II Le Paludisme et le système immunitaire humain

II
Le Paludisme et le système immunitaire humain
Elie Mavoungou
Professeur d’Immunologie
1. Introduction
L’infection par Plasmodium, responsable du paludisme, engendre des réponses
immunitaires de l’hôte. Ces réponses immunes sont régulées aussi bien par le système
immunitaire non spécifique dit inné, par le système immunitaire spécifique ou acquis, que
par des facteurs environnementaux.
Les deux types d’immunité sont complémentaires. L’immunité innée se mobilise
dès le début (dans les premières heures) de toute infection en attendant la mise en place
de l’immunité « acquise » qui est opérationnelle dans les dix jours suivant l’infection.
L’immunité acquise, est tout à la fois spécifique des stades de développement du
parasite que des espèces parasitaires. Cette immunité est rarement complètement
protectrice, et dans le cas du paludisme l’on sait qu’elle ne pas du tout. Les sujets adultes
vivant dans les zones où le paludisme est endémiques et où la transmission du parasite est
pérenne, stable durant toute l’année, sont dits semi immuns, c'est-à-dire qu’ils ont une
protection qui les « protège » contre les formes graves de la maladie. L’immunité
acquise, contre le paludisme est ainsi associée aux faibles taux de parasitémies (le
nombre de parasite dans le sang) et aux épisodes cliniques de la maladie tout au long de
la vie [1, 2].
Dans les régions où le paludisme est endémique avec une transmission annuelle
stable, les enfants nés de mères semi immunes seraient protégés contre la maladie durant
la première moitié de leur première année de vie par les anticorps maternels. Cette
immunité des enfants est dite passive, ces derniers ayant « passivement » reçus les
anticorps de leurs mères. Cette immunité s’estompe au cours du temps, et l’on observe et
chez l’enfant, après le sixième mois de sa vie, une augmentation de la sensibilité au
paludisme. Cette période dure jusqu’à environ neuf ans, selon les enfants. Ensuite, se
développe progressivement l’acquisition d’une immunité semi protectrice active dite
semi immunité [1].
En général, l’acquisition d’une immunité semi protectrice contre le paludisme est
ainsi lente. Elle est associée à une exposition continue au parasite. Les personnes vivant
dans les zones où la transmission est faible développant plus lentement leur immunité.
Celle-ci est occasionnée par les piqûres répétées de l’anophèle, vecteur de la maladie.
L’acquisition de l’immunité semi protectrice est également retardée par divers autres
facteurs. La variabilité génétique de l’hôte et celle du parasite en sont les facteurs
majeurs. L’immunosuppression (ou inactivation du système immunitaire) induite par le
parasite et d’autres causes inconnues à ce jour participeraient aussi à ce phénomène [3].
Dans cet article, je discute de la régulation immune du stage sanguin de
l’infection palustre chez l’homme, en me focalisant sur l’infection causée par
Plasmodium falciparum, qui est le plus répandu et le plus dangereux des parasites du
paludisme de l’homme.
2. L’immunité innée
L’immunité innée se distingue de l’immunité acquise par le fait qu’elle s’active
très rapidement, sans immunisation, sans vaccination préalable. Elle se met en place dès
le début de toute infection et se maintient jusqu’à la mise en place de l’immunité acquise.
L’immunité innée est ainsi considérée comme la première ligne de défense de
l’organisme. Elle aide à la mise en place de l’immunité acquise qui est plus ciblée et
spécifique du pathogène. L’immunité acquise intervient environ dix jours après le début
2
de l’infection et est responsable de la production d’immunoglobulines encore appelées
anticorps.
Une fois parvenus dans l’organisme de l’hôte, les parasites gagnent certains types
de cellules immunitaires dans lesquelles ils se développent. Des travaux ont montré que
ce développement peut être empêché par le système immunitaire inné. Les mécanismes
innés de l’inhibition de la croissance des parasites par l’hôte humain seraient
probablement la cause du faible taux de parasitémie observé au cours des infections
aigues à P. falciparum [3].
Les mécanismes cellulaires et humoraux de cette défense dite « non spécifique »,
parce ne dépendant pas de la nature du parasite, ne sont pas très bien connus. De récentes
études dans des systèmes non parasitaires ont permis de démontrer qu’une famille de
protéines codée par la lignée germinale (les Toll Like Receptors ou TLR) serait
importante pour la défense innée de l’hôte, aussi bien chez les vertébrés que chez les
invertébrés [4].
Chez les mammifères, l’activation des macrophages, un type de cellule
immunitaire, par l’intermédiaire des TLRs entraîne l’induction de gènes effecteurs. Ces
gènes contrôlent et exécutent la défense innée dans un grand nombre de variété de
bactéries et de systèmes viraux [5]. Bien qu’il n’y ait pas encore, à ce jour, de recherches
considérables sur le rôle des TLRs dans les infections parasitaires, il est probable que ce
système soit d’égale importance dans la défense innée contre le paludisme avec le
système classique initialement décrit.
L’infection palustre engendre la production par les lymphocytes B de
concentrations plasmatiques très élevées d’immunoglobulines (anticorps) non spécifiques
du paludisme [6]. Cependant l’importance de l’activation polyclonale B par l’immunité
innée sous jacente n’est pas connue à ce jour. L’activation polyclonale B est cette
activation des cellules responsables de la production d’anticorps. En règle générale, dans
les expériences de prolifération cellulaire, lorsque les lymphocytes T provenant d’une
3
personne, ayant contracté une infection quelconque, sont mises in vitro en présence
d’antigènes de l’agent pathogène responsable de l’infection en question, ces cellules se
multiplient rapidement. Placées dans les mêmes conditions, les lymphocytes provenant de
personnes n’ayant pas contracté l’infection, ne prolifèrent pas. Dans le cas du paludisme,
il existe des sujets répondeurs et d’autres dits non répondeurs. Les lymphocytes T
exprimant l’antigène CD4 (les cellules T CD4 positifs ou encore cellules T CD4+) des
répondeurs qui, bien que n’ayant eu aucune exposition préalable au paludisme, ont des
cellules lymphocytaires qui réagissent positivement dans les expériences de prolifération
cellulaire in vitro. Les cellules CD4+ de ces sujets produisent également des cytokines
lorsqu’elles sont exposées aux antigènes de P. falciparum [7].
Toutefois, les neutrophiles, les mononucléaires phagocytes et les cellules
« tueuses naturelles » (Natural killer) généralement appelées cellules NK, sembleraient
jouer un rôle prépondérant dans l’immunité innée observée au cours des infections
palustres précoces. Les cellules NK augmentent particulièrement en nombre et sont
capables de détruire in vitro les globules rouges parasités par P. falciparum in vitro [8, 9].
Une très récente étude vient de montrer que les cellules NK provenant du foie sont
capables de détruire les cellules hépatiques parasitées par des sporozoïtes, alors qu’elles
sont inaptes à détruire les globules rouges parasités par des trophozoïtes [10]
Les cellules NK sont aussi de puissantes productrices de cytokines telles que
l’interféron- (IFN- ). Cette capacité à produire l’IFN- , qui conduit à l’activation
parasiticide des macrophages, pourrait être de grande importance pour l’immunité innée
contre le paludisme. En effet l’IFN- augmente la potentialité des cellules NK à détruire
les globules parasités de l’hôte [11].
Les types cellulaires apparentés aux cellules NK et jouant probablement un rôle
important dans l’immunité innée contre le paludisme sont les cellules dites NK-T qui
chez la souris expriment à leur surface membranaire le marqueur NK1.1 et les sous unités
/ du récepteur (TCR) des lymphocytes T [12]. Ce sont en quelque sorte, de cellules
4
hybrides qui expriment certains marqueurs des cellules NK et certains autres des cellules
T CD4+.
Ces cellules sont de puissants inhibiteurs de la réplication parasitaire du stade
hépatocytaire dans les systèmes in vitro du paludisme de la souris [12]. En outre, les
cellules T murines qui expriment les antigènes NK1.1 et CD4 ont également été
récemment montrées comme étant capables de réguler les réponses anticorps IgG contre
la protéine de P. falciparum ancrée au glycosylphosphatidyl inositol. Cette réponse
pourrait être importante pour un contrôle rapide, spécifique mais non restreinte au
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) [14].
