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1 COURS POUR LE MODULE 14 HEMOSTASE ET COAGULATION Pr. Gilles SALLES MAJ MARS 09 I - DIAGNOSTIC D'UNE THROMBOPÉNIE : 1. Signes cliniques : Purpuras, pétéchies, ecchymoses spontanées, épistaxis et gingivorragies, syndromes hémorragiques dans les formes très évoluées. La présence d'hémorragies au fond d'œil fait suspecter un risque hémorragique viscéral important. 2. Diagnostic biologique : - Chiffres normaux des plaquettes : 150 à 450 giga par litre Thrombopénie modérée : 100 à 150 G/L : doit être re-controlée Thrombopénie justifiant d'investigations complémentaires rapides et d'un éventuel traitement du fait d'un risque hémorragique : < 50 G/L Thrombopénie à risque hémorragique spontané grave : < 20 G/L . Une hospitalisation est préférable, une transfusion de plaquettes peut-être indiquée en fonction de l'étiologie suspectée (thrombopénie centrale) et des signes cliniques d’accompagnement (syndrome hémorragique). Cette hospitalisation est impérative si les plaquettes sont inférieures à 10 G/L. Il faut toujours éliminer une fausse thrombopénie liée à la présence d'agrégats plaquettaires quand le sang est prélevé sur tube à EDTA : vérifier la présence ou non d'agrégats plaquettaires sur lames, refaire un prélèvement sur tube citraté, surtout si la thrombopénie est modérée. La thrombopénie s'accompagne d'un allongement du temps de saignement mesurée selon la méthode de Duke (lobe de l'oreille) ou surtout la méthode d'Ivy : Incision sur l'avant bras en dessous d'un brassard à tension avec une pression de 40 mm de mercure. La normale va en général de 4 à 8 mn (en fonction des dispositifs utilisés pour réaliser l'incision) et un temps de Ivy supérieur à 8 min est pathologique. II - DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES PURPURAS : Trois cas de figures sont à envisager : - plaquettes normales et temps de saignement normal, - plaquettes normales et temps de saignement allongé, - thrombopénies. 1) Plaquettes normales, temps de saignement normal : 1.1 Il s'agit alors le plus souvent d'un purpura vasculaire qui se voit en général dans le cadre des vascularites (extravasation des éléments figurés du sang lié à une altération de la paroi des petits vaisseaux). Les vascularites peuvent être liées à différentes causes : - infectieuses (bactériennes dans le cadre de septicémie, de méningococcémie, endocardite ...), - virales (hépatite B, ...) - purpura rhumatoïde (chez l'enfant), purpura orthostatique associé à des signes abdominaux, des signes articulaires et éventuellement des signes rénaux, - médicamenteuses (pénicilline et dérivés, sulfamides, thiazidiques, furosémides, AINS, sels d'or, iode, ...), - divers vaccins et traitement par sérum d origine animale - maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus, syndrome de Sjögren,...), 2 - paranéoplasiques (syndrome lymphoprolifératif), - enfin, le cas du "purpura hypergammaglobulinémique de Waldenström" associé à une hyperpolyclonale et souvent à des cryoglobulines, gammaglobulinémie L'absence de cause est retrouvée près d'une fois sur deux, on parle alors de purpura vasculaire immunologique idiopathique. 1.2 Plus rarement, des ecchymoses ou du purpura, isolés, spontanés ou après des traumatismes minimes, peuvent être associées à une fragilité capillaire qui peut être soit idiopathique soit associée à un contexte pathologique (diabète, insuffisance rénale, Cushing...). A signaler le « purpura sénile de Bateman". 2) Plaquettes normales, temps de saignement allongé : Trois diagnostics principaux doivent être évoqués (voir détails plus loin) : - thrombocytopathies (anomalies fonctionnelles des plaquettes) maladie de Willebrand, affirmée par le dosage du facteur Willebrand afibrinogénémie congénitale (rare ++). 3°) Thrombopénies : cf infra III - DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE D'UNE THROMBOPÉNIE. L'interrogatoire et l'anamnèse précisent le contexte clinique : infection, auto-immunité, prise médicamenteuse, hémopathie connue, splénomégalie, ... D’autres anomalies de l’hémogramme peuvent éventuellement orienter le diagnostic étiologique Le myélogramme est l'élément essentiel du diagnostic étiologique en montrant soit : - une absence ou une rareté des mégacaryocytes : la thrombopénie est alors d'origine centrale, - des mégacaryocytes bien représentés voire en excès : la thrombopénie est alors d'origine périphérique. 1 :) Thr ombopénies d'or igine centr ale Insuffisance de production, les autres lignées sanguines peuvent être touchées, mais ce n'est pas nécessaire. - Toutes les hémopathies ou cancers avec infiltration médullaire (leucémies, lymphomes...), - les myélodysplasies, - l'aplasie médullaire idiopathique, - thrombopénie centrale d'origine médicamenteuse (très diverses étiologies : AINS, diurétiques, ...; il faut consulter le Vidal et téléphoner au centre de pharmacovigilance) , - aplasie d'origine toxique (benzène, radiations, ...) ou médicamenteuse, - thrombopénie liée à l'alcoolisme - thrombopénie liée à une carence vitaminique, surtout une carence en folates, pouvant survenir après une infection sévère, après une alimentation parentérale exclusive prolongée, après insuffisance rénale aiguë dialysée, dans toutes les circonstances où il n'y a pas eu un apport de folates régulier. Il s'agit d'une carence médullaire aiguë en folates, avec des mégaloblastes au myélogramme, mais le premier retentissement