abstracts - séance posters

Transcription

ABSTRACTS - SÉANCE POSTERS
Deuxième Congrès de l’Association X fragile - Europe
4- 5 avril 2008. Turin - Italie
Les posters seront exposés toute la durée du congrès.
http://www.x-fragile.eu
CONSEIL SCIENTIFIQUE 2008
Coordinatrice :
Maria Teresa FERRANDO LUCAS : [email protected]
Membres
Dr Clothilde MIRCHER : [email protected]
Dr Francesca Dagna BRICARELLI : [email protected]
Dr Francesca FORZANO : [email protected]
Pr Ghislain MAGEROTTE : [email protected]
Pr Giovanni NERI : [email protected]
Mme Gloria VALLEJO de TORRES : [email protected]
Pr Kim CORNISH : [email protected]
Dr Ruth RISSIN : [email protected] ou [email protected]
Pour le Comité Organisateur Congrès 2008
Jean-Marc COMPERE
Secrétaire Général de X fragile – Europe
Informations sur le congrès et l’Association X fragile – Europe
http://www.x-fragile.eu
Table des matières
5 - fr
Caractérisation moléculaire et épigénétique
de pleines lignes de cellules de mutation de
FMR1 non méthylée
Molecular and epigenetic characterization of
FMR1 unmethylated full mutation cell lines
Caracterización molecular y epigenética
7 - en
Tabolacci E, Iacobini A, Borrelli L, Zalfa F1, Bagni
C1, Chiurazzi P, Neri G
Institute of Medical Genetics, Catholic University,
Rome, Italy.
1Department of Biology, “Tor Vergata” University,
Rome, Italy.
9 - es
plenas líneas de células de cambio de FMR1
no metilado
Un cas unique de retour à la taille normale
11 - fr
d'un allèle fmr1 maternel de prémuté chez un
13 - en
garçon sain
A unique case of reversion to normal size of a
premutated maternal FMR1 allele in a normal
boy.
Tabolacci E, Pomponi MG, Pietrobono R,
Chiurazzi P, Neri G
Rome, Italy.
15 - es
Un unico caso de vuelta al tamaño normal de
un alelo fmr1 maternal de prémuté en
muchacho sano
17 - fr
réactivation pharmacologique du gène fmr1
par sodium valproate (vpa)
Pharmacological reactivation of the FMR1
gene by sodium valproate (vpa)
De Pascalis I, Tabolacci E, Accadia M, Di Raimo
F, Moscarda M, Chiurazzi P, Neri G
Rome, Italy.
reactivación farmacológica del gene FMR1
19 - en
21 - es
por sodio valpr (vpa)
La trajectoire atypique de l'attention
23 - fr
fonctionnant dans le syndrome X- fragile
25 - en
The Atypical trajectory of attentional
Hanck J., Guy J., Bertone A. , Chaudhuri A. &
functioning in Fragile X Syndrome
Cornish K
La atípica trayectoria de atención en el
McGill University, Montreal, Canada
27 - es
Síndrome X Frágil
Une étude préliminaire de thérapie par la
29 - fr
musique dans le traitement des enfants avec
31 - en
un développement retardé
A pilot study of music therapy in the treatment
of children with developmental delay
Un estudio preliminar de musicoterapia en el
tratamiento de los niños con un desarrollo
retardado
David Aldridge
University Witten Herdecke, Germany
33 - es
genetic counseling and molecular diagnosis of
fragile x syndrome in Spain
Famille et Intégration sociale
Tejada MI, Artigas J, De Diego Y, Fernandez I,
Glover G, Guitart M, Martinez F, Ramos F, and
Milá M*
35 - en
37 - fr
39 - it
Evaluation des besoins des femmes X-fragile
en Espagne
Inserzione familiare e sociale
Valutazion dei bisogni delle donne X-fragile in
Spagna
Family and Social Insertion
All authors belong to GIRMOGEN Association, a
“Collaborative Research Group in Genetic Mental
Retardation”. SPAIN.
Montserrat Milá - Servicio de Genética. Hospital
Clinic. Barcelona-Spain. Ph.: 34 93 2275400
41 - en
Needs assements in fragile X women in Spain
Evaluation de la pragmatique chez les
43 - fr
personnes x fragiles, comparaison avec les
45 - en
personnes trisomique 21, et TDA/H
47 - es
Evaluation of the pragmatic with Fragile X
persons, in comparison with Down syndrome,
and ADHD persons
Evaluación del pragmática en las personas X
frágiles, comparación con las personas
Bussy G.(1,2), Curie A. (1,2), Delange K. (2), Roy
M. (1), Krifi-Papoz S. (1), des Portes V. (1,2)
(1) Service de neuropédiatrie, Hôpital FemmesMères-Enfants, Lyon;
(2) Institut des Sciences cognitives, CNRS
UMR5230, Bron
49 - it
trisómico 21, y TDA/H
Valutazione del pragmatico alle persone x
fragili, raffronto con le persone trisomique 21,
e TDA/H.
Le rapport génétique, la communication des
51 - fr
résultats et du conseil génétique dans le
53 - es
syndrome X fragile : une enquête réalisée aux
familles espagnoles
El informe genético, comunicación de la
prueba y el consejo genetico en el síndrome x
frágil: encuesta realizada a las familias
Vallejo G *., Padilla N., Centenera A., Machicado
J. Asociación SXF Madrid
Asociación Síndrome X Frágil Madrid. Spain
[email protected]
españolas
57 - it
Il reso conto genetico, la comunicazione dei
risultati e del consiglio genetico nella
sindrome X fragile : un ricerca realizzata con
le famiglie spagnole
Caractéristiques cliniques de la prémutation
et de la zone grise dans lénfance
Clinical features in childrens with fragile X
Ferrando Lucas MªT( * ,a) Martorell Sampol L,(
**), Póo Argüelles P(*) López Sala, A (*), Sans
Fito A(*), Campistol Plana J(*) (*) Departement of
Neurology. (**) Departement of Genetics.
Hospital Sant Joan de Déu. BARCELONA
(a)Departement of Pediatrics. Division
premutation and gray zone
neurodevelopmental Disorders.
Hospital Quirón MADRID - (X fragile syndrome of
Madrid. X fragile Europe)
Les actions de soutien aux familles face au
Association Catalane du Syndrome Fragile x
Syndrome
Eduardo Brignani Pérez
Barcelona – Spain
diagnostic du syndrome X fragile
Support actions to families facing diagnosis
61 - fr
63 - en
65 - fr
67 - en
Le syndrome X fragile à travers les
perceptions dún forum de familles et de
professionnels
Syndrome X fragile to traves of the
perceptions of a forum of families and
professionals
Sánchez Azcárate B (1), Valentini K (1), Rey
Gallego R (1), Montero Parras V (1), Corroto
Martín V (1), Martínez Zamudio Mª G (1), Arteaga
Armas Y (1), Martínez Lara P (1), Venegas
Zambrano A Mª (1), Valim de lima F (1),
Ferrando Lucas MªT(*), Puente Farreras A (**)
69 - fr
71 - en
Université Complutense. Madrid.
Espagne
73 - fr
Accompagnement psychologique, en
particulier pour les dilemmes de reproduction,
des jeunes filles ayant une prémutation ou
une mutation complète.
Psychological support of young adult women
Texte de la conférence du Congrès
Christine de Die-Smulders,
klinisch geneticus
University Hospital Maastricht, NL
77 -enr
with a premutation or a full mutation with
special attention to reproductive dilemmas
Déficiences intellectuelles liées au
81 - fr
chromosome X
93 - it
Attualizzazione degli strumenti molecolari e
delle strategie di diagnosi nei ritardi di origine
Texte de la conférence du Congrès
Vincent des Portes, Jamel Chelly
genetica
103 - es
Deficienze intellecttuali legate al cromosoma
X
Les présents « POSTERS » ont été rédigés sur base de textes fournis par les
conférenciers. Les diverses traductions ont été faites par des collaborateurs de
l’Association X fragile – Europe asbl.
Seul le texte dans la langue nationale est le texte officiel.
Presenti " POSTERS " sono stati redatti in base a testi forniti dai conferenzieri. Le
diverse traduzioni sono state fatte da collaboratori
dell'Associazione X fragile - Europa ASBL.
Solo il testo nella lingua nazionale è il testo ufficiale.
Los presentes " POSTERS " se redactaron sobre la base de textos proporcionados
por los conferenciantes. Algunos colaboradores hicieron las distintas traducciones
de la Asociación X frágil - Europa asociación sin ánimo de lucro.
Sólo el texto en la lengua nacional es el texto oficial.
The present " POSTERS " were written on the basis of text provided by the
lecturers. The various translations were made by collaborators
of Association X fragile - Europe asbl.
Only the text in the national language is the official text.
Congrès 2008 – TURIN (Italie)
4 & 5 avril 2008
Caractérisation moléculaire et épigénétique de pleines lignes de
cellules de mutation de FMR1 non méthylée
Tabolacci E, Iacobini A, Borrelli L, Zalfa F1, Bagni C1, Chiurazzi P, Neri G
Institute of Medical Genetics, Catholic University, Rome, Italy.
1
Department of Biology, “Tor Vergata” University, Rome, Italy.
e-mail : [email protected].
Le syndrome X-fragile (FXS) est la plupart du temps provoqué par expansion et
méthylation de la répétition de CGG au 5'UTR du gène FMR1 (pleine mutation méthylée).
Les rares individus avec une intelligence normale, porteurs de la pleine mutation non
méthylée (UFM) du gène FMR1 sont rapportés dans la littérature. Nous avons
précédemment exécuté une analyse moléculaire et épigénétique de ligne lymphoblastoïde
des cellules 5106, dérivée d'un de ces individus (Pietrobono et autres 2005).
Récemment, nous avons identifié dans deux familles distinctes de FXS, deux individus
apparemment normaux avec un UFM (code-nom DPM et mA). De chaque sujet, nous
avons établi trois lignes lymphoblastoïdes indépendantes de cellules et un clôture de
fibroblaste obtenu seulement à partir du mA.
Selon nos résultats précédents, ces cellules ont montré l'absence de la méthylation d'ADN
vérifiée par Southern Blotting et par l'ordonnancement de bisulfite de la région d'instigateur.
Les niveaux de FMR1-mRNA étaient essentiellement normaux en ce qui concerne trois
commandes différentes. L'efficacité de la traduction était moins (~30%) que dans les
commandes, comme vu par la tache de WESTERN et le profilage polysome.
L'analyse épigénétique a été effectuée par immunoprécipation de chromatine avec des
anticorps dirigés contre H3 et H4 acétylés, diméthylé H3-K4 et H3-K9, diméthylé et
triméthylé H3-K27. L’immunoprecipitated de l'ADN a été mesuré par qPCR. Les niveaux de
l'acétylation d'histone et de la méthylation H3-K9 étaient comme ceux des lignes typiques
de cellules de FXS, alors que ceux de la méthylation H3-K4 étaient comme ceux d'une
ligne normale de cellules, confirmant des résultats précédents.
L'analyse de la méthylation H3-K27 était conformée à une configuration euchromatique
(niveaux élevés de déméthylation, niveaux bas de triméthylation comme dans des
commandes normales).
L'analyse comparative de ces rares unmethylated la pleine uniformité de lignes de cellules
de mutation structurelle remarquable de démostration, fonctionnelle et épigénétique,
suggérant un mécanisme commun d'origine, génétiquement déterminé.
La découverte d'un tel mécanisme sera importante pour que les tentatives thérapeutiques
convertissent la pleine mutation méthylée en non méthylée, reconstituant l'expression du
gène FMR1.
Nous avec reconnaissance reconnaissons l'aide financière de la base de Telethon
(GGP06224), de la concession de PRIN 2005 (n. 2005060575) et conquérons la
concession fragile de base de X à G.N..
4 & 5 avril 2008
Molecular and epigenetic characterization of FMR1
unmethylated full mutation cell lines
1
e-mail : [email protected]
Fragile X syndrome (FXS) is mostly caused by expansion and methylation of the CGG
repeat at the 5’UTR of the FMR1 gene (methylated full mutation).