Les cellules NK-T de l’homme expriment l’homologue du récepteur T (TCR) de
celui des cellules NK-T de souris ainsi que d’autres marqueurs des cellules NK. Les
cellules NK-T de souris et d’humains sont activées par l’intermédiaire de leur invariant
TCR lorsqu’elles sont confrontées à l’antigène de lipides en association avec les
molécules CD1 du CMH classe I [15]. Cette activation ne requiert pas d’immunisation
préalable et peut, par conséquent être importante pour la régulation de l’immunité innée
contre le paludisme.
Un autre type cellulaire, la cellule T présentant les antigènes
du TCR est aussi
très répandues au cours des phases précoces de l’infection palustre et pourrait contribuer
au contrôle inné de la croissance du parasite [16]. En appui à cela, les cellules T
non pas les cellules T
mais
de donneurs naïfs pour la paludisme, (sujet n’ayant jamais
contracté la maladie) inhibent la réplication des parasites in vitro [17, 18].
Cette différence pourrait être liée aux différences dans la reconnaissance
antigénique par les deux types de TCR. Elle pourrait être liée alternativement, à la
présence des récepteurs NK à la surface des cellules
T [19, 20]. Elle pourrait enfin être
le résultat de la fixation spécifique non antigénique qui abouti à une rapide sécrétion de
cytokines pro-inflammatoires.
5
3. L’immunité acquise
Chez les populations des régions où le paludisme est endémique, l’infection
palustre induit de fortes réponses immunes humorales, impliquant une production à
prédominance d’IgM et d’IgG mais aussi d’autres isotypes d’immunoglobuline,
notamment les sous classes d’IgG : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. Bien qu’une grande
proportion de ces immunoglobulines soit non spécifique au paludisme, reflétant une
activation polyclonale de la lignée lymphocytaire B, plus de 5% d’entre elles sont des
anticorps spécifiques qui réagissent avec une grande variété d’antigènes des parasites.
Le transfert passif des IgG de donneurs immuns suggérait déjà il y a bien
longtemps, que les anticorps pouvaient conférer une protection contre le paludisme [8,
21]. Les anticorps réduisent la parasitémie et les manifestations cliniques de la maladie.
Ces études antérieures répertoriaient aussi certains antigènes important qui induisent de
telles réponses protectrices, lesquels antigènes sont retrouvés chez la plupart des P.
falciparum au regard de leur origine géographique [22].
3-1/ Quelques antigènes essentiels de P. falciparum
Les antigènes de grande importance pour le développement de l’immunité antipalustre humorale des stades sanguins asexués sont les antigènes parasitaires exprimés à
la surface des érythrocytes infectés. Les antigènes prédominants impliqués dans ce
processus sont les antigènes des familles de variants. Cette variabilité permet aux
parasites d’échapper à la réponse immune. La variabilité antigénique est par conséquent,
un facteur majeur de la virulence du parasite [23].
En accord avec cette idée, l’inhibition médiée par les anticorps, de l’invasion des
érythrocytes par les mérozoïtes est moins effective avec les parasites provenant d’un sujet
immun donneur d’anticorps qu’avec ceux issus de donneurs non immuns [24]. De la
même manière, les cultures in vivo de parasites en présence d’anticorps dirigés contre les
anti-antigènes de P. falciparum, réduisent la susceptibilité de ces parasites à l’inhibition
6
de la croissance médiée par les anticorps, en comparaison aux parasites mis en culture en
absence d’anticorps spécifiques [25].
Les antigènes parasitaires des variants prédominants à la surface des érythrocytes
infectés sont codés par la famille de multi gène de P. falciparum appelée le gène var [26,
27]. Les produits de ce gène appelés protéine-1 de P. falciparum de la membrane
d’érythrocyte (ou PfEMP-1), sont des polypeptides de 200 à 350 kD hautement variables
[28]. Ils sont pourvus de plusieurs sites de fixation qui catalysent l’adhésion des
érythrocytes parasités à l’endothélium vasculaire des capillaires et de celui des veinules
post-capillaires [29, 30].
On pense que cette cyto-adhérence des parasites dans les petits vaisseaux
périphériques les protègerait de la destruction dans la rate. Bien que les gènes var
proviennent de 40 à 50 copies par génome haploïde, seulement un produit du gène est
exprimé à la surface des érythrocytes infectés contenant les stades matures des parasites
[31, 32]. Une autre famille multi génique codant pour les antigènes parasitaires à la
surface des érythrocytes est la famille des gènes rifin. Elle aboutissent à au moins 200
copies, la plupart localisées de manière sub-télorémique dans plusieurs chromosomes du
parasite [33, 34]. Les rifins auraient un rôle accessoire dans la fixation des érythrocytes
non infectés aux érythrocytes infectés, développant le phénomène de rosetting [23, 3537].
Plusieurs autres molécules de parasite codées dans les érythrocytes infectés
présentent un haut degré de diversité antigénique, reflétant l’expression des gènes
alléliques ou des gènes alternatifs appartenant aux familles de multi gènes [23, 36].
Les candidats antigènes à l’induction de la production d’anticorps protecteurs
pourraient être localisés dans les organelles apicales ou à la surface des mérozoïtes
comme à la surface des érythrocytes infectés. Les exemples les plus frappants sont les
protéines de surface des mérozoïtes (MSP-1, MSP-2, MSP-3, MSP-4 et MSP-5) [38].
L’antigène le plus intensément étudié de ces protéines est MSP-1. Il contient toute la
7
séquence d’acides aminés d’une région conservée C-terminale qui est portée par tous les
parasites lorsqu’ils envahissent les érythrocytes non infectés, ainsi que les séquences
antigéniquement variables qui sont libérées [23, 36].
3-2/ Les anticorps
Le paludisme induit à la fois une production d’immunoglobulines spécifiques et
des anticorps polyclonaux. Bien que les anticorps de différents isotypes puissent avoir
des fonctions protectrices, les IgG sont à cet effet, les plus performantes. Chez les sujets
protégés, les anticorps cytophiliques des isotypes IgG1 et IgG3 sont prédominants [39,
40]. Le ratio des anticorps IgG1 et IgG3 semble être plus élevé chez les sujets dont les
anticorps sont aussi les plus efficients dans la neutralisation des parasites in vitro,
supportant la relevance fonctionnelle de ces résultats [41].
Des taux significativement élevés d’IgG3 dans certaines populations sont associés
à des épisodes de la maladie [42, 43]. Toutefois, les concentrations élevées d’IgG2
pourraient aussi être associées à la diminution du risque d’infection par P. falciparum.
Cela a été observé chez certains individus dont les monocytes portent un variant allélique
du récepteur Fc (RIIA). Ce récepteur a la capacité de fixer l’IgG2, une sous classe
d’immunoglobuline normalement non cytophylique [44].
Les infections palustres de l’homme et les infections expérimentales de l’animal
sont aussi associées aux élévations d’IgE totales et d’IgE spécifiques au paludisme [45,
46]. L’induction de cet isotype d’immunoglobuline (IgE) reflète une commutation de
l’activité des cellules régulatrices T de Th1 vers Th2 due aux expositions répétées du
système immunitaire aux parasites. Toutefois, l’élévation du taux d’IgE est aussi soumise
au contrôle génétique. La comparaison des jumeaux monozygotes et dizygotes des
régions endémiques pour le paludisme a permis de le prouver [47].
L’élévation du taux d’IgE semble être associée à la pathogenèse du paludisme. En
effet, les concentrations sanguines de cet isotype sont significativement élevées chez les
8
patients ayant un paludisme cérébral ou d’autres formes de paludisme sévère, comparées
à ceux souffrant d’un paludisme non compliqué [45, 48].
L’effet pathogène des IgE est probablement dû à une production locale exagérée
de TNF et de NO. Cette production est causée par les immuns complexes contenant les
IgE dans les micro-vaisseaux. De tels complexes pourraient induire l’expression et
l’activation du CD123. Ce dernier est le récepteur de faible affinité des IgE exprimé à la
surface des monocytes, et peut-être des cellules endothéliales [49]. Ces résultats
n’excluent cependant pas le fait que les IgE soient aussi des anticorps protecteurs.
3-3/ La protection dépendant des anticorps.
