Chapitre 7: LES ANTICONVULSIVANTS /LES ANTIEPILEPTIQUES

Chapitre 7:
LES ANTICONVULSIVANTS /LES ANTIEPILEPTIQUES
Item 235 : Epilepsie de l'enfant et de l'adulte : argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi
du patient
Objectifs:
-
Connaître les mécanismes d’action des anticonvulsivants
-
Connaître les propriétés pharmacocinétiques qui jouent un rôle dans le maniement des
anticonvulsivants
-
Connaître les principaux effets indésirables
-
Connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par
interactions médicamenteuses ou de prescription)
-
Connaître les règles de maniement des anticonvulsivants au cours de la grossesse
PLAN
Introduction
1. Les médicaments
2. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
3. Pharmacocinétique
4. Pharmacologie clinique -Effets thérapeutiques- Indications
5. Effets indésirables
6. Interactions médicamenteuses
7. Maniement – Contre-indications
IMPORTANT
Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante
 Information importante (à connaître)
 Information complémentaire
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« les anticonvulsivants » - M. Billing-Wolf - Mise à jour : mars 2012
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Introduction
Les anticonvulsivants sont les médicaments indiqués principalement dans le traitement
pharmacologique de l'épilepsie. Ces médicaments sont considérés comme efficaces chez 70 % des
malades épileptiques traités.
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Les médicaments
Anticonvulsivants de première génération
Anticonvulsivants barbituriques Spécialités
Phénobarbital
Aparoxal®, Gardenal®,
Alepsal®), Kaneurone® (+ caféine)
Orténal® (+ amphétamine)
Anticonvulsivants non barbituriques
Phénytoïne
Di-Hydan® (est considéré comme le médicament de référence de
cette classe)
Fosphénytoïne
Prodilantin ®
Valproate de sodium
Dépakine® (issue de la recherche, est devenu un produit majeur)
Carbamazépine
Tégrétol ®
Ethosuximide
Zarontin®
Benzodiazépines
Clonazepam
Diazépam
Rivotril®
Valium®
Exemple d’Anticonvulsivants de 2ème génération
Lamotrigine
Lamictal ®
Oxcarbazépine
Trileptal®
Gabapentine
Neurotin ®
Topiramate
Epitomax ®
Prégabaline
Lyrica®
Vigabatrin
Sabril®
Tiagabine
Gabitril ®
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Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
Les hypothèses physiopathologiques de l’épilepsie reposent sur une hypersensibilité des récepteurs de
type NMDA aux acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) dans l'hippocampe. La transmission
glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA est exagérée alors que la transmission GABAergique est diminuée, notamment celle se projetant sur les neurones pyramidaux de l'hippocampe.
L'exagération de la neurotransmision glutamatergique apparaît comme un marqueur de
l'épileptogénèse, et expliquerait la perte cellulaire survenant dans l'épilepsie chronique ainsi que la
morphologie dendritique anormale observée dans le lobe temporal épileptique. Une élévation marquée
des concentrations de glutamate, d'aspartate et de glycine est associée à la crise focale.
Quatre mécanismes d'action principaux sous-tendent l'effet pharmacologique bénéfique des
anticonvulsivants :
- Le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants ;
- L'augmentation de la neurotransmission GABA ergique, inhibitrice ;
- Le blocage de la transmission glutamatergique ;
- Le blocage des canaux calciques de type-T.
Le site d'action de quelques produits peut être illustré au niveau de la neurotransmission
GABAergique ou glutamatergique ou encore au niveau d'un courant sodique voltage dépendant
comme l’illustre le schéma en annexe de ce chapitre.
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Pharmacocinétique
Les anticonvulsivants de première génération présentent des caractéristiques pharmacocinétiques
particulières :
1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ;
2) forte liaison protéique ;
3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ;
4) présence de métabolites actifs ;
5) interactions pharmacocinétiques nombreuses ;
6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé).
Ces aléas expliquent le recours systématique, chez le malade, au suivi thérapeutique avec monitoring
plasmatique, à la recherche de concentrations plasmatiques considérées comme optimales (fourchette
de concentration), variables selon les médicaments.
Voir page suivante le tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de
première génération.
