Les Aspergilloses pulmonAires invasives en OncO

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UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2014
THESE N°:68
Les Aspergilloses pulmonAires
invasives en OncO-hematologie
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le :……………………..
PAR
Melle. BAMOHAMED Hanane
Née le 24 Février 1990 à RABAT
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie
MOTS CLES : Aspergilloses -pulmonaires -invasives-Oncohématologie
MEMBRES DE JURY
Mme. N. MESSAOUDI
Professeur en Hématologie
Mr B. lMIMOUNI
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Professeur de de Microbiologie
PRÉSIDENT
RAPPORTEUR
JUGES
‫ﺳﺒﺤﺎﻧﻚ ﻻ ﻋﻠﻢ ﻟﻨﺎ ﺇﻻ ﻣﺎ ﻋﻠﻤﺘﻨﺎ‬
‫ﺇﻧﻚ ﺃﻧﺖ ﺍﻟﻌﻠﻴﻢ ﺍﳊﻜﻴﻢ‬
‫‪‬ﺳﻮﺭﺓ ﺍﻟﺒﻘﺮﺓ‪ :‬ﺍﻵﻳﺔ‪31‬‬
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969
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2003 – 2013
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Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
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Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
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Radiologie
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Pédiatrie
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Pr. ALAOUI KATIM
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma
Pr. ANSAR M’hammed
Pr. BOUHOUCHE Ahmed
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz
Pr. BOURJOUANE Mohamed
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia
Pr. DAKKA Taoufiq
Pr. DRAOUI Mustapha
Pr. EL GUESSABI Lahcen
Pr. ETTAIB Abdelkader
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes
Pr. HAMZAOUI Laila
Pr. HMAMOUCHI Mohamed
Pr. IBRAHIMI Azeddine
Pr. KHANFRI Jamal Eddine
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med
Pr. REDHA Ahlam
Pr. TOUATI Driss
Pr. ZAHIDI Ahmed
Pr. ZELLOU Amina
Physiologie
Biochimie
Pharmacologie
Histologie-Embryologie
Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Génétique Humaine
Applications Pharmaceutiques
Microbiologie
Biochimie
Physiologie
Chimie Analytique
Pharmacognosie
Zootechnie
Pharmacologie
Biophysique
Chimie Organique
Biotechnologie
Biologie
Chimie Organique
Biochimie
Pharmacognosie
Pharmacologie
Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le
Service des Ressources Humaines
DEDICACE
Je dédite cette thèse…
A ceux qui me sont les plus chers :
Mon Père BAMOHAMED MOHAMED A celui qui m’a appris la patience, à être endurant et à
garder la persévérance. Dans la voie de la recherche et de l’œuvre créatrice, en cultivant au fond
de moi la confiance de pouvoir changer notre vie,
&
Ma Mère ELMOUDEN MILOUDA à mon adorable mère, à celle qui est toujours présente et
continue de l’être pour faire mon bonheur. Merci pour t’être sacrifiée pour que tes filles
grandissent et prospèrent
Sans leur soutien et leurs encouragements indéfectibles je ne serai pas là aujourd’hui.
J’espère être à la hauteur de leurs sacrifices.
Ces dédicaces ne seraient pas complètes sans une pensée pour ma sœur Ilham. Merci d’être
toujours a mes côtés pour me soutenir, pour m’aider dans la mesure du possible, mais surtout
pour donner du goût à ma vie par son amour dévoué et sa tendresse.
À ma sœur Jihane d’avoir remplir ma vie de joie et de bonheur et donner du sens à notre vie de
famille.
Au petit cher Yahya qui ne cessait de me déstresser pendant les longues après-midis pénibles de
rédaction.
À mon beau frère Hatim qui m’a apporté du soutien morale et m’a aidé aux plusieurs taches
informatiques.
À mes Amis et pour les personnes qui m’ont apporté leur aide et qui ont ainsi contribué de près
ou de loin à l’élaboration de cette thèse.
REMERCIEMENTS
A NOTRE MAITRE ET PRÉSIDENT DE THÈSE
MADAME : N. MESSAOUDI
PROFESSEUR EN HÉMATOLOGIE
Pour l’immense honneur que vous m’avez fait en acceptant de présider ce jury, ainsi
que l'amabilité de votre accueil.
Que ce travail soit le témoignage de ma haute considération, de ma profonde
reconnaissance et de mon sincère respect.
A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THÈSE
LE PROFESSEUR : B. LMIMOUNI
PROFESSEUR DE PARASITOLOGIE MYCOLOGIE
Je
suis également très reconnaissante pour m’avoir confiée un sujet aussi
passionnant, ainsi que pour tout le temps, la confiance et la liberté qu’il m’a
accordée tout le long de l’élaboration de ce travail. Ses conseils avisés étaient
nécessaires pour l’aboutissement de cette thèse. Attentive et disponible malgré ses
nombreuses charges, sa compétence, sa rigueur scientifique et sa clairvoyance m’ont
beaucoup appris.
Puisse ce travail représenter l’expression de ma grande estime et mes sentiments
les plus sincères.
A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE
MADAME : H. KABBAJ
PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE
Que je remercie chaleureusement pour l’honneur qu’elle m’a fait de s’être
intéressée à ce travail et d’avoir acceptée de le juger.
Puisse ce travail être pour moi, l’occasion de lui exprimer mon profond et ma
gratitude la plus sincère.
LE PROFESSEUR : K. DOGHMI
PROFESSEUR EN HÉMATOLOGIE CLINIQUE
A qui j’adresse mes plus chaleureux remerciements pour avoir accepté de siéger
parmi ce jury et d’examiner ce travail.
Que ce travail soit le témoignage de ma reconnaissance et mon profond respect.
LE PROFESSEUR : Y. SEKKACH
PROFESSEUR AGREGÉ A LA FACULTÉ DE MÉDECINE
Vous avez accepté avec une grande aimabilité de juger ce travail. Cet honneur nous
touche infiniment et nous tenons à vous exprimer ici nos sincères remerciements et
notre profonde reconnaissance
SOMMAIRE
INTRODUCTION
PARTIE I : GENERALTES SUR LES ASPERGILLOSES INVASIVES…………………………..4
1.
LE GENRE ASPERGILLUS…………………………………………………………………5
2.LA CLASSIFICATION DES ASPERGILLOSES INVASIVES SELON LES CRITERES DE
L’EORTC...............................................................................................................................................6
Les définitions : .…………………………………………………………………………………………………………………………………6
a. Infection prouvée…............................................................................................................................6
b. Infection probable …………………………………………………………………………………………………………………………7
C. Infection possible……………………………………………………………………………………………………………………………7
Les critères de l’EORTC :……………………………………………………………………………………………………………………..8
3. Physiopathologie, et pouvoir pathogène :…………………………………………………………10
Les Aspergilloses invasives……………………………………………………………………………………………….11
PARTIE II : EPIDEMIOLOGIE DES ASPERGILLOSES INVASIVES EN
ONCOHEMATOLOGIE……………………………………………………………………………11
A : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES ……………………………………………………12
Données sur l'incidence ……………………………………………………………………………………………………………… 12.
Mode de contamination………………………………………………………………………………………………………………..…12
Le s facteurs de risque …………………………………………………………………………………………………………………....13
Mortalité………………………………………………………………………………………………………………………………………….13
B: Méthodes de surveillance épidémiologique des infections fongiques……………...13
PARTIE III : Outils de diagnostic……………………………………………………………………14
LES ASPERGILLOSES INVASIVES……………………………………………………….15
a. Diagnostic clinique………………………………………………………………………………………………………………………..16
b. L'imagerie…………………………………………………………………………………………………………………………………….16
