financière - Nantes Métropole

Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
CONVENTION FINANCIERE
Entre Nantes Métropole
et le CHU de Nantes
DAF/
ENTRE LES SOUSSIGNES
Le CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE de NANTES, Etablissement public de santé,
5 allée de l’Ile Gloriette, 44093 Nantes Cedex 1, représenté par son Directeur Général,
Madame Christiane COUDRIER,
ci-après dénommé « CHU de Nantes» ou « le Bénéficiaire »
D'UNE PART
ET
Nantes Métropole, Communauté Urbaine, 2 Cours du Champ de Mars,
44923 Nantes Cedex 9, représentée par son Président, Monsieur Gilles RETIERE, dûment
habilité à signer la présente convention en vertu d’une délibération du conseil
communautaire du 25 janvier 2013,
ci-après dénommée « Nantes Métropole »
D'AUTRE PART,
Ci-après individuellement et collectivement désignées par « Partie(s) »
Il est tout d’abord rappelé ce qui suit :
Le projet nantais de "Centre Européen des Sciences de la Transplantation et
d'Immunothérapie" (CESTI), centré sur le malade, est axé sur le traitement de maladies
gravissimes par la transplantation d'organes, de cellules et de gènes, ouvrant de nouvelles
frontières en médecine régénérative avec une interface unificatrice majeure : l'immunologie.
Ce projet est porté par le Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, associant l'Université,
l'INSERM, et ONIRIS soutenu par Nantes Métropole et la Région Pays de Loire ainsi que des
partenaires industriels. Les modalités de la collaboration des partenaires sera actée dans un
contrat de consortium.
Il bénéficie à la suite de l'appel à projets « Institut Hospitalo-Universitaire » lancé par
l’Agence Nationale de la Recherche à l'automne 2010, dans le cadre du programme des
Investissements d'Avenir, du statut d'IHU "prometteur". A ce titre, le CHU de Nantes a reçu un
financement spécifique de l’Etat en 2012 matérialisé par la signature par l’Agence Nationale de
la Recherche (ANR) et le CHU de Nantes.
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Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
ARTICLE 1 - OBJET
La présente Convention a pour objet de définir les modalités de partenariat financier entre la
Nantes Métropole et le CHU de Nantes pour la réalisation de 6 programmes de recherche et les
actions de visibilité de l’IHU CESTI.
L’annexe 1 à la présente convention décrit l’ensemble des programmes scientifiques.
Pour la réalisation de ces programmes, le coordinateur s’associe aux partenaires suivants
- UMR 1064 Centre de recherche en transplantation et immunologie,
- UMR 1087 Institut du thorax, INSERM-CNRS-Université de Nantes,
- UMR 892 Centre de recherche contre le cancer Nantes-Angers, INSERM-CNRS-Université
de Nantes,
- UMR 1089 Translational gene therapy for retinal and neuromuscular diseases, INSERMUniversité de Nantes,
- UMR A707 Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire, INRA-ONIRIS,
- UMR 703 Physiopathologie animale et biothérapies du muscle et du système nerveux,
INRA-ONIRIS,
- Unité de thérapie cellulaire et génique, CHU de Nantes,
- UMR 917 Microenvironnement et cancer, INSERM-Université Rennes 1
ARTICLE 2 - MODALITES FINANCIERES
Nantes Métropole propose d’apporter une contribution financière au C.H.U. de Nantes pour un
montant total de 2 500 000 € sur une période de 2013 à 2017.
L’annexe 2 de la présente convention, présente l’échéancier des versements et la répartition de
la subvention annuelle dans les projets et dans les actions de visibilité.