Les anticorps peuvent protéger du paludisme par une variété de mécanisme. Ils
peuvent ainsi inhiber l’invasion des érythrocytes par les mérozoïtes [50]. Ils peuvent
aussi inhiber la croissance intra érythrocytaire du parasite ou l’augmentation de
l’élimination des érythrocytes parasités de la circulation en les fixant à leur surface. Les
anticorps préviennent ainsi la séquestration des érythrocytes parasités dans les petits
vaisseaux, et favorisent leur élimination par la rate [51, 52].
L’opsonisation des érythrocytes parasités augmente de façon significative la
susceptibilité des parasites à la phagocytose, à la cytotoxicité et à leur inhibition par des
cellules effectrices variées, telles les neutrophiles et les monocytes/macrophages [53, 54].
L’interaction entre les érythrocytes opsonisés et les cellules effectrices induit la libération
de facteurs, tel le TNF, qui est toxique pour les parasites mais qui peut aussi causer la
lésion des tissus [55].
Il semble évident que la diversité antigénique et la variation des parasites
pourraient affecter beaucoup plus fortement encore l’efficacité des anticorps protecteurs
[23]. Aussi, l’exposition du système immunitaire aux parasites infectants augmente le
nombre d’anticorps variants spécifiques anti-PfEMP-1 qui vont inhiber la cyto-
9
adhérence. Cela réduit le risque de renouvellement de l’infection par les parasites
exprimant le même PfEMP-1 que celui qui avait précédemment infecté l’organisme [56].
Toutefois, la présence de tels anticorps pourrait aussi contribuer à la sélection de
différents variants contre lesquels ces anticorps n’ont pas d’éfficacité et contre lesquels
ils ne protègent pas [57, 58]. De la même manière, l’infection naturelle induit aussi la
production d’anticorps spécifiques de souche contre une des rifins hautement variables
[35]. Une possible fonction protectrice des anticorps anti-rifin pourrait cependant
s’établir.
4. L’immunité à médiation cellulaire
Les réponses immunes à médiation cellulaire induites par l’infection par P.
falciparum peuvent protéger à la fois, contre les stades de développement préérythrocytaires et contre les stades érythrocytaires du parasite [59].
4-1/ Les lymphocytes T CD4+ et T CD8+
Parmi les sous populations majeures des lymphocytes T, les cellules T CD4+ sont
essentielles à la protection immune contre les stades asexués sanguins aussi bien dans le
paludisme de la souris que dans celui de l’homme.
Pour les cellules T CD8+ qui ont d’importantes fonctions effectrices dans
l’immunité pré-érythrocytaire [60], et qui contribuent à la protection contre le paludisme
sévère [61, 62], ce rôle est moins clair.
Il a été proposé que les cellules T CD8+ pourraient réguler l’immunosuppression
au cours du paludisme aigu et moduler négativement les réponses inflammatoires [62].
En tous les cas, comme les érythrocytes n’expriment pas d’antigènes du CMH, la lyse par
les cellules T CD8+ cytotoxiques, des érythrocytes parasités par P. falciparum, n’aurait
pas un rôle dans la défense contre les stades sanguins des parasites.
10
À l’inverse, de celles des cellules T CD8+, les fonctions régulatrices et les
fonctions effectrices des cellules T CD4+ sont bien établies, aussi bien dans le paludisme
expérimental de l’animal que dans celui de l’homme. Pour le paludisme expérimental, la
preuve du transfert adoptif de la protection par de telles cellules, et de l’augmentation de
la susceptibilité à l’infection des souris dont les cellules T CD4+ ont été déplétées, a été
apportée [3]. Pour le paludisme de l’homme, l’existence de différentes cellules T CD4+
fonctionnelles chez des sujets naturellement exposés a été établie de façon expérimentale.
Ces cellules répondent aux antigènes de P. falciparum in vitro en proliférant et/ou en
produisant des cytokines telles l’IFN- ou l’IL-4 [3, 62].
Néanmoins, la stimulation in vitro des cellules T CD4+ des sujets exposés peut
aboutir à la production d’IL-4 en concordance avec les concentrations sériques
d’anticorps spécifiques dirigés contre les antigènes utilisés pour la stimulation
lymphocytaire [63, 64]. En outre, l’augmentation de la production d’IFN- et de la
prolifération cellulaire a aussi été décrite dans les cellules de sujets se remettant d’un
accès de paludisme [65].
4-2/ Les lymphocytes T
Les cellules lymphocytaires exprimant à la surface de leur membrane les sousunités
du TCR (ou TCR ) représentent normalement moins de 5% du total des
cellules T circulant dans le sang périphérique chez les adultes sains. Le TCR d’environ
75% de ces cellules, assemble les chaînes V 9 et V 2, alors qu’une petite fraction
exprime la chaîne V 1 sans association préférentielle de V [66].
Chez des populations de l’Ouest de l’Afrique, la fréquence des cellules T
dans
le sang périphérique est d’environ deux fois plus grande que chez les populations
Caucasiennes, principalement à cause de l’augmentation des souches cellulaires
exprimant V 1 [67].
11
La stimulation in vitro des cellules mononucléaires naïves du sang périphérique
par des extraits de P. falciparum abouti aussi à l’activation des cellules T
, avec une
majorité de cellules « répondeuses » exprimant V 9/V 2 [68, 69] et une minorité qui
expriment V 1 [70].
Les cellules T , à la différence des cellules T
, de sujets naïfs non exposés à
l’infection par plasmodium et donc au paludisme, inhibent la réplication des parasites
dans les érythrocytes in vitro. Elles le font en maintenant leur fonction protectrice et, en
particulier leur rôle dans la défense innée contre les parasites responsables du paludisme
[17, 18].
L’activation des cellules T
est associée à la transduction de l’antigène CD25,
qui est le récepteur de l’interleukine 2 (IL-2). Cette transduction est initiée par les
cytokines IL-2, IL-4 et IL-15 [71, 72]. Les cellules T
activées par les antigènes de P.
falciparum produisent principalement, mais pas exclusivement, des cytokines proinflammatoires [18], ce qui suggère que la protection par ces cellules contre les parasites
mettrait en jeu, à la fois, les fonctions régulatrices et les fonctions cytotoxiques.
Toutefois, il faudrait souligner que ces activités cellulaires pourraient aussi être
impliquées non pas seulement dans les mécanismes de protection mais également dans la
pathogenèse du paludisme. [3, 19].
Les antigènes des schizontes (les parasites du stade sanguin érythrocytaire)
stimulent puissamment les cellules T
[73, 74]. Ces cellules reconnaissent certains
antigènes conventionnellement en association avec les molécules du CMH de classe I ou
de classe II [70, 73]. Toutefois, les cellules T
reconnaissent aussi les antigènes non
peptidiques sans nécessité de présentation de ceux-ci par le CMH [75]. Ces ligands
activateurs sont relativement petits (poids moléculaire < 500 kD) et contiennent le plus
souvent des phosphoesters [76]. De tels phosphoantigènes étaient décrits pour la première
fois pour Mycobacterium tuberculosis et aussi pour P. falciparum [74, 78]. Ces ligands se
fixent directement et spécifiquement au TCR des cellules T .
12
Les antigènes qui se lient aux cellules T V 1 sont moins connus à ce jour, bien
qu’il ait été rapporté que les cellules T V 1 intra-épithéliales réagiraient aux protéines
induites par le stress MICA et MICB [79], suggérant ainsi qu’elles pourraient reconnaître
les cellules endommagées par l’infection [77].
4-3/ Le réseau des cytokines
L’immunité protectrice anti-paludisme est mise en œuvre par les activités
cellulaires telles que la production des anticorps, la phagocytose, la cytotoxicité cellulaire
et l’inhibition des parasites exercée par les lymphocytes, les neutrophiles et les
phagocytes mononucléaires. Toutefois, certaines de ces activités cellulaires peuvent aussi
endommager des tissus, et le cours de l’infection est hautement dépendant de la balance
entre les cytokines secrétées par diverses cellules activées [63].
Dans tous les cas, les cytokines pro-inflammatoires telles que l’IFN- , l’IL-1,
l’IL-6 et d’autres, peuvent être protectrices par leur capacité à induire la destruction des
parasites par le monocytes/macrophages et les neutrophiles [63, 80].