Rare individuals with normal intelligence, carriers of an unmethylated full mutation (UFM) of
the FMR1 gene are reported in the literature.
We previously performed a molecular and epigenetic analysis of 5106 lymphoblastoid cell
line, derived from one of these individuals (Pietrobono et al. 2005).
Recently we identified in two distinct FXS families, two apparently normal individuals with
an UFM (code-name DPM and MA). From each subject we established three independent
lymphoblastoid cell lines and a fibroblast colture obtained only from MA.
In accordance with our previous findings, these cells showed absence of DNA methylation
checked by Southern blotting and by bisulphite sequencing of the promoter region. The
levels of FMR1-mRNA were essentially normal with respect to three different controls. The
efficiency of translation was less (~30%) than in controls, as seen by Western blot and
polysome profiling. Epigenetic analysis was carried out by chromatin immunoprecipation
with antibodies directed against acetylated H3 and H4, dimethylated H3-K4 and H3-K9,
dimethylated and trimethylated H3-K27. The immunoprecipitated DNA was measured by
qPCR. The levels of histone acetylation and of H3-K9 methylation were like those of typical
FXS cell lines, while those of H3-K4 methylation were like those of a normal cell line,
confirming previous results. The analysis of H3-K27 methylation was consistent with a
euchromatic configuration (high levels of dimethylation, low levels of trimethylation as in
normal controls). Comparative analysis of these rare unmethylated full mutation cell lines
demostrates remarkable structural, functional and epigenetic consistency, suggesting a
common mechanism of origin, genetically determined. The discovery of such mechanism
will be important for therapeutic attempts to convert a methylated to unmethylated full
mutation, restoring the expression of the FMR1 gene.
We gratefully acknowledge the financial support of Telethon Foundation (GGP06224),
PRIN 2005 grant (n. 2005060575) and Conquer Fragile X Foundation grant to G.N.
4 & 5 avril 2008
Caracterizacion molecular y epigenética plenas lineas de
celulas de cambio de FMR1 non metilado
1
El síndrome X- Frágil (FXS) la mayor parte del tiempo es causado por extensión y
metilación de la repetición de CGG al 5' UTR del gene FMR1 (pleno cambio metilado).
Informa a los raros individuos con una inteligencia normal, portadores del pleno cambio no
metilado (UFM) del gene FMR1 en la literatura. Anteriormente realizamos un análisis
molecular y epigenético de línea limfoblastoide de las células 5106, derivada de uno de
estos individuos (Pietrobono y demás 2005). Recientemente, definimos en dos familias
distintas de FXS, dos individuos al parecer normales con un UFM (código-nombre DPM y
mA).
Por cada tema, establecimos tres líneas limfoblastoides independientes de células y el
cierra de fibroblasto obtenido solamente a partir del mA. Según nuestros resultados
anteriores, estas células mostraron la ausencia de la metilación de ADN comprobada por
Southern Blotting y por la orden de pago de bisulfito de la región de instigador. Los niveles
de Fmr1-mRNA eran esencialmente normales por lo que se refiere a tres pedidos
diferentes. La eficacia de la traducción era (~30%) que menos en los pedidos, como en
vista de por la mancha de PELÍCULA DE VAQUEROS y el perfilado poly.
El análisis epigenético fue efectuado por immunoprécipation de cromatina con anticuerpos
dirigidos contra H3 y H4 acetilados, diméthylé H3-K4 y H3-K9, diméthylé y triméthylé H3K27. El immunoprecipitated del ADN fue medido por qPCR. Los niveles de la acetilación
de his y de la metilación H3-K9 estaban como los de las líneas típicas de células de FXS,
mientras que los de la metilación H3-K4 estaban como los de una línea normal de células,
confirmando resultados anteriores. El análisis de la metilación H3-K27 se conformaba a
una configuración euchromatique (elevados niveles de déméthylation, niveles bajos de
triméthylation como en pedidos normales).
El análisis comparativo de la esta raros unmethylated plena uniformidad de líneas de
células de cambio estructural notable de démostration, funcional y epigenético, sugiriendo
un mecanismo común de origen, genéticamente determinado.
El descubrimiento de tal mecanismo será importante para que las tentativas terapeúticas
conviertan el pleno cambio metilado no metilado, reconstituyendo la expresión del gene
FMR1.
Con reconocimiento reconocen la ayuda financiera de la base de Telethon (GGP06224), de
la concesión de PRIN 2005 (n. 2005060575) y conquistan la concesión frágil básica de X a
G.N..
4 & 5 avril 2008
Un cas unique de retour à la taille normale d'un allèle FMR1
maternel de prémuté chez un garçon sain
Tabolacci E, Pomponi MG, Pietrobono R, Chiurazzi P, Neri G
e-mai l: [email protected]
La grande majorité d'individus présentant le syndrome X-fragile (FXS) montrent l'expansion
(plus de 200) et la méthylation suivante de la répétition de CGG dans la région 5' non
traduite (UTR) du gène FMR1.
L'expansion prédispose également la répétition de CGG et les régions de flanquement
davantage à d'instabilité qui peut mener aux mosaïques entre une pleine mutation et un
prémutation ou rarement, une normale ou un allèle supprimé.
Ici, nous rendons compte d'un garçon de 10-ans avec le développement physique et
psychomoteur normal, qui n'a pas une expansion de CGG, bien qu'il ait hérité du même
allèle maternel qui est augmenté et cause du syndrome X-fragile chez ses deux frères.
L'analyse Southern blot a démontré chez la mère un allèle augmenté des répétitions de
~190 CGG, alors que la personne testée montrait un fragment normal de 5.2 KBS après
digestion de HindIII et un plus petit fragment de 2.2 KBS après double digestion avec
HindIII et EagI.
L'analyse de PCR a indiqué un allèle simple de 43 répétitions de CGG et l'analyse d'ordre
de l'instigateur et le 5'UTR du gène FMR1 a démontré la présence de deux AGG
entremêlés en position 10 et 25 et un triplet de CCG en position 17 des 43 répétitions de
CGG, créant un deuxième emplacement de EagI compatible avec la bande de 2.2 KBS
observée sur Southern blotting.
L'analyse de Haplotype des marqueurs DXS548 et FRAXAC1 a montré que l'allèle
réarrangé du proband provient de l'allèle augmenté maternel. Des niveaux normaux de
FMR1-mRNA, selon le manque de phénotype de FXS, ont été détectés dans la personne
testée avec RT-PCR en temps réel.
Au meilleur de notre connaissance, ce sujet est la première caisse de non-mosaïque de
réduction germinale de la région de CGG du gène FMR1, ayant pour résultat un allèle
normal (excepté l'introduction d'un triplet de CCG).
Pour le diagnostic moléculaire dans des familles de FXS nous recommandons l'utilisation
de la double digestion de HindIII-EagI. Nous avec reconnaissance reconnaissons l'aide
financière de la base de TELETHON (GGP06224), de la concession de PRIN 2005 (n.
2005060575) et conquérons la concession fragile de base de X à G.N..
4 & 5 avril 2008
A unique case of reversion to normal size of a premutated
maternal FMR1 allele in a normal boy.
e-mai l: [email protected]
The vast majority of fragile X syndrome (FXS) individuals show expansion (over 200) and
subsequent methylation of the CGG repeat in the 5’ untranslated region (UTR) of the
FMR1 gene. The expansion also predisposes the CGG repeat and the flanking regions to
further instability that may lead to mosaics between a full mutation and a premutation or,
rarely, a normal or deleted allele.
Here we report on a 10-year-old boy with normal physical and psychomotor development,
who does not have a CGG expansion, although he inherited the same maternal allele that
is expanded and causes FXS in his two brothers.
Southern blot analysis demonstrated in the mother an expanded allele of ~190 CGG
repeats, while the proband showed a normal 5.2 kb fragment after HindIII digestion and a
smaller 2.2 kb fragment after double digestion with HindIII and EagI.
PCR analysis revealed a single allele of 43 CGG repeats and sequence analysis of the
promoter and the 5’ UTR of the FMR1 gene demonstrated the presence of two interspersed
AGG in position 10 and 25 and a CCG triplet in position 17 of the 43 CGG repeats, creating
a second EagI site compatible with the 2.2 kb band observed on Southern blotting.
Haplotype analysis of DXS548 and FRAXAC1 markers proved that the rearranged allele of
the proband originated from the maternal expanded allele. Normal levels of FMR1-mRNA,
in accordance with the lack of FXS phenotype, were detected in the proband with real-time
RT-PCR.
To the best of our knowledge, this subject is the first non-mosaic case of germinal reduction
of the CGG tract of the FMR1 gene, resulting in a normal allele (except for the introduction
of a CCG triplet).
For molecular diagnosis in FXS families we recommend the use of double HindIII-EagI
digestion.
4 & 5 avril 2008
Un unica caso de vuelta al tamano normal de un alelo FMR1
maternal de prémuté muchacho sano
e-mail : [email protected]
La gran mayoría de individuos que presentan el síndrome X- Frágil (FXS) muestran la
extensión (más de 200) y la metilación siguiente de la repetición de CGG en la región 5 '
no traducida (UTR) del gene FMR1.'
La extensión predispone también la repetición de CGG y las regiones de flanqueo aún más
a inestabilidad que puede conducir a los mosaicos entre un pleno cambio y un prémutation
o raramente, normal o un alelo suprimido.
Aquí, damos cuenta de un muchacho de 10-año con el desarrollo físico y psicomotor
normal, que no tiene una extensión de CGG, aunque haya heredado del mismo alelo
maternal que es aumentado y causado del síndrome X- Frágil en sus dos hermanos.
El análisis Southern blot demostró en la madre un alelo aumentado en las repeticiones de
~190 CGG, mientras que la persona probada mostraba un fragmento normal de 5.2 KBS
después de digestión de HindIII y un más pequeño fragmento de 2.2 KBS después de
doble digestión con HindIII y EagI.
El análisis de PCR indicó un alelo simple de 43 repeticiones de CGG y el análisis de orden
del instigador y el 5' UTR del gene FMR1 demostraron la presencia de dos AGG
entremezclados en posición 10 y 25 y un trío de CCG en posición 17 de las 43
repeticiones de CGG, creando un segundo sitio de EagI compatible con la banda de 2.2
KBS observada sobre Southern blotting.
El análisis de Haplotype de los marcadores DXS548 y FRAXAC1 puso de manifiesto que
el alelo cambiado del proband procede del alelo aumentado maternal. Se detectaron
algunos niveles normales de Fmr1-mRNA, según la falta de fenotipo de FXS, en la
persona probada con RT-PCR instantáneo.
Al el mejor de nuestro conocimiento, este tema es la primera caja no mosaico de reducción
germinal de la región de CGG del gene FMR1, teniendo por resultado un alelo normal
(excepto la introducción de un trío de CCG).
Para el diagnóstico molecular en familias de FXS recomendamos la utilización de la doble
digestión de HindIII-EagI.
Con reconocimiento reconocen la ayuda financiera de la base de TELETHON
(GGP06224), de la concesión de PRIN 2005 (n. 2005060575) y conquistan la concesión
frágil básica de X a G.N..
4 & 5 avril 2008
Réactivation pharmacologique du gène FMR1 par sodium
valproate (vpa).
De Pascalis I, Tabolacci E, Accadia M, Di Raimo F, Moscarda M, Chiurazzi P, Neri G
Le syndrome fragile de X (FXS) est la principale cause du retardement mental hérité, en
raison de l'expansion et de la méthylation suivante de l'ordre de CGG au 5'UTR du gène
FMR1.
Nous avons précédemment démontré que le traitement des lignes lymphoblastoïdes de
cellules de FXS avec l'azadeoxycitidine 5 (5-azadC) réactive le gène, par le demethylation
du CpGs de l'instigateur et de l'augmentation des niveaux d'acétylation de l'histone H3 et
H4 et des niveaux de méthylation de la lysine 4 sur H3 (H3-K4).
Le traitement avec les drogues hyperacetylating, comme 4-phenylbutyrate et butyrate de
sodium, induit une réactivation modeste, qui était synergique avec l'effet de 5-azadC.
