Polymorphisme génétique de l`IL28B et hépatite chronique C

POLYMORPHISME GENETIQUE DE L’IL28B ET HEPATITE CHRONIQUE C
Tarik Asselah
Service d'Hépatologie & INSERM U 773, CRB3
Hôpital Beaujon, 100 Bd du Gl leclerc, 92 110 Clichy, France
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La pharmacogénomique, un traitement sur mesure fonction des caractéristiques de l’hôte :
La pharmacogénétique est l’étude de l’influence de la variabilité génétique sur la réponse
aux médicaments. On la distingue aujourd’hui de la pharmacogénomique qui, d’une manière
plus vaste, étudie non pas les modifications de séquence de notre génome mais le profil
d’expression de nos gènes impliqués dans la réponse aux médicaments au niveau d’une
cellule, d’un tissu, d’un individu ou d’une population.
Génétique et réponse au traitement
Différentes études génomiques ont permis d’identifier des polymorphismes génétiques (SNP
pour single nucleotide polymorphism) très spécifiques associés à la réponse au traitement
par IFN PEG et RBV (1-4). La technique est particulièrement puissante car elle permet
d’identifier spécifiquement 900 000 mutations ponctuelles sur le génome entier. Ces
mutations peuvent être situées dans des régions codantes ou non codantes. Ainsi, elles
n’ont pas toujours un effet direct sur l’expression et/ou l’activité du produit du gène, dans
lequel elles sont localisées. De manière intéressante, depuis 2009, différentes équipes ont
décrit plusieurs mutations ponctuelles dans la même région en amont du promoteur de l’IL28B, associées à la réponse au traitement (1-4). Ces études ont corrélé ces mutations avec
des phénotypes liés à la réponse au traitement et au développement de la fibrose hépatique
(1-4).
Dans une population multi-ethnique, 80 % des patients portant les deux copies du variant CC
ont eu une RVS (1). L’allèle C de rs12979860, associé à la réponse au traitement, est plus
fréquent dans la population caucasienne par rapport à la population d’origine africaine,
pouvant expliquer pourquoi ces derniers répondent moins bien au traitement (1). Le gène
IL28B code pour l’IFN-lambda. Les IFNs lambda comme les IFNs alpha, en se liant à différents
récepteurs, activent la voie JAK/STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of
transcription), entraînant la stimulation de très nombreux gènes (interferon stimulated
genes) impliqués dans la réponse anti-virale (5-6). Le mécanisme précis par lequel ce
polymorphisme est associé à la réponse n’est pas actuellement élucidé. Un essai
thérapeutique est en cours utilisant l’IFN lambda chez des patients ayant une hépatite
chronique C (7).
Pharmacogénomique
Le transcriptome et/ou le protéome permettent d’identifier un ou un ensemble de
marqueurs (“signature ”) spécifiques de la progression de la fibrose ou de la réponse au
traitement (8-12). Il a été montré que les patients avec et sans RVS avaient des profils
d’expression des gènes intra-hépatiques différents avant traitement. Les principales
différences apparaissent au niveau de la voie de signalisation de l’interféron. Une
« signature » fortement prédictive de la RVS (performance de l’ordre de 80 %) a pu être
réalisée à l’aide de 2 gènes (IFI27 et CXCL9)(12).
1
Les nouvelles molécules
Les anti-protéases
Depuis quelques années, on assiste à une révolution du traitement de l’hépatite chronique C
avec le développement des inhibiteurs des enzymes virales (protéases et polymérases) (13).
La caractérisation des structures tridimensionnelles des enzymes virales a représenté une
avancée importante car elle a permis de développer des inhibiteurs spécifiques de ces
enzymes. Il y a quelques années, il a été prouvé qu'une anti-protéase (anti – NS3) qui bloque
la réplication virale C dans le modèle réplicon était aussi efficace chez l'homme (14). Cétait la
«preuve du concept».
Des résultats prometteurs ont été rapportés avec deux anti-protéases. L’anti-protéase
développée par le Laboratoire Schering Plough-MSD (Boceprevir) est une petite molécule qui
est un inhibiteur spécifique de la protéase virale NS3-NS4A. Les études de phase II ont
montré une RVS de l’ordre de 70 % avec une trithérapie de 48 semaines associant le
bocéprévir à l’FN-PEG et la RBV (15). Les résultats des essais de phase III sont disponibles et
confirment ces résultats (16-17).
Une autre anti-protéase NS3-NS4A appelée Telaprevir, a été développée par les laboratoires
Vertex et Tibotec. Deux études récentes ont montré que la trithérapie de 3 mois suivie de 3
mois de traitement standard, pouvait augmenter le taux de RVS de 20%, aboutissant à une
RVS de l’ordre de 70% chez les malades avec génotypes 1 (18-19). Les résultats des phases III
sont Les résultats sont intéressants chez les malades non répondeurs à l’IFN-PEG et RBV,
avec une RVS de l’ordre de 40% (18). Le principal effet secondaire de cette molécule était un
rash cutané. Les résultats des essais de phase III sont disponibles et confirment ces résultats
(21-23).
La combinaison de nouvelles molécules antivirales (anti-protéases et anti-polymérases) avec
une activité anti-virale synergique et une diminution de la résistance, pourrait permettrent
dans le futur d’avoir des traitements sans interféron (24).
Conclusion
Un traitement sur mesure pourrait être proposé en fonction des facteurs prédictifs de
réponse. La tendance actuelle est d’identifier les malades ayant des facteurs prédictifs de
bonne réponse (malades «faciles à traiter») pour lesquels le traitement pourrait être
«allégé» (durée plus courte et/ou posologie plus faible) et à l’inverse les malades ayant des
facteurs prédictifs de mauvaise réponse (malades «difficiles à traiter») pour lesquels le
traitement devrait être intensifié (durée prolongée et/ou forte dose). Deux facteurs
essentiels sont mis en avant actuellement : la génétique et la cinétique virale précoce.
Depuis 2009, différentes équipes ont décrit des mutations ponctuelles dans la même région
en amont du promoteur de l’IL-28B, associées à la réponse au traitement. Concernant la
cinétique virale, la réponse virologique rapide (4 semaines) a une forte valeur prédictive
positive et la réponse virologique précoce (12 semaines) a une forte valeur prédictive
négative. Il est important dévaluer la RVR et la RVP pour optimiser la prise en charge
individuelle. Avec l’arrivée des trithérapies, les facteurs prédictifs devront être réévalués, et
de nouveaux algorithmes de traitement déterminés en fonction de ces facteurs et en
particulier en fonction de la RVR et de la RVP.
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Références
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