L’IL-12 produite par les cellules mononucléaires phagocytes et par d’autres
cellules, contribue à la protection contre l’infection pré-érythrocytaire et sanguine en
initiant une réponse Th1 anti-paludisme. Ce phénomène a été décrit aussi bien chez la
souris que chez le singe [81, 82].
Au contraire, les cytokines anti-inflammatoires, telle que l’IL-10, neutralisent la
production, et les effets cytopathiques possibles des cytokines pro-inflammatoires [83,
84].
De études récentes sur le paludisme à P. falciparum chez l’homme soulignent
l’importance de la balance entre les cytokines pro-inflammatoires et celles antiinflammatoires. Ainsi, les rapports élevés d’IL-6/IL-10 dans le plasma, à cause de la
13
relative déficience en IL-10, sont annonciateurs chez les sujets où cela survient d’une
issue fatale au cours du paludisme sévère [85].
De plus, les enfants anémiés de certaines régions holoendémiques ont des taux
plus faibles de IL-10/TNF que ceux d’autres enfants ayant un paludisme non compliqué.
Cela suggère que l’IL-10 inhiberait l’induction de l’anémie supposée induite par la
sécrétion élevée de TNF [86, 87]. Ainsi, l’IL-10 induite par l’infection palustre a été
considérée comme un marqueur de la résistance à l’infection par P. falciparum, soutenant
de fait l’hypothèse du rôle de la balance des cytokines anti-inflammatoires [88].
Dans une étude plus récente encore menée dans mon groupe de recherche,
réalisée sur trois groupes d’enfants vivant dans une région endémique à transmission
pérenne, ayant respectivement un paludisme grave, non cérébral, un paludisme non
compliqué et une infection asymptomatique (une infection est dite asymptomatique
lorsque la présence de l’agent pathogène dans le sang n’est pas accompagnée de la
maladie), il a été montré que le rapport IL-10/sFasL est meilleur marqueur du paludisme
grave que le rapport IL-10/TNF [89]. De plus, les taux de TNF et ceux de sFasL sont
fortement et indépendamment négativement corrélés à la concentration d’hémoglobine.
Il demeure que la cytokine qui a un rôle central à la fois dans la protection et la
pathogenèse du paludisme est le TNF- . Le TNF-
ne détruit pas les parasites
directement mais exerce sa protection en activant les effets anti-parasitaires de plusieurs
cellules effectrices leucocytaires différentes [83].
Au regard de la pathogenèse, les taux de TNF- sont positivement corrélés aussi
bien à la sévérité de la maladie qu’à la fièvre due au paludisme [90-93]. De même, les
taux de sFasL sont positivement corrélés à la sévérité de la maladie [89].
La principale et première source de production de TNF-
est le groupe des
cellules monocytes/macrophages activées par les antigènes variés des parasites [63].
Toutefois, comme décrit dans les précédents paragraphes, les immuns complexes
14
contenant les IgE contribueraient à une production locale exagérée de TNF- au cours du
paludisme sévère [49]. La variation des taux de TNF-
produits par ces cellules a une
base génétique et serait décisive pour l’issue de l’infection.
Ainsi, le polymorphisme d’un seul nucléotide dans la région promotrice de TNFen position -308 serait associé à la production élevée de TNF- et à l’augmentation du
risque de développer ou non un paludisme cérébral à P. falciparum [94-96].
A l’inverse, les enfants ayant de faibles taux plasmatiques de TNF- du fait du
polymorphisme unique du nucléotide de l’allèle -238A du promoteur de TNF- , sont
susceptibles de développer une anémie grave liée au paludisme [97]. Les mécanismes
moléculaires à la base de ces régulations pourraient être impliqués dans la modification
du gène de transcription due aux changements dans la transcription du facteur de fixation
de la région promotrice correspondante de TNF- [94].
4-4/ Le nitrate d’oxyde (NO)
Comme il a été discuté ci-dessus, les anticorps dirigés contre les antigènes de P.
falciparum pourraient contrôler les stades sanguins de développement des parasites aussi
bien par eux-mêmes, qu’en collaboration avec différentes cellules effectrices [51, 52, 55].
La neutralisation à médiation cellulaire des parasites avec ou sans participation
d’anticorps implique la phagocytose et d’autres activités cellulaires [3, 81], y compris la
libération de médiateurs tels que les cytokines et les intermédiaires de l’oxygène réactif
[98, 99].
Au cours de ces dernières années, l’intérêt de la recherche s’est focalisé sur le rôle
de NO dans l’immunité anti-parasitaire. La libération de cytokines pro-inflammatoires
chez la souris et chez l’homme entraîne la production de NO au travers de l’induction de
NO synthétase dans des leucocytes variés, les cellules endothéliales et probablement
aussi dans d’autres cellules de l’immunité [100, 101].
15
Le NO est un inhibiteur de différents stades du cycle de développement des
parasites du paludisme, y compris les stades sanguins asexués responsables de l’état
clinique de la maladie [89]. Toutefois, le NO a aussi été décrit comme ayant quelques
effets immunosuppresseurs au cours du paludisme expérimental, résultant en une
augmentation de ces infections [102]. Plusieurs résultats indiquent aussi l’implication de
NO dans la pathogenèse du paludisme cérébral chez l’homme [103, 104].
En outre, la surproduction chronique de NO en association avec l’infection subclinique des enfants exposés au paludisme pourrait contribuer au développement de
l’anémie chez ces derniers [105]. Néanmoins, les cellules mononucléaires du sang
périphérique des enfants ayant eu une exposition préalable au paludisme simple,
expriment de plus forts taux de NO synthétase inductible que celles des enfants ayant eu
une expérience préalable de paludisme grave [106, 107]. Les résultats de ces deux études
soutiennent aussi l’hypothèse du rôle protecteur de NO au cours du paludisme.
5. Paludisme et grossesse
Les femmes enceintes vivant dans les régions où le paludisme sévit de façon
endémique ont une sensibilité particulièrement élevée à l’infection par P. falciparum.
Cette sensibilité est communément associée à l’accouchement prématuré, à l’avortement,
à l’augmentation de la mortalité périnatale et à la réduction du poids du bébé à la
naissance.
La prévalence de l’infection palustre et les densités parasitaires enregistrées au
cours du diagnostic sont significativement plus élevées à la première grossesse et sont par
ailleurs accompagnées d’une dépression transitoire de l’immunité à médiation cellulaire.
Au cours de la grossesse, il y a une séquestration prononcée des érythrocytes
parasités par P. falciparum dans les espaces intervilli du placenta. Cette séquestration
16
reflèterait la préférence des parasites pour la cyto-adhérence aux syncytiotrophoblastes du
placenta. Un récepteur majeur des érythrocytes parasités exprimé à la surface des cellules
de l’hôte est la chondroïtine sulfate A [108, 109], qui interagit avec des structures
distinctes de fixation dans le domaine DBL3 de PfEMP-1 [110].
Les parasites fixant la chondroïtine sulfate A seraient des variants seulement
trouvés chez les femmes enceintes [111]. Un autre récepteur placentaire des érythrocytes
infectés par P. falciparum récemment décrit est l’acide hyaluronique [112].
L’infection plasmodiale chronique du placenta est associée à l’inflammation des
intervilli qui est spécialement sévère chez les primipares. A l’inverse, les multipares sont
moins sensibles au paludisme placentaire, et cela serait, au moins en partie due à leur
production d’anticorps, lesquels anticorps inhiberaient la cyto-adhérence placentaire
[113].
Le maintien de la grossesse est aussi associé aux réponses immunes à tendance
Th2 dans l’utérus maternel et dans l’unité foeto-placentaire [114]. Ce biais contribuerait
probablement à la sévérité de l’infection placentaire qui peut être efficacement contenue
par la réponse immune de type Th1.