A cet effet, le C.H.U. de Nantes émettra à l’encontre de Nantes Métropole :
En 2013 un premier titre de recettes d’un montant de 422 000 €
En 2014, un deuxième titre de recette d’un montant de 874 780 €
En 2015, un troisième titre de recette d’un montant de 785 060 €
En 2016, un quatrième titre de recette d’un montant de 230 850€
En 2017, cinquième titre de recette d’un montant de 186 620 €
Ces sommes seront versées par virement bancaire sur le compte du CHU de Nantes dont les
coordonnées bancaires sont les suivantes :
Relevé d’identité bancaire
Titulaire :
Etablissement:
Domiciliation :
Identification nationale
Code Banque
30001
Identification internationale
IBAN
Identifiant Swift de la BDF (BIC)
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044020 TRESORERIE NANTES CHU
Banque de France
RC Paris B 572104891
BDF Nantes
Code Guichet
00589
N° compte
D4490000000
Clé RIB
76
FR95 3000 1005 8900 00G0 5001 163
BDFEFRPPCCT
Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
En tant que coordonnateur du projet, le CHU est le seul Bénéficiaire de la subvention. Nantes
Métropole autorise expressément le reversement d’une partie de la subvention à ONIRIS. A cet
effet, le Bénéficiaire s’engage à reverser une partie de la subvention à ONIRIS selon les
programmes scientifiques décrit en annexe 1 de la convention.
Toutefois, le Bénéficiaire s’engage à ne pas employer la partie de la subvention lui revenant et non
reversée aux partenaires reçue de Nantes Métropole en subventions à d’autres associations,
sociétés, organismes ou œuvres et à ce que la subvention ne puisse en aucun cas donner lieu à
profit dans des conditions autres que celles définies ci-dessus.
ARTICLE 3 - OBLIGATIONS DU BENEFICIAIRE
Le Bénéficiaire s’engage à utiliser la subvention pour la seule réalisation du programme de
recherche défini dans la présente convention. Il en est le garant vis-à-vis de Nantes Métropole
Le Bénéficiaire devra justifier auprès de Nantes Métropole de la totalité des dépenses de
fonctionnement ou d’investissement réalisées par les partenaires telles que programmées dans le
tableau annexé et conformément au programme de recherche.
Il est seul responsable à l'égard des tiers, y compris pour les dommages de toute nature qui
seraient causés à ceux-ci lors de l'exécution de l'action.
Le Bénéficiaire s’engage à fournir chaque année un rapport d’activités des programmes
scientifiques financés, ainsi qu’un état précis des dépenses.
Le Bénéficiaire et ses partenaires s'engagent à mentionner le soutien financier de Nantes
Métropole sur l’ensemble des documents et publications officiels de communication relatifs à la
subvention, notamment en faisant figurer le logo, et en respectant la charte graphique de Nantes
Métropole.
Ils s'engagent également à faire mention du soutien de Nantes Métropole dans leurs rapports avec
les médias et les publications scientifiques issues des travaux menés dans le cadre du présent
programme de recherche.
Nantes Métropole devra être informée par le Bénéficiaire et ses partenaires de toute initiative
médiatique ayant trait à l’objet de la subvention versée. Cette obligation d’information prendra la
forme d’un courrier officiel adressé dans un délai raisonnable au Président de la Communauté
Urbaine l’invitant à participer aux opérations médiatiques initiées par le Bénéficiaire ou ses
partenaires.
ARTICLE 4 - CONFIDENTIALITE ET PROPRIETE INDUSTRIELLE
Nantes Métropole n’est en aucun cas propriétaire des résultats des travaux de recherche financés
au titre de la présente convention et ne pourra les utiliser à son bénéfice au sens de la valorisation.
En revanche, à des fins d’expertise, de démonstration ou de vulgarisation, ou bien afin de
promouvoir sa politique de soutien à la recherche, elle peut librement diffuser certains documents
et rapports élaborés et remis par le Bénéficiaire en exécution de la présente convention, sous
réserve de la confidentialité expressément demandée par le Bénéficiaire et étant entendu que
celui-ci prendra toutes les dispositions pour que les résultats brevetables et/ou susceptibles
d’applications industrielles aient été bien protégés.
Le Bénéficiaire reste entièrement propriétaire des résultats des travaux de recherche financés au
titre de la présente convention, en ce sens qu’il ne fournit aucune prestation de services auprès de
Nantes Métropole en contrepartie des financements octroyés.
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Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
ARTICLE 5 - VALORISATION DES RESULTATS DE LA RECHERCHE
Le Bénéficiaire s’engage à informer Nantes Métropole de sa décision de valoriser les résultats
issus des travaux de recherche financés dans le cadre du programme.