c. Méthodes conventionnelles :………………………………………………………………………………………………………..17
c.1 Examen direct ……………………………………………………………………………………………………………………….……17
c.2 Culture………………………………………………………………………………………………………………………………………17
c.3 L'identification……………………………………………………………………………………………………………………………18
d. Méthodes modernes:…………………………………………………………………………………………………………………..18
1. Sérologie:…………………………………………………………………………………………………………………………………….18
1.1 La recherche d'anticorps …………………………………………………………………………………………………………..18
1.2 La recherche de molécules antigéniques…………………………………………………………………………………..18
1.3 Détection des molécules non antigéniques……………………………………………………………………………….19
2. L'étude histologique…………………………………………………………………………………………………………………….20
PARTIE IV …………………………………………………………………………………………:20
Stratégies thérapeutiques des aspergilloses invasives……………………………………………………………………22
1. Définitions……………………………………………………………………………………………………………………………………22
2. Thérapeutiques disponibles…………………………………………………………………………………………………………22
3. Prophylaxie………………………………………………………………………………………………………………………………….27
4. Le traitement probabiliste…………………………………………………………………………………………………………..27
5. Le traitement documenté…………………………………………………………………………………………………………...28
5.1 Traitement médicamenteux………………………………………………………………………………………………….….28
5.2 Traitement chirurgical……………………………………………………………………………………………………………...29
6. Les molécules antifongiques en cours de développement……………………………………………………….….30
Partie Pratique :……………………………………………………………………………………..31
INTRODUCTION………………………………………………………………………………….32
Objectifs, type et lieu de l’étude …………………………………………………………………..:32
PATIENT ET METHODES………………………………………………………………………..32
1.
Population étudiée……………………………………………………………………….….32
2.
Méthode de classification :…………………………………………………………………...32
3.
Dosage du galactomannane par ELISA :… ………………………………………………………………………..33
RESULTATS EN ONCO-HEMATOLOGIE…………………………………………………………………………………34
1.
Résultats cliniques : ...................................................................................................................... 34
Caractéristiques de la population : ........................................................................................................... 34
Facteurs de risque : .................................................................................................................................. 34
Signes cliniques associés : ........................................................................................................................ 34
2.
Résultats Radiologique : ............................................................................................................... 34
3.
Résultats Mycologique ................................................................................................................. 35
Espèces isolées : ...................................................................................................................................... 35
Infection documentée : ............................................................................................................................ 35
4.
Attitude thérapeutique : ................................................................................................................ 36
DISCUSSION: ........................................................................................................................................ 37
CONCLUSION
RESUME
BIBLIOGRAPHIE
Liste des abréviations :
APA
: Aspergillose Pulmonaire Invasive
LBA
: Liquide Broncho alvéolaire
LCR
: Liquide Céphalorachidien
AI
: Aspergillose Invasive
TDM
: Tomodensitométrie
PCR
: Polymérase Chain Réaction
IFI
: Infection Fongique Invasive
CSH
: Cellules Souches Hématopoïétiques
LAM
: Leucémies Aigues Myéloïdes
LMC
: Leucémies Myéloïdes Chroniques
GM
: Galactomannane
Liste des Tableaux & Figures :
Tableaux
Tableau N°1 : Critères de classification de l’EORTC
Tableau N°2 : Thérapeutiques disponibles
Tableau N°3 : Taux d’incidence selon le type de pathologie
Figures
Figure N°1 : Culture sur une boite de pétri et aspect microscopique de l’Aspergillus Fumigatus
Figure N°2 : Culture sur une boite de pétri et aspect microscopique de l’Aspergillus Flavus
INTRODUCTION
1
Les Aspergilloses invasives sont préoccupantes, en particulier chez les patients
immunodéprimés en termes de morbi-mortalité. Bien que la diversité des agents
fongiques responsables d’infection grave soit en constante augmentation,
l’Aspergillose reste l’infection opportuniste la plus fréquente. Pour améliorer la
prise en charge thérapeutique de l’aspergillose invasive, il est nécessaire de
suivre l’évolution épidémiologique des agents pathogènes et leur résistance face
aux différents antifongiques. Pour cela, différents pays possèdent des réseaux de
surveillance en mycologie.
Ce travail a consisté à réaliser une étude rétrospective de l’ensemble des 20 cas
diagnostiqués depuis Janvier 2008 à l’HMIMV des Aspergilloses Pulmonaires
invasives en onco-hématologie.
Le but de ce travail est de :
1.
Décrire le profil épidémiologique de l’API
2.
Analyse de la prise en charge de l’API chez les malades adultes
atteints d’hémopathie maligne
2
PARTIE I :
GENERALTES SUR LES
ASPERGILLOSES INVASIVES
3
1 .LE GENRE ASPERGILLUS
Les aspergilloses sont des infections opportunistes causées par
des
champignons filamenteux appartenant au genre Aspergillus : des moisissures à
filaments cloisonnés hyalins appartenant à la famille des Aspergillaceae, et à la
classe des Ascomycètes. Près de 300 espèces composent ce genre parmi
lesquelles : Aspergillus fumigatus et Aspergillus flavus sont les plus
fréquemment retrouvées en pathologie humaine.
Il existe de nombreuses autres espèces, mais on ne citera que celles-ci. La
façon dont on va les reconnaitre dépendra ensuite de la microscopie. (1)
Figure 1 : culture sur une boite de pétri et aspect microscopique : photo de
service de parasitologie de l’HMIMV
4
Ils forment de nombreuses spores (conidies) de 2-3 µm de diamètre qui
sont véhiculés par l'air et donc une inhalation permanente de spores.
Au microscope on note l’existence des structures qu’on appelle des têtes
aspergillaire dont l’organisation diffère et nous renseigne sur la nature de
l’espèce.
Figure 2 : culture sur boite et aspect microscopique: photo de service de
parasitologie de l’HMIMV
5
2. LA CLASSIFICATION DES ASPERGILLOSES INVASIVES SELON LES
CRITERES DE L’EORTC
Les définitions :
En raison des difficultés diagnostiques des mycoses profondes chez
l’immunodéprimé, les sous-groupes en charge des infections fongiques au sein
de l’EORTC et le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Deseases)
ont proposé un consensus international permettant une classification des IFI en
3 catégories « prouvée », « probable », et « possible ».
Cette classification a également été proposée antérieurement par la conférence
de consensus sur la prévention de l’aspergillose invasive menée à l’initiative de
la Société Française d’Hygiène Hospitalière (SFHH).
Elle concerne spécifiquement les patients atteints de cancer et les receveurs de
CSH, mais peut s’adapter à tous les patients immunodéprimés (patients infectés
par le VIH, greffés d’organe, patients sous immunodépresseurs …). (3,4 ,6)
a)
Infection prouvée :

