Les produits de glycation avancée (AGE)

Les produits de glycation avancée (AGE):
de nouvelles toxines?
E. Boulanger1,2, Ph. Dequiedt2 et J.-L. Wautier1
1
Laboratoire de recherche en biologie vasculaire et cellulaire, INTS, Paris ;
2
Clinique néphrologique, Hôpital A. Calmette, CHRU, Lille
Résumé • Summary
Les produits de glycation avancée (AGE) sont augmentés au
cours du diabète, de l’insuffisance rénale et du vieillissement. Ils
sont les produits de trois voies de formation : la glycation non
enzymatique, la glycoxydation résultant de l’auto-oxydation du
glucose et la voie des polyols.
L’accumulation tissulaire des AGE et les perturbations cellulaires secondaires à leur liaison à des récepteurs sont responsables de leur action délétère.
Les AGE auraient un rôle déterminant dans l’apparition des
lésions micro-vasculaires mais aussi macro-vasculaires du diabète.
AGE et néphropathie diabétique font l’objet de nombreuses
études récentes. Chez l’urémique, l’excès d’AGE serait secondaire
à un stress oxydatif permanent et à un défaut de leur clairance.
Bien que l’hémodiafiltration et la dialyse péritonéale épurent les
AGE de manière significative, la transplantation rénale est plus
efficace. La thérapeutique pour combattre les effets des AGE
reste encore la prévention de leur formation en particulier par le
contrôle de la glycémie.
Advanced glycation end-products (AGEs) are found in excess
during diabetes mellitus, uremia and aging. Non enzymatique
glycation, glycoxidation with glucose auto-oxidation and the
polyol pathway are involved in the production of AGEs.
Tissue accumulation of AGEs and their binding to cell receptors are critical steps in the deleterious consequences of AGE
excess. AGE-receptor interaction altered endothelial cells, macrophages, mesangial and mesothelial cell functions.
AGEs appear to be involved in the genesis of diabetic micro
but also macro-angiopathy. Reduction of AGE clearance and permanent oxidative stress are responsible for AGE excess during
uremia. High-flux hemodialysis and peritoneal dialysis reduce
AGE level but kidney transplantation is the best treatment to
restore homeostasis.
New drugs are tested to reduce AGEs or AGE deleterious
effects but the best treatment remains the prevention of AGE
formation by a strict glycemic control.
Mots-clés : Produits de glycation avancée – Oxydation – Athérosclérose – Diabète – Insuffisance rénale – Dialyse.
Key words : Advanced glycation end-products – Oxidation –
Atherosclerosis – Diabetes mellitus – Renal failure – Dialysis.
AGE :
ALE :
β2M :
CML :
Ig :
IL-6 :
LDL :
advanced glycation end-products
advanced lipoxidation end-products
β2microglobuline
Nε-carboxyméthyllysine
immunoglobuline
interleukine-6
low density-lipoprotein
Les produits de glycation avancée ou encore AGE pour advanced glycation end-products sont ainsi dénommés depuis peu alors
que leur première description revient à un célèbre chimiste français
du début du XXe siècle. C’est dans le compte rendu présenté par
Louis-Camille Maillard à l’Académie des Sciences en 1912 (Paris)
que l’on peut lire: « Action des acides aminés sur les sucres; formation des mélanoïdines par voie métabolique ».1 Les AGE correspon-
Néphrologie Vol. 23 n° 7 2002, pp. 349-357
NO :
RAGE :
TNF :
VCAM-1 :
VEGF :
3-DG :
monoxide d’azote
récepteur aux AGE
tumor necrosis factor
vascular cell adhesion molecule
vascular endothelial cell growth factor
3-déoxyglucosone
dent aux produits finaux de la réaction de glycation dite de brunissement. Plus récemment, la glycoxydation a été décrite comme
participant aussi à la formation des AGE. Une troisième voie amenant à la formation des AGE est la voie des polyols. Les avancées en
chimie organique et en biochimie, de même qu’en biologie moléculaire et cellulaire ont permis de mieux connaître les AGE depuis
leur formation jusqu’à leurs effets cellulaires et tissulaires.