Identifiant d'autres drogues avec un effet de réactivation sur FMR1, nous avons maintenant
traité trois lignes lymphoblastoïdes de cellules de FXS avec de l'acide valproic (VPA).
VPA est une drogue antiépileptique bien connue, également utilisée comme stabilisateur
d'humeur et dans la thérapie de migraine. Il est décrit comme inhibiteur des deacetylases
d'histone (HDACs) et probablement, comme agent déméthylant d'ADN.
Après traitement de VPA, le niveau de la réactivation transcriptionnelle du gène FMR1 est
avéré bas (autour 3%) et il n'y avait aucune évidence de la production de la protéine de
FMRP sur éponger occidental. Le CpGs de l'instigateur FMR1 n'était pas déméthylé
comme vu par l'ordonnancement de bisulfite. Après traitement de VPA, l'analyse
épigénétique montre : l'augmentation de l'acétylation H3 et H4 et de la méthylation H3-K4
nivelle ; légère diminution des niveaux de la méthylation H3-K9. Ces résultats confirment
l'effet hyperacetylating d'histone de VPA mais ne soutiennent pas son activité putative de
déméthylation d'ADN. Le rôle primaire du déméthylation d'ADN dans la réactivation du
gène FMR1 a été confirmé.
Nous reconnaissons l'aide financière de la base de Telethon (GGP06224), de la
concession de PRIN 2005 (n. 2005060575) et conquérons la concession fragile de base de
X à G.N.
4 & 5 avril 2008
Pharmacological reactivation of the FMR1 gene by sodium
valproate (vpa)
Fragile X syndrome (FXS) is the leading cause of inherited mental retardation, due to
expansion and subsequent methylation of the CGG sequence at the 5’ UTR of the FMR1
gene. We have previously demonstrated that treatment of FXS lymphoblastoid cell lines
with 5- azadeoxycitidine (5-azadC) reactivates the gene, through demethylation of the
CpGs of the promoter and increase in the acetylation levels of histone H3 and H4 and
methylation levels of lysine 4 on H3 (H3-K4).
Treatment with hyperacetylating drugs, like 4-phenylbutyrate and sodium butyrate, induced
a modest reactivation, which was synergistic with the effect of 5-azadC. In an attempt to
identifying other drugs with a reactivation effect on FMR1, we have now treated three FXS
lymphoblastoid cell lines with valproic acid (VPA).
VPA is a well-known antiepileptic drug, also used as a mood stabilizer and in migraine
therapy. It is described as an inhibitor of histone deacetylases (HDACs) and, possibly, as a
DNA demethylating agent.
After VPA treatment, the level of transcriptional reactivation of the FMR1 gene was found to
be low (around 3%) and there was no evidence of production of the FMRP protein on
Western blotting. The CpGs of the FMR1 promoter were not demethylated as seen by
bisulphite sequencing. After VPA treatment the epigenetic analysis showed: increase of H3
and H4 acetylation and H3-K4 methylation levels; slight decrease of H3-K9 methylation
levels. These results confirm the histone hyperacetylating effect of VPA but do not support
its putative DNA demethylation activity. The primary role of DNA demethylation in the
reactivation of the FMR1 gene was confirmed.
4 & 5 avril 2008
Reactivation farmacologica del gene FMR1 par sodio valpr (vpa)
El síndrome frágil de X (FXS) es la principal causa del retraso mental heredado, debido a
la extensión y la metilación siguiente del orden de CGG al 5' UTR del gene FMR1.
Anteriormente demostramos que el tratamiento de las líneas limfoblastoides de células de
FXS con del azadeoxyciti 5 (5-azadC) reactivara el gene, por el demethylation del CpGs
del instigador y el aumento de los niveles de acetilación del his H3 y de H4 y de los niveles
de metilación de la lisina 4 sobre H3 (H3-K4).
El tratamiento con las drogas hyperacetylating, como 4-phenylbuty y buty de sodio, induce
una reactivación modesta, que era sinérgica con el efecto de 5-azadC. Identificando otras
drogas con un efecto de reactivación sobre FMR1, ahora tratamos tres líneas
limfoblastoides de células de FXS con ácido valproic (VPA).
VPA es conocida una droga antiepiléptica bien, también utilizada como estabilizador de
humor y en la terapia de jaqueca. Se describe como inhibidor de los deacetylases de his
(HDACs) y probablemente, como agente desmetilando de ADN. Después de tratamiento
de VPA, el nivel de la reactivación transcriptionnelle del gene FMR1 se prueba bajo
(alrededor 3%) y no había ninguna evidencia de la producción de la proteína de FMRP
sobre limpiar occidental.
El CpGs del instigador FMR1 no era desmetilado como en vista de por la orden de pago
de bisulfito. Después de tratamiento de VPA, el análisis epigenético muestra: el aumento
de la acetilación H3 y H4 y de la metilación H3-K4 burbuja; ligera disminución de los
niveles de la metilación H3-K9.
Estos resultados confirman el efecto hyperacetylating de his de VPA pero no apoyan su
actividad supuesta de déméthylation de ADN. Se confirmó el papel primario del
déméthylation de ADN en la reactivación del gene FMR1.
Reconocen la ayuda financiera de la base de Telethon (GGP06224), de la concesión de
PRIN 2005 (n. 2005060575) y conquistan la concesión frágil básica de X a G.N.
4 & 5 avril 2008
La trajectoire atypique de l'attention fonctionnant dans le
syndrome X- fragile
Hanck J., Guy J., Bertone A. , Chaudhuri A. & Cornish K
McGill University, Montreal, Canada.
Le développement du processus de l'attention chez les enfants en bas âge avec le
syndrome X-fragile n'a pas été clairement tracé, délimité. En outre, le développement
différentiel des sous-composants distincts de l'attention dans l'enfance n'est pas également
entièrement compris.
L’objectif de cette étude est de dresser une carte du développement de l'attention chez les
enfants avec le syndrome X-fragile s'étendant de 3 à 11 ans afin de fournir des
informations importantes sur la trajectoire développementale de cette compétence
cognitive fondamentale. À cet effet, le traitement d'attention a été évalué par une batterie
automatisée de tâches dénommée : Amsterdam Neuropsychological Charge (ANT), qui a
évalué les capacités de focaliser l’attention sur la tâche, indépendamment de la distraction,
et pour empêcher des réponses inadéquates et non pertinentes. Les premiers résultats
indiquent que les enfants X-fragile montrent un profil retardé mais typique d'une attention
avec différentes forces et défis apparaissant à 7 à 8 ans. La commande inhibitrice et
l'attention focalisée semblent être différemment altérées comparée à la commande
d'attention et à l'attention focalisée, qui sont les qualifications le plus sévèrement affectées.
Après cette étape développementale (7-8 ans), tous les changements de profil d'attention
ont encore des temps de réaction augmentant dans certaines tâches.
Ces résultats
indiquent que l'exécution ne demeure pas statique avec l'âge mais qu’elle est dynamique.
En outre, bien que ces résultats soient préliminaires, ils fournissent des perspicacités
importantes à la trajectoire développementale du fonctionnement cognitif des jeunes
enfants X-fragile et accentuent la nécessité de focaliser des interventions spécifiques du
syndrome, dès que possible dans le développement d'un enfant.
4 & 5 avril 2008
The atypical trajectory of attentional functioning in Fragile X
Syndrome
The development of early attentional processing in young children with Fragile X Syndrome
has not been clearly delineated.
In addition, the differential development of distinct
subcomponents of attention in early childhood is also not fully understood.
The focus of the present study is to chart the development of attentional processing in
children with fragile X syndrome ranging from 3 to 11 years of age in order to provide
important information on the developmental trajectory of this fundamental cognitive skill. To
this end, attention processing was assessed by a novel computerized battery of tasks - the
Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) which assessed the ability to stay focused on
task, irrespective of distraction, and to inhibit inappropriate and irrelevant responses. Early
results indicate that fragile X children display a delayed but atypical attention profile with
different strengths and challenges appearing at 7 to 8 years old. Inhibitory control and
focused attention appears to be differentially impaired compared to attentional control and
focused attention, which are the most severely affected attention skills.
After this developmental stage (7-8 years), the attention profile changes again with reaction
times increasing across all tasks.
These findings indicate that performance does not
remain static with age but instead is dynamic.
Furthermore, although these results are preliminary they provide important insights to the
developmental trajectory of cognitive functioning in young fragile X children, and highlight
the need to focus syndrome specific interventions as early as possible in a child’s
development.
Congreso 2008 – TURIN (Italia)
4 - 5 abril 2008
La atípica trayectoria de atención en el Síndrome X Frágil
El desarrollo de la atención tratado precozmente entre los niños de corta edad con
síndrome x frágil no está claramente trazada. Además, el desarrollo diferencial de bajos
componentes distintos de la atención en la infancia no es comprendida.
El centro del presente estudio pretende elaborar una tarjeta del desarrollo de la atención
en los niños con el síndrome X- Frágil que se extiende de 3 a 11 años con el fin de
proporcionar información importante sobre la trayectoria del desarrollo de esta
competencia cognoscitiva fundamental.
A tal efecto, el tratamiento de atención fue evaluado por una batería automatizada de
tareas denominada: Amsterdam Neuropsychological Charge (ANT), que evaluó las
capacidades de concentrar la atención sobre la tarea, independientemente de la
distracción, y para impedir respuestas inadecuadas y no pertinentes. Los primeros
resultados indican que los niños X- Frágil muestran un perfil retrasado pero típico de una
atención con distintas fuerzas y retos que aparecen a 7 a 8 años. El inhibidor y la atención
concentrada parecen alterarse diferentemente comparando atención concentrada, que son
las calificaciones el lo más severamente posible afectadas.
Después de esta etapa de desarrollo (7-8 años), todos los cambios de perfil de atención
tienen aún tiempo de reacción que aumenta en algunas tareas. Estos resultados indican
que la ejecución no sigue siendo estática con la edad sino que es dinámica. Además
aunque estos resultados sean preliminares, proporcionan datos importantes a la
trayectoria de desarrollo del funcionamiento cognoscitivo de los niños X
Frágiles, y
acentúan la necesidad de concentrar intervenciones específicas del síndrome,
desarrollo de un niño.
en el
4 & 5 avril 2008
Une étude préliminaire de thérapie par la musique dans le
traitement des enfants avec un retard de développement
David Aldridge
University Witten Herdecke, Germany
Fond : La thérapie de musique a une histoire d'être employé dans le traitement des
enfants qui sont développemental retardés et a les avantages potentiels comme approche
intégratrice de traitement.
But : Pour évaluer quels changements se produisent chez les enfants avec un
développement retardé dès qu’ils sont traités avec la thérapie active de musique.
Méthodes : Une étude de croisement de musicothérapies les enfants qui ont un
développement retard. Douze patients ont été évalués, choisis et aléatoirement assignés
dans deux groupes de six enfants.
Chaque enfant a reçu la musicothérapie individuelle.
Ceci a constitué un groupe de
traitement et un groupe de traitement d'initiale non pour servir de commande d'attendreliste.
Le groupe de non-traitement a reçu la thérapie de musique après l'attente de trois mois,
alors que les enfants précédemment traités avaient une coupure de thérapie.
Les critères d'entrée étaient que les enfants devraient avoir 4,5-5 ans dans l'âge
chronologique, avec un âge développemental de 1,5-3,5 an.
L'évaluation principale était développementale selon des critères psychologiques et
fonctionnels (l'essai du Griffiths), et le musical.
Résultats : Les enfants dans le groupe initial de traitement changent plus que les enfants
sur la liste d'attente. De tels changements peuvent être démontrés à un niveau
d'importance clinique (p <0.05, Cohen’s d 1.7796). Quand le groupe de la liste d'attente
sont traités et puis examinés, les enfants nouvellement traités progressent dans leur
développement. Il y a une amélioration continue de l'audition et la parole, la coordination
oculo-manuelle, et l'interaction personnel-sociale.