Cet article s’applique aux projets dont la valorisation ne fait pas l’objet d’une convention
particulière antérieure à la présente convention
ARTICLE 4 - DATE D’EFFET ET DUREE
La présente Convention prend effet à compter de sa date de sa notification et pour les 5 années à
venir.
ARTICLE 5 - MODIFICATION
La présente Convention pourra être modifiée sur proposition des Parties. Toute modification se
fera par voie d’avenant.
ARTICLE 6 - LITIGES - CONTESTATIONS
Pour toute contestation qui s’élèverait entre les Parties, ces derniers s’engagent à soumettre leur
différend, préalablement à toute instance judiciaire, à des conciliateurs désignés par chacun d’eux,
à moins qu’ils ne s’entendent sur la désignation d’un conciliateur unique. Le ou les conciliateurs
s’efforceront de régler les difficultés et de faire accepter une solution amiable dans un délai de
soixante jours.
A défaut de conciliation, la contestation sera portée devant les juridictions compétentes de Nantes.
Fait à Nantes, le
En deux (2) exemplaires originaux.
Pour le CHU de NANTES
Le Directeur général
Christiane COUDRIER
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Pour Nantes Métropole
Le Président
Gilles RETIERE
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Annexe 1 : Description des projets de recherche financés
Récapitulatif
(fiche descriptive des projets ci-après)
Titre du projet
Nom du responsable
Cellules dendritiques : biologie et applications Pr Régis JOSIEN, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU
cliniques
de Nantes
"Outils diagnostiques et thérapeutiques innovants
basés sur l'analyse haut débit des récepteurs T et des
immunoglobulines"
Sous projet anticorps monoclonaux humains
Dr Marc BONNEVILLE, Inserm UMR 892, CHU
de Nantes
Dr Sophie BROUARD/Dr Nicolas DEGAUQUE,
Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes
Plateau technique commun IHU "Genome editing"
Dr Ignacio ANEGON, Inserm UMR 1064, ITUN,
(nucléases spécifiques de gènes : utilisation et
CHU de Nantes
vectorisation)
Nouveau modèle de rongeur doublement humanisé
pour le foie et le système immunitaire : modélisation Dr Tuan Huy Nguyen, Inserm UMR1064, ITUN,
du devenir de la greffe d'hépatocytes allogéniques CHU de Nantes
humains (Projet HuLivlm)
Pr Antoine MAGNAN, Inserm UMR 1087, Institut
Mise en évidence d’une signature prédictive du rejet du thorax, CHU de Nantes
chronique de greffe pulmonaire
Dr Sophie BROUARD, Inserm UMR 1064, ITUN,
CHU de Nantes
Development of a new immunotolerant fetal skin Pr Brigitte DRENO, Unité de Thérapie Cellulaire et
construct for wound healing
Génique UTCG, CHU de Nantes
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Titre du projet
Cellules dendritiques : biologie et applications cliniques
Nom du Responsable
Pr Régis JOSIEN, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes
Résumé du projet
L’objectif principal de ce projet est de mieux comprendre certains
aspects fondamentaux de la biologie des cellules dendritiques (DC)
(présentation antigénique, diversité, fonctions innées) et optimiser la
génération de DC tolérogènes pour le développement d’applications
cliniques en transplantation et thérapie génique. Les DC jouent un rôle
central dans le contrôle des réponses immunitaires innées et adaptatives.
Cette thématique de recherche porteuse est développée dans notre centre
depuis une quinzaine d’année avec une reconnaissance internationale
avérée par les publications. Malgré tout, les développements cliniques en
transplantation restent limités car il est nécessaire de mieux comprendre
les mécanismes moléculaires de la présentation antigénique, la diversité
et les spécialisations fonctionnelles des DC et de mieux caractériser les
DC tolérogènes pour un usage clinique. Ces aspects de recherche
fondamentale sont de plus sous financés et freinent donc les
développements précliniques. Les buts spécifiques de ce de projet sont
de : 1/ Comprendre le rôle de TORID, une molécule identifiée dans notre
laboratoire dans la présentation croisée d’antigènes par les DC. ; 2/
Comprendre les fonctions physiologiques de la production d’IL-22BP par
une population de DC dans la régulation de l’homéostasie intestinale et
l’inflammation ; 3/ Optimiser les effets protolérogènes de HO1 sur les
DC pour le développement d’application cliniques et comprendre les
mécanismes d’action de HO1 sur la régulation de la présentation
antigénique in vivo. Ces projets nécessitent le développement de modèles
rongeurs et primates et l’utilisation de plateformes existante
(Transgénèse, DTC, protéines recombinantes).