349
articles originaux
● Abréviations
protéine
GLYCATION
NH 2
Produits
d'Amadori
Base de
Schiff
Glucose
VO
IE D
ES
PO
LY
O2
S
Produits finaux
de glycation
AGE
3-Déoxyglucosone
Y
OX
NH 2
DA
Stress oxydatif
O2
Stérilisation chaleur
Produits de
glycation intermédiaire
OL
YC
GL
Les AGE sont actuellement regroupés sous le terme de glycotoxines trouvées en excès dans le plasma et les tissus des mammifères au cours du vieillissement, du diabète et de l’insuffisance
rénale. Les résultats d’un nombre croissant de travaux sont en
faveur du rôle pathogène des AGE dans les complications vasculaires du diabète, du vieillissement et de l’insuffisance rénale.
Leur présence en excès chez le patient insuffisant rénal permet
de placer les AGE parmi les toxines urémiques.
protéine
N
TIO
■ Les produits de glycation avancée
(AGE) et leurs récepteurs
● Métabolisme des AGE
Apport exogène
Les AGE sont présents dans de nombreux aliments et boissons surtout s’ils contiennent des sucres en quantité importante
et subissent une étape de cuisson. Parmi les produits alimentaires les plus riches en AGE on retrouve des produits tels que la
peau de canard rôti, les gâteaux, la sauce de soja et les boissons
à base de cola.2 La biodisponibilité des AGE a été estimée à 10%
de la quantité ingérée, le pic sérique est observé quatre à six
heures après l’ingestion et un tiers sera éliminé par voie urinaire.3
Les AGE de haut poids moléculaire ne sont que très peu absorbés et le sont de manière retardée. Les AGE d’origine exogène
représentent 10% des AGE présents dans le plasma. L’importance de l’alimentation dans l’accumulation tissulaire des AGE a
été décrite chez le rat à vie courte et développant une néphropathie avec l’âge. Après une restriction alimentaire calorique globale durant vingt mois, on observe une réduction significative de
la protéinurie et des dépôts d’AGE aortiques et glomérulaires.2,4
articles originaux
Formation des AGE
C’est une modification post-traductionnelle des protéines
survenant dans différentes circonstances et non seulement chez
les mammifères mais aussi chez les végétaux.
La glycation est une réaction non enzymatique qui se différencie de la glycosylation faisant intervenir une glycosyl-transférase. Les AGE sont les produits de liaison entre un ose tel que le
glucose, le galactose ou le fructose et la fonction amine libre
(lysine, arginine) d’une protéine ou apolipoprotéine. La formation des AGE correspond à une succession d’étapes intermédiaires non enzymatiques, réversibles ou non, et dépendantes du
temps et de la concentration en sucre.5 La première étape de
courte durée (quelques heures) est une condensation d’un groupement aminé et d’un groupement carbonyl formant alors une
base de Schiff, suivie d’un réarrangement moléculaire conduisant aux produits d’Amadori (quelques jours). Il s’ensuit la formation de produits de glycation intermédiaire puis de produits
finaux ou AGE (plusieurs semaines).
Au cours de la glycoxydation, le glyoxal ou le méthylglycoxal
sont formés par auto-oxydation du glucose ou de dérivés glycolipidiques et réagissent avec les groupements aminés libres (lysine
ou arginine) des protéines pour former des AGE tels que :
Glyoxal
Méthylglyoxal...
Fig. 1: Les trois voies conduisant à la formation des AGE.
La voie des polyols avec l’intervention d’enzymes comme l’aldose-réductase ou la sorbitol-déshydrogénase permet la formation de produits intermédiaires à la formation d’AGE comme le
3-déoxyglucosone (3-DG).8 (fig.1).
Catabolisme et élimination des AGE
La réduction des taux sériques d’AGE dépend d’une part du
catabolisme de la protéine qui a été glyquée et d’autre part de sa
clairance rénale. Sous l’action des protéases telles que la pepsine, la papaïne, la collagénase ou encore la trypsine, la dégradation des protéines glyquées est possible.5 Lors de la réduction
néphronique, la clairance des AGE est directement dépendante
de la fonction rénale.9
● Les différents AGE
Les AGE représentent un groupe hétérogène de molécules
sans classification chimique définitive. Ils possèdent des caractéristiques différentes selon la protéine glyquée. Ainsi, lorsque l’on
parle d’un AGE déterminé, on dénomme le type de glycation
d’une protéine dont on doit préciser le nom : pentosidine-albumine ou pentosidine-β2microglobuline (β2M).10
Deux composés ont été plus étudiés car, étant antigéniques,
ils peuvent être localisés ou mesurés grâce à des techniques faisant intervenir la réaction antigène-anticorps : immunohistochimie ou ELISA.11 Il s’agit de la pentosidine et la Nε-carboxyméthyllysine (CML). La pentosidine à demi-vie longue est retrouvée plus
généralement au niveau des matrices extracellulaires alors que la
CML de demi-vie courte est à prédominance sérique.12, 13 (fig. 2).