sur les lignées périphériques est celui sur les plaquettes. Le traitement repose sur l'administration rapide d'Acide folique (10 à 15 mg/j). - l'hémoglobinurie paroxystique nocturne s'accompagne parfois de thrombopénie. - anomalies congénitales ou héréditaires rares (diagnostic chez l'enfant) : .thrombopénies familiales, .thrombopénie associée à une thrombopathie dans le cadre de la maladie de Wiskott Aldrich (n'atteint que les garçons), de la maladie de May-Hegglin, de la thrombopénie familiale à plaquettes géantes, .amégacaryocytose avec aplasie du radius, 3 2) Thr ombopénies d'or igine pér iphér ique : 2.1 Troubles de répartition ou séquestration splénique : Hypersplénisme de toutes causes, en particulier hypertension portale, mais aussi infiltration splénique par une hémopathie, infection chronique avec splénomégalie, lupus, hémolyse marquée. On retrouve alors fréquemment une leucopénie et une anémie modérées. Les plaquettes sont rarement inférieures à 50 G/l. 2.2 Thrombopénie par destruction excessive de plaquettes : 2.2.1 Destruction d'origine immunologique : . infections virales (oreillons, rougeole, rubéole, varicelle, CMV, EBV, hépatites, HIV, ...), . infections bactériennes (endocardite infectieuse, infections à mycoplasme, ...), . maladies auto-immunes (lupus, etc...), . maladie de Basedow, thyroïdite de Hashimoto, . hémopathies lymphoprolifératives, . thrombopénie immuno-allergique par prise médicamenteuse (pénicilline et dérivés, quinine et quinidiniques, sulfamides, sulfometoxazole (BactrimR), dipyramidol, salicylés, AINS, alpha-methyldopa, divers antiarythmiques, procaine, divers diurétiques, thrombopénie à l'Héparine, rifampicine, thrombopénie aux sels d'or...), . le purpura thrombopénique idiopathique ou PTI; . enfin, des thrombopénies avec allo-anticorps peuvent se voir dans le cadre de transfusions répétées avec alloimmunisation (thrombopénie post-transfusionnelle) ou dans le cadre de la thrombopénie néo-natale allo-immune. 2.2.2 Destruction de plaquettes par consommation excessive . CIVD (coagulation intra-vasculaire disséminée) . syndrome de Moschowitz (purpura thrombotique thrombocytopénique), avec fièvre, signes neurologiques, signes rénaux, hémolyse à Coombs négatif,... Le tableau clinique est souvent initialement incomplet; le diagnostic est aidé par la recherche de schyzocytes. . le syndrome hémolytique et urémique, rencontré chez l'enfant, hémolyse, insuffisance rénale, troubles neurologiques... . consommation sur prothèse cardiaque . consommation dans des hémangiomes importants, ou des tumeurs vasculaires... . maladie de Willebrand IIb et pseudo Willebrand IIb. 4 IV - LE PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE OU AUTO-IMMUN (PTI) 1) Généralités : C'est une maladie fréquente d'étiologie inconnue, mais qui correspond à une destruction immunologique des plaquettes. L'affirmation du purpura thrombopénique idiopathique passe par l'exclusion des autres causes. Il peut apparaître chez l'enfant, souvent post-viral, ou chez l'adulte jeune (prédominance féminine), rarement plus tard. Plus l'apparition est tardive, plus il faut rechercher une cause sous-jacente. 2) Le diagnostic : Il est clinique et biologique devant un purpura de survenue brutale ou rapidement progressif, avec un chiffre des plaquettes inférieures à 50 giga dans la plupart des cas. Les autres lignées sanguines sont normales (sauf si le malade a abondamment saigné) et les tests de la coagulation aussi. Le pôle inférieur de la rate est rarement perçu. Le myélogramme montre une moelle riche, riche en mégacaryocytes et régénérative, confirmant le caractère périphérique de la thrombopénie. 3) Physiopathologie : Il existe des immunoglobulines reconnaissant des antigènes (Ag) de la membrane plaquettaire, souvent la GPIIb/IIIa ou la GPIb/IX, parfois d’autres Ag voire plusieurs Ag. La thrombopénie est due à la fixation sur la membrane plaquettaire de ces anticorps (Ac) qui entraîne une altération de la membrane induisant une destruction cellulaire par le système des monocytes/macrophages, en particulier au niveau de la rate. Il faut noter que cette destruction va libérer de nouveaux Ag qui pourront à leur tour être reconnus et déclencher la fabrication de nouveaux Ac, de spécificité différente. Plus rarement, l'anticorps anti-plaquettes peut activer le système du complément et entraîner une lyse intra-vasculaire des plaquettes. La recherche des anticorps anti-plaquettes par le test de DIXON n'est pas réalisée car il ne s'agit pas d'une méthode fiable (manque de sensibilité et de spécificité). Des nouvelles techniques recherchant des Ac immobilisant les Ag plaquettaires (MAIPA, PAICA) sont plus prometteuses car beaucoup plus spécifiques (75 à 92%), mais ils ne sont pas aujourd’hui indispensables au diagnostic, d’autant que leur sensibilité n’est que de 50 à 60%. Il n’y a donc pas de test biologique spécifique permettant de confirmer en routine le diagnostic de PTI. La demi-vie des plaquettes marquées au chrome 51 ou à l'indium 111 permet de mettre en évidence une diminution de la durée de vie moyenne des plaquettes (la normale est de 8-10 jours). Cet examen est rarement utile en dehors de cas de diagnostic très difficile (mécanismes intriqués). 