Soit présence de filaments de type moisissure et/ou tête aspergillaire à
l’examen Histo-ou cytologique d’une biopsie ou aspiration à l’aiguille ET signe
d’une atteinte tissulaire (soit au microscope, soit en cas d’absence de doute par
imagerie)

Soit culture positive d’un prélèvement d’un site normalement stérile (y
compris les hémocultures) ET anomalies cliniques et radiologiques évoquant
une infection (hors urines et muqueuses)
6
b)
Infection probable :
Présence d’au moins un facteur lié à l’hôte ET d’un critère microbiologique ET
d’un critère clinique majeur (ou 2 critères mineurs) à partir du site évoquant une
pathologie infectieuses.
c)
Infection possible :
Présence d’au moins un facteur lié à l’hôte ET d’un critère microbiologique OU
d’un critère clinique majeur (ou 2 critères mineurs) à partir du site évoquant une
pathologie infectieuse.
Les critères cliniques doivent être en rapport avec le foyer dans lequel les
critères microbiologiques sont identifiés et présenter une relation chronologique
avec l’épisode en cours.
Les critères de l’EORTC :
Le comité de révision de ce consensus travaille sur des modifications de ces
définitions, son objectif est d’améliorer les critères d’inclusion des patients dans
les études cliniques pour les rendre plus lisibles. Ces nouvelles définitions ont
été présentées lors de la 45ème édition de l’Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chimiothérapie (ICAAC) en décembre 2005.
Globalement ces modifications concernent les points suivants :
Le remplacement du terme « Invasive Fungal Infections » par le terme
« Invasive Fungal Diseases ».
Pour les infections probables, les infections aspergillaires et autres mycoses
invasives à champignon filamenteux : la présence d’un facteur de risque lié à
l’hôte, de signes cliniques et de critères microbiologiques restent les critères
essentiels. Parmi les critères microbiologiques retenus on retrouve le
galactomannane, la présence de β-D 3 glucane sérique et la présence de
7
champignons filamenteux dans les crachats ou dans le lavage bronchoalvéolaire. En revanche, la PCR aspergillaire n’est pas encore retenue en raison
du manque de standardisation des protocoles actuels.
Pour les infections possibles, les infections aspergillaires ou autres mycoses
invasives à champignon filamenteux : la présence d’un facteur lié à l’hôte et
l’existence de preuves cliniques ou radiologiques évocatrices (signe du halo ou
scanner) suffisent pour retenir un diagnostic d’IFI possible sans documentation
microbiologie.
Les Critères de classification de l’EORTC sont présentés dans le tableau cidessous :
Tableau 1 : Critères de classification de l’EORTC
Facteurs liés à l’hôte
Critères
Critères cliniques
microbiologiques
Neutropénie (<500
Culture positive ou
PNN/mm3 Pendant plus examen direct positif
de 10jours)
pour des moisissures
à partir d’une
Fièvre persistante
aspiration sinusale,
depuis 96 heures,
d’une expectoration
réfractaire au
ou d’un LBA
traitement antibiotique
empirique à large
Antigène aspergillaire
spectre chez les patients positif dans un LBA,
à haut risque)
un LCR ou au moins 2
sérums positifs
Température
corporelle>38° C <36°C 2examens cytoET l’une des
bactériologiques des
circonstances
urines positifs à
8
1. Critères majeurs :
Infections du bas appareil :
Scanner thoracique :