COOH
N
CH2
NH
N
lys
lys
Nε-carboxyméthyllysine (CML)
NH NH
arg
pentosidine
• N-(carboxyalkyl/lysine), N-(carboxyméthyl/lysine).
• N-(carboxy) éthyl/lysine, Imidazole, Glyoxal lysine dimère (Gold),
Méthylglyoxal lysine dimère (Mold).6,7
350
Fig. 2 : Structures chimiques de la Nε-carboxyméthyllysine et pentosidine.
Néphrologie Vol. 23 n° 7 2002
D’autres composés comme la crossline ont été identifiés mais
nécessitent des techniques d’étude plus délicates : chromatographie de haute performance en phase liquide (HPLC), chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse
(GC/MS).14-16
Les protéines pouvant subir une glycation sont très nombreuses. La plus connue et la plus utilisée en pratique médicale
est l’hémoglobine glyquée A1c qui n’est pas un produit final mais
intermédiaire de glycation dont le taux dépend directement de
l’équilibre glycémique des quatre à six semaines précédentes.17,18
Les immunoglobulines (Ig) sont glyquées différemment selon
leur classe.19,20 La glycation des IgM est deux fois plus importante
que celle des IgG en raison d’une différence de composition en
acides aminés.21 L’albumine peut aussi être glyquée en de nombreux sites.22 Chez le diabétique, une glycation excessive du fibrinogène et de la fibrine a été rapportée.23-26 La glycation d’apolipoprotéines a été incriminée dans l’apparition des lésions
athéroscléreuses.27, 28 (tableau I).
Tableau I: Principales protéines glyquées et leurs implications en
pathologie humaine.
Protéines glyquées
Pathologies
Références
Hémoglobine glyquée A1C
Diabète sucré
17
Albumine
Athérosclérose
22
Collagène IV, laminine,
fibronectine
Fibrose matricielle
Apolipoprotéine B et Low
Density-Lipoprotein (LDL)
Athérosclérose
27
Fibrinogène
et antithrombine III
Anomalie de dégradation
de la fibrine au cours
du diabète
23
24-25
Le RAGE est le récepteur aux AGE le mieux caractérisé. Il a
été mis en évidence sur la cellule endothéliale et monocytesmacrophages mais également sur d’autres types cellulaires : cellule musculaire lisse, mésangiale, mésothéliale péritonéale.30,32,33
La CML est le ligand ayant la plus haute affinité avec une
constante de dissociation de 50-200 nM.30 Le RAGE appartient à
la superfamille des Ig avec une région extracellulaire comportant
un domaine variable et deux domaines constants, une région
transmembranaire et une intracellulaire (fig. 3). Trois formes de
RAGE sont décrites et seul le RAGE comportant ces trois régions
permet la transduction du signal après liaison avec son ligand.