4)Le diagnostic positif se fait donc sur le tableau clinique avec une thrombopénie. Le diagnostic différentiel va chercher à éliminer les causes connues de purpura thrombopénique immunologique. Le diagnostic de purpura thrombopénique sera un diagnostic d’exclusion : - Affections virales : rougeole, rubéole, oreillons, varicelle, infections rhino-pharyngées banales, EBV et CMV, hépatites, infection par le virus VIH. - Infections bactériennes de type endocardite ou septicémique. - Connectivite et maladie de système, en particulier lupus érythémateux disséminé (LED), syndrôme des antiphospholipides, et pratiquement toutes les maladies liées à un dysfonctionnement du système immunitaire, quelque soit l'organe touché. L'association avec une anémie hémolytique auto-immune réalise le syndrome d'EVANS, qui est volontiers une manifestation du lupus érythémateux disséminé, mais peut aussi se voir dans des syndromes lymphoprolifératifs. . syndrome lymphoprolifératif : lymphomes et LLC. Le myélogramme est souvent – mais pas obligatoirement – pathologique, présence fréquente d’une splénomégalie, d’un composant monoclonal ou d’autres signes suspects – adénopathies, altération de l’état général, … Il s’agit souvent de sujets plus âgés. . déficit en IgA et hypogammaglobulinémie commune variable . médicaments : héparine et quinidine, au premier plan . PTI par allo-anticorps 5 D'où les examens importants qui doivent être réalisés devant un purpura thrombopénique périphérique : - bilan hépatique (transaminases) - sérologies virales en particulier . HIV, car la thrombopénie associée à l'infection HIV est fréquente ; . rubéole, surtout chez l'enfant ; . sérologie des hépatites B et C - réalisation d'un test de Coombs pour dépister une hémolyse associée - électrophorèse et immunoélectrophorèse des protides - anticorps anti-nucléaires et anticorps anti-ADN. On veillera également à éliminer une thrombopénie immuno-allergique par prise médicamenteuse (CF, diagnostic d'une thrombopénie périphérique). ) For mes cliniques et pr on ostic 5 Il s'agit d'une maladie habituellement bénigne, de nombreux malades guérissant après une première poussée, surtout chez l'enfant. Cependant, chez les malades suivis depuis plus de cinq ans, le taux de décès pourrait atteindre plus de 5 %. Le décès est alors lié à un syndrome hémorragique, deux fois sur trois cérébro-méningé. Les facteurs pronostiques sont l'intensité de la thrombopénie, sa durée, et la sensibilité au traitement. Les formes de l'enfant sont volontiers « aiguës », avec une seule poussée, de meilleur pronostic tandis que celles de l’adulte sont plus fréquemment chroniques… Le PTI pendant la grossesse : la découverte ou l'aggravation d'un purpura thrombopénique auto-immun pendant la grossesse est fréquent. On propose généralement à la mère un traitement durant le dernier mois si le taux de plaquettes est inférieur à 50 giga pour éviter les complications lors de l'accouchement. Le PTI régresse souvent après l'accouchement. Le problème est celui du possible transfert des anticorps de type IgG à l'enfant, pouvant entraîner une thrombopénie foetale avec risque d'hémorragies cérébro-méningées lors de l'accouchement par voie basse. Il peut y avoir une indication de césarienne dans certains cas. 6 ) Le traitement : Il doit être mis en place après diagnostic et réalisation d'un myélogramme (on peut parfois s’en passer chez l’enfant et l’adulte jeune, devant un tableau très typique), et il repose sur : - Les corticoïdes : 1 mg/kg/j, font habituellement cesser le syndrome hémorragique en 24 - 48 heures, et entraînent une normalisation des chiffres plaquettaires en 7 à 25 jours. Doses dégressives sur 1 à 2 mois. Si les 2/3 des malades répondent au traitement, une rechute peut apparaître à l'arrêt de la corticothérapie. La cortico-résistance est rare, et ce diagnostic n'est porté qu'après 4 à 6 semaines de traitement. - La splénectomie permet d'enlever le principal site de destruction plaquettaire (et de production d’anticorps), et une rémission de la maladie s'observe dans ~ 75 % des cas, mais des rechutes tardives peuvent apparaître. - Les immunoglobulines intra-veineuses polyvalentes, à la dose de 0,4 g/kg/j pendant 5 jours ou de 1 g/kg/j à 48h d’intervalle, permettent de voir remonter rapidement la numération plaquettaire, mais il s'agit que d'un traitement en général suspensif. Elles sont utiles pour préparer un geste chirurgical ou en cas d’urgence. Il a été proposé d'injecter des Ig IV en traitement d'entretien, mais ceci est onéreux et pas toujours efficace. - Dans le cas de PTI corticorésistant vrai et splénectomisé, diverses thérapeutiques spécialisées ont été proposées: .vincristine (OncovinR) ou vinblastine (VelbeR) qui bloqueraient la phagocytose des plaquettes; . azathioprine (ImurelR) ou cyclophosphamide (Endoxan)R, à titre d'immuno-suppresseurs; .le danatrol (DanazolR) qui est un analogue des androgènes et qui a un effet incomplet et transitoire, ... .colonnes d'immuno-adsorption des anticorps; . anticorps monoclonaux anti-cellules B (qui produisent les Ac)… . médicaments activant la production des plaquettes (analogues de la thrombopoiétine) : 6 V - ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT : Ceci traduit une anomalie de l'hémostase primaire, c'est-à-dire soit des interactions plaquettes endothélium vasculaires, soit des anomalies des plaquettes. 