Signe de halot

Signe du croissant

Cavité au sein d’un infiltrat (hors
mycobactérie, Légionella ou Nocardia)
Infection naso-sinusienne :
Preuve radiologique d’une infection des
sinus (érosion d’une paroi sinusale ou
extension de l’infection aux structures
voisines, destruction extensive des os de
la base du Crâne)
Infection du système nerveux central :
Signes radiologiques suggérant une
infection du SNC (mastoïdite ou autre
prédisposantes
suivantes
(neutropénie>10 jours
dans les 60jours
précédents, antécédent
d’infection fongique
invasive prouvée ou
probable, coexistence
d’une infection VIH)
Signes et symptômes
évoquant une maladie
du greffon contre l’hôte
(GVHD)
levure, en l’absence de localisation, empyème extracathéter urinaire
dural,lésion intra –cérébrale ou spinale
nouvellement apparue)
Hémoculture positive
à Candida sp.
Critères mineurs :
Infection du bas appareil :

Signes d’infection respiratoire
basse (toux, dyspnée, douleur
thoracique, hémoptysie, frottement
pleural )

Autres anomalies radiologiques

Epanchement pleural
Infection naso –sinusienne :
Symptômes respiratoires supérieurs
(nez bouché, écoulement nasal,
ulcération ou escarre nasal, épistaxis,
œdème péri–orbitaire, sensibilité
maxillaire, lésions nécrotiques ulcérées
du palais ... )
Infection du système nerveux central :
Symptomatologie neurologique focale
(hémiparésie, paralysie des nerfs
crâniens)
Signes d’irritation méningée
Troubles mentaux
Anomalies du LCR (biochimie,
cytologie, absences d’autres pathogènes
et de cellules malignes)
Corticothérapie
prolongée (> 3semaines)
dans les 60 jours
précédents.
9
3 Physiopathologie et pouvoir pathogène :
Les Aspergilloses invasives
Ces champignons peuvent se développer chez l’homme si les conditions sont
favorables. Aspergillus sp se greffe préférentiellement sur des poumons déjà
lésés. En effet, la porte d’entrée est pulmonaire dans la plupart des cas, pouvant
ensuite par voie hématogène atteindre divers organes et tissus (cerveau, foie,
cœur, reins, tube digestif, thyroïde, os ou peau). On distingue les aspergilloses
invasives ou disséminées des aspergilloses superficielles. L’aspergillose
pulmonaire
invasive
(API)
touche
essentiellement
les
patients
immunodéprimés ; la sévérité et la durée de la neutropénie favorisant leur
survenue (51).
Les espèces A.fumigatus et A.flavus sont le plus fréquemment retrouvées en
pathologie humaine, à cause de leur thermotolérance à 37° C. Un grand nombre
d’entre elles produisent des toxines dangereuses pour l’homme, dont l’aflatoxine
est la plus connue.
10
PARTIE II :
EPIDEMIOLOGIE DES
ASPERGILLOSES INVASIVES EN
ONCOHEMATOLOGIE
11
A.
DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
1.
LES ASPERGILLOSES INVASIVES :

Données sur l’incidence :
L’incidence de l’aspergillose invasive varie selon le type d’immunodépression
et aussi selon le type de transplantation : pour la greffe pulmonaire ou cœur –
poumon entre 8,4 et 26 %, pour le foie entre 5- 6%, entre 11 et 24 % pour
l’allogreffe de moelle, et 3 % pour greffe rénale ou cardiaque. L’aspergillose
invasive est rare au cours des tumeurs solides. (2 ,10)
 Mode de contamination :
Le mode de contamination le plus fréquent est l’inhalation des spores et les
localisations d’AI les plus fréquentes pulmonaires et sinusiennes, les spores
germent et donnent naissance chez l’immunodéprimé à des filaments qui
peuvent envahir les tissus pulmonaires et générer une infection invasive. Le
système nerveux central est le site secondaire le plus fréquent d’AI. (54)
D’autres organes peuvent être contaminés par voie hématogène comme une
contamination directe de certains sites est également possible : La peau après
traumatisme, application d’un pansement contaminé ou pose d’un cathéter (55) ;
le larynx, la trachée et les bronches, parfois localisée au site anastomotique lors
d’une transplantation pulmonaire (56), l’oreille par contamination de l’oreille
externe pouvant entrainer otite et mastoïdite (57).
Le nombre de spores en suspension dans l’air augmente considérablement lors
de travaux de rénovation, de construction ou de démolition. Effectués dans ou à
proximité
d’un
hôpital
ou
d’un
service
accueillant
immunodéprimés, ces travaux augmentent le risque d’AI (58,59).
12
des
patients
 Les facteurs de risque :
Le risque aspergillaire en hématologie est lié à la durée de la neutropénie (> 15
jours) et la profondeur (< 500 PNN /mm3) ; celle-ci est souvent induite ou
aggravée par un traitement chimio thérapeutique. (11)
Un autre facteur est la corticothérapie mais aucune étude ne permet de définir un
seuil de risque précis (9)
Il y aussi la réaction chronique du greffon contre l’hôte lors de la greffe
allogénique de moelle osseuse est un facteur de risque reconnu. (12)
 Mortalité :
L’aspergillose invasive est une cause majeure de mortalité entre 30 % et 80 %
celle-ci ayant peut varié au cours des dernières années ; le pronostic est en
particulier défavorable en cas de retard diagnostique (13) .La mortalité varie
selon la pathologie sous – jacente , les taux de mortalité rapportés allant de 86 ,7
% à 90 % pour les greffes médullaires et de 49 ,3 à 77 % Pour les leucémies
ou les lymphomes
(14) .dans une étude de Herbrecht et al comparant
l’amphotéricine B et voriconazole en traitement curatif une réponse favorable à
12 semaines était obtenue dans respectivement 31 ,6 et 52 ,8 % des cas .sachant
que le voriconazole a démontré sa supériorité sur l’amphotéricine B.
B.
Méthodes de surveillance épidémiologique des infections fongiques
La surveillance épidémiologique des aspergilloses pulmonaires invasives n’est
pas facile .malgré cette difficulté reste importante. Elle rapporte les informations
nécessaires aux cliniciens pour évaluer le risque et élaborer une stratégie
diagnostique et thérapeutique. Ainsi les études de recherche en laboratoire
13
utilisent comme source de données les informations épidémiologiques, afin de
développer de nouvelles techniques diagnostiques.
Parmi les grands types de systèmes de surveillance épidémiologique entrant
dans le cadre des infections fongiques (15)
il existe des systèmes de
surveillance sentinelle.
Ces systèmes mettent en jeu les centres hospitalo-universitaires et les centres de
référence.
Quelques exemples de systèmes de surveillance sentinelle des infections :

Le NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance), qui est un
système américain établi par le CDC (Centers for Disease Control) en 1970. (16)

SENTRY : programme de surveillance antimicrobienne, étude
internationale sur les infections nosocomiales (17)

SCOPE ( Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic
Importance )

NEMIS
(National Epidémiologie of Mycoses study) : étude de
cohortes prospective multicentrique aux états –unis (18)