sRAGE, dans sa forme soluble extracellulaire fixée ou non à la
membrane, lie les AGE sans mettre en jeu la cascade intracellulaire. La troisième forme DN-RAGE pour « dominant negative
RAGE » comporte les parties transmembranaire et extracellulaire
liant les AGE tout en restant fermement fixé à la membrane.34 Le
gène du RAGE est localisé au niveau du chromosome 6 (6p21-3)
dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité HLA de
classe III.35 Le RAGE est très conservé avec un important degré
d’homologie entre le RAGE humain, bovin et murin (80% d’homologie).36 Plusieurs travaux ont étudié le polymorphisme des
gènes des récepteurs aux AGE.37-39 Le polymorphisme du RAGE a
été décrit particulièrement au niveau de l’exon 3 avec mutation
82 Ser qui est corrélé à la survenue plus fréquente de la néphropathie au cours du diabète de type I ; la présence de l’allèle
mineur C-1152A sur la zone promotrice du gène du RAGE en
retarde la survenue.37,38
AGE
VEGF
RAGE
V
FT
Il-6
C
VCAM-1
C
β2-microglobuline
– IgM anti-IgG glyquée
au cours de la polyarthrite
rhumatoïde
– IgG glyquée: activation
du complément en
dialyse péritonéale
Amylose du dialysé
19-21
Cellule endothéliale
Perméabilité
vasculaire
10
● Les récepteurs aux AGE
La présence de récepteurs aux AGE a été mise en évidence
par l’utilisation d’AGE marqués à l’iode radioactive (131I). Les cellules endothéliales, musculaires lisses, monocytes macrophages
et lymphocytes fixent de façon spécifique les AGE.29-31 Plusieurs
types de récepteurs aux AGE ont été isolés, purifiés et clonés à
partir de membranes cellulaires. Le blocage de la liaison des AGE
aux différents récepteurs correspond à un des mécanismes permettant de limiter leurs effets toxiques et nocifs.31,32
Les premiers récepteurs décrits sont polypeptidiques. Certains
composés étaient déjà connus mais leur fonction de récepteur
aux AGE n’avait pas été identifiée. L’AGE-R1 correspond au
récepteur initialement décrit comme la p60, il est l’homologue
d’un composant de 50 kd du complexe oligosacharyl-transférase
(OST-48). L’AGE-R2 précédemment p90 présente un certain
degré d’homologie avec une protéine kinase (80-KH). L’AGE-R3
décrit antérieurement comme la galectine-3 ou Mac-2 est la
galectine-3/p60/p90, polypeptide de 35 kd dont l’affinité pour les
AGE serait supérieure à celle des autres hydrates de carbone.32
Néphrologie Vol. 23 n° 7 2002
NF-κB
Épaisseur
membrane
basale
Fig. 3: Conséquences endothéliales de l’interaction AGE-RAGE.
C : domaine constant ; V : domaine variable ; NF-κB : facteur régulateur de
transcription cellulaire ; FT : facteur tissulaire ; IL-6 : interleukine-6 ; VEGF :
vascular endothelial cell growth factor ; VCAM-1 : vascular cell adhesion
molecule-1.
● Conséquences de la liaison au RAGE
L’existence de récepteurs aux AGE et notamment celle du
RAGE, a permis de montrer que les anomalies induites par les
AGE ne sont pas exclusivement dues aux modifications des
matrices extracellulaires mais qu’il existe de véritables conséquences cellulaires à l’interaction des AGE avec les cellules exprimant leur récepteur. Ces conséquences ont été surtout étudiées
in vitro et in vivo chez l’animal grâce à des molécules comme les
anticorps anti-RAGE ou le RAGE recombinant soluble qui empêchent l’interaction AGE-RAGE. Utilisant ces anticorps et des molécules leurres, il a été montré que l’augmentation de l’adhésion
des globules rouges de sujets diabétiques à l’endothélium est
médiée par la liaison de protéines membranaires glyquées au
RAGE endothélial.40,41 Une fois les AGE fixés sur le RAGE, la transduction dans la cellule endothéliale fait intervenir des mécanismes
oxydatifs avec production de formes réactives de l’oxygène par
351
articles originaux
Immunoglobulines
stimulation de la voie de la NADPH-oxydase.42 La transduction
passe ensuite par l’activation de NF-κB.43 Dans la liste des conséquences de l’interaction AGE-RAGE, on retrouve de nombreuses
réactions cellulaires favorisant la survenue de conditions proinflammatoires et profibrosantes comme l’apparition d’un stress
oxydatif, l’augmentation de la perméabilité endothéliale, de la
synthèse d’interleukine-6 (IL-6) et de facteur de croissance
comme le vascular endothelial cell growth factor (VEGF), de l’expression de la molécule d’adhérence vasculaire (VCAM-1) et du
facteur tissulaire.41,44-46 (fig. 3). Ces éléments survenant au
niveau de l’endothélium sont autant de facteurs pouvant induire
un dysfonctionnement endothélial et la sclérose vasculaire accélérée au cours du diabète et de l’insuffisance rénale.
