Escitalopram - Université Lille 2

Escitalopram
Laurie Degraeve
Guillaume Derieux
Aurélie Deswarte
Symptômes concomitants
•manque de confiance en soi et d'estime de soi
•pensées de mort et de suicide
•sentiments de culpabilité
•troubles du sommeil
•modification de l'appétit; perte\gain de poids
•inhibitions
I- Le besoin médical
A/ État du marché
• 340 millions de personnes souffrent
d'une forme de dépression dans le
monde
• 86 millions sur les 7 marchés principaux
• 1.9% des hommes et 3.2% des femmes
• 17% des personnes souffriront d'un
épisode dépressif durant leur vie
• le marché des antidépresseurs a
augmenté de 6% en 2002 soit plus de
$17 milliards
B/ Traitements
- Les IMAOs
• Iproniazide, moclobémide, phenelzine
• Inhibent la MAO qui dégrade la
noradrénaline et la sérotonine
• EI par interaction avec la Tyramine
« effet fromage » ; mal de tête,
palpitations, nausée, vomissements…
- Les Tricycliques
N
N
CH3
CH3
Imipramine (Tofranyl®)
• Imipramine, clomipramine, doxepin
• Inhibent recapture de la noradrénaline
et sérotonine
• EI: effets anticholinergiques, sédation,
hypotension orthostatique, effet sur la
conduction (effet quinidinique)
- Anti-dépresseurs
de seconde génération
N
O
Citalopram
Seropram®
SSRIs
N
F
H
N
F3C
O
H
N
O
Fluoxétine
Prozac®
N
Escitalopram
Lexapro®
O
N
O
O
F
Paroxétine
Deroxat®
F
inhibent la recapture de la serotonine
SNRIs
venlafaxine
Effexor ®
N
Milnacipran
Ixel ®
OH
O
H2N
N
O
inhibent la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline
85% des patient sont traités par SSRI et SNRI
C/ Escitalopram
comment faire
N
O
N
du neuf
F
escitalopram
N
O
avec du vieux
*
F
citalopram
N
Formes galéniques
- Forme comprimé dosée à 5, 10, 15, 20mg
- Solution à 5mg/l
II- Mécanisme d’action
A/ Cible pharmacologique
3 monoamines sont impliquées dans les
désordres affectifs :
dopamine
noradrénaline
sérotonine ou 5-hydroxytriptamine 5-HT
mais escitalopram = inhibiteur sélectif de la
recapture de la 5-HT
SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)
Actions pharmacologiques de la
sérotonine
Neurone à
sérotonine
agressivité
sommeil
migraine
dépression Comportement
sexuel
Comportement alimentaire
Sérotonine et dépression
- synthèse par les neurones sérotoninergiques
- dépression: hypersensibilité des récepteurs,
activité des neurones et du nombre de
neurones, donc transmission
sérotoninergique centrale
Transmission
sérotoninergique
1
MAO
6
2
5
Si 5-HT en trop grande
quantité dans fente
synaptique agit sur ses
Autorécepteurs spécifiques
SERT
3
4
AUTORECEPTEUR :-inhibe libération 5HT
-inhibe synthèse 5-HT par
boucle rétrocontrôle négatif
Principaux récepteurs de 5-HT impliqués
dans la dépression
récepteurs 5-HT 1A,
5-HT 1B
5-HT 1A et 5-HT 1B
5-HT 1A : - autorécepteurs
- postsynaptiques
membrane
protéineG
canal
Adényl
cyclase potassium
5-HT 1B : autorécepteurs
ouvert
inhibition du système
hyperpolarisation membrane postsynaptique
5HT = messager chimique inhibiteur
récepteurs 5HT 2A, 5HT 2C
5HT 2A et 5HT 2C
post synaptiques
protéineG
PLC
canal potassique
fermé
activation du système
5HT = messager chimique excitateur
Recapture de la sérotonine
SERT : région cytoplasmique
= sites de phosphorylation
Phosphorylation =
séquestration du SERT
5-HT
V
5-HT inhibe phosphorylation
inhibe séquestration
V
SERT
R
R
R : récepteur
V : vésicule
SERT : transporteur
de la sérotonine
R
recapture = prise en charge 5-HT par des SERT
B/ Mécanisme d’action
- Escitalopram se lie au SERT
P
P
escitalopram
Séquestration du SERT
- Désensibilisation
[5-HT] dans fente
synaptique
à long terme:
désensibilisation des
récepteurs post
synaptiques
Dépression: hypersensibilation
Stress: décharge de monoamines
crise d’angoisse
SERT
séquestré
P
- Effet clinique retard
-inhibition de la recapture efficace et rapide
-mais 1ers effets qu’après plus de deux
semaines de traitement:
-au début du traitement = faible [5-HT]
-long terme = 6 x [5-HT]
Autorécepteurs
-au début: inhibition recapture
activation autorécepteurs 5-HT1A et
5-HT1B
synthèse et libération 5-HT
-à long terme: désensibilation ou downregulation des autorécepteurs
synthèse 5-HT et libération 5-HT
SERT
-à long terme: désensibilisation ou downregulation des SERT
recapture
Changements cellulaires
-efficacité de la signalisation des monoamines
dépend de la densité des sites synaptiques
-à long terme: modifications anatomiques et
structurales :
synthèse de nouvelles synapses!