RESOMYC
(Centre National de Référence sur les Mycoses et
Antifongiques CNRMA, Institut Pasteur, Paris, France)
14
PARTIE III :
OUTILS DE DIAGNOSTIC
15
1.
LES ASPERGILLOSES INVASIVES
a)
Diagnostic clinique :
Il n’existe pas de manifestations cliniques typiques. (12)
L’atteinte pulmonaire de l’aspergillose est évoquée devant la persistance
d’une fièvre malgré une antibiothérapie antibactérienne à spectre large chez un
patient à haut risque, en association avec des signes respiratoires tels que
douleur thoracique à l’inspiration forcée, toux sèche, hémoptysie. Le plus
souvent, aucun signe auscultatoire n’existe au début.
L’atteinte sinusienne de l’aspergillose est suspectée devant une douleur
naso-orbitaire, un gonflement douloureux de la région périorbitaire, une
épistaxis.
L’atteinte cérébrale
les signes vont de la simple
modification de
l’humeur ou de la vigilance, aux crises convulsives ou aux troubles moteurs ou
sensitifs systématisés ou non.
Les lésions cutanées se présentent sous la forme de nodules érythémateux,
volontiers aux extrémités, devenant rapidement nécrotiques. (19, 20,21)
b) L’imagerie
La tomodensitométrie thoracique est indispensable à un stade précoce car
elle est d’une sensibilité supérieure à la radiographie standard qui reste
indispensable pour la surveillance quotidienne ou hebdomadaire des patients. la
tomodensitométrie permet de mieux précisés les lésions mais aussi de les
visualiser alors qu’elles n’apparaissent pas encore sur les clichés standards.les
images les plus caractéristiques sont à type de condensation, d’infarctus et
16
surtout de nodule avec le signe de halo précoce et fugace et, plus tardivement, le
signe du croissant gazeux. . (20)
-un signe précoce : le signe du halo .une opacité en verre dépoli
s’atténuant progressivement entre le nodule et le parenchyme pulmonaire non
atteint .survient en général très précocement dans l’évolution de la maladie d’où
apparait fondamental de réaliser un scanner thoracique le plus tôt possible chez
le patient neutropénique(40,41)
Fébrile à haut risque d’infection fongique. Le signe du halo n’est pas
absolument spécifique d’aspergillose pulmonaire invasive ; il a été décrit dans
d’autres pathologie fongiques, bactériennes, virales, ou non infectieuses.
-un signe tardif : croissant d’air dans la périphérie d’un nodule pulmonaire
provoqué par la contraction des tissus infarcis.
Outre le diagnostic précoce, des scanners séquentiels permettent
d’optimiser le temps chirurgical quand il doit avoir lieu et d’améliorer la prise
en charge thérapeutique.
c) Méthodes conventionnelles
c.1 Examen direct :
Entre lame et lamelle on dépose un peu de prélèvement avec une goutte de
colorant. Il est possible d’observer des filaments septés avec des ramifications à
angle aigu. La présence de spores sans filaments n’a aucune signification .la
présence des têtes aspergillaires est exceptionnelle .l’aspect de seul filament est
synonyme de mycose, la culture affirme le diagnostic de l’aspergillose. (22,23)
17
c.2 Culture :
L’ensemencement du prélèvement se fait sur un milieu Sabouraud
-antibiotique avec et sans actidione : (inhibe en générale la croissance des
Aspergillus) .les tubes sont conservés au moins 8 jours car le développement des
champignons est lent. L’incubation à 27 °C et à 37°C.
c.3 L’identification :
En se base sur les caractères morphologiques des têtes aspergillaires pour
effectuer l’identification de l’espèce.la couleur et l’aspect des colonies jouent un
rôle important lors de l’observation, la couleur varie en fonction des espèces ou
de l’apparition de formes sexuées et de sclérotes. (42)
d)
Méthodes Modernes :
1. Sérologie
1.1 La recherche d’anticorps :
La capacité de production des anticorps chez les patients atteints
d’hémopathie maligne est réduite et retardée à cause de l’immunosuppressions
humorale liée à la pathologie sous-jacente ou à son traitement d’où ce test est
souvent peu contributif pendant la phase aigue de l’infection (20) .les techniques
de détection des anticorps les plus utilisées sont des techniques de diffusion et
de précipitation en milieu gélifié. Le nombre minimal de 3 arcs de précipitation
est nécessaire pour porter un diagnostic d’aspergillose. (25,26)
1.2 La recherche de molécules antigéniques :
Le galactomannane est l’antigène le plus étudié. Le principal intérêt de la
recherche d’antigène aspergillaire est la positivité précoce avant les examens
mycologiques et, parfois, avant l’apparition des signes cliniques. Actuellement
la technique de détection utilisée est le test ELISA. Le seuil de positivité est de
18
1 ,5 en Europe mais en Amérique le seuil est fixé à 0 ,5 . L’origine des faux
négatifs pourraient s’expliquer par une faible quantité de galactomannane
circulant à la limite du seuil de détection. Un résultat négatif n’exclut donc
jamais une infection aspergillaire. L’existence de résultats faussement positifs
dont l’origine n’est pas connue est l’un des problèmes c’est pourquoi il est donc
recommandé de répéter les prélèvements et de suivre l’évolution des titres
d’antigène. Seuls deux prélèvements successifs positifs sont contributifs pour le
diagnostic d’aspergillose invasive, avec un rythme de 2 prélèvements par
semaine.
Bien que validé exclusivement sur le sérum, la recherche de
galactomannane aspergillaire peut être appliquée à d’autres liquides biologiques.
Le liquide pleural et LCR semblent très performants. Le LBA et les urines avec
un faible intérêt, la recherche sur des biopsies broyées semble très utile.
De nouveaux marqueurs comme la détection de 1 ,3-D-glucane circulant semble
prometteuse mais doit encore être validée.
1.3 Détection de molécules non antigéniques :
Comme pour les candidoses de nombreux programmes de détection de
l’ADN fongiques ont été publiés, utilisant pour la plupart des méthodes de PCR.
une étude récente a évaluer l’utilisation de la PCR pour le diagnostic
d’infections fongiques invasives a montré que la sensibilité de la PCR est de
92,3% et la spécificité est de 94,6%,cette étude suggère qu’une PCR négative
peut être employée pour exclure une AI et limiter l’utilisation d’un traitement
antifongique empirique (27).ces techniques prometteuses mais complexes et
délicates nécessitent d’être validées de manière plus précise et ne sont pas
encore appliquées dans le cadre du diagnostic de routine. (43,44)
19
2. L’étude histologique :
La mise en évidence des filaments septés (cloisonnés ou non), le plus
souvent ramifiés se fait sur un examen anatomo-pathologique bien mis en
évidence par la coloration de Grocott. Seule la culture permettra de confirmer
avec certitude le diagnostic puisque l’aspect de ces filaments est commun à
d’autres mycoses plus rares (fusarioses, scedosporioses).l’étude histologique est
d’une très grande valeur diagnostique, malheureusement, elle n’est pratiquement
jamais réalisée, en raison du terrain délicat des patients d’onco-hématologie.
20
PARTIE IV :
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
DES ASPERGILLOSES INVASIVES
21
1. Définitions (7,28, 29,30)
Si l’on considère le traitement des aspergilloses systémiques, plusieurs
démarches sont possibles :
-
Traitement prophylactique :
Il s’agit d’un traitement appliqué à une population de patients sans prise en
compte des risques individuels, dans le but de prévenir la survenue d’une
infection.
-