Le RAGE, récepteur « multi-ligands », est impliqué dans
d’autres domaines que la pathologie vasculaire. Le RAGE est le
récepteur d’EN-RAGE (Extracellular Newly identified RAGE-binding protein), élément de la famille des cytokines pro-inflammatoires S100/calgranulin.47 Le RAGE est un récepteur cellulaire du
peptide β-amyloïde (Aβ) produit de clivage de la substance
β-amyloïde s’accumulant dans les lésions cérébrales de la maladie
d’Alzheimer.48 L’amphotérine, polypeptide fortement exprimé
dans le système nerveux central lors de sa différenciation et maturation, est un ligand de haute affinité pour le RAGE. L’administration d’anticorps anti-RAGE ou du RAGE recombinant soluble
compromet fortement la croissance neuronale normale in vitro et
réduit la prolifération ainsi que la migration de tumeurs malignes
d’origine nerveuse (gliome).49,50
■ Diabète, AGE et complications
vasculaires
La prévention des complications vasculaires du diabète passe
par un contrôle glycémique strict et théoriquement, plus les glycémies sont proches des valeurs normales, plus la formation des
AGE est limitée. La surveillance de l’hémoglobine glyquée A1c en
est, pour l’instant, le meilleur élément de suivi clinique.17,18
Chez le sujet diabétique sans altération de la fonction rénale,
les AGE sont précocement en excès dans les matrices extra-cellulaires et dans le plasma.12,51,52
articles originaux
● Atteintes macrovasculaires
Les complications vasculaires cérébrales et coronariennes
sont fréquentes et représentent une cause importante de morbimortalité chez les patients diabétiques.53,54
L’accumulation d’AGE dans les parois artérielles des patients
diabétiques participe à la rigidité artérielle et peut être prévenue
par l’aminoguanidine, un inhibiteur de la formation des AGE.55
Nakamura a montré que chez les patients diabétiques, les AGE
sont présents en excès au niveau des artères coronaires et plus
particulièrement des plaques d’athérome.56
Il existe un stress oxydatif secondaire à la liaison AGE-RAGE
et les effets relaxants du monoxyde d’azote (NO) sont limités par
son interaction avec l’anion superoxyde conduisant au peroxynitrite.57 Chez le diabétique, la présence d’AGE induit une inhibition de l’expression de la NO synthase endothéliale.58 Le collagène glyqué réagit avec le NO, l’inactive, et empêche ainsi ses
effets antiprolifératifs et de relaxation vasculaire.59
352
Les anomalies lipidiques présentes au cours du diabète sont
également concernées par la glycation. L’apolipoprotéine B présente sur les lipoprotéines de basse densité (low density-lipoprotein ou LDL) peut être glyquée, limitant ou empêchant la liaison
aux récepteurs spécifiques.27
● Rétinopathie et neuropathie diabétiques
Au cours de la rétinopathie diabétique, l’installation des
lésions est marquée par une altération de la membrane basale
des vaisseaux rétiniens, une diminution du nombre des péricytes
et une augmentation de la perméabilité endothéliale.60 Ces
modifications permettent la fuite de macromolécules, l’apparition d’un œdème de la macula et la survenue d’un rétrécissement de la lumière des capillaires rétiniens favorisant l’ischémie
et les microthromboses.61 En réaction à l’hypoxémie, la production de VEGF est augmentée induisant la néovascularisation
typique de la rétinopathie diabétique. L’implication des AGE
dans l’apparition de ces lésions a pu être démontrée in vitro et in
vivo. Sur des péricytes ou cellules endothéliales obtenus en culture à partir de vaisseaux rétiniens, les anticorps anti-RAGE
réduisent considérablement les effets toxiques des AGE.62 Les
AGE stimulent directement l’expression du VEGF par les cellules
épithéliales rétiniennes.63 L’aminoguanidine prévient ou limite la
rétinopathie du rat diabétique.64 La corrélation entre l’accumulation de protéines-CML rétiniennes et la sévérité de la rétinopathie observée chez les patients diabétiques est un argument supplémentaire.65
Le traitement d’un mal perforant plantaire de souris génétiquement diabétiques (db+/db+) par du RAGE soluble en injections intrapéritonéales ou en applications locales sur la lésion,
réduit la production de cytokines pro-inflammatoires, la réaction
inflammatoire et raccourcit la durée nécessaire pour obtenir la
cicatrisation.66
■ AGE et néphrologie
● Néphropathie diabétique
Deux mécanismes principaux peuvent expliquer la toxicité
des AGE : le premier serait lié à une altération des matrices extracellulaires secondaires à la glycation des protéines les composant, le deuxième serait médié par une réaction cellulaire secondaire à la liaison ligand(AGE)- récepteur.