Du fait de l’acquisition de la semi immunité (comme décrit dans le précédent
article), les femmes enceintes vivant dans les zones de forte endémicité à transmission
pérenne ont un profil clinique sensiblement différent de celui des femmes enceintes des
régions endémiques où la transmission est dite instable. Ces dernières paient un tribut
plus lourd encore. En effet, dans les régions à transmission stable, les effets maternels du
paludisme sont essentiellement, l’anémie sévère et l’infection placentaire, avec
occasionnellement de fortes fièvres associées à l’infection aigue. L’anémie sévère étant
associée à une hémolyse aigue à mi-terme et à une parasitémie persistante avec
splénomégalie chronique. Ces effets se rencontrent généralement chez les primipares et
moins fréquemment chez les multipares. Dans les régions à transmission instables, en
plus de l’anémie sévère et de l’infection placentaire, les femmes enceintes infectées par
17
Plasmodium, développent généralement un paludisme cérébral, dont on mesure la gravité
et pour lequel le pronostic vital est toujours engagé, mais aussi l’hypoglycémie, toujours
associée à une détresse fœtale, et l’œdème pulmonaire causée par le syndrome de détresse
respiratoire aigue (ARSD) qui sont non moins graves. L’œdème pulmonaire est associé à
lui seul à un taux de mortalité maternelle de plus de 50%. Chez les femmes des régions
endémiques à transmission instable, l’infection palustre au cours de la grossesse, quelle
que soit la parité, primipare ou multipare, conduit ainsi généralement à l’avortement et/ou
à la mort.
Deux hypothèses coexistent, et tentent d’expliquer et de mieux comprendre
l’augmentation de la sensibilité au paludisme de la femme enceinte. La première et la
plus répandue décrit l’absence d’anticorps dirigés contre les parasites ayant une grande
affinité pour le tissu placentaire et la seconde, celle que nous soutenons, qui met l’accent
sur les modifications hormonales liées à la grossesse [115-118]. Nous développerons cet
aspect du sujet dans un prochain article intitulé les bases immunologiques du paludisme
maternel.
6. En guise de conclusion
L’immunité innée et l’immunité acquise sont les deux types de reconnaissance
immune que possèdent les organismes vivants pour se défendre contre les pathogènes.
Les vertébrés possèdent les deux systèmes de reconnaissance tandis que les invertébrés
qui représentent le plus fort pourcentage d’êtres vivants sur la terre, ne peuvent compter
que sur l’immunité innée. L’infection par Plasmodium commence par une simple piqûre
de moustique porteur de parasites. Cette piqûre permet aux parasites de passer dans le
sang et d’atteindre le foie où ils se développent et se multiplient. Après une période
d’incubation de cinq à huit jours, les parasites sont libérés dans la circulation sanguine
générale. Les mécanismes de la réponse immunitaire à l’infection par Plasmodium ne
sont pas encore totalement élucidés. L’effort de la communauté scientifique qui s’était
uniquement focalisée sur l’immunité acquise, celle mise en œuvre par les lymphocytes T
et les lymphocytes B responsables de la production d’anticorps se penche de plus en plus
18
vers le rôle de l’immunité innée dans la réponse contre l’infection palustre. Nous nous
employons personnellement avec quelque succès dans cette nouvelle approche en
étudions notamment les cellules NK qui ont un rôle bien établi dans les infections virales
ainsi que dans le développement des tumeurs alors que leur fonction dans les infections
parasitaires, notamment l’infection par Plasmodium falciparum est encore mal définie. Le
chantier est immense et nous n’aspirons pas au repos.
Références bibliographiques
1. Marsh K. A neglected disease? Parasitology 104:S53-S69, 1992.
2. Trape JF, Rogier C, Konate L, Diagne N, Bouganali H, Canque B, Legros F, Buddji A,
Ndiaye P, Brahimi K, Faye D, Druilhe P, da Silva LP. The Dielmo project: A longitudinal
study of natural malaria infection and the mechanisms of protective immunity in a
community living in a holoendemic area of Senegal. Am. J. Trop. Med. Hyg. 51:123-137,
1994.
3. Mohan K, Stevenson MM. Acquired immunity to asexual blood stages; in Sherman IW
(ed): Malaria: Parasite Biology, Pathogenesis and Protection. Washington, ASM Press,
pp. 467-493, 1998.
4. Martinon F, Tschopp J. NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens. Trends
Immunol. 2005.
5. Aderem A, Ulevitch RJ: Toll-like receptor in the induction of the innate immune response.
Nature 406:782-787, 2000.
6. Cohen S, McGregor IA, Carrington S: Gamma-globulin and acquired immunity to human
malaria. Nature (Lond) 192:733-737, 1961.
7. Currier J, Sattabongkot J, Good MF. Natural T cells responsive to malaria: Evidence
implicating immunological cross-reactivity in the maintenance of TCR + malaria-specific
responses from non-exposed donors. Int. Immunol. 4:985-994, 1992.
8. Orago AS, Facer CA. Cytotoxicity of human natural killer (NK) cell subsets for
Plasmodium falciparum erythrocytic schizontes: Stimulation by cytokines and inhibition by
neomycin. Clin. Exp. Immunol. 86:22-29, 1991.
9. Mavoungou E, Luty AJF, Kremsner PG. Natural killer (NK) cell-mediated cytolysis of
Plasmodium falciparum-infected human red blood cells in vitro. Eur. Cytokine Netw.
14:134-142, 2003.
10. Roland J, Soulard V, Sellier C, Drapier AM, Di Santo JP, Cazenave PA, Pied S. NK cell
responses to Plasmodium infection and control of intrahepatic parasite development. J.
Immunol. 177:1229-1239, 2006.
11. Mohan K, Moulin P, Stevenson MM. Natural killer cell cytokine production not cytotoxicity,
contributes to resistance against blood-stage Plasmodium chabaudi AS infection. J.
Immunol. 159:4990-4998, 1997.
12. Bendelac A. Mouse NK1+ T cells increase during experimental malaria infection and are
able to exhibit inhibitory activity against the parasite liver stage in vitro. J. Immunol.
164:1463-1469, 2000.
13. Pied S, Roland J, Louise A, Voegtle D, Soulard V, Mazier D, cazenave PA. Liver CD4CD8- NK1.1+ TCR
intermediate cells increase during experimental malaria infection
and are able to exhibit inhibitory activity against the parasite liver stage in vitro. J.
Immunol. 164:1463-1469, 2000.
19
14. Schofield L, McConville MJ, Hansen D, Campbell AS, Fraser-Reid B, Grusby MJ,
Tachado SD. CD1d-restricted immunoglobulin G formation to GPI-anchored antigens
mediated by NKT cells. Science 283:225-229, 1999.
15. Porcelli SA, Modlin RL. The CD1 system: Antigen presenting molecules for T cell
recognition of lipids and glycolipids. Annu. Rev. Immunol. 17:297-329, 1999.
16. Salerno A, Dieli F. Role of
T lymphocytes in immune responses in humans and mice.
Crit. Rev. Immunol. 18:327-357, 1998.
17. Elloso MM, van der Heyde HC, van der Waa JA, Mannig DD, Weidanz WP. Inhibition of
Plasmodium falciparum in vitro by human T cells. J. Immunol. 153:1187-1194, 1994.
18. Troye-Blomberg M, Worku S, Tangteerawatana P, Jamshaid R, Söderström K, ElGhazali
G, Moretta L, Hammarström ML, Mincheva-Nilsson L. Human
T cells that inhibit the in
vitro growth of the asexual blood stages of the Plasmodium falciparum parasite express
cytolytic and proinflammatory molecules. Scand. J. Immunol. 50:642-650, 1999.
19. Hayday AC.
Cells: A right time and a right place for a conserved third way of
protection. Annu. Rev. Immunol. 18:975-1026, 2000.
20. Bauer S, Groh V, Wu J, Sterile A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T. Activation of NK cells
and T cells by NKG2D receptor for stress inducible MICA. Science 285:727-729, 1999.
21. McGregor IA, Carrington SC, Cohen S. Treatment of East African Plasmodium falciparum
malaria with West African human gammaglobulin. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg.
57:170-175, 1963.
22. Sabchaeron A, Burnouf T, Ouattara D, Attanath P, Bouharoun-Tayoun H, Chantavanich
P, Foucault C, Chongsuphajaisiddhi T, Druilhe P. Parasitologic and clinical human
response to immunoglobulin administration in falciparum malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg.
45:297-308, 1991.
23. Newbold CI. Antigenic variation in Plasmodium falciparum: Mechanisms and
consequences. Curr. Opin. Microbiol. 2:420-425, 1999.
24. Walhin Flyg B, Perlmann H, Perlmann P, Esposito F, Berzins K. Wild isolates of
Plasmodium falciparum malaria show decreased sensitivity to in vitro inhibition of
parasite growth mediated by autologous host antibodies. Clin. Exp. Immunol. 107:321327, 1997.