Discussion : La thérapie de musique a un effet sur le rapport personnel, soulignant les
avantages positifs de l'écoute active et de l'exécution, et ceci place alternativement le
contexte pour le changement développemental. Une autre recherche sur les données a
indiqué
l'importance
développementaux.
coordination
de
la
coordination
oculo-manuelle
pour
les
changements
L'élément actif du jeu musical, qui exige la compétence de la
oculo-manuelle,
joue
un
rôle
significatif
dans
les
changements
développementaux pendant qu'ils se produisent dans le rapport musico-thérapeutique, et il
est un traitement psychosocial intégrateur approprié pour des enfants avec le syndrome Xfragile.
4 & 5 avril 2008
A pilot study of music therapy in the treatment of children with
developmental retardation
David Aldridge
University Witten Herdecke, Germany.
Background: Music therapy has a history of being used in the treatment of children who
are developmentally delayed and has potential benefits as an integrative treatment
approach.
Goal: To assess what changes occur in developmentally delayed children when treated
with active music therapy.
Methods:
A crossover study of music therapy for children who are developmentally
delayed. Twelve patients were assessed, selected and randomly allocated into two groups
of six children. Each child received individual music therapy. This formed a treatment group
and an initial non- treatment group to serve as a waiting-list control. The non-treatment
group received music therapy after waiting for three months, while the previously treated
children had a break from therapy. Entrance criteria were that children should be 4.5-5
years old in chronological age, with a developmental age of 1.5-3.5 years. The main
assessment was developmental according to psychological and functional criteria (the
Griffiths' test), and musical.
Results: The children in the initial treatment group change more than the children on the
waiting list. Such changes can be demonstrated at a level of clinical significance (p <0.05,
Cohen’s d 1.7796). When the waiting list group are treated and then tested, the newly
treated children catch up in their development. There is a continuing improvement in
hearing and speech, hand-eye co-ordination, and personal-social interaction.
Discussion: Music therapy has an effect on personal relationship, emphasising the
positive benefits of active listening and performing, and this in turn sets the context for
developmental change. A further investigation of the data revealed the importance of handeye co-ordination for developmental changes. The active element of musical playing, which
demands the skill of hand-eye co-ordination, plays a significant role in developmental
changes as they occur in the therapeutic musical relationship and is a suitable integrative
psycho-social treatment for children with fragile X syndrome.
Congreso 2008 – TURIN (Italia)
4 - 5 abril 2008
Un estudio preliminar de musicoterapia en el tratamiento de los
niños con un desarrollo retardado
David Aldridge
University Witten Herdecke, Germany.
Fondo
La musicoterapia tiene una historia de emplearse en el tratamiento de los niños que es
desarrollos retrasados y tiene las ventajas potenciales como enfoque integrador de
tratamiento. Para evaluar qué cambios se producen en los niños con un desarrollo
retrasado en cuanto se traten con la terapia activa de música. Un estudio de cruce de
musicothérapies los niños que tienen un desarrollo retraso. Se evaluó, elige y
aleatoriamente se asignó a doce pacientes en dos grupos de seis niños. Cada niño recibió
la musicothér individual. Esto constituyó un grupo de tratamiento y un grupo de tratamiento
de inicial no para servir de pedido de esperar -lista
Objetivo
Para evaluar qué cambios se producen en los niños con un desarrollo retrasado cuando
se traten con musicoterapia activa.
Métodos
Un estudio cruzado de musicoterapias los niños que tienen un retraso de desarrollo
Doce pacientes han sido evaluados, elegidos aleatoriamente y divididos en dos grupos de
seis niños. Cada niño recibió musicoterapia en un grupo mientras el otro grupo
permanecía en espera.
El grupo de no tratamiento ha recibido la musicoterapia después de esperar tres meses,
mientras que los niños anteriormente tratados tenían un corte de terapia. Los criterios de
entrada eran que los niños deberían tener 4,5-5 años de edad cronológica, con una edad
desarrollo de 1,5-3,5 año. La evaluación principal era de desarrollo según criterios
psicológicos y funcionales (la prueba del Griffiths), y el musical.
Resultados
Los niños en el grupo inicial de tratamiento cambian más que los niños en la lista de
espera. Tales cambios pueden demostrarse a un nivel de importancia clínico (p <0.05,
Cohen’s d 1.7796). Cuando el grupo de la lista de espera son tratados y después
examinados, progresan en su desarrollo. Hay una mejora continua de la audición y la
palabra, la coordinación oculo-manual y la interacción personal-social.
Debate
La terapia de música tiene un efecto sobre el informe personal, destacando las ventajas
positivas de la escucha activa y la ejecución, y esto coloca alternativamente el contexto
para el cambio développemental. Otra investigación sobre los datos indicó la importancia
de la coordinación manual oculo para los cambios développementaux. El elemento activo
del juego musical, que exige la competencia de la coordinación manual oculo, desempeña
un papel significativo en los cambios développementaux mientras que se producen en el
informe terapeútico musico, y ha un tratamiento psicosocial integrador conveniente para
niños con el síndrome X- Frágil.
4 & 5 avril 2008
Genetic counseling and molecular diagnosis of fragile X
syndrome in Spain
Tejada MI, Artigas J, De Diego Y, Fernandez I, Glover G, Guitart M, Martinez F,
Ramos F, and Milá M*
All authors belong to GIRMOGEN Association, a “Collaborative Research Group in
Genetic Mental Retardation”. SPAIN.
Contact address: Montserrat Milá
Servicio de Genética. Hospital Clinic. Barcelona-Spain. Ph.: 34 93 2275400
E-mail : [email protected]
Background
The Fragile X Syndrome (FXS) attention cover in Spain is unknown mainly due to the fact
that there isn’t a specialty of Clinical Genetics in Spain and, as a consequence, Spain lacks
organization in this field and so lacks registers of Genetic diseases, FXS included. The aim
of this work was to evaluate this situation.
Methods.
We reviewed the directories of the AEGH (Asociación Española de Genética Humana) and
EDDNAL (European Directory DNA laboratories) and detected 34 Centres that said they
worked on FXS. We then carried out a survey and sent it to the professionals responsible
for the laboratories and for the Genetic Counselling. The questionnaire was divided into two
main areas: Genetic Counselling and Molecular Diagnosis. In the first area, questions
covered the following aspects: the professional that conducts the consultation; if it is
addressed only for the Case Index or for the family; the number of consultations per year,
the reasons for the study and the reference specialist. In the second area, there were
questions to evaluate the methodology and quality of the molecular diagnosis, the written
report as well as the number of diagnosis per year.
Results
The response rate was 50% (17/34). In 15 Centres Genetic Counselling is conducted by
Geneticists and they care for the whole family. Median number of consultations per year is
200 being 3 to 60 of them for FXS positive cases o relatives. With regard to diagnosis,
median number of molecular tests per year is also 200 with a percentage of positive cases
about 1% (range 1-6). In total, we detected 1.232 FXS families with 1.536 FXS affected
males (1/14.500).
Conclusions
As the prevalence was estimated in Spain about 1/6000, this data represents an underdiagnosis of FXS in Spain. Furthermore, it has been detected a high variability in the
knowledge and detection of FXS among the different Autonomous Communities in Spain.
4 & 5 avril 2008
Famille et Intégration sociale
Évaluation des besoins des femmes x-fragile en Espagne
RUEDA JR (Univ. of the Basque Country), BRUN C (Univ. of Barcelona)
BRIGNANI E, GUZMAN J (Spanish Federation of Fragile X Syndrome Associations) and
TEJADA MI (Cruces Hospital, Barakaldo-Bizkaia)
Work of the GIRMOGEN Group funding
by the Work Ministry of the Spanish Government
Contact : Eduardo Brignani.
Barcelona – Spain.
E-mail: [email protected]
Objet
Un manque de données au sujet de l'impact et des besoins des femmes avec un
diagnostic de la pleine mutation (FM). La majeure partie de la recherche éditée sur le
syndrome X-fragile (FXS) a été principalement concentrée sur les hommes affectés.
Méthode
Nous avons exécuté un aperçu chez les parents des filles ou des femmes de FM, affiliés à
la fédération espagnole des associations de FXS.
Les parents ont répondu à un questionnaire qui a combiné des questions fermées et en
suspens. Celui-ci a été divisé en deux grands secteurs :
1) 18 questions ont satisfait les besoins spécifiques des femelles de FM, couvrant les
domaines suivants : apprentissage de l'intégration, l'appui psychologique,
l'intégration sociale, la santé, l'empêchement d'abus et les soucis ou les secteurs
de force perçus comme priorité.
2) des questions pour évaluer l'impact du diagnostic et le désordre chez les parents au
sujet de leurs besoins spécifiques. Nous présentons ici les résultats sur les besoins
des filles/femmes affectées, comme perçus par leurs parents.
Résultats
Le taux de réponse était de 82%. L'âge médiane des filles/femmes affectées était de 20.4
ans, s'étendent 4-39 ans. Un pourcentage approprié d'elles a eu des difficultés pour
exécuter les activités de vie quotidienne (difficultés : 6% graves, 44% légères, 24%
moyenne et 26% aucune).
Les parents ont considéré que l'intégration sociale est le secteur principal pour les filles et
les femmes.
L’infradiagnostic et le retard du diagnostic chez les filles/femmes affectées est mentionné
comme problème principal relié à la santé. Le diagnostic en retard empêche d’apporter un
véritable support préventif aux filles qui peuvent souvent souffrir de pressions et de
demandes difficiles à rencontrer pour elles, minant leur capacité de l'auto-estime et dans
ces cas, pouvant générer un état dépressif.
Les parents demandent aux administrations publiques de consacrer plus de ressources à
la couverture des besoins dans les secteurs prioritaires suivants: éducation, intégration
professionnelle et recherche.
Conclusions
La croyance prolongée que le syndrome X-fragile est un problème approprié seulement
chez les personnes masculines n'est pas confirmée par les résultats de notre étude. Les
besoins essentiels de filles/femmes affectées sont détectés sont dans des secteurs
suivants : intégration sociale et de travail, diagnostic et soutien précoce.
Congresso 2008 – TORINO (Italia)
4 & 5 avril 2008
Inserzione familiare e sociale
Valutazione dei bisogni delle donne X-fragile in Spagna
RUEDA JR (Univ. of the Basque Country), BRUN C (Univ. of Barcelona),
BRIGNANI E, GUZMAN J (Spanish Federation of Fragile X Syndrome Associations)
and TEJADA MI (Cruces Hospital, Barakaldo-Bizkaia).
Work of the GIRMOGEN Group funding by the Work Ministry of the Spanish
Government
Contact : Eduardo Brignani.
Víctor Catalá, 6-8, 2º,1ª; 08173 Sant Cugat del Vallès
34 93 589 86 98. E-mail: [email protected]
Soggetto
Una mancanza di dati sull’impatto e i bisogni delle donne con una diagnosi di piena
mutazione (FM), la maggior parte della ricerca sulla sindrome X-fragile (FXS) è stata finora
concentrata sulle caratteristiche maschili,
Metodo
Abbiamo realizzato una ricerca sui genitori di ragazze e donne FM, membri della
Federazione spagnola delle associazioni di FXS.
I genitori hanno risposto a un questionario diviso in due parti (risposte aperte):
1) 18 domande sui bisogni specifici delle femmine FM, riguardo ai seguenti settori :
integrazione, sostegno psicologico, salute, come evitare gli abusi e i problemi ...
2) Delle domande per valutare l’impatto della diagnosi e le conseguenze nei genitori
riguardo ai loro bisogni specifici. Presentiamo qui i risultati sui bisogni delle
ragazze/donne viste attraverso gli occhi dei loro genitori.
Risultati
La percentuale delle risposte era dell’82%. L'età media delle ragazze/donne era di 20.4
anni, l’età era dai 4-39 anni. Una percentuale importante a delle difficoltà per le attività
quotidiane (difficoltà : 6% gravi, 44% leggere, 24% medie e 26% nessuna).
I genitori hanno considerato che l’integraione sociale sia il settore principale per le ragazze.