1) Thrombopénies : voir autres cours 2) Anomalies fonctionnelles des plaquettes = thrombopathies Cliniquement, il s'agit plus d'une tendance hémorragique que de purpura 2.1 Anomalies congénitales : elles sont rares. - La dystrophie thrombocytaire hémorragipare de Bernard Soulier ou syndrome des plaquettes géantes, qui correspond à une thrombopathie constitutionnelle avec anomalie de l'adhésion plaquettes-vaisseaux. - La thrombasthénie de Glanzmann, qui correspond à une anomalie de l'agrégation plaquettes-plaquettes. - Les thrombopénies avec anomalie de la libération des granules denses: maladie du pool vide, syndrome d'HermanskyPudlak, syndrome de Wiskott-Aldrich, aplasie radiale avec thrombopénie, syndrome de Chediak-Higaschi, thrombopathie avec déficit en facteur VIII ou IX. - Thrombopathie avec anomalie du métabolisme de l'acide arachidonique. - Thrombopathie avec anomalie des granules ou syndrome des plaquettes grises. - Pseudo Willebrand IIb, - Divers autres thrombopathies : déficit en facteur 3 plaquettaire; Certaines de ces thrombopathies s'accompagnent d'une thrombopénie, notamment le syndrome de Wiskott-Aldrich, la thrombopénie avec aplasie radiale, et l'anomalie de May-Hegglin et les thrombopénies familiales avec thrombopathie à plaquettes géantes. 2.2 Thrombocytopathies acquises - Médicamenteuses : Aspirine (acide acétyl-salicylique, anti-aggrégant plaquettaire, AINS): à toujours rechercher très soigneusement par l'interrogatoire. - Insuffisance rénale - Insuffisance hépato-cellulaire - Pathologie avec gammapathie monoclonale (myélome, Waldenström, ...) - Syndrome myéloprolifératif, en particulier les thrombocytémies qui s'accompagnent de troubles de l'adhésion plaquettaire dans un grand nombre de cas. 2.3 Maladie de Willebrand : voir cours spécifique 2.4 Maladie du collagène et du tissu conjonctif comme la maladie de Marfan, qui comprennent des altérations du tissu conjonctif. 3) Afibrinogénémie congénitale ou fibrinopénies sévères. 7 VI - LA MALADIE DE WILLEBRAND C'est une maladie qui touche avant tout l'hémostase primaire. Elle est le plus fréquemment de transmission autosomique dominante (sauf certaines formes autosomiques récessives). C'est une maladie relativement fréquente (1 à 2 cas de formes symptomatiques pour 10 000 naissances, près de 1 pour 100 de la population asymptomatique selon certaines études). 1) Physiopathologie Le complexe facteur VIII- Willebrand est constitué d'une part du facteur VIII:C, d'autre part du facteur vWF ou facteur von Willebrand proprement dit : - Le facteur VIII :C est le facteur anti-hémophilique A : c'est une petite protéine synthétisée par les hépatocytes qui intervient directement dans la coagulation, dans la voie endogène. - Le vWF est une glycoprotéine de très haut poids moléculaire, multimérique, synthétisé par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes, présente dans le plasma et les plaquettes. Sa fonction est double car elle permet à la fois l'adhésion des plaquettes aux endothéliums lors d'une plaie vasculaire, mais aussi de transporter le facteur VIII:C. De ce fait, en son absence, il existe à la fois une anomalie de l'hémostase primaire, et une anomalie de la coagulation liée à la diminution du facteur VIII:C circulant. Le stress, l'exercice, la grossesse et les oestro-progestatifs font augmenter la synthèse de vWF. On a pu ainsi décrire : -le vWF antigène (vWF:Ag) qui désigne l'antigène Willebrand reconnu par des anticorps dirigés contre le facteur VIII Willebrand. - Le vWF:Co qui désigne l'activité co-facteur de la ristocétine du facteur Willebrand ; ce facteur est en effet nécessaire à l'agglutination des plaquettes par la ristocétine. La maladie de Willebrand est fréquente, touchant environ un cas pour 7 500 naissances, mais il existe plusieurs formes cliniques et elle est donc hétérogène. Cette hétérogénéité est en partie liée au siège des différentes mutations et à leurs répercussions fonctionnelles 2) Les manifestations cliniques : La maladie a souvent une expression modérée. - Ecchymoses très fréquentes, purpura pétéchial rare. - Epistaxis et gingivorragies spontanées ou provoquées, - Hémorragies post-traumatiques ou post-opératoires, - Hémorragies amygdaliennes spontanées très caractéristiques, - Ménorragies fréquentes. Dans les formes graves, les signes cliniques peuvent être révélés dans la petite enfance. Sinon, les formes moins sévères peuvent parfois n'être diagnostiquées qu'à l'âge adulte. 3) Diagnostics biologiques, - allongement du temps de saignement constant : - TCA augmenté de manière inconstante - Plaquettes normales - Les anomalies du facteur Willebrand sont estimées par trois techniques : . absence d'agrégation des plaquettes à la RISTOCETINE . dosage du vWF:Co qui est diminué . l'antigène Willebrand est également diminué (vWF:Ag) - L'activité coagulante du facteur VIII:C peut être diminuée du fait du déficit dans son transport (d'où l'allongement du TCA). 