Au cours de la néphropathie diabétique et bien avant le
stade de la réduction néphronique, l’accumulation des AGE a été
observée au niveau des différentes structures rénales.67,68 La présence des AGE a pu être mise en évidence tant sur les lésions diffuses que sur les nodules de la glomérulosclérose diabétique. La
CML est présente au niveau du mésangium (96%), des membranes basales glomérulaires (42%) et tubulaire (58%), et des
capillaires (96%) ; la pentosidine est préférentiellement dans l’interstitium.68 L’accumulation de collagène glyqué sur les matrices
extra-vasculaires des glomérules pourrait avoir des conséquences
favorisant l’occlusion des capillaires. L’interaction des cellules
épithéliales glomérulaires humaines avec une matrice extra-cellulaire glyquée est perturbée induisant des anomalies de la transduction du signal et de la réponse cellulaire.69 L’injection d’AGE
pendant cinq mois à des rats normaux permet de reproduire des
Néphrologie Vol. 23 n° 7 2002
● AGE et urémie
Lors de l’apparition de l’insuffisance rénale, qu’elle soit d’origine diabétique ou non, l’excès sérique et tissulaire d’AGE a été
démontré, la clairance des AGE étant directement dépendante
de la fonction rénale.9,15 C’est à partir de cette notion que les
AGE ont été rattachés aux toxines urémiques.75 Une distinction
entre les AGE de haut (> 10kd) et de bas (< 10kd) poids moléculaire est souvent effectuée, permettant ainsi de différencier leur
clairance rénale ou leur degré d’élimination au cours de l’épuration extra-rénale.9,75,76
Au cours de l’élimination rénale des AGE, la pentosidine libre
(AGE de faible poids moléculaire) est filtrée par les glomérules et
réabsorbée au niveau tubulaire proximal où elle peut être dégradée ou modifiée puis excrétée dans les urines.77 Dans le sérum
des patients dialysés, les taux de pentosidine et de CML sont
identiques que le patient soit diabétique ou non.15,78 En
revanche, chez les sujets diabétiques non urémiques, leurs taux
sont directement proportionnels aux marqueurs de glycation
comme la fructosamine.78 Au cours de l’urémie, la présence d’un
stress oxydatif avec production en excès de formes réactives de
l’oxygène, est un élément majeur favorisant la glycoxydation et
de la peroxydation lipidique.79 Il en résulte, une formation accrue
de produits dérivés de la glycoxydation et de la lipoxydation qui
sont les précurseurs à la formation des AGE et « advanced lipoxidation end-products » (ALE). C’est sous le terme de « stress carbonyl » de l’urémie que Miyata a dénommé cette situation qui
est entretenue par deux autres facteurs : diminution de la clairance des produits dérivés de la glycoxydation et défaut de
détoxification de ces produits par altération de certaines voies
enzymatiques anti-oxydantes comme la glutathione-peroxydase
dont le taux est réduit au cours de l’urémie.6,8 Ces constations
expliquent en partie la présence, dans le plasma des patients urémiques, d’autres produits d’oxydation tels que les AOPP (advanced oxidation protein products) qui ont des effets délétères et
ont fait proposer des traitements anti-oxydants.80 Les concentrations plasmatiques d’AOPP et d’AGE-pentosidine s’accroissent
parallèlement au cours de l’insuffisance rénale.81
Néphrologie Vol. 23 n° 7 2002
En plus des lésions vasculaires pouvant être induites par les
AGE, le stress carbonyl de l’urémie a sa part de responsabilité
dans la survenue de l’amylose à β2M.82 Chez des patients dialysés
atteints d’amylose, la majeure partie des dépôts amyloïdes est
constituée de β2M glyquée (AGE-β2M). Le fait que la β2M soit
glyquée lui confère des propriétés stimulant la migration monocytaire sur le lieu même de la lésion et stimule la production de
« tumor necrosis factor » (TNFα) et IL-1β par les macrophages.10
● Epuration des AGE en hémodialyse
La clairance des AGE en hémodialyse est variable selon les
modalités de dialyse et le type de membrane utilisée. Seuls les
AGE de bas poids moléculaire (<10kd) sont significativement
épurés. Selon les études, l’hémodialyse conventionnelle permet
au mieux une réduction du taux d’AGE de 20% par séance alors
que l’utilisation de membranes de haute perméabilité en hémodiafiltration à haut flux peut les épurer jusqu’à 60% par séance
avec un retour aux taux initiaux en moins de trois heures.10,76
Grâce à une membrane en polysulfone à très haut flux, les AGE
de bas poids moléculaire peuvent être éliminés à des taux atteignant 80% par séance.83 Malgré l’utilisation de l’hémodiafiltration à très haut flux et de membranes chargées négativement et
ayant des capacités d’adsorption, l’épuration de l’AGE-β2M reste
plus limitée que celle de la β2M native, notamment en raison de
l’augmentation du poids moléculaire due à la glycation.83,84
● Particularité de la dialyse péritonéale
La clairance des AGE par la dialyse péritonéale est supérieure
à celle obtenue en hémodialyse en raison de la fuite protéique
péritonéale permettant d’une part un taux de renouvellement
protéique plus rapide et d’autre part une épuration des protéines
glyquées.85,86
Les fortes concentrations en glucose (de 15 à 40 g/l) des principaux liquides de dialyse péritonéale représentent une source
potentielle pour la formation d’AGE dans la cavité péritonéale.