Il ritardo della diagnosi è menzionato come uno dei problemi principali legati alla salute
perchè impedisce di portare un sostegno preventivo riguardo a delle ragazze che possono
spesso soffrire di pressioni e di domande difficili da risolvere. Queste difficoltà hanno delle
ripercussioni sulla loro stima personale e rischiano di generare uno stato depressivo.
I genitori chiedono alle strutture pubbliche di consacrare più risorse lla copertura dei
bisogni di tipo educativo, professionale (integrazione) e ricerca.
Conclusioni
La rappresentazione che la sindrome X-fragile sia un problema principalmente maschile
non è stato confermato nella nostra ricerca. I bisogni essenziali delle ragazze/donne X
fragile si ritrovano nei seguenti settori : integrazione sociale e lavoro, diagnosi e sostegno
precoce.
4 & 5 avril 2008
Family and Social Insertion
Needs assessment in fragile X women in Spain
RUEDA JR (Univ. of the Basque Country), BRUN C (Univ. of Barcelona),
BRIGNANI E, GUZMAN J (Spanish Federation of Fragile X Syndrome Associations)
and TEJADA MI (Cruces Hospital, Barakaldo-Bizkaia).
Work of the GIRMOGEN Group funding
by the Work Ministry of the Spanish Government
Eduardo Brignani.
Víctor Catalá, 6-8, 2º,1ª; 08173 Sant Cugat del Vallès
34 93 589 86 98. E-mail: [email protected]
Background
There is scarcity of data about the impact and needs of women with a diagnosis of full
mutation (FM). Most of the published research on Fragile X Syndrome (FXS) has been
mainly focused on affected males.
Methods.
We performed a survey in parents of FM girls or women, affiliated to the Spanish
Federation of FXS Associations. Parents answered a questionnaire which combined closed
and open questions, and that was divided in two big areas.
1st) 18 questions addressed specific needs of FM females, covering the following areas:
school integration, psychological support, social integration, health care, abuse prevention,
and main concerns or areas perceived as priority.
2nd) there were questions to evaluate the impact of the diagnosis and the disorder in
parents and relatives and about their specific needs. We present here the results on
affected female needs, as perceived by their parents.
Results
The response rate was 82%. Median age of affected females was 20.4 years, range 4-39
years. A relevant percentage of them had difficulties for performing daily life activities (24%
medium difficulties, 6% severe, 44% mild, and 26% no one). Parents considered that social
integration is the key area for the girls and women.
Infradiagnosis and late diagnosis of affected females is mentioned as a key problem related
with health care; late diagnosis prevents from early support to the girls, which can often
suffer pressures and demands difficult to cope with for them, undermining their self-esteem,
and in cases generating depression.
Parents demand public administrations to devote more resources to cover unmet
needs in the following priority areas: education, workplace integration and research.
Conclusions
The extended belief that FXS is a relevant problem only in male persons is not confirmed
by the results of our study.
Mayor detected unmet needs for affected females are in
following areas: social and labor integration, early diagnosis and early support.
4 & 5 avril 2008
Evaluation de la pragmatique chez les personnes X fragile,
comparaison avec les personnes trisomique 21, et TDA/H
Bussy G.(1,2), Curie A. (1,2), Delange K. (2), Roy M. (1),
Krifi-Papoz S. (1), des Portes V. (1,2)
(1) Service de neuropédiatrie, Hôpital Femmes-Mères-Enfants, Lyon;
(2) Institut des Sciences cognitives, CNRS UMR5230, Bron
La pragmatique est une des composantes du langage, et se définit comme la capacité à
communiquer.
Les personnes présentant un syndrome de l’X Fragile ont souvent de
bonnes compétences langagières, mais sont gênées par un trouble de la pragmatique.
Par ailleurs, il a été mis en évidence un déficit des capacités pragmatiques chez les
personnes TDA/H. Nous avons cherché à évaluer la pragmatique du langage chez les
personnes X fragiles (qui présentent une déficience intellectuelle et un TDA/H associé).
Afin d’établir si les troubles de la pragmatique rencontrés chez ces personnes étaient
secondaires au TDAH également observé dans le syndrome de l’X fragile, nous avons
utilisé deux groupes de comparaison : l’un formé de patients TDA/H (non déficients
intellectuels), l’autre de personnes trisomiques 21 (présentant également une déficience
intellectuelle, sans TDA/H associé).
Nous avons demandé aux parents de remplir le questionnaire Children’s Communication
Checklist (Bishop, 1998). Les échelles de Conners ainsi que les critères DSM-IV pour le
TDA/H ont également été établis pour chaque patient. Les différences entre les 3 groupes
ont été analysées à l’aide d’une ANOVA. Des tests non paramétriques (Kruskall et Wallis)
ont également été réalisés.
Nous avons pu mettre en évidence une différence significative entre les sujets non
déficients et les sujets déficients pour l’indice de production langagière.
Par ailleurs,
l’indice pragmatique de la CCC des patients X-Fragile est significativement différent de
celui des TDAH, alors que la différence n’est pas significative avec les personnes
trisomiques. Cependant, un trouble de la pragmatique existe chez 80% des patients Xfragile, alors qu’il n’est présent que chez 40% des sujets trisomiques.
Les personnes X-fragile présentent donc des troubles de la pragmatique contrairement aux
sujets TDAH et dans une moindre mesure aux sujets trisomiques. Ceux-ci semblent donc
bien être spécifiques du syndrome de l’X-fragile et non dépendant du TDAH.
Congress 2008 – TURIN (Italy)
April 4 & 5, 2008
Evaluation of the pragmatic with Fragile X persons, in
comparison with Down syndrome, and ADHD persons
(1) Neuropédiatric Service, Hôpital Femmes-Mères-Enfants, Lyon;
(2) Institute of cognitive Sciences, CNRS UMR5230, Bron
Pragmatic is one of the speech components and is defined as a capacity to communicate.
Persons with Fragile X syndrome usually have good speech abilities but are hindered by a
disorder in pragmatic. Besides a deficiency in pragmatical abalities has been emphasized
with ADHD persons.
We have tried to evaluate the speech pragmatic with Fragile X
persons (who present both intellectual deficiencies and an associated ADHD) . In order to
determine if troubles in the pragmatic encountered with these persons were derived from
ADHD that is also present in Fragile X, we have used two control groups : one with ADHD
patients (non intellectually impaired), another with Down syndrome persons (intellectually
impaired but without associated ADHD).
We ask parents to fill the questionnaire Children’s Communication Checklist (Bishop, 1998).
Conners scales as well as DSM-IV criteria for ADHD have also been set up for each
patient. Differences between the three groups have been analyzed with an ANOVA. Non
parametrical tests (Kruskall and Wallis) have also been conducted.
We were able to emphasize a significant difference between non impaired and impaired
subjects as to the speech production index. Moreover the CCC pragmatic index of Fragile
X patients is significantly different from the one of ADHD patients, whereas the difference is
not significant with trisomic persons. However a pragmatic disorder is present within 80 %
of fragile x patients, while within only 40 % of Down syndrome subjects.
Fragile X persons show pragmatic disorders contrary to ADHD subjects and show them
less than Down syndrome subjects.
Those troubles seem to be specific to Fragile X
syndrome and not dependant from ADHD
4 & 5 aprile 2008
Evaluación del pragmática en las personas X frágiles,
comparación con las personas trisómico 21, y TDA/H
(1) Service de neuropédiatrie, Hôpital Femmes-Mères-Enfants, Lyon (servizio di
neuropediatria, Ospedale Donna-madre-Figli, Lyon-Francia);
(Istituto di Scienze Cognitive, Bron)
La pragmatica é una delle componenti del linguaggio e si definisce come la capacità di
comunicare. Le persone presentanti una sindrome X fragile hanno spesso delle buone
competenze del linguaggio ma presentano una difficoltà di pragmatica. D’altro canto nelle
persone presentanti un TDA/H é stato messa in evidenza una deficienza delle capacità
pragmatiche. Abbiamo cercato di valutare la pragmatica del linguaggio nelle persone X
fragile (presentanti una deficienza intelletuale e un TDA/H associati). Per stabilire se le
difficoltà di pragmatica riscontrate in queste persone erano secondarie al TDAH
ugualmente riscontrato nell’X Fragile, abbiamo utilizzato due gruppi di paragone : uno
formato da pazienti TDA/H (senza deficienza mentale), e l’altro da persone presentanti una
trisomia 21 (presentanti una deficienza mentale, senza TDA/H associata).
Abbimo chiesto ai genitori di completare il questionario Children’s Communication Checklist
(Bishop, 1998). Le graduatorie di Conners e i criteri DSM-IV per il TDA/H sono stati stabiliti
per ogni paziente. Le differenze tra i gruppi sono state analizzate su base di un ANOVA.
Dei tests non parametrici (Kruskall et Wallis) sono stati ugualmente realizzati.
Abbiamo potuto mettere in evidenza una differenza significativa tra i soggetti presentanti o
meno una deficienza per l’indice di produzione del linguaggio. L’indice pragmatico della
CCC dei pazienti X-Fragile é significativamente diverso da quello dei TDAH, mentre questa
differenza non é significativa per le persone con trisomia. Nonostante cio’ un problema di
pragmatica é riscontrato nell’80% dei pazienti X-Fragile, mentre é presente solo nel 40%
dei pazienti con trisomia.
Contrariamente ai soggetti TDAH, le persone X-fragile presentano quindi delle difficoltà
della pragmatica, queste difficoltà sono presenti in misura minore nei soggetti con trisomia.
Queste difficoltà sembrano quindi essere specifiche della sindrome l’X-Fragile e non essere
dipendenti dal TDAH.
4 & 5 aprile 2008
Valutazione del pragmatico alle persone x fragili, raffronto con
le persone trisomique 21, e TDA/H.
(1) Service de neuropédiatrie, Hôpital Femmes-Mères-Enfants, Lyon (servizio di
neuropediatria, Ospedale Donna-madre-Figli, Lyon-Francia);
(Istituto di Scienze Cognitive, Bron)
La pragmatica é una delle componenti del linguaggio e si definisce come la capacità di
comunicare. Le persone presentanti una sindrome X fragile hanno spesso delle buone
competenze del linguaggio ma presentano una difficoltà di pragmatica. D’altro canto nelle
persone presentanti un TDA/H é stato messa in evidenza una deficienza delle capacità
pragmatiche. Abbiamo cercato di valutare la pragmatica del linguaggio nelle persone X
fragile (presentanti una deficienza intelletuale e un TDA/H associati). Per stabilire se le difficoltà
di pragmatica riscontrate in queste persone erano secondarie al TDAH ugualmente
riscontrato nell’X Fragile, abbiamo utilizzato due gruppi di paragone : uno formato da
pazienti TDA/H (senza deficienza mentale), e l’altro da persone presentanti una trisomia 21
(presentanti una deficienza mentale, senza TDA/H associata).
Abbimo chiesto ai genitori di completare il questionario Children’s Communication Checklist
(Bishop, 1998). Le graduatorie di Conners e i criteri DSM-IV per il TDA/H sono stati stabiliti
per ogni paziente. Le differenze tra i gruppi sono state analizzate su base di un ANOVA.
Dei tests non parametrici (Kruskall et Wallis) sono stati ugualmente realizzati.
Abbiamo potuto mettere in evidenza una differenza significativa tra i soggetti presentanti o
meno una deficienza per l’indice di produzione del linguaggio. L’indice pragmatico della
CCC dei pazienti X-Fragile é significativamente diverso da quello dei TDAH, mentre questa
differenza non é significativa per le persone con trisomia. Nonostante cio’ un problema di
pragmatica é riscontrato nell’80% dei pazienti X-Fragile, mentre é presente solo nel 40%
dei pazienti con trisomia.
Contrariamente ai soggetti TDAH, le persone X-fragile presentano quindi delle difficoltà
della pragmatica, queste difficoltà sono presenti in misura minore nei soggetti con trisomia.
Queste difficoltà sembrano quindi essere specifiche della sindrome l’X-Fragile e non essere
dipendenti dal TDAH.