25. Iqbal J, Siripoon N, Snounou VG, Perlmann P, Berzins K. Plasmodium falciparum:
Selection of parasite subpopulations with decreased sensitivity for antibody-mediated
growth inhibition in vitro. Parasitology 114:317-324, 1997.
26. Baruch DI, pasloske BL, Singh HB, Bi XH, Ma XC, Feldman M, Taraschi TF, Howard RJ.
Cloning the P. falciparum gene encoding PfEMP-1, a malaria variant antigen and
adherence receptor on the surface of parasitized human erythrocytes. Cell 82:77-87,
1995.
27. Su XZ, Heatwole VM, Wertheimer SP, Guinet F, Herrfeldt JA, Peterson DS, Ravetch JA,
Wellems TE. The large diverse gene family var encodes proteins involved in cytoadhérence and antigenic variation on Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Cell
82:89-100, 1995.
28. Howard RJ, Barnwell JW, Rock EP, Neequaye J, Ofori-Adjei D, Maloy WL, Lyon JA, Saul
A. Two approximately 300 kilodalton Plasmodium falciparum proteins at the surface
membrane of infected erythrocytes. Mol. Biochem. Parasitol. 27:207-223, 1988.
29. Magowan C, Wollish W, Anderson L, Leech J. Cytoadherence by Plasmodium falciparum
infected erythrocytes is correlated with the expression of a family of variable proteins in
infected erythrocytes. J. Exp. Med. 168:1307-1320, 1988.
30. Biggs BA, Anders RF, Dillon HE, Davern KM, Martin M, Petersen C, Brown GV.
Adherence of infected erythrocytes to venular endothelium selects for antigenic variants
of Plasmodium falciparum. J. Immunol. 149:2047-2054,1992.
31. Chen QJ, Fernandez V, Sundström A, Schlichtherle M, Datta S, Hagblom P, Wahlgren M.
Developmental selection of var gene expression in Plasmodium falciparum. Nature
394:392-395, 1998.
32. Scherf A, Hernandez-Rivas R, Buffet P, Bottius E, Benatar C, Pouvells B, Gysin J,
Lanzer M. Antigenic variation in malaria: In situ switching, relaxed and mutually exclusive
20
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
transcription of var genes during intra-erythrocytic development in Plasmodium
falciparum. EMBO 17:5418-5426, 1998.
Cheng Q, Cloonan N, Fischer K, Thompson J, Waine G, Lanzer M, Saul A. Stevor and rif
are Plasmodium falciparum multicopy gene families which potentially encode variant
antigens. Mol. Biochem. Parasitol. 97:161-176, 1998.
Kyes SA, Rowe JA, Kriek N, Newbold CI. Rifins: A second family of clonally variant
proteins expressed on the surface of red cells infected with Plasmodium falciparum. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 96:9333-9338, 1999.
Fernandez V, Hommel M, Chen QJ, Hagblom P, Wahlgren M. Small clonally variant
antigens expressed on the surface of the Plasmodium falciparum-infected erythrocyte are
encoded by the rif gene family and are the target of human immune responses. J. Exp.
Med. 190:1393-1403, 1999.
Chen Qj, Schlichtherle M, Whalgren M. Molecular aspects of severe malaria. Clin.
Microbiol. Rev. 13:439-450, 2000.
Perlmann P, Björkman A. malaria research: Host-parasite interactions and new
developments in chemotherapy, immunology and vaccinology. Curr. Opin. Infect. Dis.
13:431-443, 2000.
Berzins K, Anders RF. The malaria antigens; in Wahlgren M, Perlmann P. (eds): Malaria:
Molecular and Clinical Aspects. Harwood Academic. Pp. 181-216, 1999.
Bouharoun-Tayoun H, Druilhe P. Plasmodium falciparum malaria: Evidence for an
isotype imbalance which may be responsible for delayed acquisition of protective
immunity. Infect. Immun. 60:1473-1481, 1992.
Sarthou JL, Angel G, Aribot G, Rogier C, Dieye A, Balde AT, Diatta B, Seignot P,
Roussilhon C. Prognostic value of anti-Plasmodium falciparum specific immunoglobulin
G3, cytokines, and their soluble receptors in West African patients with severe malaria.
Infect. Immun. 65:3271-3276, 1997.
Shi YP, Udhayakumar V, Oloo AJ, Nahlen BL, Lal AA. Differential effect and interaction
of monocytes, hyperimmune sera, and immunoglobulin G on the growth of sexual stage
Plasmodium falciparum parasites. Am. J. Trop. Med. Hyg. 60:135-141, 1999.
Aribot G, Rogier C, Sarthou JL, Balde AT, Druilhe P, Roussilhon C. Pattern of
immunoglobulin isotype response to Plasmodium falciparum blood-stage antigens in
individuals living in a holoendemic area of Senegal (Dielmo, West Africa). Am. J. Trop.
Med. Hyg. 54:449-457, 1996.
Rzepczyk CM, Hale K, Woodroffe N, Bobogare A, Csurhes P, Ishii A, Ferrante A.
Humorale immune responses of Solomon Islanders to the merozoites surface antigen 2
of Plasmodium falciparum show pronounced skewing towards antibodies of the
immunoglobulin G3 subclass. Infect. Immun. 65:1098-1100, 1997.
Aucan C, Traoré Y, Tall F, Nacro B, Traoré-Leroux T, Fumoux F, Rihet P. High
immunoglobulin G2 (IgG2) and low IgG4 levels are associated with human resistance to
Plasmodium falciparum malaria. Infect. Immun. 68:1252-1258, 2000.
Perlmann H, Helmby H, hagstedt M, Carlson J, Larsson PH, Troye-Blomberg M,
Perlmann P. IgE elevation and IgE anti-malarial antibodies in Plasmodium falciparum
malaria: Association of high IgE levels with cerebral malaria. Clin. Exp. Immunol. 97:284292, 1994.
Helmby H, Troye-Blomberg M. Differential immunoglobulin E and cytokine responses in
BALB/c and C57Bl/6 mice during repeated infections with blood-stage Plasmodium
chabaudi malaria. Parasite Immunol. 22:185-190, 2000.
Perlmann P, Perlmann H, ElGhazali G, Troye-Blomberg M. IgE and tumor necrosis factor
in malaria infection. Immunol. Lett. 65:29-33, 1999.
Perlmann P, Perlmann H, Looareesuwan S, Krudsood S, Kano S, Matsumoto Y,
Breittenham G, Troye-Blomberg M, Aikawa M. Contrasting functions of IgG and IgE
antimalarial antibodies in uncomplicated and severe Plasmodium falciparum malaria. Am.
J. Trop. Med. Hyg. 62:373-377, 2000.
Perlmann P, Perlmann H, Flyg Wahlin B, Hagstedt M, ElGhazi G, Worku S, Fernandez V,
Rutta ASM, Troye-Blomberg M. Immunoglobulin E, a pathogenic factor in Plasmodium
falciparum malaria. Infect. Immun. 65:116-121, 1997.
21
50. Wahlin B, Wahlgren M, Perlmann H, Berzins K, Bjökman A, Patarroyo M, Perlmann P.
Human antibodies to a Mr 155,000 Plasmodium falciparum antigen efficiently inhibit
mérozoïtes invasion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7912-7916, 1984.
51. Udeinya IJ, Schmidt JA, Aikawa M, Miller LH, Green I. Falciparum malaria-infected
erythrocytes specifically bind to cultured human endothelial cells. Science 213:555-557,
1981.
52. Treutiger CJ, Hedlund I, Helmby H, Carlson J, Jepson A, Twumasi P, Kwiatkowski D,
Greenwood BM, Wahlgren M. Rosette formation in Plasmodium falciparum isolates and
anti-rosette activity of sera from Gambians with cerebral or uncomplicated malaria. Am. J.
Trop. Med. Hyg. 46:503-510, 1992.
53. Bouharoun-Tayoun H, Attanah P, Sabchareon A, Chongsuphajaisiddhi T, Druilhe P.
Antibodies that protect humans against Plasmodium falciparum blood stages do not on
their own inhibit parasite growth and invasion in vitro, but act in cooperation with
monocytes. J. Exp. Med. 172:1633-1641, 1990.