Les résultats attendus de ce projet sont de développer de nouvelles
approches cliniques pour le contrôle des réponses immunitaires en
transplantation soit par thérapie cellulaire (DC tolérogènes) soit par
ciblage in vivo de molécules impliquées dans certaines fonctions des17
DC (TORID, IL-22BP, HO1). Il permettra également de renforcer cette
thématique de recherche et de développer de nouvelles collaborations
internationales.
Durée du projet
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3 ans
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Titre du projet
"Outils diagnostiques et thérapeutiques innovants basés sur l'analyse haut débit des
récepteurs T et des immunoglobulines"
Sous projet anticorps monoclonaux humains
Dr Marc BONNEVILLE, Inserm UMR 892, CHU de Nantes
Dr Sophie BROUARD/Dr Nicolas DEGAUQUE, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de
Nantes
Résumé du projet Nous avons récemment mis au point dans le laboratoire un protocole permettant la
production d’anticorps monoclonaux humains ou murins dirigés contre des complexes
antigéniques spécifiquement exprimés par des cellules tumorales ou infectées par des
pathogènes. Ce nouveau protocole combine plusieurs techniques de pointe en
cytométrie multiparamétrique pour cibler et trier les cellules immunitaires productrices
d’anticorps d’intérêt (les lymphocytes B), en biologie moléculaire pour générer des
anticorps recombinants et en biochimie pour produire ces molécules en grande
quantité. Nous avons déjà fait la preuve du concept en générant en moins d’un mois un
anticorps monoclonal humain hautement spécifique d’un complexe antigénique
exprimé à la surface des cellules infectées par le hCMV (cytomégalovirus humain).
Nous souhaitons désormais développer une plateforme technologique dédiée à la
production d’anticorps variés ayant la particularité de reconnaître des molécules
antigéniques avec une extrême sensibilité et une haute spécificité. Ces anticorps,
associés à des substances radioactives, chimiques ou biologiques constitueront des
outils thérapeutiques efficaces dans la lutte anti-tumorale ou anti-virale ciblée en
permettant de lyser spécifiquement les cellules tumorales ou infectées tout en
épargnant les cellules saines. Couplés à des colorants, ils pourront également servir
d’outils diagnostiques dans le suivi médical des patients. La plateforme aura
l’originalité de générer rapidement des anticorps à partir d’individus immunisés ou non
et de séduire de nombreux programmes de recherche fondamentale et appliquée dans
un grand nombre de pathologies.
Nom du
Responsable
L’équipe dirigée par Sophie Brouard a développé une large gamme d’outils permettant
l’analyse du répertoire TCR Vb chez l’Homme et dans différents modèles
expérimentaux. De nouveaux outils d’analyse du répertoire BCR IGHV, s’appuyant
notamment sur la disponibilité d’équipements de séquençage à haut débit sur le site,
sont actuellement en cours de validation. Ces outils permettront de caractériser le rôle
des lymphocytes B via l’étude de la division cellulaire et l’analyse du répertoire BCR
IGHV dans différentes populations de patients transplantés rénaux. D’autres
indications médicales pourront être étudiées ultérieurement. Le projet vise à :
1./Valider les résultats obtenus (signature phénotypique et transcriptionnelle; étude du
répertoire T) sur la large cohorte de patients transplantés rénaux DIVAT; 2.
Caractériser le répertoire BCR IGHV chez des patients transplantés présentant
différents devenirs cliniques.
Ces travaux ont pour objectif de définir une signature pronostique et diagnostique du
devenir du greffon (tolérance, dégradation, ABMR) et d’identifier les facteurs
immunologiques de risque de dégradation de la fonction rénale.