8 La diminution ou l'absence d'agrégation plaquettaire à la RISTOCETINE est un trait constant de la maladie ; la baisse de l'antigène Willebrand et du facteur VIII:C sont moins constants. En effet, il existe différentes formes cliniques : . Le type 1 ou déficit quantitatif, de transmission dominante, où les trois éléments sont abaissés de manière concomitante; il s'agit d'un déficit quantitatif partiel en vWF . Les types 2 ou variantes de maladie de Willebrand, dans lesquels on distingue plusieurs sous types (A, B, M, N), et dans lesquels l'activité du facteur VIII:C et l'antigène vWF sont peu diminués ou normaux; il s'agit d'anomalies qualitatives de la protéine; la plupart de ces formes sont dominantes, certaines sont récessives. . Le type 3, déficit quantitatif pratiquement complet, autosomique récessif, où les déficits sont majeurs chez les homozygotes; Le diagnostic est donc fait devant : . Un trouble de l'hémostase primaire suspecté devant les signes cliniques; . La notion d'un syndrome hémorragique familial dans les antécédents; . Le diagnostic biologique repose sur l'allongement du TS avec plaquettes normales et la diminution ou l'absence d'agrégation plaquettaire à la ristocétine ;les autres tests précisent le type et la gravité. Les diagnostics différentiels sont . La thrombopathie pseudo-Willebrand IIb (thrombopénie avec agglutination des plaquettes en présence de ristocétine augmentée); . Les déficits acquis en facteur Willebrand par auto-anticorps, rencontrés également quelquefois dans certains syndromes myéloprolifératifs ou lymphoprolifératifs, dans les CIVD, et dans le Purpura thrombotique thrombocytopénique. . L'hémophilie A; le mode de transmission et les tests biologiques appropriés font la différence. 4) L e tr aitement : - Les concentrés de facteur Willebrand associés ou non à du facteur VIII en cas d'hémorragie, de chirurgie ou d'accident; posologie de 10 à 40 u/kg toutes les 12 heures les premiers jours puis toutes les 24 heures. - Récemment, le DDAVP ou D Déamino Arginine Vasopressine (MinirinR) a montré qu'il était capable d'augmenter la concentration plasmatique du vWF par relargage des stocks. Il peut donc être utilisé en prévision d'une intervention chirurgicale pour corriger des déficits modérés en facteur Willebrand. On réalise alors un test au Minirin (0,3 µg/kg en IV) pour vérifier la correction des tests de coagulation. - Mode de vie : selon la sévérité du trouble; cf. hémophilie. 9 VII - L'HEMOPHILIE A 1) Physiopathologie : - C'est un déficit en facteur VIII:C. - C'est la plus fréquente des hémophilies, elle touche environ une naissance sur 10 000 : c'est une maladie récessive liée au sexe : seuls les garçons sont cliniquement atteints. - Les femmes sont conductrices et n'expriment habituellement pas la maladie sauf exceptionnellement les femmes homozygotes. En réalité, quelques conductrices ont un taux bas de VIII, lié à l'inactivation du chromosome X sain. - Cependant, la maladie peut apparaître de manière sporadique dans environ 25% des cas par mutation de novo. - Le gène est connu et localisé (s’étendant sur 186 kb sur le chromosome X), permettant maintenant la réalisation d'un diagnostic ante-natal. Le plus souvent, une seule mutation suffit à provoquer la maladie. 2) Clinique : accidents hémorragiques divers - Dans la forme majeure, manifestation très précoce dans la première enfance à l'occasion de traumatismes minimes. Typiquement, il s'agit d'hémarthroses et d'hématomes profonds (musculaires) des membres inférieurs apparaissant avec l'apprentissage de la marche. - Dans les formes modérées ou mineures, le diagnostic est parfois porté à l'âge adulte. - La sévérité est identique chez tous les membres de la famille atteints. 3) Diagnostic : - Antécédents familiaux - Allongement isolé du TCA - Dosage des facteurs qui montre : . un facteur VIII inférieur à 1 % ; on parle d'hémophilie sévère; . un facteur VIII entre 1 et 5 %; on parle d'hémophilie modérée; . un facteur VIII entre 5 et 30%; on parle d'hémophilie fruste - le TS est normal, le vWF:Ag et le vWF:Co aussi (diagnostic différentiel avec la maladie de Willebrand). 4) Traitement : Il y a intérêt à orienter les enfants vers une prise en charge spécialisé vu le caractère chronique et parfois invalidant (par les complications) de la maladie. L’enfant doit toujours avoir sur lui une carte d’hémophile. - Le traitement repose d'abord sur un mode de vie qui va viser à essayer d'éviter les traumatismes, et globalement tout ce qui peut provoquer un saignement (aspirine, ...), injections intramusculaires … - Le traitement de substitution : concentré de facteur VIII, 20 à 40 u/kg, 3 fois par 24 heures, - concentré de très haute pureté ou facteur VIII recombinant . avant toute chirurgie ou toute intervention hémorragique (avulsion dentaire), dose à adapter au risque, . ou après une hémarthrose ou un hématome, il doit être alors précoce. - Les complications orthopédiques résultants des hémarthroses répétées peuvent donner lieu à des indications orthopédiques spécialisées - Les problèmes sont la transmission virale liée au facteur VIII (hépatite B et non A non B, et infection par le VIH). Actuellement l'inactivation virale des concentrés détruit le virus VIH. Penser à vacciner les enfants contre les hépatites B et A. - La recherche d'anticorps anti-facteur VIII qui peut apparaître chez les sujets traités et qui va rendre inefficace les apports de cryo-précipité. Il y a plusieurs solutions, soit augmenter les doses de cryo-précipité transfusé, soit transfuser du FVIII porcin, soit injecter des concentrés du complexe prothrombinique actif (CPPA). - Intérêt du diagnostic prénatal possible et du dépistage des conductrices dont environ la moitié ont un taux de facteur VIIIC abaissé. 