Exemple de la synthèse du sildenafil citrate

Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• Procédés de chimie médicinale
O
Me
1 R = OH
N
R
N
O2N
Pr
O
(i)
2 R = NH2
(ii)
Me
N
H2N
N
H2N
CO2H
(iii)
OEt
Pr
3
EtO
O
Me
(iv)
EtO
COCl
O
R
N
OEt HN
N
N
H
Pr
Me
N
(v)
N
N
Pr
5
4 = CONH2
(vi)
(vii)
O
Me
N
OEt HN
N
9.8 % Overall yield from 1 to sildenafil citrate (Med Chem 1990)
35.9 % Overall yield from 1 to sildenafil citrate (Opt. Med. Chem 1994)
N
sildenafile citrate
Pr
(viii)
Med. Chem. Process (1990)
O2S
sildenafil
N
N
Me
(i) ∆, SOCl2, acetone / NH3 (aq) (78 %); (ii) SnCl2, ∆, EtOH (94 %); (iii) (COCl)2, CH2Cl2, distillation (89 %); (iv) 3, 2-ethoxybenzoyl chloride,
Et3N DMAP (cat), CH2Cl2, 25 oC, chromatography (40 %); (v) NaOH, EtOH, H2O2, CH2Cl2 : MeOH extraction, chromatography (72 %); (vi)
ClSO3H, H2O quench, CH2Cl2 : MeOH extraction (vii); N-methylpiperazine, EtOH; (viii) salt formation as detailed below.
Optimised Med. Chem. Process (1994)
(i) SOCl2, toluene, 50-60 oC (92 %); (ii) H2, Pd/C, EtOAc (100 %); (iii) SOCl2, DMF (cat.), EtOAc (100 %); (iv) 3, 2-ethoxybenzoyl chloride,
pyridine, EtOAc (84 %); (v) KOBut, ∆, t-BuOH (100 %) (vi) and (vii) ClSO3H, H2O quench, CH2Cl2 extraction, replacement with toluene, Nmethylpiperazine (71 %); 2-butanone recrystallisation (80 %); (viii) citric acid, acetone (91 %); aqueous acetone recrystallisation (90 %).
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48
Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• 4 changements apportés entre le procédé initial (1990) et le procédé
optimisé (1994) (objectifs de performance environnementale pour la
production initiale de quelques kg de produit)
 Abandon de la réduction avec SnCl2 (métal lourd et polluant)
 Utilisation de quantités stœchiométriques de SOCl2 plutôt que
de SOCl2 utilisé comme solvant (impact environnemental réduit)
 Abandon de H2O2 (considéré comme trop dangereux)
 Utilisation de SOCl2 plutôt que (COCl)2
(impact environnemental réduit car pas de CO produit)
• Éléments importants :
 Hydrogénation catalytique possible en absence de contaminants
à base de soufre (rendu possible par l’utilisation stœchiométrique
de SOCl2 ! – contaminants présents quand SOCl2 = solvant)
 Hydrogénation catalytique = étape très économique
(sous-produit = H2O)
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48
Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• Procédé commercial
Me
O
N
R
O2N
1 R = OH
N
Pr
Me
O
(i)
(ii)
2 R = NH2
N
H2N
H2N
EtO
(iii)
Me
H2NOC
OEt O
Pr
3
OEt
CO2H
N
(v)
N
N
H
O
N
OEt HN
N
Pr
Me
(vi)
N
N
Pr
CO2H
(iv)
(v)
O2S
O2S
O2S
N
N
N
N
Me
sildenafil
N
N
Me
Me
(viii)
75 % Overall yield from 1 to sildenafil citrate (1997 process)
sildenafile citrate
(i) SOCl2, DMF (cat.), , toluene, NH3 (aq.) (92 %); (ii) H2, Pd/C, EtOAc (100 %); (iii) ClSO3, 25 oC; (iv) Nmethylpiperazine, water, 25 oC then neutralisation; (v) 6 + CDl, EtOAc, add 3 (90 %); (vi) KOBut, , t-BuOH (92 %); (vii)
citric acid, 2-butanone (99 %).
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48
Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• Comparaison des procédés
O
3 or 4 steps
Me
N
H2N
O2N
potentially
clean
N
cyclisation
reaction
Pr
2
sidenafil
sidenafil
citrate
toxic
materials
Optimised Medicinal Chemistry Route: Completely linear, the clean reaction is in the middle of the synthesis and the
potentially toxic materials are in the final bond forming step.
Me
O
3 or 4 steps
N
H2N
N
O2N
Pr
2
clean
OEt
cyclisation
reaction
CO2H
sidenafil
sidenafil
citrate
potentially
toxic
materials
O2S
N
N
Me
6
Commercial Route: The synthesis was redesigned to introduce convergency. the clean reaction forms the final step resulting
in very clean product.
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48
Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• Avantages stratégiques du procédé commercial
 Convergence plus grande
 Étapes qui génèrent des produits polluants en début de synthèse
 Étape facile de cyclisation en fin de synthèse
 Étape de chlorosulfonation (problématique car i) déchets acides
abondants et ii) risque d’hydrolyse sur grosse échelle) plus tôt
dans la synthèse
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48
Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• Bilan de solvants
CH2Cl2%
Acetone%
Ethanol%
Methanol%
Ether%
Ethyl%Acetate%
22Butanone%
Toluene%
Pyridine%
t2Butanol%
New%Solvent%
1300 L/kg
Medicinal Chemistry
1990
100 L/kg
Optimised
Med. Chemistry
1994
7 L/kg
22 L/kg
Commercial Route Commercial Route
qe
Following solvent
1997
Recovery
4 L/kg
Futur
Target
The amount of organic waste produced by the sildenafil citrate process at various time points
 Toluène recyclé
 Plusieurs étapes dans EtOAc
 Solvants chlorés supprimés
 Solvants très volatiles supprimés (Et2O, MOH, acétone)
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48
Chimie verte (CHM–7013)
Prof. Thierry Ollevier
Exemple de la synthèse du sildenafil citrate
• Conclusions
 Facteur E en-dessous des valeurs classiques pour l’industrie
pharmaceutique (6 vs. 25–100)
 Rappel : EAt ignore rendement ou excès de réactifs !
 RME : indication plus sofistiquée du caractère “vert” de la
synthèse (prend en compte rendement ou excès de réactifs)
 Améliorations réalisées en rendement et en convergence
mais pas mesurées par l’économie d’atomes EAt
 Procédé futur : 4 L déchets organiques/kg médicament
+ 2 kg déchets minéraux/kg médicament
donc, globalement 6 kg déchets/kg médicament (E 6)
“The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra)
and its assessment by Green Chemistry metrics”
Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K., Green Chem. 2004, 6, 43–48