4 & 5 avril 2008
Le rapport génétique, la communication des résultats et du
conseil génétique dans le syndrome X fragile : une enquête
réalisée aux familles espagnoles
Vallejo G *., Padilla N., Centenera A., Machicado J. Asociación SXF Madrid
[email protected]
OBJECTIF
Connaître le degré de satisfaction des patients avec le Syndrome X Fragile (SXF) au sujet
de l'attention socio-sanitaire reçue pendant l'étude génétique, la communication du
diagnostic et des contenus et rédaction du dossier ainsi que du service proportionné dans
le conseil génétique familiar, il permettra de nous approcher d'une forme plus réelle à la
situation des Centres de Génétique et sans doute, il peut aider à améliorer d'une forme
intégrale la qualité des épreuves génétiques qui sont utilisées en ce Syndrome.
MÉTHODOLOGIE
Une enquête totalement confidentielle est réalisée aux familles Espagnoles appartenant à
différentes Associations SXF avec l'objectif principal de connaître :
√
l'Information proportionnée dans le rapport génétique concernant
Le type d'étude; les techniques utilisées; le diagnostic proportionné; le nombre d'allèles; le
nombre de répétitions détectées. Réalisées dans un service médical public ou privé.
√
La qualité de l'attention socio-sanitaire prêtée préalablement et
pendant la communication de l'épreuve diagnostique, évalués à partir
des paramètres suivants :
Le professionnel qui sollicite l'analyse; combien de temps s'écoule jusqu'à ce que les
résultats sont offerts; l'information facilitée sur le SXF une fois le diagnostic posé; les
complications pour réaliser les analyses; les défauts dans la communication des résultats;
les professionnels qui sont intervenus.
√
l'Aide offerte aux parents en conseil génétique
Le type d'information proportionnée à la famille;
nombre de rencontres effectuées;
professionnels qui ont participé aux rencontres familiales; d'autres membres de la famille
qui ont été diagnostiqués et qui par la suite, ils ont reçu un appui psychologique; des
complications pour réaliser les analyses au reste de la famille.
RÉSULTATS
1. Casuistique : 56 réponses appartenant à 41 groupes familiers originaires des
Communautés Autonomes : L'Andalousie, l'Aragon, les Asturies, la Castille Léon, la
Catalogne, Madrid, l'Estrémadure et la Navarre, ils se regroupent selon le diagnostic
génétique chez 39 personnes avec une mutation complète, 16 porteuses (prémutations)
et 1 mosaïque. Les épreuves génétiques ont été réalisées chez le 86 % des interrogés
dans des centres publics.
2. Une absence répandue de protocole unitaire est vérifié dans l'élaboration des
dossiers génétiques (1), ainsi que des défauts importants dans ses contenus; après
avoir approfondi sur le type d'information que contiennent les dossiers, 25 % des
enquêtes rapportent que le caryotype a été la technique unique utilisée, et il est à
remarquer que dans le 42 % des cas le temps dáttente pour les résultats a été entre
plus de 4 mois et 1 an.
3. La communication des résultats a été considérée comme bonne dans le 56 % des
cas bien que curieusement 68 % des enquêtés considèrent que l'information
proportionnée aux parents oscille entre très mauvaise et médiocre. Le papier du
neurologue est remarqué à l'heure de solliciter l'étude moléculaire de lÁDNN et(ou) à
l'heure de communiquer le diagnostic génétique et à 29 % des cas l'étude a été
réalisée à la demande de la propre famille. La communication des résultats, dans le 14
% des cas, a été réalisée avec un appui pluridisciplinaire.
4. Dans le conseil génétique se constate également une manque de protocole unitaire
dans sa réalisation (2); dans le type d'information facilitée aux parents en général elle
fût incomplète et insuffisante; dans aucun a été offert une aide psychologique;
seulement le 11 % fût informé de l'existence d'associations pour les familles X-fragile;
dans la totalité des cas (100%), il y a seulement eu une seule rencontre diagnostique;
on a comptabilisé que, après avoir reçu le premier diagnostic Syndrome X-fragile chez
les 41 familles évaluées, ont été diagnostiqué par la suite encore 119 membres de la
famille avec une mutation complète ou des prémutations.
CONCLUSIONS
L'évaluation des résultats signale lesquels sont les points faibles: information insuffisante,
dépourvue de clarté et d'uniformité dans le dossier génétique; la communication et
l'explication du diagnostic n'a pas existé dans plusieurs occasions et dans les autres, il a
été expliqué mais de façon peu comprensible et peu claire pour les familles et le conseil
génétique a été très déficient ou inexistant dans des différents cas.
Pour améliorer l'information sur le diagnostic et la communication aux patients présentant
le syndrome X-fragile, il est fondamentale que les Centres Diagnostics commencent à
travailler avec des protocoles standardisés ainsi que avec des guides pour les bonnes
pratiques concernant les analyses moléculaires dans SXF ainsi que suivre les
recommandations internationales pour le conseil génétique relatif à ces épreuves (2, 3).
4 & 5 avril 2008
El informe genético, comunicación de la prueba y el consejo
genetico en el síndrome x frágil: encuesta realizada a las
familias españolas
Vallejo G *, Padilla N., Centenera A., Machicado J.
Asociación SXF Madrid
[email protected]
INTRODUCCIÓN
Conocer el grado de satisfacción de los pacientes con Síndrome X Frágil (SXF) respecto a
la atención sociosanitaria recibida durante el estudio genético, comunicación del
diagnóstico y contenidos del informe así como el servicio proporcionado en el consejo
genético familiar permitirá aproximarnos de una forma más real a la situación de los
Centros de Genética y sin duda, puede ayudar a mejorar de forma integral la calidad de
las pruebas genéticas que se utilizan en este Síndrome.
MÉTODOS
Se realiza una encuesta totalmente confidencial a las familias Españolas pertenecientes a
diferentes Asociaciones SXF con el objetivo principal de conocer cómo fue:
•
La información proporcionada en el informe genético:
Tipo de estudio, técnicas utilizadas, diagnóstico proporcionado, número de alelos, número
de repeticiones detectadas, realizadas en servicio médico público o privado.
•
La calidad de la atención sociosanitaria prestada previa y durante la
comunicación de la prueba diagnostica:
Profesional que solicita el análisis, cuanto tiempo transcurre hasta que recibe el resultado,
información facilitada sobre el SXF, complicaciones para realizar los análisis, deficiencias
en la comunicación de la prueba, profesionales que intervinieron.
•
La ayuda ofrecida a las familiares en el consejo genético:
Tipo de información proporcionada a la familia, número de entrevistas realizadas,
profesionales
que
participaron
en
la
entrevista
familiar,
familiares
que
fueron
diagnosticados y que posteriormente, recibieron apoyo psicológico, complicaciones para
realizar los análisis a los familiares.
RESULTADOS
Muestra analizada: se procesan 56 respuestas pertenecientes a 41 grupos familiares
procedentes de las siguientes Comunidades Autonómicas: Andalucía, Aragón, Asturias,
Castilla León, Cataluña, Madrid, Extremadura y Navarra, se agrupan según el diagnostico
genético en 39 personas con mutación completa, 16 portadoras y 1 mosaico. Las pruebas
genéticas fueron realizadas en el 86% de los encuestados en centros públicos.
Se comprueba la falta generalizada de protocolo en la elaboración de los informes
genéticos (1), así como importantes deficiencias en sus contenidos, se profundizará
detenidamente que tipo de información contienen los informes, el 25% de las encuestas
refieren que el cariotipo fue la única técnica utilizada, es llamativo que en el 42% de los
casos se demoraron mas de 4 meses o hasta 1 año en la emisión del resultado.
La comunicación de la prueba fue considerada como buena para el 56% de los casos
aunque curiosamente el 68% de las encuestas consideran que la información
proporcionada a los padres fue de pésima a regular. Destaca el papel del neurólogo a la
hora de solicitar la prueba y/o comunicar el diagnóstico genético y en el 29% de los casos
la prueba se realizó a petición del propio familiar. La comunicación del resultado en el 14%
de los casos fue realizada con apoyo multidisciplinar.
Consejo genético se constata la falta de protocolo en su realización (2), se profundizará
detenidamente en el tipo de información facilitada a los familiares aunque de forma
generalizada esta fue incompleta e insuficiente, en ningún caso se presto ayuda
psicológica, solo en un 11% se informa de la existencia de asociaciones para las familias
XF, en el 100% de casos sólo hubo una única entrevista, se ha contabilizado que tras
recibir el primer diagnóstico SXF en las 41 familias valoradas, se diagnosticaron
posteriormente 119 familiares más con mutación completa o portadoras.
CONCLUSIONES
La encuesta pone de manifiesto cuales son los puntos débiles del informe genético
y el consejo genético, destacan la escasa información, falta de claridad y
uniformidad en el informe genético, la comunicación y explicación del diagnostico
no ha existido en muchas las ocasiones y en otras ha sido explicado pero no se ha
comprendido con claridad por las familias y el consejo genético ha sido muy
deficiente o inexistente muchos casos.
Para mejorar la información del diagnostico y la comunicación a los pacientes SXF
es fundamental que desde los Centros Diagnósticos se comience a trabajar con
protocolos estandarizados o guías para las buenas practicas de análisis
moleculares en SXF así como seguir las recomendaciones Internacionales para el
consejo genético relacionado con estas pruebas (2, 3).
1. Draft Best Practice Guidelines for Molecular Analysis in Fragile X Syndrome European
Molecular Quality network, 2006.
2. Recommendations for genetic counselling related to genetic testing (Draft 2) Eurogentest.
www.eurogentest.org
3. “Asegurar la equidad para el acceso al diagnóstico, a los tratamientos y a la atención”. Plan
Nacional Francés para las Enfermedades Raras 2005 – 2008. Ministère de la santé et de la
protection sociale. 2004
Congresso 2008 – TORINO (Italie)
4 & 5 aprile 2008
Il reso conto genetico, la comunicazione dei risultati e del
consiglio genetico nella sindrome X fragile : un ricerca
realizzata con le famiglie spagnole
Vallejo G *., Padilla N., Centenera A., Machicado J. Asociación SXF Madrid
gv al le jode t or r e s@gm ai l. com
OBIETTIVO
Conoscere il livello di soddisfazione dei pazienti X Fragile (SXF) riguardo l’attenzione
sociale e sanitaria ricevuta durante la ricerca genetica, la comunicazione della diagnosi e il
consiglio genetico familiare per permettere di avvicinarci il più possibile ai Centri di
Genetica. Questo permetterà di migliorare la qualità delle prove genetiche utilizzate per
questa sindrome.
METODOLOGIA
Una ricerca confidenziale è stata realizzata con delle famiglie spagnole appartenenti a
varie associazioni SFX con lo scopo principale di conoscere :
√
l'Informazione nel reso conto genetico riguardo a :
Il tipo di studi, le tecniche utilizzate, la diagnosi,.... realizzate in un servizio medico
pubblico o privato.
√
La qualità dell’attenzione sociale e sanitaria priòa e durante la comunicazione
della diagnosi ( su base dei seguenti parametri) :
Il professionista che richiede l’analisi, la durata tra il tempo dell’esame e suoi risultati,
l’informazione specifica sull’SXF; le complicazioni per realizzare le analisi, le mancanze
nella comunicazione dei risultati ...
√
l'Aiuto offerto ai genitori durante il consiglio genetico
Il tipo di informazione fornito, il numero di incontri, i professionisti che hanno partecipato
agli incontri familiari, gli altri membri della famiglia che hanno ricevuto una diagnosi e
che hanno avuto in seguito un supporto psicologico, delle complicazioni per analizzare
il resto della famiglia .
RISULTATI
√
Casistica : 56 risposte provenivano da 41 gruppi familiari originari delle
Comunità autonome :Andalousia, Aragon, Asturie, Castille Léon, Catalogna,
Madrid, l'Estrémadura e la Navarra. Si raggruppano secondo la diagnosi
genetica in 39 persone con una mutazione genetica completa,
16 vettori
(premutazioni) e 1 mosaico. Le prove genetiche sono state realizzate per l’86 %
in centri pubblici.