10 VIII - L'HEMOPHILIE B C'est une maladie moins fréquente que la précédente (1 naissance sur 30 000) - La clinique, la transmission et l'évolution est la même que pour l'hémophilie A. - Le diagnostic est fait par un allongement isolé du TCA. Le dosage du facteur IX affirme le diagnostic en montrant un taux inférieur à 30 %; - Le traitement repose sur l'administration du facteur manquant. Autrefois, on utilisait essentiellement le PPSB. Il existe maintenant un facteur IX purifié de très haute pureté qui est préférable, et depuis peu du facteur IX recombinant. La demi-vie est un peu plus longue que celle du VIII, si bien que deux injections par jour (20 à 50 u/kg) suffisent. IX - AUTRES DÉFICITS CONSTITUTIONNELS EN FACTEURS DE LA COAGULATION 1) Déficits divers : Il existe d'autres déficits constitutionnels des facteurs de la coagulation qui sont tous beaucoup plus rares. Suivant le facteur déficitaire, les tests biologiques qui seront modifiés, seront soit le TCA (facteur XII, XI, déficit en facteur Fletcher, déficit en kininogène) ou le temps de Quick et le TCA (facteur X, facteur II, facteur V). Il faut noter que le déficit en facteur XII (facteur Hageman) entraîne un allongement du TCA mais n'a aucune influence sur la survenue de saignement (le défaut de facteur XII pourrait même favoriser les thromboses). 2) Les anomalies de la fibrino-formation : 2.1 Les anomalies congénitales : . L' afibrinémie congénitale maladie rare et grave : le sang est incoagulable. Le diagnostic peut être fait dès l'allongement considérable du temps de saignement. . Les hypofibrinémies congénitales avec des taux de fibrinogènes entre 1,5 et 2 g/l. . Les dysfibrinémies (les molécules de fibrinogène sont anormales). Le diagnostic est fait par un allongement du temps de thrombine. Il existe souvent des PDF. . Le déficit en facteur XIII. 2.2 Les anomalies acquises : . Déficit de synthèse dans les insuffisances hépato-cellulaires majeures . Consommation excessive en cas de fibrinogénolyse ou de CIVD à un stade avancé. 3) - Les déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation : - Le déficit en antithrombine III (AT-III), co-facteur de l'Héparine, est responsable de maladies thrombo-emboliques récidivantes à prédominance veineuse. - L'administration isolée d'Héparine est inefficace. On peut administrer du plasma frais congelé ou des concentrés d'AT-III et de l'Héparine ou mieux, traiter les patients avec des anti-vitamine K. 4) Les déficits congénitaux en protéine C et protéine S (inhibiteurs de la coagulation) : Se sont des protéines synthétisées par les hépatocytes en présence de vitamine K. Le diagnostic est fait devant des sujets jeunes présentant une symptomatologie d'accidents thrombo-emboliques à répétition. Les dosages immunologiques et fonctionnels permettent d'identifier les sujets atteints. Il doit être fait avant la mise en route d'un traitement anti-coagulant. Le traitement des thromboses fait appel à l'HÉPARINE ou aux anti-vitamines K qu'il faut commencer en présence d'HÉPARINE chez ces sujets. A signaler l'existence des cas dits de « résistance à la protéine C activée » : Anomalie du facteur V (facteur V Leiden) qui représentent une des principale prédisposition aux thromboses, surtout chez les patients homozygotes. 11 X - LES SYNDROMES DE DEFIBRINATION Ce titre recouvre à la fois : 1) l'étude dedisséminée -vasculaire la coagulation (CIVD), intraqui est une coagulopathie de consommation, qui correspond à une formation exagérée de thrombine dans la circulation avec formation de fibrine et dépôts intravasculaires viscéraux de fibrine, qui consomme les facteurs humoraux et cellulaires de l’hémostase dépassant les possibilités physiologiques d'inhibition et, 2 ) l'étude d'un autre syndrom Il est parfois aisé de distinguer les formes de début de ces deux syndromes, mais d'une part, certaines circonstances pathologiques peuvent être responsables des deux syndromes biologiques, et d'autre part les CIVD évoluées à la phase accélérée s'accompagnent très souvent d'une fibrinogénolyse. Dans tous les cas, il s'agit d'urgences médicales pouvant entraîner la mort dans un délai rapide, d'où l'importance de les reconnaître. Les signes cliniques sont communs aux deux manifestations, il s'agit d'un syndrome hémorragique grave pouvant toucher tous les organes et avec des manifestations pluri-viscérales sur la peau, dans le système nerveux central, au niveau du rein, des surrénales, du poumon, du tube digestif... 1) La coagulation intra-vasculaire disséminée ou CIVD : 1.1 Physiopathologie : A l'origine du mécanisme, il y a une libération de thromboplastine ou de diverses enzymes protéolytiques activant la cascade de la coagulation. Cette libération peut aussi être provoquée par des lésions de l'endothélium vasculaire (toxines, vascularites) ou d'autres lésions de cellules riches en activateurs de la coagulation. D'où la formation de thromboses microcirculatoires avec ischémie tissulaire secondaire et hémorragies par consommation des facteurs de coagulation et des plaquettes et/ou par fibrinolyse exagérée. Cette situation va rapidement se compliquer de dysfonctions viscérales avec choc et d’hémorragies… Dans certaines circonstances rares, un purpura vasculaire peut s . 