54. Kumaratilake LM, Ferrante A, Jaeger T, Rzepczyk C. GM-CSF-induced priming of human
neutrophils for enhanced phagocytosis and killing of asexual blood stages of Plasmodium
falciparum: Synergistic effects of GM-CSF and TNF. Parasite Immunol. 18:115-123,
1996.
55. Bouharoun-Tayoun H, Oeuvray C, Lunel F, Druilhe P. Mechanisms underlying the
monocyte-mediated antibody-dependent killing of Plasmodium falciparum asexual blood
stages. J. Exp. Med. 182:409-418, 1995.
56. Piper KP, Hayward RE, Cox MJ, Day KP. Malaria transmission and naturally acquired
immunity to PfEMP-1. Infect. Immun. 67:6369-6374, 1999.
57. Bull PC, Lowe BS, Kortok M, Marsh K. Antibody recognition of Plasmodium falciparum
erythrocyte surface antigens in Kenya; Evidence for rare and prevalent variants. Infect.
Immun. 67:733-739, 1999.
58. Giha HA, Staalsoe T, Dodoo D, Roper C, Satti GMH, Arnot DE, Hviid L, Theander TG.
Antibodies to variable Plasmodium falciparum-infected erythrocyte surface antigens are
associated with protection from novel malaria infections. Immunol. Lett. 71:117-126,
2000.
59. Troye-Blomberg M, Perlamann P. Malaria immunity: An overview with emphasis on T cell
function; in Good MF, Saul AJ (eds): Molecular Immunological Considerations in malaria
Vaccine Development. Boca Raton, CRC Press, pp. 1-46, 1994.
60. Nardin EH, Nussenzweig RS. T-cell responses to pre-erythrocytic stages of malaria –
Role in protection and vaccine development against pre-erythrocytic stages. Annu. Rev.
Immunol. 11:687-727, 1993.
61. Hill AVS, Allsopp CEM, Kwiatkowski D, Anstey NM, Twumasi P, Rowe PA, Bennett S,
Brewster D, McMichael AJ, Greenwood BM. Common West African HLA antigens are
associated with protection from severe malaria. Nature 352:595-600, 1991.
62. Aidoo M, Udhayakumar V. Field studies of cytotoxic T lymphocytes in malaria infections:
Implications for malaria vaccine development. Parasitol. Today. 16:50-56, 2000.
63. Troye-Blomberg M, Weidanz WP, van der Heyde HC. The role of T cells in immunity to
malaria infections: Implications for malaria vaccine development. Parasitol. Today 16:5056, 2000.
64. Troye-Blomberg M, Berzins K, Perlmann P. T-cell control of immunity to the asexual
blood stages of the malaria parasite. Crit. Rev. Immunol. 14:131-155, 1994.
65. Troye-Blomberg M, Riley EM, Kabilan L, Holmberg M, Perlmann H, Andersson U,
Heusser CH, Perlmann P. Production by activated human T cells of interleukin 4 but not
interferon- is associated with elevated levels of serum antibodies to activating malaria
antigens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5484-5488, 1990.
66. Riley EM, Allen SJ, Troye-Blomberg M, Bennett S, Perlmann H, Andersson G, Smedman
L, Perlmann P, Greenwood BM. Association between immune recognition of the malaria
vaccine candidate antigen Pf155/RESA and resistance to clinical disease: A prospective
study in a malaria-endemic region of West Africa. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 85:436443, 1991.
22
67. Ho M, Webster HK. Immunology of human malaria. A cellular perspective. Parasite
Immunol. 11:105-116, 1989.
68. Haas W, Tonegawa S. Development of T cells. Curr. Opin. Immunol. 4:147-155, 1992.
69. Hviid L, Akanmori BD, Loizon S, Kurtzhals JAL, Ricke CH, Lim A, Koram KA, Nkrumah
FK, Mercereau-Puijalon O, Behr C. High frequency of circulating
T cells with
dominance of the V 1 subset in a healthy population. Int. Immunol. 12:797-805, 2000.
70. Behr C, Dubois P. Preferential expansion of V 9 V 2 T cells following stimulation of
peripheral blood lymphocytes with extracts of Plasmodium falciparum. Int. Immunol.
4:361-366, 1992.
71. Goodier M, Fey P, Eichmann K, Langhorne J. Human peripheral blood T cells respond to
antigens of Plasmodium falciparum. Int. Immunol. 4:33-41, 1992.
72. Ho M, Tongtawe P, Kriangkum J, Wimonwattrawatee T, Pattanapanyasat K, Bryant L,
Shafiq J, Suntharsamai P, Looareesuwan S, Webster HK, Elliot F. Polyclonal expansion
of peripheral T cells in human Plasmodium falciparum malaria. Infect. Immun. 62:855862, 1994.
73. Elloso MM, van der Heyde HC, Troutt A, Manning DD, Weidanz WP. Human T cell
subset-proliferative response to malarial antigen in vitro depends on CD4+ T cells or
cytokines that signal through components of IL-2R. J. Immunol 157:2096-2102, 1996.
74. Waterfall M, Black A, Riley E. + T cells preferentially respond to live rather than killed
malaria parasites. Infect. Immun. 66:2393-2398, 1998.
75. Pichyanggkul S, Saengkrai P, Yongvanitchit K, Stewart Am Heppner DG. Activation of
T cells in malaria: Interaction of cytokines and a schizont-associated Plasmodium
falciparum antigen. J. Infect. Dis. 176:233-241, 1997.
76. Elloso MM, Wallace M, Manning DD, Weidanz WP. The effects of interleukin-15 on
human T cell responses to Plasmodium falciparum in vitro. Immunol. Lett. 64:125-132,
1998.
77. Morita CT, Beckman EM, Bukowski JF, Tamaka Y, Band H, Bloom BR, Golan DE,
Brenner MB. Direct presentation of non-peptide prenyl pyrophosphate antigens to human
T cells. Immunity 3:495-507, 1995.
78. Dieli F, Troye-Blomberg M, Farouk SE, Sireci G, Salerno A. Biology of T cells in
tuberculosis and malaria. Curr. Mol. Med. 1:437-446, 2001.
79. Behr C, Poupot R, Peyrat MA, Poquet Y, Constant P, Dubois P, Bonneville M, Fournié
JJ. Plasmodium falciparum stimuli for human T cells are related to phosporylated
antigens of mycobacteria. Infect. Immun. 64:2892-2896, 1996.
80. Groh V, Steinle A, Bauer S, Spies T. Recognition of stress induced MHC molecules by
intestinal epithelial T cells. Science 279:1737-1740, 1998.
81. Kumaratilake LM, Ferrante A. T cell cytokines in malaria: Their role in the regulation of
neutrophil and macrophage mediated killing of Plasmodium falciparum asexual blood
forms. Res. Immunol. 145:423-436, 1994.
82. Stevenson MM, Tam MF, Wolf SF, Sher A. IL-12-induced protection against blood stage
Plasmodium chabaudi AS requires IFN- and TNF- and occurs via a nitric oxiddependent mechanism. J. Immunol. 155:2545-2556, 1995.
83. Hoffman SL, Crutcher JM, Puri SK, Ansari AA, Villinger F, Franke ED, Singh PP,
Finkelman F, Gately ML, Dutta GP, Sedegah M. Sterile protection of monkeys against
malaria after administration of interleukin-12. Nature Med. 3:80-83, 1997.
84. Deloron P, Dumont N, Nyongabo T, Aubry P, Astagneau P, Ndarugirire F, Menetier-Caux
C, Burdin N, Brelivet JC, Peyron F. Immunologic and biolchemical alterations in severe
falciparum malaria: Relation to neurological symptoms and outcome. Clin. Infect. Dis.
19:480-485, 1994.
85. Ho M, Sexton MM, TongtaweP, Looareesuwan S, Suntharasamai P, Webster HK.
Interleukin-10 inhibits tumor necrosis factor production but not antigen-specific
lymphoproliferation in acute Plasmodium falciparum malaria. J. Infect. Dis. 180:12881297, 1999.
23
86. Day NPJ, Hien TT, Schollaardt T, Loc PP, Chuong LV, Chau TTH, Mai NTH, Phu NH,
Sinh DX, White NJ, Ho M. The prognostic and pathophysiologic role of pro- and antiinflammatory cytokines in severe malaria. J. Infect. Dis. 180:1288-1297, 1999.