Traitement préemptif :
Il s’agit d’un traitement préventif appliqué à un patient qui présente des risques
élevés de développer une mycose invasive.
-
Traitement probabiliste ou empirique :
Il s’agit d’un traitement appliqué à un patient suspect de présenter
cliniquement une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation
microbiologique, histologique ou sérologique.
-
Traitement curatif ou documenté :
Il s’agit d’un traitement instauré chez un patient qui présente une mycose
invasive prouvée.
22
2 .Thérapeutiques disponibles : d’après (29 ,31,32,33,34 ,35,36)
Tableau 2 : Thérapeutiques disponibles (voir ci-dessous)
23
classe
Polyènes
pyrimidine
Principe actif
Amphotéricine
B désoxycholate
Amphotéricine B
complexe
lipidique
Nom
commercial
Forme
galénique
Spectre d’activité
Fungizone
Abelcet
Amphotéricine B
liposomale
Ambisome
5-fluorocytosine
Ancotil
IV et per os
Active sur les levures, les
IV
champignons filamenteux (y
compris les zygomycètes) et les
champignons dimorphiques. Elle est
inactive sur C .lusitaniae,
Scedosporium sp, terreus et les
dermatophytes.
Active sur les espèces Candida et
Cryptococcus, d’actvité inconstante
sur les champignons filamenteux et
les dématies
24
posologie
Mécanisme d’action
0 ,6 – 1mg
/j/kg
Altération de la membrane
cellulaire
5mg /kg/j
IV
3mg /kg/j
IV et per os
100-200 mg
/kg/j
Inhibition de la synthèse de
l’ADN et de l’ARN
Les Azolés
Fluconazole
Posaconazole
Itraconazole
Triflucan
Noxafil
Sporanox
Actif sur les levures du genre
IV et per os
Candida sauf C .glabrata (sensibilité
diminuée)et C .krusei (résistance
innée), sur Cryptococcus sp.
Tritchosporon sp. Il est inactif sur le
genre Aspergillus et les autres
filamenteux.
Le posaconazole, commercialisée
récemment, est interssant par
l’étendue de son spectre, qui inclut
les levures sensibles ou résistantes
au fluconazole, les zygomyctes
(champignons émergents) et
certaines espèces du genre
Fusarium
L’itraconazole est actif sur les
Aspergillus ,les champignons
dimorphiques ,les levures
Cryptococcus et Candida (exceptés
C.glabrata et C.krusei ),Malassezia
,dermatophytes et autres filaments .
Le voriconazole possède un plus
large spectre ,il est actif sur
C.glabrata et C.krusei .il est
fongistatique sur le genre candida et
fongicide sur le genre Aspergillus
.il n’est pas actif sur les
zygomycètes .
25
Per os
400-800mg/j
4-6 mg/j/kg
après une
dose de
charge
00 – 400
mg /j
Per os
IV : 6 mg
/kg/12h j1
Puis 4 mg
Inhibition de la synthèse de
l’ergostérol nécessaire
à la formation de la membrane
de la cellule fongique
IV et per os
Voriconazole
Vfend
Per os
Echinocandin
es
Ketoconazole
Nizoral
Caspofungine
Cancidas
la caspofungine est active sur les
levures du genre Candida
(fongicide) et les espèces du genre
Aspergillus (fongistatique).
26
IV
/kg/12h
Per os
supérieur a
40 kg :
400 mg 2fois
j1 puis 200
mg 2 fois
Per os
inférieur a
40 kg :
½ dose
70 mg au j1
Inhibition de la synthèse des
puis 70 ou 50 glucanes de la paroi cellulaire
mg /j selon le
poids
3. Prophylaxie :
Prévention des aspergilloses
Pour les aspergilloses, la transmission est essentiellement aérienne .la
prophylaxie consistera donc à tenter de soustraire le patient à l’aérocontamination .les mesures efficaces sont la filtration de l’air associée à une
ventilation à haut renouvellement ou par flux laminaire .l’efficacité de ces
techniques d’isolement est conditionnée à leur application sans exception durant
toute la période à risque. L’intérêt de la chimioprophylaxie des aspergilloses, par
amphotéricine B ou itraconazole, n’est pas établi (12) .la prophylaxie par les
nouveaux
azolés
(voriconazole,
posaconazole,
ravuconazole)
et
les
échinocandines (caspofungine, micafungine, anidulafungine) n’a pas encore été
évaluée de façon satisfaisante. (5)
4. Le traitement probabiliste :
Il s’agit d’un traitement instauré chez le patient neutropénique présentant
une fièvre persistant plus de 96 heures après le début d’une antibiothérapie à
large spectre. C’est une situation fréquente chez les patients neutropéniques
mais peu d’entre eux présente une IFI.
L’Amphotéricine
B
conventionnelle
injectable
(Fungizone) est
recommandée dans cette situation. Cependant, en raison de sa néphrotoxicité,
elle est souvent remplacée par ses formes lipidiques .trois études comparatives
versus amphotéricine B (deux avec l’Ambisome et une avec l’Amphocil) ont
mis en évidence une efficacité au moins équivalente et une meilleure tolérance
des formulations lipidiques. Cette indication a été retenue aux États-Unis pour
l’Ambisome
mais pas en France .le cout particulièrement élevé des
27
formulations lipidiques ne rend pas raisonnable leur utilisation systématique en
l’absence de documentation de la nature fongique d’une infection.
Parmi les azolés, l’itraconazole s’est montré aussi efficace que
l’Amphotéricine B conventionnelle, mais n’a pas obtenu l’AMM dans cette
indication, de même le voriconazole n’a pas obtenu de l’AMM mais figure dans
certaines recommandations pour le traitement des neutropénies fébriles. (37)
La caspofungine (Cancidas) a récemment obtenu l’AMM dans le traitement des
neutropénies
fébriles .Elle est aussi efficace et mieux tolérée que
l’Amphotéricine B liposomale. Elle constitue une alternative à l’Amphotéricine
B en cas d’intolérance, d’insuffisance rénale, ou d’association à des
médicaments néphrotoxiques.
5. Le traitement documenté :
-
Traitement de l’aspergillose invasive
5.1 Traitement médicamenteux :
Le voriconazole est le traitement de choix des aspergilloses invasives. Sa
supériorité sur l’amphotéricine B conventionnelle est démontrée aussi bien en
termes d’efficacité que de tolérance, quelle que soit la cause de
l’immunodépression (y compris chez les allogreffés de CSH), le site de
l’infection, le taux de polynucléaires neutrophiles ou le niveau de certitude de
l’infection aspergillaire (prouvée ou probable) (39). La posologie est de
6mg/kg/jour 2 fois par jour à J1 puis 4 mg/kg/jour 2fois par jour par voie
intraveineuse et, pour la voie orale 400 mg 2 fois le premier jour puis 200 mg/j
2fois les jours suivants (pour un adulte de plus de 40 kg).
28
Parmi les médicaments actifs sur Aspergillus sp. Seuls l’Amphotéricine B
conventionnelle et le voriconazole ont eu l’AMM pour une utilisation en
première intention. Les formes lipidiques de l’Amphotéricine B et caspofungine
ne sont réservées qu’en cas d’échec ou d’intolérance à l’Amphotéricine B
conventionnelle ou au voriconazole.
La durée de traitement, variable selon l’évolution de l’état immunitaire et la
réponse thérapeutique, est toujours longue (plusieurs semaines à plusieurs mois).
5.2 Le traitement chirurgical
La chirurgie a une place importante dans la prise en charge des
aspergilloses invasives. Pour beaucoup, le traitement chirurgical rapide par
excision de lésions pulmonaires situées au contact de gros vaisseaux peut être
utile pour éviter des hémorragies à point de départ pulmonaire, surtout en sortie
d’aplasie. Ceci est faisable chez le patient neutropénique mais plus difficile chez
le patient thrombopénique ou lorsqu’il existe plusieurs lésions mycotiques.
D’autre part, des patients devant bénéficier d’autres cures de chimiothérapie
et/ou d’une greffe médullaire ultérieure, la résection de masses résiduelles peut
diminuer le risque de récidive d’aspergillose.
6. Les molécules antifongiques en cours de développement