1.2 Le contexte clinique : associer à ces mécanismes. - Septicémie, liée à la libération d'endotoxine - Traumatisme, lié à l'importance des dégâts tissulaires, du "crush-syndrome" , rhabdomyolyses - Brûlures étendues - Chirurgie lourde avec destruction tissulaire étendue et introduction de matériel étranger - Les néoplasmes évolués - Les leucémies aiguës, en particulier les leucémies aiguës promyélocytaires ou LAM 3, dans ce cas, la CIVD est liée à la présence dans les blastes d'une activité pro-coagulante qui est libérée spontanément et dont la libération va être accrue lors de la mise en route d'une chimiothérapie. - Hémolyses intra-vasculaires massives - Embolies graisseuses - Hypothermies et hyperthermies graves - Malformations vasculaires de type hémangiome géant ou anévrisme, vascularites - Chocs anaphylactique, intoxications aux champignons, venins de serpent… - Enfin, circonstances obstétricales diverses de type embolie amniotique, décollement prématuré du placenta normalement inséré, toxémie gravidique grave, rétention d'un foetus mort. Dans ces circonstances, la physiopathologie est liée à la libération par le placenta d'enzymes activateurs de la coagulation. On peut aussi distinguer CIVD « aiguës » de causes traumatiques, chirurgicales, obstétricales, infectieuses, allergiques ou toxiques de certaines circonstances médicales ou la CIVD est « subaiguë » voire « chronique » : cancérologie, insuffisance hépato-cellulaire, vascularites… 1.3 Diagnostic biologique : 12 - Thrombopénie, s'installe en période précoce; en phase tardive les plaquettes sont effondrées; - Diminution des facteurs de la coagulation : TQ et TCA sont allongés ; le dosage des facteurs de la coagulation montre une baisse marquée (20 à 40 % des taux normaux) du II, du IX, du X, du XI, du XII ; le V, le fibrinogène sont également abaissés. - Apparition à la phase très précoce de produits de dégradation de la fibrine (PDF), et de D-dimères. - Présence de complexes solubles détectables dans le plasma qui sont des monomères de fibrine associées à des PDF ou à du fibrinogène. - Le temps de lyse des euglobulines est normal, si la CIVD est pure (sans fibrinolyse). Les anomalies peuvent être discrètes au début mais peuvent être rapidement très aggravées à la phase tardive où les plaquettes et les facteurs de la coagulation sont consommées beaucoup plus rapidement qu'ils ne sont produits. 1.4 Le traitement : Il va être étiologique et symptomatique : - Le traitement de fond dépend avant tout des circonstances étiologiques de l'apparition de cette CIVD qu'il faut corriger le plus rapidement possible : antibiothérapie, correction d'un état de choc, chirurgie... - Le traitement symptomatique va être d'apporter des globules rouges, des plaquettes, des facteurs de la coagulation et du plasma frais congelé. L'administration conjointe d'Héparine à la dose de 500 à 1000 unités par heure a parfois été conseillée. - Antithrombine III recombinante, dans les formes sévères. 2) Fribrinogénolyse (ou fibrinolyse) 2.1 Physiopathologie : Ce syndrome peut être secondaire à une CIVD ou plus rarement peut-être primitif lors de la libération d'activateur du plasminogène dans la circulation. Les circonstances cliniques dans lesquelles il peut se rencontrer sont les lésions tissulaires étendues, liées à des traumatismes ou à des lésions chirurgicales (notamment poumons et prostate, ou certains néoplasmes avec métastases osseuses, tels aussi les cancers de la prostate). 2.2 Le diagnostic biologique : - Les plaquettes sont habituellement normales. - Le TQ et le TCA sont allongés, les facteurs de la coagulation sont abaissés - Le fibrinogène est toujours effondré, parfois indosable (attention, une baisse brutale - de 10 g/l à 3 g/l par exemple - d'un fibrinogène élevé est équivalente à un fibrinogène très bas dans ce contexte). - Les PDF sont très augmentés, les D-dimères sont généralement absents. - La recherche de complexes solubles est négative - Le temps de lyse des euglobulines est très raccourci. 2.3 Traitement : Là encore, le traitement est avant tout celui de la cause responsable de la fibrinolyse. En présence d'une fibrinogénolyse aiguë primitive, on peut essayer d'administrer des inhibiteurs des enzymes protéolytiques, de type aprotinine (AntagosanR, ZymofrenR) et des inhibiteurs de la formation de la plasmine tels l'ExacilR ou l'HemocaprolR. Ces thérapeutiques sont cependant peu efficaces. 13 3) Le diagnostic différentiel des syndromes de défibrination : - le principal problème est l'insuffisance hépato-cellulaire grave, avec abaissement des facteurs et thrombopénie par hypersplénisme. De plus, des CIVD peuvent survenir dans ce contexte ... - déficit constitutionnel en 2 anti -plasmine; - dysfibrinogénémies avec élévation isolée des PDF. XI - LES HYPOVITAMINOSES K : 1) Physiopathologie La vitamine K est apportée pour 20 % par l'alimentation, le reste est synthétisé par la flore intestinale saprophyte. Elle est absorbée au niveau du grêle en présence de sels biliaires (vitamine liposoluble). Dans les hépatocytes, les facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (II, VII, IX, X, protéine C et protéine S) sont synthétisés sous forme inactive. La vitamine K après avoir été oxydée, peut carboxyler ces précurseurs inactifs appelés PIVKA en facteurs actifs. 2) Diagnostic C'est celui d'un syndrome hémorragique : - temps de Quick allongé avec taux de prothrombine inférieur à 10 % dans les formes graves, - TCA allongé - dosage des facteurs montrant un abaissement des facteurs vitamine K dépendants. En l'absence d'insuffisance hépatocellulaire, le V est normal. - On peut réaliser un test de Koller : injection de 20 mg de vitamine K en intra-veineux (infusion lente en raison du risque de réaction anaphylactique). S'il s'agit d'un obstacle sur les voies biliaires, sans insuffisance hépato-cellulaire ou d'un défaut d'absorption au niveau du grêle, l'injection de vitamine K corrige l'abaissement du temps de Quick. 