Ci dessous quelques éléments illustrant la pharmacocinétique des anticonvulsivants plus récents.
Les anticonvulsivants de deuxième génération représentent un progrès important sur le plan
pharmacocinétique.
Absorption
Tous les anticonvulsivants de seconde génération sont bien absorbés, leur forte liphophilicité
favorisant la pénétration dans le SNC. Seule, l'absorption de la gabapentine dépend de la saturation
d'un transporteur ; la biodisponibilité de l'oxcarbazépine est augmentée de 17 % par la prise
concomitante d'aliment.
Volume de distribution
Tous les anticonvulsivants de seconde génération se distribuent au niveau de l'eau totale (environ 0,6
L/kg)..
Liaison aux protéines plasmatiques
A l'exception de la Tiagabine (liaison à 96 %) tous les nouveaux produits sont peu liés aux protéines
plasmatiques.
Demi-vie d'élimination
De grandes différences sont à noter d'un produit à un autre et surtout des modifications apparaissent
lors des associations thérapeutiques (voir interactions). La Gabapentine et la Tiagabine impliquent de
fréquentes administrations quotidiennes ; l'activité du Vigabatrin dépend de la vitesse de
renouvellement de la GABA-transaminase (aucun lien avec la te1/2 plasmatique).
Métabolisme
Le Felbamate subit un métabolisme hépatique, inductible, la Lamotrigine est éliminée sous forme de
métabolites glucuronides, la Tiagabine a un métabolisme qui passe par le cytochrome P450, le
topiramate voit son métabolisme accéléré par les inducteurs enzymatiques.
Elimination
La Gabapentine et le Vigabatrin sont excrétés inchangés dans les urines. Le Vigabatrin a une
élimination biexponentielle.
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Tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de première génération
Médicaments
Résorption
Tmax
Métabolisme
Elimination
T1/2
80 %
8h
Hépatique
rénale
ad: 50-140 h
enf: 40-70 h
Primidone
60-80%
4h
Phénytoïne
20 - 90%
dose-dépendante
3 -12 h
Hépatique et
saturable
rénale
15- 60 h
 avec la dose
100 %
4-8h
Hépatique
rénale
10 - 20 h
Clomazépam
Diazépam
80 %
75 - 100 %
1-4
0,5 - 2
rénale
rénale
19 -60 h
20 - 95 h
Carbamazépine
75 - 85 %
6 -12 h
rénale
15 - 20 h
Phénobarbital
Valproate de Na
rénale dont en
hépatique dont 15 %
partie sous forme
en phénobarbital
active
Hépatique
hépatique avec
métabolite actif
Hépatique
Point particulier
Inducteur
pas de relation entre posologie et
efficacité,
état d’équilibre: 15-20j
4 - 14 h
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métabolisme saturable
pas de “plateau” proportionnel à la
dose
état d’équilibre: 8 - 20 j
forte fixation aux protéines
plasmatiques. > 90% dosedépendante et saturable
Inducteur
4
4
Pharmacologie clinique - Effets thérapeutiques – Indications
Pharmacologie clinique
La pharmacologie clinique des anticonvulsivants fait l’objet d’une réflexion spécifique sur les
méthodes de développement des produits, les plans expérimentaux (exemple de l'ajout d'un deuxième
produit ou d'un placebo à un traitement de base) la bioéthique (le recours au placebo seul n'est plus
possible), les cas rebelles ou considérés comme pharmacorésistants, les études de recherche de doses
(définition du meilleur ratio bénéfice/risque), les études consacrées à l'épilepsie de l'enfant.
Conformément à l'evidence-based-medicine les indications précises et les posologies "optimales"
seront issues des essais cliniques publiés.