C/ Neurogénèse et dépression
• ADs agissent rapidement sur les monoamines
mais effet au bout de 2 semaines au moins
existence d’un processus organique
• Observation chez les patients déprimés d’un
manque ou d’une atrophie des neurones de la
zone subventricullaire et subgranulaire de
l’hippocampe
• ADs augmentent la neurogénèse dans
l’hippocampe de rat
•Le blocage de la
neurogénèse par
irradiation empêche
action des ADs chez le rat
•Le stress entraîne la
dégénérescence de
neurones de
l’hippocampe
•Le temps nécessaire à la
neurogénèse expliquerait
le délai d’action des ADs
III/Synthèse et RSA
A/Escitalopram: structure
N
O
N
F
B/ Synthèse
O
O
SnCl2
O2N
1) Zn,NaOH H2N
H2N
2) HCl
HCl
O
O
O
5-nitrophtalimide
O
NH
NH
(réduction)
1) NaOH,HBr
2) CuBr,HBr
5-aminophtalimide
Br
O
O
5-bromophtalide
Br
Br
OH
OH
OH
MgBr
O
Br
O
+
O
5-bromophtalide
Br
N
Me2N(CH2)3MgBr
3-dimethylaminopropyl
magnesium chloride
F
4-fluoro-phenyl
magnesium
bromide
F
4-bromo-2-hydroxymethyl-4'fluorobenzophenone
Br
OH
OH
OAc
OH
Ac2O
N
N
Et3N,DMAP
DCM
F
(4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)(4'-fluorophenyl)methanol
F
monoacetate d'ester du
(4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)(4'-fluorophenyl)methanol
Racemic
F
Séparation des énantiomères
Br
Br
OAc
OH
OAc
OH
N
N
(+)di-p-toluyl tartaric acid
F
F
action de l'acide optiquement actif,
cristallisation / séparation de l'énantiomere S
(neutralisation)
Br
Br
OAc
OH
OAc
OH
NaOH
N
N
NH4OH
MeOH
. toluoyl tartaric acid
(hydrolyse)
F
F
énantiomère S du
monoacetate d'ester du
(4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)(4'-fluorophenyl)methanol
Br
OH
OH
N
(deshydratation)
F
TsCl
Et3N
Br
(4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)(4'-fluorophenyl)methanol
N
O
N
O
CuCN
N
F
F
1-(4'-fluorophenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)
-5-bromophtalane
Enantiomère S
(Escitalopram)
C/Relations structure-activité
N
S1
X
A
B
S2
Structure générale et modifications possibles
N
O
•En 2’ du cycle B: groupe aminé
ou methoxy affinité pour SERT.
Arylation ou acylation du groupe
aminé liaison à SERT
•En 4’ du cycle B: chlorine,
CF3,CN, méthoxy liaison à
SERT.
N
F
escitalopram
•Pont entre 2 cycles:
O capture par encéphale et
métabolisation + lente
Vert: encombrement stérique favorable à
la liaison au SERT
Jaune: encombrement stérique
défavorable à la liaison
Bleu: charges positives partielles
augmentent la liaison
Rouge: charges négatives favorables
IV/ Etudes précliniques
A/Essais in vitro
Principe:
• Préparation de « synaptosomes » riches en
SERT
• Incubation de 5-HT marquée pendant un
temps donné puis comptage de la
radioactivité fixée
• Expériences de compétition
Etude de la capacité de fixation de 5-HT*
après ajout de différentes concentrations
de substance inhibitrices
IC50 observées sur les transporteurs de
différents neurotransmetteurs
molécule
IC50/5HT IC50/ NE
IC50/DA
Citalopram (rac.)
1.8
6100
40000
S-citalopram
1.5
2500
65000
R-citalopram
250
6900
54000
desMecitalopram (rac.)
14
740
28000
S- desMecitalopram
10
1500
34000
R- desMecitalopram
65
500
25000
Fluoxétine (rac.)
20
1230
2880
S- fluoxétine
14
2040
2510
R- fluoxétine
35
562
2820
B/ Essais in vivo
Microdialyse dans le cortex frontal:
• Rats mâles (275 à 300 g),
• Conditions de vie normales (t°C, jour/nuit,
humidité, nourriture et eau)
• Anesthésie puis injection de bromhydrate
de citalopram, oxalate d’escitalopram, et
oxalate d’R-citalopram par dialyse reverse
• Étude des concentrations de 5-HT
extracellulaire après injection
citalopram
4 mg/Kg
2 mg/Kg
S- ou Rcitalopram
2 mg/Kg
R-cit
Effets sur la
[5-HT]
extracellulaire
4 mg/Kg
Effets sur la [5-HT] extracellulaire
S- et R-citalopram
citalopram
Validité de
l’étude ?