√
Un’assenza ripetuta di protocollo unitario è verificato nell’elaborazione dei
dossier genetici (1), come pure delle mancanze importanti nei contenuti. Dopo
aver approfondito il tipo di informazioni contenute nei dossiers, 25 % delle
ricerche fanno stato che il cariotipo sia stato l’unica tecnica utilizzata, c’è da
notare che in 42 % dei casi il tempo di attesa per ottenere i risultati sia stato tra
più di 4 mesi e un anno.
√
La comunicazione dei risultati è stata considerata come buona in 56 % dei
casi anche se curiosamente 68 % delle persone intervistate considerano che la
qualità dell’informazione oscilli tra cattiva e mediocre. Il documento del
neurologo è notato nel momento in cui bisogna ricorrere allo studio molecolare
del ADNN e-o nel momento di annunciare la diagnosi genetica. Per 29 % dei
casi la ricerca è stata realizzata in seguito alla richiesta dei familiari, la
comunicazione dei risultati è stata realizzata con un sostegno multidisciplinare.
Nel consiglio genetico si constata una mancanza di protocollo unitario nella sua
realizzazione (2); riguardo alle informazioni ai genitori. Sono considerate incomplete e
insufficienti, nessun aiuto psicologico è stato offerto, soltanto l’11 % è stato informato
dell’esistenza di associazioni per le famiglie X-fragile; nella totalità dei casi (100%), c’è
stato un solo incontro di diagnosi. Si è contato che seguito a una prima diagnosi di
Sindrome X-fragile sulle 41 famiglie, altri 119 membri di una stessa famiglia siano stati
diagnosticati con una mutazione completa o delle premutazioni.
CONCLUSIONI
La valutazione dei risultati segnala i punti deboli : informazione insufficiente, mancanza di
chiarezza e di uniformità nella cartella della diagnosi, la mancanza o la poca chiarezza
nella comunicazione e la spiegazione della diagnosi. Il consiglio genetico appare mancante
o inesistente in molti casi.
Per migliorare l’informazione sulla diagnosi e la comunicazione ai pazienti X-fragile, appare
fondamentale che i centri di diagnosi comincino a lavorare con dei protocolli standardizzati,
con dei manuali e delle raccomandazioni internazionali (2,3) riguardo alle analisi molecolari
nella SXF.
1. Draft Best Practice Guidelines for Molecular Analysis in Fragile X Syndrome European
Molecular Quality network, 2006.
2. Recommendations for genetic counselling related to genetic testing (Draft 2) Eurogentest.
www.eurogentest.org
3. “Asegurar la equidad para el acceso al diagnóstico, a los tratamientos y a la atención”. Plan
Nacional Francés para las Enfermedades Raras 2005 – 2008. Ministère de la santé et de la
protection sociale.
4 & 5 avril 2008
Caractéristiques cliniques de la prémutation et de la zone grise
dans lénfance
Ferrando Lucas MªT( * ,a) Martorell Sampol L,( **), Póo Argüelles P(*)
López Sala, A (*), Sans Fito A(*), Campistol Plana J(*)
(*) Departement of Neurology. (**) Departement of Genetics.
(a)Departement of Pediatrics. Division neurodevelopmental Disorders.
Hospital Quirón MADRID - (X fragile syndrome of Madrid. X fragile Europe)
[email protected]
& [email protected]
Le nombre de répétitions CGG définit l'état de prémutation ou de mutation complète dans
le syndrome X fragile. Dans l'enfance, la mutation complète a un phénotype physique et
cognitivo- comportemental caractéristique. Les adultes porteurs de la prémutation peuvent
développer un syndrome neurodégénératif progressif.
Bien que les caractéristiques
cliniques des prémutations et de la zone grise dans l'enfance soient moins connues,
l'expérience clinique et les rapports de cas suggèrent que des enfants avec des
prémutations et des allèles dans la zone grise de la prémutation peuvent avoir des
caractéristiques cliniques semblables à ceux avec la mutation complète.
Nous présentons une série clinique de 13 enfants (9 garçons, 4 filles) nés entre 1989 et
2000. Première donnée dálarme : le retard global de développement avec un retard de la
marche et du langage dans tous les cas, avec une incidence particulière sur les
performances langagières, aussi bien que des troubles du comportement et des désordres
de communication.
Les antécédents familiers du syndrome X-fragile non connus dans aucun des cas.
Phénotype physique FXS
chez un des enfants.
Phénotype cognitif- comportemental
suggestif de mutation complète FXS chez tous les enfants. Quotient intellectuel normal
dans un cas et retard sévère dans un autre. Le reste des enfants montre un retard léger ou
une intelligence limite.
Épilepsie dans deux patients avec des crises rebelles au traitement et absence de langage
dans une fille. Des paroxysmes épileptoïdes sans crise clinique dans deux des cas.
Le taux de répétitions CGG entre 46 et 53 dans cette série clinique. Dans l'étude de
famille de ces enfants, l'allèle en zone grise a été porté par la mère dans douze cas et par
le père dans un cas.
Tous les enfants ont reçu la zone grise d'une façon stable.
Le profil de Neurocognitif inclut une exécution lente de tâches; des désordres dans la
production de discours et du langage: l'articulation, la compréhension, la syntaxe et la
pragmatique; dyscalculie spatiale, dysgraphie et troubles dans les tâches visuo-spatiales.
Désordres dans la dénomination : anomia, et des désordres dans la lecture, avec absence
de performances en langage écrit dans certains cas.
À la neuro image MRI : réduction du vermis cérébelleux dans deux cas; des hyperintensités parieto-occipitales dans un cas et élargissement d'espaces périvasculaires dans
un autre.
Le Syndrome X fragile est une maladie multisystémique, héréditaire, génétique qui est
produite par la mutation d'un gène (FMR1) dont les caractéristiques cliniques sont d'une
très large variation, donc nous pourrions parler d'un spectre clinique des enfants affectés.
Ce spectre est défini par une sévérité diverse dáffectations neurologiques, du cognitif et
du phénotype comportemental. Chez les enfants qui son porteurs de prémutation et de la
zone grise, il reste toujours la possibilité que certains d'entre eux se comporteront
cliniquement comme des mutations complètes. Il est nécessaire prévoir des études pour
confirmer notre impression que la zone grise de la prémutation dans le syndrome X-fragile
peut être associé à des troubles
phénotype dans ces cas.
du développement et établir la relation génotype -
4 & 5 avril 2008
Clinical features in childrens with fragile x premutation and gray
zone
Ferrando Lucas MªT( * ,a) Martorell Sampol L,( **), Póo Argüelles P(*)
López Sala, A (*), Sans Fito A(*), Campistol Plana J(*)
(*) Departement of Neurology. (**) Departement of Genetics.
(a)Departement of Pediatrics. Division neurodevelopmental Disorders.
Hospital Quirón MADRID - (X fragile syndrome of Madrid. X fragile Europe)
The number of repeats CGG defines the state of premutation or full mutation in fragile X
syndrome. In childhood, full mutation has a characteristic behavioural and physical
phenotype. In the adult carriers of the premutation can develop a progressive
neurodegenerative syndrome. Although the clinical characteristics of the premutations and
gray zone in the childhood are less well-known, clinical experience and case reports
suggest that child with premutation and gray zone alleles may have similar clinical features
than those with the full mutation.
We are reporting a clinical series of 13 children (9 boys, 4 girls) born between 1989 and
2000. First alarm data: global retardation of development with a delay in the acquisition of
the capacity to walk and of language in all cases with a particular incidence on language
capacity, as well as behavioural and communication disorders.
Family antecedents of XFS not known of any of the children.
Physical phenotype FXS present in one of the cases. Cognitive-behavioral phenotype
suggestive of full mutation FXS in all cases. Average to normal intelligence in one case
only, and severe retardation in another. The rest of the children shows slight retardation or
limit intelligence.
Epilepsy in two patients with crisis of rebellion against treatment, and absence of language
in one girl. Epileptoid paroxysm without clinical crisis in two of the cases.
Rank of CGG repetitions between 46 and 53 in this clinica series. In the family study of this
children, the gray zone allele was carried by the mother, in twuelve cases et fhater in one
case. The children have received the gray zone in a stable way.
Neurocognitive profile includes slow execution of tasks ; disorders in speech production
and language : articulation, comprehension, syntactic and pragmatics ; spatial dyscalculia,
dysgraphia and impairments in visual- spatial tasks. Disorders in denomination : anomia,
and disorders in reading, with absence of reading i same cases.
In neuroimagin MRI: reduction in cerebellar vermis in two cases; hyperintensities in both
parietal lobes in one cases and enlargement of perivascular spaces in another case.
The Fragile X Syndrome is a multisystemic, hereditary, genetic illness which is produced by
the mutation of a gene (FMR1) The clinical characteristics of which are of a very wide
range, so we might speak of a clinical spectrum of the people affected. This spectrum is
defined by the diverse severity of neurological, cognition and behavioral phenotype. In the
children who carry the premutation and the gray zone, the possibility still remains that some
of them will behave clinically as if complete mutations existed. Larger independent samples
is required to confirm our impression that gray zone fragile X may be associated with
important developmental disabilities And to establish the genotype - phenotype relation in
ill childhood patients with premutation and gray zone.
4 & 5 avril 2008
Les actions de soutien aux familles face au diagnostic du
syndrome X fragile
Association Catalane du Syndrome Fragile x Syndrome
Barcelona – Spain
[email protected]
Objectif : fournir le soutien aux familles récemment diagnostiquées
Situation de la famille : La famille connaît un statut d'anxiété, confusion, culpabilité et
vulnérabilité emotionelle provenant du manque d'un diagnostic exacte ajouté à la pauvre
connaissance sur le Syndrome X Fragile.
Quand les familles reçoivent le diagnostic, on ne leur donne pas l'opportunité d'exposer
leurs doutes et besoins.
L'impact du diagnostic
crée une crise existentielle profonde qui affecte des états
émotionnels, économiques, professionnels et sociaux aux niveaux de la famille et de
l'individu
Actions : l'Association réalise les actions suivantes :
√
Pourvoir de renseignements et de campagnes de conscience dans les centres
diagnostiques : visites spécifiques au personnel des centres diagnostiques. Ces visites
ciblent
sensibiliser sur les besoins de la famille au moment de la réception du l
diagnostic, la disposition de brochures d'information et de prospectus pour rendre aux
familles, les renseignements sur l'Association et les trajets pour l'approcher.
√
Contact personnel : Quand une famille a les premiers contacts avec l'Association, le
président leur téléphone et un nouveau groupe de famille est enregistré, en incluant
toutes les données pertinentes et en déterminant les besoins les plus urgents de cette
famille.
√
Visites scolaires : Généralement, les enseignants et le personnel scolaire n'ont aucune
connaissance sur le Syndrome X Fragile et manquent donc dúne prise en charge
spécifique ou de l'apprentissage des signes pour ces enfants. Un thérapeute
Ocupationel de l'Association visite l'école et leur fournit des stratégies d'apprentissage
nécessaires sur la demande et l'autorisation des famillas.
√
Soutien psychologique : un psychologue spécialisé offre la psychothérapie aux familles
pour réexpédier la crise existentielle et lancer le développement positif pour la famille,
les individus et pour l'enfant.
√
Groupes de soutien réciproques : les réunions mensuelles pour offrir le soutien
émotionnel, concevoir de meilleures stratégies éducatives et insister dévant
l'administration
Résultats : On a aidé huit nouvelles familles depuis le début de cette stratégie d'action
Conclusions : ce projet contribue à une résolution positive de la crise existentielle et aide
des familles à récupérer le chemin pour chercher une meilleure qualité de la vie.
4 & 5 avril 2008
Support actions to families and the diagnosis
Catalan Fragile x Syndrome Association
Barcelona – Spain
[email protected]
Objective: To provide support to recently diagnosed families
Family situation:
A family experiences a status of anxiety, confusion, guilt and emocional vulnerability
resulting from a lack of an accurate diagnosis together with poor knowledge on Fragile X
Syndrome.
When families receive the diagnosis, they are not given an opportunity to put forward their
doubts and needs.
The impact of the diagnosis originates a deep existential crisis which affects emotional,
economic, professional and social states at the individual and family levels.