Le glucose, une fois dans la cavité péritonéale, peut effectivement être à l’origine de glycation mais les produits de glycoxydation induits par la stérilisation à la chaleur sont également des
précurseurs idéaux à la formation d’AGE. Les liquides de dialyse
péritonéale ne contiennent pas d’AGE puisqu’ils sont dépourvus
de chaîne protéique mais ils contiennent des quantités significatives de produits dérivés du glucose, précurseurs possibles des
AGE comme le 3-déoxyglocosone, le glyoxal et le méthylglyoxal.87,88 L’abaissement du pH entre 5 et 5,5 limite la formation des produits dérivés du glucose durant la stérilisation par la
chaleur et assure une meilleure stabilité du glucose. En revanche,
l’acidité de ces solutions de dialyse péritonéale est un désavantage pour une biocompatibilté optimale. La stérilisation compartimentée du glucose est maintenant proposée afin de conserver
une meilleure stabilité du glucose.89-91 Actuellement, l’utilisation
de nouvelles molécules plus stables comme l’icodextrine (polymère de glucose) diminue nettement la formation de produits
dérivés du glucose au cours de la stérilisation et donc d’AGE
dans la cavité péritonéale.92,93
La liaison des AGE (la CML-albumine) au RAGE mésothélial a
pour conséquence une surexpression de la molécule d’adhérence
353
articles originaux
lésions identiques à celle de la néphropathie diabétique ; la protéinurie apparaît parallèlement aux lésions histologiques et la coinjection d’AGE et d’aminoguanidine permet de prévenir la survenue de néphropathies diabétiques.70
Les macrophages glomérulaires semblent jouer un rôle
majeur dans l’apparition de la glomérulosclérose diabétique. Le
nombre de macrophages glomérulaires ainsi que leur degré de
glycoxydation et peroxydation lipidique sont directement corrélés avec le stade de la néphropathie diabétique.71
L’étude des récepteurs des AGE dans la néphropathie diabétique à fait l’objet de travaux récents.68,72-74 Le RAGE membranaire est surexprimé à la base des podocytes. Après microdissection et amplification génique (RT-PCR), l’expression de l’ARN
messager du RAGE a été confirmée sur le tissu glomérulaire mais
pas sur les structures vasculaires ni tubulaires.68 Des souris, génétiquement modifiées et diabétiques surexprimant le RAGE, développent rapidement d’importantes lésions de glomérulosclérose
diabétique comparativement à des souris ayant un niveau
moindre d’expression du RAGE.73 Inversement, ces lésions surviennent de manière plus précoce également chez la souris dont
le gène pour le récepteur AGE-R3 ou galectine-3/p60/p90 a été
invalidé.74
vasculaire VCAM-1 et une augmentation de l’adhésion leucocytaire créant ainsi des conditions favorables à la mise en jeu de phénomènes inflammatoires.33 La sécrétion de TNFα par les macrophages péritonéaux est stimulée par les AGE.94 La présence d’AGE
sur les vaisseaux et le tissu interstitiel du péritoine est corrélée à la
durée d’exposition aux solutions de dialyse péritonéale, elle est
parallèle à la perte de l’ultrafiltration à travers la membrane péritonéale.95-97 L’étude histologique de péritoines de patients non diabétiques traités par dialyse péritonéale démontre l’existence de
modifications comparables à celle de la microangiopathie.98
● Transplantation rénale
La transplantation rénale représente le meilleur traitement
pour la réduction des AGE au cours de l’urémie. Dès la 4e
semaine après transplantation rénale, les taux sériques de pentosidine-libre diminuent significativement pour parvenir à des taux
normaux en six mois ; la diminution des pentosidine-albumine
est plus lente.86 La diminution de l’accumulation tissulaire des
AGE est également obtenue après transplantation rénale.99
articles originaux
■ Les AGE : perspectives préventives
et thérapeutiques?