Effets thérapeutiques - Indications
Médicaments
Phénobarbital
Primidone
Phénytoïne
Valproate de Na
Carbamazépine
Benzodiazépines
Ethosuximide
Progamide
Vigabatrin
Effets cliniques
sédatif
anticonvulsivant
inducteur des enzymes hépatiques
anticonvulsivant
antiarythmique
inducteur des enzymes hépatiques
anticonvulsivant
sans effet hypnotique
sans effets périphériques
(respiration, pression, fonction
rénale)
sédatif
anticonvulsivant
anti diurétique
inducteur des enzymes hépatiques
anticonvulsivants
anxiolytiques
sédatifs
hypnotiques
myorelaxants
amnésiants
anticonvulsivant
sédatif
anticonvulsivant
sans effet sur la mémoire et les
fonctions psychomotrices
anticonvulsivant
sédatif
majoration de la [GABA] dans le
liquide céphalo-rachidien
Valpromide
anticonvulsivant
inducteur modéré des enzymes
hépatiques
Felbamate
anticonvulsivant
Indications
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
névralgies faciales
Toutes formes d’épilepsies
Convulsions hyperthermiques de l’enfant
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
Rappel autre indication : psychose
maniaco dépressive en cas de contreindication du lithium
Forme i.v. pour état de mal convulsif
forme per os: traitement de fond des
épilepsies
Petit mal
2ème intention
épilepsies rebelles à d’autres épileptiques
Epilepsie partielle en complément d’un
autre traitement
épilepsie rebelle à d’autres traitements
Traitement adjuvant dans les épilepsies
avec manifestations psychiatriques
Autre indication : Proposé dans la
psychose maniaco dépressive en cas de
contre-indication du lithium:
Traitement chez l’adulte et l’enfant (à
partir de 4 ans) du syndrome de Lennox –
Gastaut non contôlé par d’autres
anticonvulsivants et en complément du
traitement antérieur e
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Epilepsie partielle en complément d’un
autre traitement
Traitement des épilepsies réfractaires
(crises partielles et généralisées) en
anticonvulsivant
complément d’un traitement antérieur ou
en monothérapie en cas d’échec d’un
traitement antérieur
Epilepsie partielle en première intention ou
en complément d’un autre traitement
anticonvulsivant
quand il est suffisamment efficace
(réduction d’au moins 50% des crises)
Anticonvulsivant
Epilepsie partielle en complément d’un
Inhibiteur de l’anhydrase carbonique autre traitement
Topiramate
anticonvulsivant
Lamotrigine
Gabapentine
Tiagabine
Globalement les anticonvulsivants de seconde génération ont tous pour indication les épilepsies
partielles. Ils sont le plus souvent indiqués en bithérapie, sauf, pour l'instant la gabapentine et la
lamotrigine. Ce dernier médicament est également indiqué dans les épilepsies généralisées. Le
felbamate est strictement réservé au syndrome de LENNOX-GASTAUT et délivré par des centres de
prescription réservés.
Rappel : certains anticonvulsivants ont d’autres indications : douleur (carbamazépine), troubles
bipolaires (carbamazépine, acide valproïque).
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Effets indésirables
Ils sont nombreux et fréquents. Ils conditionnent la compliance, les arrêts de traitement et les
modifications de posologies. Ils peuvent être précoces ou d’apparition plus tardives et concernent aussi
bien le système nerveux central que le système gastro-intestinal, cutané ou d’autres. Il est impossible
d’en faire ici une liste exhaustive. Le tableau ci –dessous résume les effets graves et les plus fréquents.
-
Phénobarbital,
Primidone
Phénytoïne
somnolence diurne
anémie mégaloblastique,
digestifs (nausées, vomissements)
hypertrophie gingivale
vertiges, troubles visuels
rash cutané
rares mais parfois fatals : thrombocytopénie, granulocytopénie,
pancytopénie
hépatites cytolytiques
états confusionnels
troubles digestifs
chutes de cheveux
tremblement
leucopénie, thrombopénie, anémie
-
Valproate de Na
-
Benzodiazépines
Amnésie
asthénie
somnolence
dépendance
-
Carbamazépine
-
Ethosuximide
Neutropénie, thrombopénie, agranulocytose rares mais imposant
l’arrêt immédiat du traitement
Somnolence
Bouche sèche, nausées, vomissement
Somnolence
céphalées, vertiges,
exacerbation possible de l’épilepsie
urticaire
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-
Progamide
-
Vigabatrin
-
Felbamate
-
Topiramate
-
Lamotrigine
-
Gabapentine
-
Tiagabine
6
Stevens-Johnson
lupus érythémateux disséminé
hépatite cytolytique
somnolence
troubles gastro-intest.