Les impacts de ce projets sont importants puisqu’ils sont à la fois médicaux en
permettant une meilleure prise en charge précoce du patient et économique en terme de
traitement.
Durée du projet
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3 ans
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Titre du projet
Plateau technique commun IHU "Genome editing" (nucléases spécifiques de gènes :
utilisation et vectorisation)
Nom du
Responsable
Dr Ignacio ANEGON, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes
Résumé du projet Plate-forme "Genome editing" (nucléases spécifiques de gènes : utilisation et
vectorisation)
Applications des nucléases :
Modèles animaux:
KO pour analyse nouveaux gènes (reverse genetics)
KO pour nouveaux modèles
KI par recombinaison homologue
Modèles cellulaires : KO pour analyse nouveaux gènes (reverse genetics)
KI pour nouveaux modèles (cancer)
Thérapie anti-virale: KO CMV (cellules), PERVs (porc KO pour xéno)
Thérapie génique :
correction défauts génétiques (foie, rétine)
Biotechnologie:
lignées cellulaires produisant des transgènes par KI
Le plateau technique fera :
- Obtention de nucléases spécifiques de gènes, soit par génération interne
(TALENs) ou par obtention à travers d’industriels (collaborations pour TALENs,
ZFNs, méganucléases) ou commerciales (ZFNs)
- Conseil et orientation (type de nucléase, source de nucléases, stratégie pour KO et
KI)
- Vectorisation : mRNA, plasmides avec ZFNs ou TALENs en cis ou isolées,
nucléases-2A-GFP, clonage dans des vecteurs shuttle (AAV, adénos ou lentis)
- Production des lentis pour nucléases (en particulier non-intégratifs)
- Génération de constructions d’ADN réparateurs pour KI
- Analyse des mutations (test PCR/mismatch, PCR pour séquences)
- Veille technologique
- Construction de TALENs dans l’avenir ?
Composition actuel du plateau :
-
I. Anegon INSERM
T. Nguyen INSERM
L. Tesson ingénieur
R. Thinard AI/ingénieur CDD
(10 %)
(20 %)
(10 %)
(50 %)
Impacts :
- Industriels intéressés dans leurs applications avec lesquels on a déjà des
collaborations (genOway et Cellectis)
- Développement des interactions avec des industriels producteurs de nucléases
avec lesquels on a déjà des collaborations (Sangamo pour ZFNs et TALENS,
Cellectis pour méganucléases, Precision Biosciences pour méganucléases)
- Expérience et visibilité dans leur utilisation pour des rats génétiquement modifiés
par la plate-forme Rats Trasngéniques
- Utilisation projetée dans le cadre du contrat européen InnovaLiv en thérapie
génique/médecine régénérative de maladies dégénératives du foie.
- Utilisation projetée des projets IHU en cours pour éliminer des virus (CMV et
PERVs) impliqués dans la transplantation d’organes
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Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
Retombés:
- Visibilité scientifique nationale et internationale par des publications
- Diffusion à d’autres thématiques de recherche (médecine régénérative, cancer)
- Valorisation avec des industriels
Durée du projet
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5 ans
Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
Titre du projet
Nouveau modèle de rongeur doublement humanisé pour le foie et le système
immunitaire : modélisation du devenir de la greffe d'hépatocytes allogéniques humains
(Projet HuLivlm)
Nom du
Responsable
Dr Tuan Huy Nguyen, Inserm UMR1064, ITUN, CHU de Nantes
Résumé du projet Contexte
La transplantation d’organes reste l’unique thérapie curative pour remplacer l’organe
vital qui n’est plus fonctionnel. Cependant, le système immunitaire du receveur se
défend contre ce corps étranger. Les immunosuppresseurs actuels ont des effets
secondaires. Il faut mieux comprendre les mécanismes des greffes chez l’Homme pour
développer de nouveaux immunosuppresseurs, ou stratégies de tolérance immunitaire au
greffon (survie du greffon en l’absence d’immunosuppresseur). La transposition chez
l’homme des avancées obtenues dans l'induction de la tolérance immunitaire au greffon
chez les rongeurs a été souvent décevante ; ceci en raison de différences
immunologiques entre espèces.