Les Azolés en cours de développement
Posaconazole et ravuconazole sont deux azolés en développement clinique,
tous deux au stade des phases II-III. Il est prématuré de conclure quant à leur
avenir .le posaconazole se caractérise par un spectre large, une puissante activité
in vitro et expérimentale animale ; son principal handicap actuel est l’absence de
forme intraveineuse. Le ravuconazole se distingue par, outre un spectre large,
29
une demi-vie particulièrement longue ouvrant des possibilités de stratégies
thérapeutiques nouvelles.

Echinocandines :
La caspofungine est le premier représentant de cette nouvelle famille elle
est fongistatique et fongicide. Deux autres échinocandines, micafungine et
anidulafungine, sont globalement comparables ; aucune n’est administrable per
os. Pour l’instant, aucune donnée ne permet d’affirmer la supériorité de l’une
des échinocandines.
30
PARTIE
PRATIQUE
31
INTRODUCTION
Les aspergilloses pulmonaires invasives sont préoccupantes, en particulier
chez les patients immunodéprimés en termes de morbi-mortalité, ils ont un très
mauvais pronostic malgré les progrès thérapeutique 30-80 % de mortalité. Pour
améliorer la prise en charge thérapeutique des infections fongiques, il est
nécessaire de suivre l’évolution épidémiologique des agents pathogènes et leur
résistance face aux différents antifongiques.
Objectifs, type et lieu de l’étude :
Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur les Aspergilloses pulmonaires
invasives de l’ensemble des 20 cas, diagnostiqués depuis Janvier 2008, à
l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V, dont les objectifs sont :


Analyse de la prise en charge de l’API chez les malades adultes atteints
d’hémopathie maligne.
PATIENT ET METHODES
1.
Population étudiée
Sont inclus tous les patients hospitalisés au service d’onco-hématologie
médicale et présentant une fièvre persistante malgré une antibiothérapie à large
spectre associée à des facteurs de risque de survenue d’une infection fongique
systémique. Durant la période d’étude, 20 personnes sont inclus.
2. Méthode de classification :
Comme nous l’avons vu précédemment, les Aspergilloses invasives sont
définies en fonction de leur niveau de probabilité en infection prouvée, probable
ou possible.
32
Compte tenu de la population étudiée, tous nos patients présentaient au
moins un facteur de risque lié à l’hôte.
Les aspergilloses invasives sont dites :
Prouvées : lorsque la réalisation d’une biopsie bronchique a révélé la
présence de filaments mycéliens ET les images radiologiques typiques d’une
aspergillose (signe du halot ou du croissant gazeux).
Probables : lorsque la culture du LBA est positive à Aspergillus OU la
recherche d’antigène aspergillaire dans le LBA est positive OU 2 antigénémies
successives à partir du sérum ET au moins une anomalie radiologique plaidant
en faveur d’une aspergillose.
Possibles : lorsque les signes radiologiques sont en faveur d’une infection
ET les images du scanner thoracique ne permettent pas d’écarter une
aspergillose.
3. Dosage du galactomannane GM par ELISA (Platelia BioRad®):
Ce
dosage
a
été
effectué
en
bi-hebdomadaire
immunoenzymatique.
Les critères d’interprétation sont :
- Un seul index de GM supérieur ou égale à 0,7
OU
- Deux mesures consécutives supérieures ou égale à 0,5
33
par
technique
RESULTATS EN ONCO-HEMATOLOGIE
1.
Résultats cliniques :
Caractéristiques de la population :
Le sexe ratio H/F est de 2,3 avec une légère prédominance masculine observée,
la moyenne d’âge est de 48 ans (32 – 72ans). Les motifs d’hospitalisation
étaient:
LAM : 18 cas
LMC : 1 cas
Lymphome de Burkitt : 1 cas
Facteurs de risque :
Neutropénie : 14 cas
Corticothérapie : 7 cas
Signes cliniques associés :
Le diagnostic d’API a été évoqué chez tous nos patients devant une fièvre
persistante (39 – 40°C) malgré une antibiothérapie à large spectre. Des signes
associés ont été retrouvés :
Toux : 19 cas
Douleurs thoraciques : 9 cas
Hémoptysie : 4 cas
Dyspnée : 5 cas
2.
Résultats Radiologique :
La TDM a retrouvé un aspect non spécifique dans 6 cas et un aspect évocateur
dans 14 cas.
34
Les 2 signes tomodensitométriques qui ont permis d’évoquer le diagnostic
d’API sont :
-
Le signe du halot : opacité en verre dépoli péri lésionnel (6 cas).
-
Le signe du croissant gazeux : excavation des lésions en croissant (4
cas)
Les autres signes TDM sont considérés comme non spécifique
3.
Résultats Mycologique
Espèces isolées :
Nous avons isolé durant l’étude Aspergillus fumigatus dans 19 cas et dans un
seul cas Aspergillus terreus dans une biopsie pulmonaire et le LCR.
D’après les critères de l’EORTC nous avons enregistré au total 5 infections
prouvées, 14 infections probables et 1 infection possible.
4.
Attitude thérapeutique :
Concernant l’attitude thérapeutique, un traitement antifongique à base de
voriconazole a été instauré en 1ère ligne chez 19 patients. Chez un patient nous
avons eu recours à l’association voriconazole plus caspofungine pour cause
d’inefficacité de la monothérapie à base de voriconazole seul. La durée Médiane
du traitement est de 30 jours
Un traitement chirurgical a été instauré dans 3 cas :

Prévention d’hémoptysie : 2cas

Ablation lésion résiduelle : 1cas
Durant l’étude nous déplorons un décès à J28 pour aspergillose cérébrale.
Evolution.
35
DISCUSSION :
L’API est une infection opportuniste chez les patients immunodéprimés
particulièrement les neutropéniques, la sévérité et la durée de la neutropénie
favorisant leur survenue, en effet une étude sur 8124 autopsies a montré que la
prévalence de l’AI chez le patient neutropénique est passée de 2,2% pour la
période de 1978 à 1982 à plus de 5% pour la période de 1988 à 1992 (63) ce qui
est confirmé par notre étude dont le facteur de risque principal est la neutropénie
avec 14 cas c'est-à-dire 70% de la totalité des cas étudiés .
C’est une complication redoutables : taux de mortalité supérieur à 40 ou
50% chez les leucémiques en aplasie et peut même dépasser 80 % au cours des
allogreffes de moelle. C’est une infection dont la porte d’entrée majeure est
pulmonaire. Il existe une corrélation aérienne en conidies et le risque de
développer une API (64).
La poussière des travaux, l’alimentation des patients (poivre, fruits,
céréales….) ont également été incriminées dans la survenue d’API nosocomiales
(65-66).
Le départ du processus infectieux est bronchique avec constitution d’une
bronchite aigue ulcéro-nécrotique et hémorragique : forme broncho-invasive. Il
peut atteindre par contigüité la gaine et la paroi des artères pulmonaires,
entrainant des infarctus hémorragiques : forme angio-invasive
Notre travail a porté sur l’étude épidémiologique de cette infection et l’analyse
de la prise en charge, dans les services d’onco-hématologie. Nous avons ainsi pu
observer que la population de patients ayant reçu un traitement antifongique
était constituée majoritairement de patients atteints de leucémies aigues .la
pathologie sous-jacentes la plus fréquemment observée.
36
L’étude conduite par Pagano et al, sur 11802 patients à montré que
l’aspergillose est l’IFI la plus fréquente chez les patients atteints d’hémopathies
malignes et est associée à une mortalité élevée.
Tableau N°3 : Taux d’incidence selon le type de pathologie
LAM LAL LMC LLC Lymphome Hodgkin Myélome
NH
Taux
12
6 ,5
2,5
0,5
multiple
1,6
0,7
0,5
d’incidence%
D’après l’étude de cornet et al : l’incidence des AI varie selon la pathologie
sous-jacente, elle compliquerait 8 % des leucémies aigues myéloïdes (LAM),
6,3 % des leucémies aigues lymphoblastique (LAL), 12,8 % des greffes
allogénique
La mortalité aussi varie selon la pathologie sous-jacente(60). Les taux de
mortalité rapportés allant de 86,7 à 90% pour les greffes médullaires et de 49,3 à
77 % pour les leucémies ou les lymphomes.
Des données récentes sur un large collectif de patients atteints de leucémie
aigue ont montré une baisse de la mortalité attribuable aux AI dans cette
population depuis
les
vingt dernières années,
notamment depuis
la
commercialisation du voriconazole et de la caspofungine. (61).
Une étude récente de pagano et al a montré une augmentation régulière de
l’incidence des AI de 4,7 % à 12,7% chez les patients atteints de leucémie aigue
entre 1987 et 2006.cette étude suggère que l’augmentation observée des
aspergilloses probables est due aux progrès des méthodes diagnostiques plus
fiables et plus rapides (test du galactomannane) (62).Dans notre étude le nombre
37
des aspergilloses probables est élevé : 14 CAS ce qui est compatible avec la
littérature.
Le taux d’incidence d’AI voisins de 7% en Europe varie en fonction du
type d’immunodépression et aussi en fonction de transplantation : Belgique
6,9% pour patients sèvèrements atteints, Italie 6,3% pour patients ayant reçu une
greffe allogénique, et 9,4 % en Espagne pour greffe allogénique.
Dans les aspergilloses, A.fumigatus est l’espèce le plus fréquemment isolée
(90%), A .flavus et A.terreus en constante augmentation dans les données de la
littérature .Dans notre étude A.fumigatus a été isolée 19 cas et 1seul cas
d’A.terreus.
Il est encore aujourd’hui admis que le diagnostic de l’ Aspergillose
invasive pulmonaire est difficile et souvent tardif. En effet, les signes cliniques
sont peu évocateurs et les méthodes mycologiques sont insuffisamment
sensibles et rapides. De nouveaux tests diagnostiques ont été développés ces
dernières années, soit par la détection d’antigènes circulants, soit par la détection
d’acides nucléiques fongiques par PCR. Des études plus récentes évaluent la
combinaison galactomannane et anticorps anti-galactomannane dans le
diagnostic des aspergilloses. En pratique, le dosage répété du galactomannane
dans le sérum des patients à risque est considéré comme un test diagnostique
complémentaire
de
l’imagerie
permettant
d’accélérer
le
diagnostic
d’aspergillose invasive (67).La sensibilité du dosage sérique de galactomannane
est de 61% et la spécificité de 93% dans le diagnostic des AI (68). Plusieurs
études proposent de doser le galactomannane au moins deux fois par semaine
(69) et c’est la méthode et le rythme adopté par notre étude.L’augmentation de
l’antigénémie ayant une valeur prédictive positive dans le diagnostic d’AI. Dans
38
notre étude la recherche d’antigènes aspergillaires reste faible. Par ailleurs le
prélèvement de LBA possède une grande valeur diagnostique, malheureusement
ce geste invasif est très redouté chez les patients immunodéprimés. Ces résultats
suggèrent une sous-utilisation des moyens diagnostiques séro-mycologiques.
Le traitement curatif pour les aspergilloses invasives de l’immunodéprimé,
le voriconazole a obtenu l’AMM en France en 1ere intention des IFI pouvant
menacer le pronostic vital des patients immunodéprimés. L’étude d’Herbrecht et
al en 2002 a démontré une meilleure efficacité du voriconazole comparé à
l’AmB conventionnelle (70).La caspofungine a prouvé son efficacité en cas
d’aspergilloses réfractaires au traitement standard (71). Notre étude est
compatible avec la théorie en plus de l’utilisation de la chirurgie.
La durée de traitement des aspergilloses invasives n’est pas définie. Il doit
être poursuivi jusqu'à la régression complète des lésions à l’imagerie et la
négativation des cultures mycologiques. Dans notre étude durée médiane du
traitement est 30 jours.
39
CONCLUSION
40
La prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’Aspergillose invasive
évolue constamment. Il n’existe pas encore de consensus et de recommandations
concernant la méthodologie de prise en charge diagnostique (rythme des
prélèvements, choix des techniques…). Leur diagnostic reste difficile. Des
études sont en cours pour améliorer la précocité du diagnostic et permettre une
prise en charge thérapeutique optimale en particulier en combinant les
techniques conventionnelles, PCR, et antigénémie. L’arrivée de nouvelles
molécules antifongiques vient enrichir l’arsenal thérapeutique, leur place dans la
stratégie thérapeutique doit être définie en fonction de l’efficacité, l’indication et
le cout /bénéfice pour le patient.
41
RESUMES
RESUME
Titre : LES ASPERGILLOSES INVASIVES EN ONCOHEMATOLOGIE
Auteur : BAMOHAMED Hanane
Mots clés : Aspergilloses-pulmonaires-invasives-oncohématologie
Les Aspergilloses invasives sont préoccupantes, en particulier chez les patients
immunodéprimés en termes de morbi-mortalité. Bien que la diversité des agents
fongiques responsables d’infection grave soit en constante augmentation,
l’Aspergillose reste l’infection opportuniste la plus fréquente.
Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur les infections fongiques invasives
de l’ensemble des 20 cas, diagnostiqués depuis Janvier 2008, à l’Hôpital
Militaire d’Instruction Mohamed V, dont les objectifs sont :