vertiges, asthénie
Toxicité oculaire parfois irréversible
Somnolence
céphalées, vertiges,
Hématologiques avec risque d’aplasie médullaire (mortelle dans
30% des cas)
Hépatiques avec risque d’insuffisance hépatique aiguë (mortelle
dans 30% des cas)
Nausée, vomissements
Confusion, difficultés de concentration, somnolence, agitation,
hallucinations, dépression
Lithiase urinaire, asthénie, perte de poids,
Eruptions cutanées (éruptions maculo-papuleuses, Lyell ou
Stevens-Johnson) imposant l’arrêt immédiat du traitement
Diplopie, vertiges, somnolence, céphalées
Sensations vertigineuses, asthénie et somnolence
Céphalées et tremblements
Sensations vertigineuses, asthénie et somnolence
Céphalées et tremblements
Interactions médicamenteuses
Interactions entre anticonvulsivants
Les interactions médicamenteuses essentielles à connaître sont d'ordre pharmacocinétique.
Interactions pharmacodynamiques entre anticonvulsivants de première génération
(d’après H. Alain les Anticonvulsivants , www.med.univ-rennes1.fr)
Association
médicamenteuse
Effet anticonvulsivant
Neurotoxicité
PHT + PB
PHT + CBZ
CBZ + PB
VPA + ESM
VPA + PB
VPA + CBZ
VPA + PHT
A
A
A
A
A
A
A ++
AA
A
AA
AA
CBZ : carbamazépine ; ESM : ethosuximide ; PB : phénobarbital ; PHT : phénytoïne ;
A = effet additif ; A++ = forte potentialisation ; A - = très discrète potentialisation
Les interactions pharmacocinétiques les plus classiques ont lieu au niveau des systèmes enzymatiques
du métabolisme.
Ainsi par exemple :
- Le Felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de
carbamazépine, de lamotrigine.
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-
La clairance du tiagabine, topiramate et zonisamide est augmentée en présence d'inducteur
enzymatique.
La lamotrigine a une élimination ralentie par l'acide valproïque..
Interactions avec les oestroprogestatifs
Très schématiquement tous les anticonvulsivants de première génération, inducteurs enzymatiques,
interagissent avec les oestroprogestatifs ce qui implique une pilule contraceptive macrodosée.
En dehors du topiramate (qui réclame également une pilule macrodosée), les anticonvulsivants de
seconde génération sont considérés comme n'interférant pas avec les oestroprogestatifs. Notons
toutefois qu'aujourd'hui, le recul est insuffisant et que les doses utilisées lors des études d'interactions
étaient en général inférieures aux posologies recommandées en thérapeutique.
Nouveaux anticonvulsivants et autres médicaments
A l'inverse des anticonvulsivants de première génération qui présentent d'innombrables interactions
PK (métabolisme, liaison au protéines) et PD (sédation, troubles cognitifs) , les nouveaux
médicaments ne présentent pas ce genre d'inconvénients. Nous citerons simplement l'accélération du
métabolisme de la lamotrigine par le paracétamol.
En conclusion, les interactions avec les anticonvulsivants sont nombreuses. Leurs conséquences
cliniques relèvent généralement d’un niveau de gravité moyen de type « précaution d’emploi ».
Les interactions relevant des contre-indications figurent ci-dessous :
Anticonvulsivants
inducteurs
enzymatiques
(carbamazépine,
phénobarbital, phénytoïne)
+ Saquinavir (antiprotéases) = risque de baisse de l’efficacité
de l’antiprotéases par augmentation de son métabolisme
hépatique par l’inducteur
Phénobarbital
+ Ifosfamide = risque de majoration de la neurotoxicité par
augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le
phénobarbital.
Phénytoine (à visée prophylactique de l’effet convulsivant du
cytotoxique)
+ cytotoxiques
Anticonvulsivants non inducteurs
enzymatiques : Acide valproique
+ Méfloquine = risque de survenue de crises épileptiques par
augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet
convulsivant de la méfloquine
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Maniement – Contre-indications
Suivi Thérapeutique
Le dosage plasmatique des médicaments de première génération est utile, (prise de sang le matin à
jeun avant la première prise de médicament, lorsque la cinétique est considérée à l'équilibre [steadystate]). Ce dosage est en particulier à pratiquer chaque fois qu'il y a modification posologique,
coprescription ou échappement thérapeutique. L'intérêt de ce monitoring est quadruple : ajustement
posologique; compréhension des interactions; limitation des effets indésirables; vérification de la
compliance.