Objectifs
L’objectif de ce travail est de créer un nouveau modèle animal humanisé pour l’étude de
l’alloréactivité. Pour modéliser la réponse immune humaine contre un greffon humain,
nous proposons de développer un modèle de rat doublement humanisé, possédant un
foie humanisé et un système immunitaire humanisé. Dans ce modèle, nous pourrons
alors évaluer de nouvelles stratégies d’immunosuppression pharmacologique et
d’induction de tolérance au greffon qui sont spécifiques à l’Homme.
Résultats attendus
Nous aurons un nouveau modèle de rongeur reproduisant mieux le rejet de greffe
humain. Dans le sang des rats possédant un foie humanisé, nous détecterons des facteurs
sériques humains telle l’albumine. Lorsque nous injecterons des cellules mononuclées
immunitaires (PBMC) prélevées de donneurs sains, celles-ci détruiront les hépatocytes
humains contenus dans le foie humanisé. De ce fait, l’albumine humaine sérique ne sera
plus détectée. Par contre, nous nous attendons à ce que les animaux ayant reçu nos
traitements immunosuppresseurs ou induisant une tolérance immunitaire, continuent à
produire l’albumine humaine.
Impacts
Les animaux humanisés se sont imposés comme les modèles à développer dans le futur
pour étudier l’immunologie de la transplantation. Notre originalité est de développer un
modèle standardisé de rat avec un foie humanisé. Ce défi est envisageable maintenant
grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPS) qui seront
utilisées comme source inépuisable des différentes cellules matures des organes, y
compris les hépatocytes. Notre modèle animal se positionnera aussi comme modèle préclinique pour évaluer et sélectionner les molécules ou stratégies d’immunorégulation
potentiellement les plus efficaces chez l’Homme.
Durée du projet
Page 10
3 ans
Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
Titre du projet
Mise en évidence d’une signature prédictive du rejet chronique de greffe
pulmonaire
Nom du Responsable
Pr Antoine MAGNAN, Inserm UMR 1087, Institut du thorax, CHU de Nantes
Dr Sophie BROUARD, Inserm UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes
Résumé du projet
Le rejet chronique (RC) représente actuellement la principale cause de décès à
distance de la transplantation pulmonaire. Il affecte 30% des patients transplantés
pulmonaires à 3 ans de transplantation, sans que les mécanismes mis en jeu soient
clairement identifiés.
Afin d’étudier cette pathologie, la cohorte multicentrique nationale COLT a été
constituée depuis 2009. Elle regroupe actuellement plus de 600 patients transplantés
pulmonaires et s’appuie sur une biocollection incluant ARN sanguin et biopsies
bronchiques collectés à partir de la transplantation puis tous les 6 mois pendant 5
ans.
Notre projet se propose donc d’analyser par puce à ADN et par TLDA, l’ARN et les
miRNA sanguin de 200 patients transplantés avec un suivi de 3 ans posttransplantation. Les résultats seront comparés entre les patients indemnes de RC et
ceux ayant développé un RC, afin de mettre en évidence des biomarqueurs précoces
du RC. L’étude des transcrits et miRNA sera également réalisée dans le greffon et
complétée par une étude mécanistique afin de comprendre le rôle des facteurs
identifiés dans le mécanisme de RC. Enfin, l’ensemble des données sera intégré afin
de modéliser un réseau de régulation transcriptionnel.
Ce projet, par l’identification de biomarqueurs précoces du RC ainsi que par
l’identification de nouvelles cibles thérapeutique en transplantation pulmonaire,
devrait à terme permettre une meilleure prise en charge des patients transplantés
pulmonaires.
Durée du projet
4 ans
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Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
Titre du projet
Development of a new immunotolerant fetal skin construct for wound healing
Nom du Responsable
Pr Brigitte DRENO, Unité de Thérapie Cellulaire et Génique UTCG, CHU de
Nantes
Résumé du projet
Page 12
Le projet a pour but le développement d’un nouveau substitut cutané associant des
cellules de peau fœtale au sein d’une matrice de collagène pour le traitement des
pertes cutanées.