3) Etiologies 3.1 Carence alimentaire : - Rare en dehors des sujets soumis à une alimentation parentérale ou entérale prolongée sans supplémentation en vitamine K. 3.2 Défaut d'absorption : - résections étendues du grêle, - maladies chroniques inflammatoires de la muqueuse intestinale (Crohn, ...) - carence microbienne au cours des traitements antibiotiques à large spectre (Chloramphénicol,, Néomycine, Tétracycline...) - carence d'absorption en cas de défaut d'excrétion biliaire dans les cholestases, les fistules biliaires, - carence d'absorption en cas d'utilisation de chélateur de la bile (Cholestyramine, huile de paraffine). 3.3 Défaillance hépato-cellulaire : associé à d'autres troubles de la coagulation; 3.4 Le nouveau-né : Les cellules hépatiques immatures utilisent mal la vitamine K et la synthèse intestinale n'a pas lieu du fait du défaut de la flore, et il n'y a pas de vitamine K dans le lait d'où supplémentation nécessaire à la naissance et pendant l'allaitement. 3.5 Traitement AVK : cela va de soi. 4) Traitement - Dans le cas de choc hémorragique, . transfusion de globules rouges, et administration de PPSB. . administration de vitamine K mais qui n'agira au minimum qu'en 6 à 12 heures si le foie fonctionne de manière normale. - En cas d'abaissement du temps de Quick, administration de vitamine K per os ou injectable. 14 XII - BILAN D'UN ALLONGEMENT DU TEMPS DE CEPHALINE : 1) Définition : C'est un test qui explore avant tout la voie intrinsèque de la coagulation, ainsi que la voie finale commune. C'est le temps de coagulation d'un plasma citraté en présence de calcium et de céphaline et d'un activateur qui est le plus souvent le kaolin; ainsi le TCA et le TCK étudient exactement la même chose. La première chose à vérifier est l'absence d'un traitement par l'Héparine ou l'absence de contamination par l'Héparine du prélèvement (prélèvement par un cathlon ou par une voie centrale). Dans ce cas le temps de thrombine est allongé, mais le temps de reptilase est normal. 2) Bilan d'un allongement isolé du TCA : Le contexte clinique peut orienter selon la présence ou non d'une maladie auto-immune, d'antécédents familiaux de maladie hémorragique, ... 2.1 Dosage des facteurs : . déficit en facteur VIII : hémophilie A . déficit en facteur IX : hémophilie B . déficit en facteur XI ou XII : exceptionnel . déficit en kininogène . déficit en kallicréine Dans tous ces cas, l'allongement du TCA est corrigé par l'addition d'un plasma normal. 2.2 Présence d'un anticoagulant de type : . anticorps anti-prothrombinase, au cours des maladies dysimmunitaires, en particulier du LED; il existe en général des anticorps anti-phospholipides et anti-cardiolipides associés ; la manifestation symptomatique est celle de thromboses à répétition car il existe alors une altération des cellules endothéliales. Ce syndrome est souvent associé à des avortements spontanés à répétition. . anticorps anti-facteur VIII ou anti-facteur IX . anticorps anti-thrombine, de type Héparine like Dans ces cas, l'allongement du TCA n'est pas corrigé par l'addition d'un plasma normal. 3) Conduite à tenir : - Traitement substitutif pour les hémophilies, - Traitement étiologique et anticoagulant pour les anti-prothrombinases. Si le temps de Quick est allongé, voir question suivante. 15 XIII - BILAN D'UN ALLONGEMENT DU TEMPS DE QUICK 1) Définition : Il s'agit du temps de coagulation d'un plasma citraté après addition de calcium et de thromboplastine. Il explore avant tout la voie extrinsèque de la coagulation et la voie finale commune. 2) Allongement isolé du temps de Quick : Il s'agit des déficits en facteur VII, proconvertine . le déficit constitutionnel est exceptionnel, . la diminution du facteur VII se voit au début d'un traitement par les AVK car la demi-vie du facteur VII est très brève, de moins de 6 heures. Il s'agit donc de la première modification biologique au début d'un traitement par les AVK. 3) Allongement du temps de Quick associé à un allongement du TCA : Il existe alors une anomalie de la voie finale commune. Les éléments cliniques peuvent parfois orienter sur le diagnostic étiologique : - traitement anticoagulant par Héparine ou par anti-vitamine K; - insuffisance hépato-cellulaire au cours des cirrhoses, des hépatites virales graves, du cancer du foie primitif ou secondaire. En cas d'insuffisance hépatique, il existe un abaissement concomitant du facteur V et du facteur I; - déficit en vitamine K (voir question); - anticoagulant spontané de type anti-prothrombinase (ceux-ci peuvent donner un allongement isolé du TCA), autres anticoagulants contre d'autres fractions de la coagulation au cours de maladies auto-immunes ou de syndromes lymphoprolifératifs; - déficits congénitaux en facteurs II, V et X, exceptionnels; - déficit par consommation dans le cadre d'une CIVD; - il est important de doser le fibrinogène qui, si il est abaissé ou dysfonctionnel, entraîne également un allongement du temps de thrombine : . fibrinopénie au cours d'une CIVD . afibrinémie ou hypofibrinémie congénitale . présence d'un dysfibrinogène (il peut y avoir une discrète élévation des PDF) ; dans ce cas, le taux de fibrinogène est diminué alors que son dosage par une méthode immunologique est normal (non quantitatif). 4) Conduite à tenir et traitement Il dépend évidemment de l'étiologie : - En cas de carence en vitamine K, supplémentation en vitamine K ou, dans l'urgence, en PPSB - Dans les autres étiologies, apport de plasma frais ou de fibrinogène - voir traitement spécifique de la CIVD dans le cours s'y rapportant.
