets biologiques
3. Régulation
IN
TE
RN
E
Immunité innée
EC
IN
E
Barrières anatomiques
médiateurs solubles
IE
N
N
E
D
E
M
ED
médiateurs cellulaires
Récepteurs de l’immunité innée
N
IS
Reconnaissance de motifs universels
Récepteurs
E
TU
Microorganismes
SO
CI
ET
PAMPs
Pathogen-Associated
Molecular Patterns
Lipoprotei
ns
Flagellin
PRRs
Pattern-recognition
receptors
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
SO
CI
ET
DAMPs: Damage-Associated Molecular Patterns
(Alarmines : motifs des dégâts du soi endogènes)
Reviews in Advance, 2014
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
IN
TE
Bactéries
Muramyl dipeptide
E
mDAP
PGN
EC
IN
mesoDAP
LRR
NATCH
LRR
ED
NATCH
• PRR cytosoliques
• Activés par des PAMPs intra-cellulaires,
des DAMPs, substances toxiques
• Rôle crucial pro-inflammatoire
M
CARD
RN
E
NOD-Like receptors (NLR)
D
E
NOD1
CARD
IE
N
CARD
N
E
NOD2
IS
Récepteurs NOD-like (NLRs)
SO
CI
ET
E
TU
N
(CPAs, Cellules épithéliales)
NLRP
NLRC
NLRB
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
E
ET
CI
SO
NLRC
Kuby Immunology, 7th Edition,2013
NLRP
NLRB
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Activation ?!
D
E
M
Forme active
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
Forme Inactive
Ann. Rev. Pathol, 2015
Reviews in Advance, 2014
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
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IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Protéines associées aux inflammasomes
Trends Mol Med, 2011
Reviews in Advance, 2014
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Mutations / polymorphismes
Dérégulation / homéostasie
Inflammation
chronique
TU
N
Compositions moléculaires et assemblage de l’inflammasome
2. Activation et effets biologiques
E
ET
CI
SO
1.
IS
IE
N
N
E
D
Résolution de
l’infection
3. Rôles biologiques
Nature medicine, 2015
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
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TE
IN
TE
RN
E
Kuby Immunology, 7th Edition,2013
ET
E
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N
IS
IE
N
N
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M
ED
EC
IN
E
Endogènes
SO
CI
Endogènes
Facteurs
environnementaux ++
Exogènes
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TE
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EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
TU
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ET
CI
SO
Cellular et Molecular Immunology, 2011
SO
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ET
CI
IS
N
TU
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N
IE
N
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D
M
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EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
Pyroptose
Nature Reviews 2015
RN
E
IN
TE
EC
IN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
Inflammasomes:
Signaux de Danger
Extracellulaire
Reviews in Advance, 2014
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
IL-1:
Cytokine
pro-inflammatoire
Abul K. Abbas, et al. Cellular and Molecular Immunology, Eighth Edition,2015
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Régulation intégrité intestinale
Vanaja SK, Cell Press 2015
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Mutations / polymorphismes
Dérégulation / homéostasie
Inflammation
chronique
TU
N
Compositions moléculaires et assemblage de l’inflammasome
2. Activation et effets biologiques
E
ET
CI
SO
1.
IS
IE
N
N
E
D
Résolution de
l’infection
3. Régulation: complexe ++++++
SO
Nature Medicine, 2015
E
ET
CI
IS
N
TU
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N
IE
N
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M
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EC
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ED
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TE
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TE
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EC
IN
M
ED
INFLAMMASOMES
SO
CI
ET
E
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N
IS
IE
N
N
E
D
E
ET PATHOLOGIES AUTOINFLAMMATOIRES
Reviews in Advance, 2014
SO
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ET
CI
IS
N
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N
IE
N
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M
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EC
IN
ED
RN
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IN
TE
IE
N
N
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E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
INFLAMMASOMES et CAPS « cryopyrin-associated periodic syndromes »
TU
N
IS
Mutations: gain de fonction (Autosomique dominante) 
↑↑↑activité inflammasome
SO
CI
ET
E
Seuil de sensibilité faible: LPS, hypothermie minime
↑↑↑ IL-1b, ASC et NLRP3 sériques
Réponse clinique remarquable aux anti-IL-1
Cellular & molecular Immunology, 2011
Reviews in Advance, 2014
SO
E
ET
CI
IS
N
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N
IE
N
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D
M
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EC
IN
ED
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IS
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N
N
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D
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M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
INFLAMMASOMES et FMF « fièvre méditerranéenne familiale »
SO
CI
ET
E
M694V: domain C-terminal Pyr
↑↑↑ Substance amyloide +++
Action colchicine?!  ↓↓ formation prologements ASC
IN
TE
RN
E
INFLAMMASOMES et autres pathologies
SO
CI
ET
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TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Polymorphismes NATCH domaine
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
M
ED
INFLAMMASOMES
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
ET PATHOLOGIES METABOLIQUES
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
Reviews in Advance, 2014
RN
E
IN
TE
La goutte
SO
Nature Medicine, 2015
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
RN
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Silicose
de
IE
N
N
E
D
E
Silicose, amiante : potentiels inducteurs
l’inflammation au niveau pulmonaire
E
TU
N
IS
 Macrophages alvéolaires: prise en charge de ces
particules
SO
CI
ET
 Activation de l’inflammasome NALP3
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Les maladies cardio-vasculaires et athérosclérose
Nature Medicine, 2015
RN
E
amylin
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Obesité
Nature Medicine, 2015
Diabète de type II
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
M
ED
INFLAMMASOMES
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
ET ATTEINTES NEUROLOGIQUES
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Maladie d’Alzheimer
Nature Medicine, 2015
Reviews in Advance, 2014
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
DMLA: Dégénérescence maculaire liée à l’âge
Mediators of inflammation, 2015
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
M
ED
INFLAMMASOMES
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
ET MALADIES AUTO-IMMUNES
RN
E
IN
TE
Polyarthrite rhumatoïde
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Expression de NALP3 est augmentée au niveau du synovium des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde comparativement aux témoins
Rhumatology, 2015
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Niveau pré-thérapeutique de l’expression de NALP3 serait
prédictif de la réponse thérapeutique à l’infliximab
Rhumatology, 2015
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
L’infliximab réduit l’expression de NALP3 au niveau du
synovium
Rhumatology, 2015
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Lupus érythémateux
systémique
SO
IS
CI
ET
E
TU
N
Absence de
corrélation entre
l’expression AIM2 et
l’activité de la
maladie
IE
N
N
E
D
E
M
ED
Augmentation de
l’expression AIM2 chez
les malades lupiques
Trends Mol Med, 2015
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
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N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
INFLAMMASOMES
ET NÉOPLASIES
RN
E
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Tumeurs coliques
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
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D
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M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Colites inflammatoires
Vanaja SK, Cell Press 2015
IN
TE
RN
E
CONCLUSIONS et PERSPECTIVES
Immunité Innée
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
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D
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M
ED
EC
IN
E
« Si vous ne savez pas où vous allez, vous aller encore vous retrouver ailleurs »
Nouvelles cibles thérapeutiques !!!!!
RN
E
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TE
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EC
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D
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M
ED
IFN de type I ??
Recombinant-IL1RA
Anticorps anti-IL1b
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
Glyburide et
diabète type 2
Anticorps
anti-IL18
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
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D
M
E
EC
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ED
RN
E
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TE
INFLAMMASOMES et Vaccination