Pharmacocinétique chez l’enfant et le sujet âgé
En raison de modifications pharmacocinétiques en rapport avec l'âge, les posologies quotidiennes
recommandées sont différentes et variables selon l'âge pour un même produit.
Anticonvulsivant, grossesse et allaitement
Tous anticonvulsivants confondus, il a été montré que, dans la descendance de femmes épileptiques
traitées, le taux global de malformations est deux à trois fois supérieur à celui de la population
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générale (2 à 3 % environ). Bien que l’on ait observé une augmentation du risque malformatif en cas
de polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement établie. Les
malformations les plus souvent rencontrées sont les fentes labiales et les malformations cardiovasculaires.
Compte tenu de ces données, si une grossesse est envisagée chez une épileptique traitée, il n’est pas
légitime de la lui déconseiller : c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication des traitements
anticonvulsivants. L’allégement d’un traitement est toujours souhaitable à condition de respecter son
efficacité. Si une grossesse a déjà démarré sous traitement, l’arrêt brutal sans avis spécialisé peut être
préjudiciable à la mère et au fœtus, de même qu’un changement intempestif d’une thérapeutique
jusqu’alors efficace. L’attitude globale sera modulée en fonction des anticonvulsivants administrés.
Risque tératogène
- Carbamazépine : possibilité dans environ 1% des cas d’anomalies de la fermeture du tube neural
(spina bifida, myéloméningocèle).
- Phénytoïne : possibilité de survenue d’un syndrome particulier associant dysmorphie faciale,
hypoplasie des phalanges distales, retard de croissance intra-utérin, retard mental. Ni sa fréquence,
ni la relation de causalité avec la phénytoïne ne sont clairement établies .
- Phénobarbital : les résultats de différentes études sont contradictoires. Le risque tératogène pour
une exposition au premier trimestre, s’il existe, paraît faible.
- Acide valproïque : le valproate de sodium semble induire des anomalies de fermeture du tube
neural dans environ 1% des cas. Par ailleurs, quelques cas de polymalformations et de dysmorphie
faciale ont été rapportés. Ceci justifie une surveillance anténatale spécifique. En fin de grossesse,
un syndrome hémorragique est possible, selon un mécanisme probablement différent de celui des
inducteurs enzymatiques. Il est souhaitable de rechercher des troubles hématologiques (
numération, plaquettes, fibrinogène, temps de coagulation ) à la naissance.
- Lamotrigine : pas d’effet tératogène chez l’animal, en clinique, des données récentes montrent un
effet tératogène moindre que celui observé avec l’acide valproIque
- Ethosuximide : En l’absence d’information des effets malformatifs chez l’animal et chez l’homme,
il est souhaitable de s’abstenir de prescrire ce médicament.
- Progamide, vigabatrin : données limitées, innocuité non établie
Risque néonatal
Chez le nouveau-né de mère traitée, les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ont parfois
provoqué un syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie (prévention par un apport
de vitamine K). Plus rarement un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion
inefficace) ou des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse ont
été observés.
Allaitement
Déconseillé en général. (Cf. ci dessous)
Contre-indications
En dehors de l’hypersensibilité au produit, elles sont spécifiques à chaque médicament.
- Phénobarbital,
Insuffisance respiratoire sévère, porphyries,
- Phénytoïne
Allaitement
- Valproate de Na
Hépatite aiguë ou chronique, antécédents familiaux d’hépatite sévère
notamment médicamenteuse,
- Benzodiazépines
Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil, myasthénie
- Carbamazépine
Bloc auriculo-ventriculaire, antécédents d’hypoplasie médullaire,
porphyrie aiguë intermittente
- Vigabatrin
Toxicité oculaire connue due au vigabatrin
- Felbamate
Antécédents de troubles hématologiques ou hépatiques
- Topiramate
Insuffisance hépatique sévère, épilepsies généralisées et syndrome de
Lennox-Gastaut
- Lamotrigine
Altérations graves des fonctions hépatiques
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