Prévenir la formation des AGE passe d’abord par l’obtention
d’un équilibre glycémique parfait et par la préservation d’une
fonction rénale optimale.100 L’aminoguanidine et l’OPB-9195
inhibent la formation d’AGE avec réduction du « stress carbonyl » lié à l’urémie mais ont des effets secondaires limitant leur
utilisation. La réduction des AGE par ces traitements limite la
sclérose aortique liée à l’âge, réduit les lésions tubulo-interstitielles de la néphropathie diabétique chez le rat de même que la
rétinopathie chez le chien diabétique.101-103 Les essais thérapeutiques évaluant l’effet de l’aminoguanidine ont été interrompus
en raison d’effets indésirables constatés chez les patients et
peut-être en relation avec l’effet inhibiteur de l’aminoguanidine
sur la NO synthase. Une nouvelle molécule (pimagidine) serait,
après les tests chez l’animal, en essai de phase III chez l’homme
et sa tolérance serait meilleure.104 La limitation de la formation
d’AGE par des thérapeutiques est une piste intéressante, cependant l’on ne peut méconnaître l’apport quotidien alimentaire en
AGE ou précurseurs d’AGE et l’on ne peut raisonnablement pas
imaginer pouvoir les éliminer de notre alimentation.
Réduire la quantité des AGE formés est possible. Lors du traitement de l’insuffisance rénale par la dialyse péritonéale on doit préférer l’utilisation de solutés pauvres en précurseurs d’AGE. En
hémodialyse, c’est l’utilisation de membranes de haute perméabilité qui permettra une épuration optimale des AGE formés.10,76 Des
molécules « cassant » les AGE : les « cross-link breakers » sont à
l’étude. Le bromure de N-phénacylthiazolium, et Alt 711 ont été
testés chez l’animal. Le premier prévient l’accumulation vasculaire
mésentérique d’AGE et augmente leur élimination urinaire.105,106
L’Alt 711 augmente la compliance carotidienne et diminue l’impédance artérielle aortique chez le rat.107 Selon l’industrie pharmaceutique, deux essais cliniques de phase II concernent l’étude de
cette molécule: étude SILVER (Systolic hypertension Interaction
with Left VEntricular Remodeling) et étude SAPPHIRE (Systolic And
Pulse Pressure Hemodynamic Improvement by Restoring Elasticity).
354
Le dernier niveau d’action possible se situe sur le blocage de
la liaison des AGE à leurs récepteurs. Comme nous l’avons décrit
précédemment, même si l’efficacité de l’anticorps anti-RAGE ou
du RAGE soluble a été prouvée in vitro et in vivo chez l’animal,
son utilisation en clinique humaine n’a pas encore fait l’objet
d’étude.41,62,66
■ Conclusion
Bien que le diabète, l’urémie et les maladies liées au vieillissement fassent partie de la pratique quotidienne de bon nombre
de praticiens, la pathologie associée aux AGE est souvent
méconnue alors que son implication dans l’apparition précoce
d’un dysfonctionnement endothélial et du développement accéléré de l’athérosclérose soit plus que probable. L’absence de classification des AGE ne permet malheureusement pas de simplifier
l’analyse des mécanismes responsables de leurs effets pathogènes. L’implication du néphrologue dans la prise en charge de
la maladie vasculaire est nécessaire et les données physiopathologiques liées aux AGE doivent lui être familières. A ce jour, le
dosage des AGE ne fait pas partie des examens biologiques de
surveillance clinique quotidienne, mais si les techniques évoluent, il est possible que le dosage des AGE devienne aussi banal
que celui du cholestérol aujourd’hui. C’est peut-être avec la
même énergie que l’on tentera d’en limiter au maximum les
effets délétères.
Adresse de correspondance :
Dr Eric Boulanger
Laboratoire de recherche en biologie vasculaire et cellulaire
Institut national de la transfusion sanguine
6, rue Alexandre Cabanel
F-75015 Paris
E-mail : [email protected]
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Date de soumission : février 2002
Date d’acceptation :avril 2002
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