Analyse de la prise en charge de l’API chez les malades adultes atteints
d’hémopathie maligne.
Sont inclus tous les patients hospitalisés au service d’onco-hématologie
médicale et présentant une fièvre persistante malgré une antibiothérapie à large
spectre associée à des facteurs de risque de survenue d’une infection fongique
systémique. Pour chaque patient inclus, un index de colonisation, une
antigénémie aspergillaire bi-hebdomadaire ainsi qu’une étude mycologique du
LBA, expectorations, de biopsies pulmonaires ainsi que d’autres prélèvements
en fonction des signes d’appel comme le LCR ont été réalisé.
Durant la période d’étude, 20 patients sont inclus. Le sexe ratio H/F et de 2,3.
La moyenne d’âge est de 48 ans. Les patients inclus ont été hospitalisés pour
LAM, LMC ou lymphome de Burkitt. Quatorze patients avaient une
neutropénie. L’imagerie médicale a retrouvée les 2 signes tomodensitométriques
évoquant le diagnostic d’aspergillose pulmonaire invasive dans 10 cas.
La prise en charge diagnostique et thérapeutique de l’Aspergillose invasive
évolue constamment. Il n’existe pas encore de consensus et de recommandations
concernant la méthodologie de prise en charge diagnostique (rythme des
prélèvements, choix des techniques…). Leur diagnostic reste difficile. Il est
recommandé d’associer l’imagerie à l’antigénémie aspergillaire pour optimiser
le diagnostic.
SUMMARY
Title: INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS IN ONCOHAEMATOLOGY
Author: BAMOHAMED Hanane
Key words: Invasive-pulmonary-aspergillosis-oncohaematology
Invasive aspergillosis are of concern, especially in immunocompromised patients in terms of
morbidity and mortality. Although the diversity of fungal agents responsible of serious infection is
constantly increasing, the aspergillosis remains the most common opportunistic infection.
This is a retrospective study of invasive fungal infections in all 20 cases diagnosed since January 2008
at the Military Hospital of Instruction Mohamed V, whose objectives are:
- Describe the epidemiology API
- Analysis of API support for adult patients with hematologic malignancies.
Includes all patients hospitalized in medical oncology and hematology service with persistent fever
despite broad-spectrum antibiotics associated with risk factors for the occurrence of systemic fungal
infection. For each patient included a colonization index, a bi-weekly Aspergillus antigenemia and a
mycological study of BAL, sputum, lung biopsies and other levies according to the call signs such as
CSF have been achieved.
During the study period, 20 patients are included. The sex ratio M / F and 2.3. The average age is 48
years. Included patients were hospitalized for AML, CML or Burkitt's lymphoma. Fourteen patients
had neutropenia. Medical imaging has found 2 CT signs suggesting the diagnosis of invasive
pulmonary aspergillosis in 10 cases.
The diagnostic and therapeutic management of invasive aspergillosis is constantly evolving. There is
still no consensus and recommendations concerning the methodology of diagnostic management
(rhythm samples, choice of techniques ...). Their diagnosis remains difficult. It is recommended to
combine imaging aspergillus antigenemia to optimize the diagnosis.
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫اﻟﻌﻨﻮان ‪ :‬اﻻﺳﺒﺮﺟﯿﻠﯿﺲ اﻻﻟﺘﮭﺎﺑﻲ اﻟﺮﺋﻮي ﻓﻲ ﻗﺴﻢ ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‬
‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ ‪ :‬اﻻﺳﺒﺮﺟﯿﻠﯿﺲ ‪،‬اﻟﺘﮭﺎب رﺋﻮي‪،‬ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‬
‫اﻟﻜﺎﺗﺐ ‪ :‬ﺑﺎﻣﺤﻤﺪ ﺣﻨﺎن‬
‫اﻟﻤﻌﻄﯿﺎت اﻷدﺑﯿﺔ ﺣﻮل داء اﻻﺳﺒﺮﺟﯿﻠﯿﺲ اﻟﺬي ﯾﻌﺘﺒﺮ ﻣﺸﻜﻠﺔ ﺧﻄﯿﺮة و ﻧﺴﺒﯿﺎ ﺷﺎﺋﻌﺔ ﻟﺪى اﻟﻤﺼﺎﺑﯿﻦ ﺑﺄﻣﺮاض‬
‫ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‪ ،‬أﻋﻄﺖ ﺗﻘﺮﯾﺮا ﺣﻮل ﻧﺴﺒﺔ اﻹﺻﺎﺑﺔ واﻟﺘﻲ ﺗﺨﺘﻠﻒ ﺣﺴﺐ ﻧﻮع اﻟﺰرع وﻧﻮع داء ﻓﻘﺪان اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ‪.‬‬
‫ﺗﺸﻤﻞ اﻟﺪراﺳﺔ اﻟﻤﺠﺮات ﺑﺎﻟﻤﺴﺘﺸﻔﻰ اﻟﻌﺴﻜﺮي ﻣﺤﻤﺪ اﻟﺨﺎﻣﺲ ﺑﺎﻟﺮﺑﺎط ﻟﻤﺠﻤﻮع ‪ 20‬ﺣﺎﻟﺔ و اﻟﺘﻲ ﻛﺎن‬
‫اﻟﮭﺪف ﻣﻦ دراﺳﺘﮭﺎ ‪:‬‬
‫‪ -1‬وﺻﻒ اﻧﺘﺸﺎر اﻻﺳﺒﺮﺟﯿﻠﻮس اﻻﻟﺘﮭﺎﺑﻲ اﻟﺮﺋﻮي‬
‫‪ -2‬ﺗﺤﻠﯿﻞ و دراﺳﺔ اﻹﺟﺮاءات اﻟﻤﺘﺨﺬة ﻟﻠﺤﺪ ﻣﻦ اﻟﻤﺮض ﺧﺎﺻﺔ ﻟﺪى ﻣﺮﺿﻰ ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‬
‫ﺟﻤﯿﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﻤﺼﺎﺑﯿﻦ ﺑﺴﺮﻃﺎن اﻟﺪم و اﻟﺪﯾﻦ ﯾﻌﺎﻧﻮن ﻣﻦ ارﺗﻔﺎع ﻓﻲ درﺟﺔ اﻟﺤﺮارة رﻏﻢ اﻟﻤﻌﺎﻟﺠﺔ‬
‫ﺑﺎﻟﻤﻀﺎدات اﻟﺤﯿﻮﯾﺔ اﻟﻮاﺳﻌﺔ اﻟﻤﺠﺎل ﺑﺎﻹﺿﺎﻓﺔ ﻟﻮﺟﻮد ﻋﻮاﻣﻞ أﺧﺮى ﻣﺤﻔﺰة ﻟﻠﻤﺮض‬
‫ﻋﺪة دراﺳﺎت أﺟﺮﯾﺖ ﻟﻌﯿﻨﺎت ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﺴﻦ اﻷوﺳﻂ ھﻮ ‪ 48‬ﺳﻨﺔ و اﻏﻠﺒﮭﻢ ﯾﻌﺎﻧﻮن ﻣﻦ ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‬
‫اﻹﺷﻌﺎﻋﺎت أﯾﻀﺎ ﺗﻤﺜﻞ ﻋﻨﺼﺮ أﺳﺎﺳﻲ ﻓﻲ ﺗﺸﺨﯿﺺ اﻟﻤﺮض ‪.‬‬
REFERENCES
BIBLIOGRAPHIES
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Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de
leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé
public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le
malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation en
vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou
dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne
jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour
corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais à mes
engagements.
‫‬‫‬‫‬‫‬‫‬‫‪-‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﺭﺍﻗﺏ ﺍﷲ ﻓﻲ ﻤﻬﻨﺘﻲ‬
‫ﺃﻥ ﺃﺒﺠل ﺃﺴﺎﺘﺫﺘﻲ ﺍﻟﺫﻴﻥ ﺘﻌﻠﻤﺕ ﻋﻠﻰ ﺃﻴﺩﻴﻬﻡ ﻤﺒﺎﺩﺉ ﻤﻬﻨﺘﻲ ﻭﺃﻋﺘﺭﻑ‬
‫ﻟﻬﻡ ﺒﺎﻟﺠﻤﻴل ﻭﺃﺒﻘﻰ ﺩﻭﻤﺎ ﻭﻓﻴﺎ ﻟﺘﻌﺎﻟﻴﻤﻬﻡ‪.‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﺯﺍﻭل ﻤﻬﻨﺘﻲ ﺒﻭﺍﺯﻉ ﻤﻥ ﻀﻤﻴﺭﻱ ﻟﻤﺎ ﻓﻴﻪ ﺼﺎﻟﺢ ﺍﻟﺼﺤﺔ‬
‫ﺍﻟﻌﻤﻭﻤﻴﺔ‪ ،‬ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻗﺼﺭ ﺃﺒﺩﺍ ﻓﻲ ﻤﺴﺅﻭﻟﻴﺘﻲ ﻭﻭﺍﺠﺒﺎﺘﻲ ﺘﺠﺎﻩ ﺍﻟﻤﺭﻴﺽ‬
‫ﻭﻜﺭﺍﻤﺘﻪ ﺍﻹﻨﺴﺎﻨﻴﺔ‪.‬‬
‫ﺃﻥ ﺃﻟﺘﺯﻡ ﺃﺜﻨﺎﺀ ﻤﻤﺎﺭﺴﺘﻲ ﻟﻠﺼﻴﺩﻟﺔ ﺒﺎﻟﻘﻭﺍﻨﻴﻥ ﺍﻟﻤﻌﻤﻭل ﺒﻬﺎ ﻭﺒﺄﺩﺏ‬
‫ﺍﻟﺴﻠﻭﻙ ﻭﺍﻟﺸﺭﻑ‪ ،‬ﻭﻜﺫﺍ ﺒﺎﻻﺴﺘﻘﺎﻤﺔ ﻭﺍﻟﺘﺭﻓﻊ‪.‬‬
‫ﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺴﺭﺍﺭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺩ ﺘﻌﻬﺩ ﺇﻟﻰ ﺃﻭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺩ ﺃﻁﻠﻊ ﻋﻠﻴﻬﺎ ﺃﺜﻨﺎﺀ‬
‫ﺍﻟﻘﻴﺎﻡ ﺒﻤﻬﺎﻤﻲ‪ ،‬ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻭﺍﻓﻕ ﻋﻠﻰ ﺍﺴﺘﻌﻤﺎل ﻤﻌﻠﻭﻤﺎﺘﻲ ﻹﻓﺴﺎﺩ ﺍﻷﺨﻼﻕ‬
‫ﺃﻭ ﺘﺸﺠﻴﻊ ﺍﻷﻋﻤﺎل ﺍﻹﺠﺭﺍﻤﻴﺔ‪.‬‬
‫ﻷﺤﻀﻰ ﺒﺘﻘﺩﻴﺭ ﺍﻟﻨﺎﺱ ﺇﻥ ﺃﻨﺎ ﺘﻘﻴﺩﺕ ﺒﻌﻬﻭﺩﻱ‪ ،‬ﺃﻭ ﺃﺤﺘﻘﺭ ﻤﻥ ﻁﺭﻑ‬
‫ﺯﻤﻼﺌﻲ ﺇﻥ ﺃﻨﺎ ﻟﻡ ﺃﻑ ﺒﺎﻟﺘﺯﺍﻤﺎﺘﻲ‪.‬‬
‫"ﻭﺍﷲ ﻋﻠﻰ ﻤﺎ ﺃﻗﻭل ﺸﻬﻴﺩ"‬
- ‫ اﻟﺮﺑﺎط‬-‫ﺟﺎﻣﻌﺔ ﻣﺤﻤﺪ اﻟﺨﺎﻣﺲ‬
‫ﻛﻠﯿﺔ اﻟﻄﺐ واﻟﺼﯿﺪﻟﺔ ﺑﺎﻟﺮﺑﺎط‬
68:‫ أﻃﺮوﺣﺔ رﻗﻢ‬  2014 
‫اﻻﺳﺒﺮﺟﯿﻠﯿﺲ اﻻﻟﺘﮭﺎﺑﻲ اﻟﺮﺋﻮي ﻓﻲ ﻗﺴﻢ ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‬

................................................: ‫ﻗﺪﻣﺖ وﻧﻮﻗﺸﺖ ﻋﻼﻧﯿﺔ ﯾﻮم‬
‫ﻣﻦ ﻃﺮف‬
‫ ﺑﺎﻣﺤﻤـــﺪ ﺣﻨــﺎن‬: ‫ﺍﻵﻧﺴﺔ‬
‫ ﺑﺎﻟﺮﺑﺎ ط‬1990-02-24 :‫اﻟﻤﺰدادة ﻓﻲ‬
‫ﻟـﻨـﯿـﻞ ﺷـﮭـﺎدة اﻟـﺪﻛـﺘـﻮراه ﻓــﻲ اﻟﺼﯿﺪﻟﺔ‬
‫ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم‬،‫اﻟﺘﮭﺎب رﺋﻮي‬، ‫ اﻻﺳﺒﺮﺟﯿﻠﯿﺲ‬
‫ﺗﺤﺖ إﺷﺮاف اﻟﻠﺠﻨﺔ اﻟﻤﻜﻮﻧﺔ ﻣﻦ اﻷﺳﺎﺗﺬة‬

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Les Aspergilloses pulmonAires invasives en OncO

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