87. Othoro C, Lal AA, Nahlen B, Koech D, Orago ASS, Udhayakumar V. A low interleukin-10
tumor necrosis factor ratio is associated with malaria anemia in children residing in a
holoendemic malaria region in western Kenya. J. Infect. Dis. 179:279-282, 1999.
88. KurtisJD, Lanar DE, Opollo M, Duffy PE. Interleukin-10 responses to liver-stage antigen 1
predict human resistance to Plasmodium falciparum. Infect. Immun. 67:3424-3429, 1999.
89. Issifou S, Mavoungou E, Borrmann S, Bouyou-Akotet MK, Matsiegui PB, Kremsner PG
and Ntoumi F. Severe malarial anemia associated with increased soluble Fas ligand
(sFasL) concentrations in Gabonese children. Eur. Cytokine Netw. 14:238-241, 2003.
90. Kwiatkowski D, Perlmann P. Inflammatory processes in pathogenesis of malaria; in
Wahlgren M, Perlmann P. (eds): Malaria and Clinical Aspects. Chur, Harwood Academic.
Pp. 329-362, 1999.
91. Grau GE, Piguet PF, Vassali P, Lambert PH. Tumor-necrosis factor and other cytokines
in cerebral malaria: Experimental and clinical data. Immunol. Rev. 112:49-70, 1989.
92. Kwiatkowski D, Hill AVS, Sambou I, Twumasi P, Castrane J, Manogue KR, Cerami A,
Brewster DR, Greenwood BM. TNF- concentrations in fatal cerebral, non-fatal cerebral,
and uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Lancet 336:1201-1204, 1990.
93. Kwiatkowski D, Molyneux ME, Stephens S, Curtis N, Klein N, Pointaire P, Smit M, Allan
R, Brewster DR, Grau GE, Greenwood BM. Anti-TNF therapy inhibits fever in cerebral
malaria. Q. J. Med. 86:91-98, 1993.
94. Brown H, Turner G, Rogerson S, Tembo M, Mwenechanya J, Molyneux M, Taylor T.
Cytokine expression in the brain in human cerebral malaria. J. Infect. Dis. 180:17421746, 1999.
95. McGuire W, Hill AVS, Allsopp CEM, Greenwood BM, Kwiatkowski D. Variation in the
TNF- promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria. Nature
371:508-511, 1994.
96. Knight JC, Udalova I, Hill AVS, Greenwood BM, Peshu N, Marsh K, Kwiatkowski D. A
polymorphism that affects OCT-1 binding to the TNF promoter region is associated with
severe malaria. Nature Genet. 22:145-150, 1999.
97. Wattavidanage J, Carter R, Perera KLRL, Munasingha A, Bandara S, McGuiness D,
Wickramasinghe AR, Alles HK, Mendis KN, Premawansa S. TNF *2 marks high risk of
severe disease during Plasmodium falciparum malaria and other infections in Sri
Lankans. Clin. Exp. Immunol. 115:350-355, 1999.
98. McGuire W, Knight JC, Hill AVS, Allsopp CEM, Greenwood BM, Kwiatkowski D. Severe
malarial anemia and cerebral malaria are associated with different tumor necrosis factor
promoter alleles. J. Infect. Dis. 179:287-290, 1999.
99. Clark IA, Hunt NH. Evidence for reactive oxygen intermediates causing hemolysis and
parasite death in malaria. Infect. Immun. 39:1-6, 1983.
100.
Ockenhouse CF, Shear HL. Oxidative killing of the intraerythrocytic malaria
parasite Plasmodium yoelii by activated macrophages. J. Immunol. 132:424-431, 1984.
101.
Burger D, Rockett K, Kwiatkowski D. Nitric oxide and infectious diseases. Arch.
Dis. Child. 81:185-188, 1999.
102.
Antsey NM, Weinberg JB, Hassanali M, Mwaikambo ED, Manyenga D,
Misukonis MA, Arnelle DR, Hollis D, McDonald MI, Granger DL. Nitric oxide in Tanzanian
children with malaria: Inverse relationship between malaria severity and nitric oxide
synthetase type 2 expression. J. Exp. Med. 184:557-567, 1996.
103.
Taylor-Robinson AW, Smith EC. Dichotomous role for nitric oxide in protection
against blood stage malaria infection. Immunol. Lett. 67:1-9. 1999.
104.
Antsey NM, Granger DL, Hassanali MY, Mwaikambo ED, Duffy PE, Weinberg
JB. Nitric oxide, malaria, and anemia: Inverse relationship between nitric oxide production
and hemoglobin concentration in asymptomatic, malaria-exposed children. Am. J. Trop.
Med. Hyg. 61:249-252, 1999.
24
105.
Perkins DJ, Kremsner PG, Schmidt D, Misukonis MA, Kelly MA, Weinberg JB.
Blood mononuclear cell nitric oxide production and plasma cytokine levels in healthy
Gabonese children with prior mild or severe malaria. Infect. Immun. 67:4977-4981, 1999.
106.
Chiwakata CB, Hemmer CJ, Dietrich M. High levels of inducible nitric oxide
synthetase mRNA are associated with increased monocytes counts in blood and have a
beneficial role in Plasmodium falciparum malaria. Infect. Immun. 68:394-399, 2000.
107.
Fried M, Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroïtine sulfate
A in the human placenta. Science 272:1502-1504, 1996.
108.
Gysin J, Pouvelle B, Fievet N, Scherf A, Léopard C. Ex vivo desequestration of
Plasmodium falciparum-infected erythrocytes from human placenta by chondroitin sulfate
A. Infect. Immun. 67:6596-6602, 1999.
109.
Buffet PA, Gamain B, Scheiding C, Baruch D, Smith JD, Hernandez-Rivas R,
Pouvelle B, Oishi S, Fujii N, Fusai T, Parzy D, Miller LH, Gysin J, Sherf A. Plasmodium
falciparum domain mediating adhesion to chondroitin sulfate A: A receptor for human
placental infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:12743-12748, 1999.
110.
Beeson JG, Brown GV, Molyneux ME, Mhango C, Dzinjalamala F, Rogerson SJ.
Plasmodium falciparum isolates from infected pregnant women and children are
associated with distinct adhesive and antigenic properties. J. Infect. Dis. 180:464-472,
1999.
111.
Beeson JG, Rogerson SJ, Cooke BM, Reeder JC, Chai WG, Lawson AM,
Molyneux ME, Brown GV. Adhesion of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes to
hyaluronic acid in placental malaria. Nature Med. 6:86-90. 2000.
112.
Maubert B, Fievet N, Tami G, Cot M, Boudin C, Deloron P. Development of
antibodies against chondroitin sulfate A-adherent Plasmodium falciparum in pregnant
women. Infect. Immun. 67:5367-5371, 1999.
113.
Dealtry GB, O’Farrel MK, Fernandez M. The Th2 cytokine environment of the
placenta. Int. Arch. Allergy Immunol. 123:107-119, 2000.
114.
Moore JM, Nahlen BL, Misore A, Lal AA, Udhayakumar V. Immunity to placental
malaria. I. Elevated production of interferon- by placental blood mononuclear cells is
associated with protection in an area with high transmission of malaria. J. Infect. Dis.
179:1218-1225, 1999.
115.
Mavoungou E. Interactions between natural killer cells, cortisol and prolactin in
malaria during pregnancy. Clin. Med. & Research. 4:33-41, 2006.
116.
Mavoungou E, Bouyou-Akotet MK, Kremsner PG. Effects of prolactin and cortisol
on NK cell surface expression and function of human natural cytotoxicity receptors
(NKp46, NKp44 and NKp30). Clin. Exp. Immunol. 139:287-296, 2005.
117.
Bouyou-Akotet MK and Mavoungou E. Cortisol and natural killer (NK) cell
cytotoxicity in maternal malaria. Clin. Infect Dis. 39:147-148, 2004.
118.
Bouyou-Akotet M, Adegnika AA, Agnandji ST, Ngou-Milama E, Kombila M,
Kremsner PG, Mavoungou E. Cortisol and susceptibility to malaria during pregnancy.
Microbes and Infection 7:1217-1223, 2005.
25
26
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