S- ou Rcitalopram
effet
Relations effets doses
500
400
300
citalopram
S-citalopram
200
100
0
S-citalopram
0 2 4 6 8 10
dose
4 mg/Kg
Modèles animaux de dépression majeure:
Rats ou souris exposés à stress incontrôlable :
-nager dans un environnement fermé
-être suspendus 6 minutes par la queue
de l’activité locomotrice…
Stimulation électrique d’une partie du cerveau
Substances chimiques (amphétamines)
intérêt et/ou plaisir
Modèles génétiques: hypo ou hypersensibilité
de certains récepteurs spécifiques
Comportement induit par l’administration
d’escitalopram et de R-citalopram en
différentes proportions.
V/Etude clinique
-Etude multinationale dans des centres
agréés (selon J. Clin. Psychiatry 2002)
-en double aveugle,
-entre un placebo et l’escitalopram (10 et
20 mg), avec le citalopram (20 et 40 mg)
-pendant 8 semaines
Critères de jugement de gravité
échelle d’évaluation de dépression de
Montgomery-Asberg (MADRS) = principal
critère de jugement de la gravité de la
dépression:
10 symptômes caractéristiques de la
dépression : tristesse, tension, pessimisme,
pensées suicidaires…
• Différences significatives
entre escitalopram et
placebo
• Escitalopram plus efficace
que citalopram
-Arrêts de traitement dus à EI :
• 2.6% pour escitalopram et placebo
3.8% pour citalopam
• Effets indésirables >10% des patient :
- maux de tête (plus fréquents avec le
placebo)
- nausées
Utilisation d’autres critères
d’évaluation de la dépression
Méta-analyse
Escitalopram : plus rapide que le
citalopram ?
• !!! Lundbeck a été attaqué en justice
pour avoir manipulé les résultats de la
méta-analyse .
Escitalopram n’offrirait pas de bénéfices
significatifs par rapport au citalopram.
Réévaluation de la campagne de
marketing pour cette molécule
VI- Pharmacocinétique toxicologie
• Pharmacocinétique
-Linéaire, dose proportionnelle dans
une gamme de dose de 10 à 30 mg/j
• Absorption
- après une dose orale simple, Cmax
sanguines à env. 5h
- absorption orale non affectée par la
nourriture
- citalopram : BD orale 80% et VD 12 l/kg
(caractéristiques pharmacocinétiques
semblables pour l’énantiomère S)
-état d'équilibre des concentrations
plasmatiques après une semaine de
dosage quotidien
• Distribution
- liaison à 56% aux protéines plasmatiques
• Métabolisme et élimination
- principalement hépatique,
- demi vie d'élimination de 27 à 32 h
- des métabolites et un peu de PA sont
excrétés dans les urines
Métabolisation
Escitalopram subit une déméthylation
Métabolites: S-démethylcitalopram (S-dct)
et S-didémethylcitalopram (S-ddct)
les métabolites ne
contribuent pas de manière
significative
à l’action antidépressive de
l'escitalopram
• Effets indésirables
-Nausées
-Diarrhée
-Insomnie
-Bouche sèche
-Désordres éjaculatoires
• Mise en garde
tendance suicidaire
La MHRA, agence britannique du médicament:
Mise en garde contre la prescription d‘ SSRI
aux enfants et adolescents de moins de 18 ans:
risques : anxiété, insomnie, perte de poids,
tendances suicidaires
la balance bénéfice/risque a été jugée
défavorable pour:
sertraline, citalopram et escitalopram
• Précautions d’emploi
- sujets de plus de 65 ans (AUC et demi-vie
augmentées de env. 50%)
- insuffisance hépatique
- insuffisance rénale sévère
- grossesse et allaitement
• Intéractions médicamenteuses
Associations CI:
- inhibiteurs de MAO= syndrome sérotoninergique
Associations nécessitant des précautions
d’emploi:
- sérotoninergiques (tramadol, sumatriptan)
= EI augmentés
- lithium et tryptophane = EI augmentés
- alcool
- autres drogues d’action sur SNC
Effets autres médicaments/escitalopram:
- cimetidine
- omeprazole
= concentrations plasmatiques d’escitalopram
réduction de dose d’escitalopram peut
être nécessaire
Effets escitalopram/autres médicaments:
- flecainide, propafenone et metoprolol,
- desipramine,clomipramine,
- risperidone, thioridazine, haloperidol
= concentrations plasmatiques de ces produits
ajustement de dosage
VII- Vers la troisième génération
d’anti-dépresseurs
•stress
activation du SN sympathique et
de l’axe hypothalamo-hypophysaire- glandes
surrénales; ainsi qu’une de la cortisolémie
et du taux de CRH
les antagonistes de la CRH
•la substance P, médiateur de la douleur,
hormone de stress sécrétée par les
surrénales, module sécrétion de cortisol
les antagonistes de la substance P
Conclusion
• L’escitalopram reste une molécule
efficace comme son prédécesseur
• Néanmoins pas d’apports significatifs
Pourquoi payer plus cher
pour la même action?
BIBLIOGRAPHIE
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•C.L.E. Broekkamp, D. Leysen, B.W.M.M. Peeters, RM. Pinder « Prospects for
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1995