L’ingénierie tissulaire a permis le développement de thérapies innovantes dans le
domaine de la réparation cutanée, basées sur l’utilisation de kératinocytes et/ou
fibroblastes en culture. Actuellement, le traitement des pertes cutanées par thérapie
cellulaire se fait principalement selon deux approches, qui ont cependant chacune
leurs limites. La première repose sur le remplacement de la perte cutanée par greffe
définitive de cellules autologues proliférantes. Cette solution a l’avantage de ne
présenter aucun risque de rejet pour le patient mais elle nécessite de réaliser un
prélèvement chez le patient lui-même et représente un coût de production
extrêmement important avec des résultats qui seront aléatoires, dépendants de la
capacité des cellules du patient à proliférer in vitro (facteur âge dépendant). La
seconde approche consiste à utiliser des cellules allogéniques en greffe temporaire
dont la production est bien mieux maîtrisable mais avec un risque de rejet important.
Par ailleurs à ce jour personne n’ a réussi a obtenir un feuillet épidermique complet.
L’originalité de notre projet réside sur 3 points liés à l’utilisation de cellules
foetales : (1) Grâce à leur faible immunogénicité
et leurs propriétés
immunosuppressives elles peuvent être utilisées dans un contexte allogénique sans
engendrer de phénomène de rejet. (2) Les cellules de peau fœtale, par les facteurs
qu’elles sécrètent sont capables d’améliorer la qualité et la rapidité de la
cicatrisation, problème constant pour les chirurgiens plasticiens. Elles participent
notamment au phénomène de régénération (fermeture des plaies sans cicatrice). (3)
Enfin, grâce à leur forte capacité de prolifération, à partir d’un simple prélèvement
de peau il est possible d’en produire en très grande quantité sous forme de banques
de cellules. Celles-ci permettent alors la mise à disposition du chirurgien d’un
pansement biologique en quelques jours.
Dans le cadre de ce projet, nous avons développé un protocole spécifique qui nous a
permis, à partir d’un prélèvement unique de peau fœtale de 6 cm², de produire deux
banques spécifiquement constituées de fibroblastes et de kératinocytes en conditions
GMP/BPF, compatibles pour une utilisation en clinique. Chacune de ces deux
banques a été caractérisée de façon intensive, d’un point de vue identité, pureté et
fonctionnalité. Nous avons ainsi pu vérifier que les fibroblastes et les kératinocytes
possèdent une forte action immunosuppressive en inhibant drastiquement la
prolifération de lymphocytes activés. Cette propriété, nous permet d’envisager
l’utilisation de ces cellules dans un contexte allogénique avec un risque très faible
de rejet. Les fonctions sécrétrices de ces cellules ont également été étudiées. Nous
avons montré que plusieurs facteurs cytokiniques stimulant l’angiogénèse sont
sécrétés par les fibroblastes et par les kératinocytes fœtaux. Nous avons également
travaillé sur une combinaison de ces cellules fœtales au sein d’une matrice de
collagène qui constituera le substitut cutané. Nous avons vérifié que l’association des
cellules fœtales avec la matrice ne modifie pas leurs propriétés.
Notre objectif maintenant est de mette en place une étude pilote phase I/II pour juger
de la tolérance et du pouvoir cicatrisant, de notre pansement biologique utilisé pour
couvrir un déficit cutané. Dans cette optique nous avons déjà rencontré l’Agence
Nationale de Santé qui a confirmé l’intérêt de notre projet en vue d’une étude
clinique. Pour cela, nous devons tout d’abord réaliser la sécurisation des deux
banques de fibroblastes et kératinocytes (sécurisation microbiologique, étude de
tumorigénicité, biodistribution).
Si cette étude pilote est concluante, une étude de phase II sur un plus grand nombre
de patients sera mise en place. Les indications thérapeutiques potentielles sont les
Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
brûlés, les ulcères de jambe, les pertes de substances cutanées après exérèse de naevi.
Ce modèle de pansement biologique n’a aucun équivalent à ce jour.
Durée du projet
Page 13
5 ans
Convention de partenariat – CHU Nantes/Nantes Métropole
Annexe 2 : Echéancier des versements
Page 14