Actions: The Association carries out the following actions:
Provision of information and awareness campaigns in diagnostic centres: specific visits to
the diagnostic centre staff. These visits are aimed at raising their conscience over the
family needs at the time of receiving the diagnosis, provision of information brochures and
leaflets to hand over to families, information on the Association and routes of access to it.
Personal contact: When the family first contacts the Association, the president phones
them and a new family group is registered, including all relevant data and determining the
most pressing needs of the family.
School visits: Generally, teachers and school staff have no knowledge on Fragile X
Syndrome and therefore lack specific treatment or learning cues for these children. An
occupational therapist from the Association visits the school and provides them with proper
learning strategies upon request and authorization from the families.
Psychological support: A specialized psychologist offers psychotherapy to families to
readdress the existential crisis and initiate positive development for the family, the
individuals and for the child.
Mutual support groups: Monthly meetings to offer emotional support, design better
educational strategies and stress management.
Results:
Eight new families have been assisted since the start of this action strategy.
Conclusions:
The above contributes to a positive resolution of the existential crisis and helps families
recover the drive to search for a better quality of life.
4 & 5 avril 2008
Le syndrome X fragile à travers les perceptions dún forum de
familles et de professionnels
Sánchez Azcárate B (1), Valentini K (1), Rey Gallego R (1), Montero Parras V (1),
Corroto Martín V (1), Martínez Zamudio Mª G (1), Arteaga Armas Y (1), Martínez
Lara P (1), Venegas Zambrano A Mª (1), Valim de lima F (1),
Ferrando Lucas MªT(*), Puente Farreras A (**)
(1) Élèves du Cours de Spécialisation
Expert en Intervention Clinique en Lecture et Écriture. Faculté de Psychologie.
** Maître en Chair de Psychologie. Directeur du Cours Expert en Intervention
Clinique en Lecture et Écriture.
* Neuropediatre. Proffesseur du Cours Expert en Intervention Clinique en Lecture et
Écriture.
Université Complutense. Madrid. Espagne
Bien qu'étant la première cause de handicap intellectuelle héréditaire, le syndrome X
fragile est encore une maladie peu connue.
En plus de pouvoir accéder à cette maladie à travers les nombreuses publications
existantes, rien n’approche plus à la réalité des malades et de ses familles que de pouvoir
accéder à l’écoute de sa expérience de son vécu.
La confirmation du diagnostic produit dans la famille des réactions de commotion et
d’étourdissement; d'anxiété, de duel devant la réalité dont le fils désiré ne sera pas comme
ils l'avaient imaginé ; parfois de faute; de surprotection dans d'autres et d'analyse
religieuse dans quelques cas.
Le sujet éducatif est celui d'un plus grand poids dans la préoccupation des familles, uni à la
déception qui leur provoque le manque de sensibilité et de connaissance sur le syndrome
par des professionnels, fondamentalement du monde de l'éducation et de la médecine ;
ainsi que le futur de ses enfants atteints par une maladie, en ce qui concerne des
possibilités de travail et d'indépendance.
Bien que depuis le moment où la maladie de lénfant est assumée, il devient le centre de
ses vies, il ne faut pas oublier que les parents ont une série de nécessités qui ne sont pas
toujours satisfaites et qui pourraient être résumée en une information compréhensible de
ce qui
arrive à son enfant et les causes puisqu'un excès de termes médicaux mal
expliqués peut augmenter l'inquiétude et produire un sentiment de culpabilité et dún
pronostic réel dans l'ensemble de secteurs qui entourent l'enfant : médical, psychologique,
social, familial, scolaire, ...
D'une manière générale, le plus important, dans toute ligne de traitement choisie par la
famille, est une stimulation maximale des habilités que l'enfant possède déjà et le travail de
rééducation pour celles les plus déficitaires. La planification devrait être individualisée.
L'éducation naît dans la famille et elle doit se marquer par des règles, conseillés par des
professionnels ; sans oublier que les parents ne doivent se transformer ni en professeurs ni
en thérapeutes
Les parents se transforment en soigneurs face à une maladie chronique, leur centre
d'attention est le malade. Toutefois, il faut considérer comme la réalité peut être ressentie
durement dans les aspects personnels et psychologiques pour le soigneur principal dont
les nécessités doivent être prises en considération pour procurer l'appui dont il a besoin.
La coordination et l'inter-relation entre tous les professionnels nécessaires à la prise en
charge adaptée de l'enfant est prioritaire pour obtenir un travail uniforme et ne pas créer
des déséquilibres et des contradictions qui le confonderait.
Tandis que la recherche avance encore plus et développe une possible guérison pour ce
syndrome, la principale action pour les familles et les malades est le droit de recevoir des
informations claires et complètes, de compter sur des professionnels capables et d'avoir
une intervention éducative et médicale compétente.
4 & 5 avril 2008
Syndrome X fragile to traves of the perceptions of a forum of
families and professionals
Sánchez Azcárate B (1), Valentini K (1), Rey Gallego R (1), Montero Parras V (1),
Corroto Martín V (1), Martínez Zamudio Mª G (1), Arteaga Armas Y (1), Martínez
Lara P (1), Venegas Zambrano A Mª (1), Valim de lima F (1), Ferrando Lucas
MªT(*), Puente Farreras A (**)
(1) Students of the Course of Expert Spécialitation in Clinical Intervention in
Reading and Writing. Faculty of Psychology
** University Professor of Psychology. Director of the Expert Course in Clinical
Intervention in Reading and Writing.
* Neuropediatricien. Proffessor of the Expert Course in Clinical Intervention in
Reading and Writing
Université Complutense. Madrid. Espagne
In spite of being the first cause of hereditary intellectual dyscapacity, fragile syndrome x
continues being a little well-known disease.
In addition to being able to accede to this disease through the numerous publications that
on the same one exist, nothing approaches more the reality of the affected ones and their
families like being able to accede to listen to its experience from its own voice.
The confirmation of the diagnosis produces in the family reactions of commotion and daze,
anxiety, duel before the reality of which the wished son will not be as they had imagined it;
of fault sometimes; of excess of protection in others and religious approach in some cases.
The educative subject is the one of greater weight in the preoccupation of the families,
together with the deception that causes the lack of sensitivity and knowledge to them on
the syndrome of the professionals, fundamentally of the world of the education and the
medicine as well as the future of the affected ones, as for work possibilities and of
independence.
Although from the moment at which it is assumed the disease of the boy this will happen to
be the center of its lives, is not necessary to forget that the parents have a series of
necessities that not always are satisfied and that could be summarized in a
comprehensible information of which it happens to its son and his causes to him since an
excess of not well explained medical terms can increase the restlessness and can
generate fault; and in real prognosis in the set of areas that surround to the boy:
psychological, social, familiar, scholastic doctor, etc..
Of a general way, the important thing, in any line of treatment chosen by the family, is a
maxima stimulation of the abilities that the young one already has next to the work the
areas in which they have greater difficulties. The planning would have to be individualized.
The education is born in the family and is she who must set the standards, advised by
professionals; without forgetting that the parents must become neither professors nor
therapists.
The parents become the main caretaker: like in any chronic disease the attention center is
the affected one; nevertheless it is necessary to consider it last it that it can be in the
personal and psychological aspects for the main caretaker, whose necessities must be
considered and to try the support that needs.
The coordination and interrelation between all the professionals who move around the boy
are high-priority to obtain that the work is uniform and imbalances and contradictions are
not created that confuse to him.
Whereas the investigation even advances more and develops one cures for this syndrome,
the principal action for the families and the patients is the right to receive clear and
complete information, to have able professionals and to have competent an educative and
medical intervention.
4 & 5 avril 2008
Accompagnement psychologique, en particulier pour les
dilemmes de reproduction, des jeunes filles ayant une
prémutation ou une mutation complète.
Ingrid KRAPELS
klinisch geneticus
University Hospital Maastricht, PAYS-BAS
Quand le diagnotic du syndrome de l’ X fragile est posé sur une jeune femme (dans le cas
d’une prémutation ou une mutation complète du gène FMR1), de multiples problèmes
peuvent se présenter. Ceux-ci devraient en fait être expliqués avant le test diagnostic, afin
de permettre à cette femme de faire un choix informé d’être testée ou pas.
En premier, elle doit accepter qu’une cause a été trouvée pour les problèmes dans la
famille et pour les problèmes que cette femme probablement a déja connu elle même,
comme des difficultés scolaires. En plus, elle doit accepter que, maintenant, elle a ‘une
affection physique’.
En deuxième, des problèmes majeurs concernant la reproduction peuvent se présenter.
Elle a un risque élevé d’avoir un enfant affecté avec le syndrome X fragile. En général, le
risque de transmettre le gène affecté est de cinquante pour cent, comme pour toutes les
autres maladies qui sont liées au chromosome X.
Par contre, les aspects génétiques du syndrome X fragile sont plus compliqués. Le risque
effectif de cette femme d’avoir des enfants affectés avec le syndrome X fragile dépend de
l’étendue de l’expansion des CGG-trinucleotides du gène FMR1 de la femme elle même.
Ce tableau illustre les risques qu’une prémutation s’accroître à une mutation complète. Une
femme ayant une prémutation de moins de 60 répétitions de CGG-trinucleotides a un
risque d’avoir un fils ou une fille avec une mutation complète d’environ un pour cent, par
rapport à cinquante pour cent pour les femmes ayant plus de 100 répétitions. C’est donc
toujours important de faire un calcul du risque pour chaque femme individuellement.
Tableau: risque d’expansion d’une prémutation à une mutation complète
Risque
Risque d’avoir
Risque
d’expansion à
un fils avec une
d’avoir un
CHEZ LA FEMME
une mutation
mutation
fils avec un
fille avec
fille avec
AYANT UNE
complète
complète
retard
une
un retard
mental
mutation
mental
EXPANSION
CGG
DE
TRINUCLEOTIDES
PR ÈMUTATION
Risque
Risque
d’avoir une d’avoir une
complète
40-60
2%
0.5%
0.5%
0.5%
0.3%
60-70
18%
5%
5%
5%
3%
70-80
54%
13%
13%
13%
8%
80-100
81%
20%
20%
20%
12%
100-200
98%
25%
25%
25%
15%
En plus, il faut se rendre compte que toutes les filles avec une mutation complète n’ont pas
un retard mental. Dans ce tableau, le risque d’un retard mental, les problèmes
d’apprentissages inclus, pour une femme ayant une mutation complète a été chiffré à
soixante pour cent, mais ceci n’est qu’une indication. Cette information doit donc toujours
être incorporée dans le conseil génétique.
Dans le cas d’un désir d’enfant, les possibilités d’éviter la naissance d’un enfant affecté par
le syndrome X fragile doivent être proposées. La femme ayant une prémutation et son
époux peuvent accepter le risque d’avoir un enfant affecté, mais la majorité essayera
d’éviter ceci. Plusieurs possibilités existent pour éviter la naissance d’un enfant affecté,
toutes ayant ses avantages et ses désavantages.
Le diagnostic anténatal est l’option la plus évidente. Ceci est possible par le prélèvement
de villosités choriales entre la 10 à 13ième semaine d’aménorrhée. Les futurs parents
peuvent décider de mener à terme la grossesse dans le cas d’un fœtus affecté. La décision
de continuer la grossesse ou pas est particulièrement difficile dans le cas où le test
anténatal révèle une fille avec une mutation complète, car le pronostic pour ces filles est
extrêmement variable, variant d’une fille (presque) normale jusqu'à une fille avec un retard
mental sévère.
Une autre possibilité est le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) qui fait le diagnostic
du syndrome de l’ X fragile sur un embryon de 8 cellules crée par FIV. Le plus grand
avantage de cette technique est la possibilité d’avoir un enfant non-affecté du syndrome X
fragile avec un test avant la grossesse et sans avoir à prendre la décision difficile
d’interrompre la grossesse ou pas. Le plus grand désavantage est que la femme doit se
soumettre à une FIV, un traitement qui en plus a une chance de succès limitée.
Cette diapositive démontre la procédure de DPI. La biopsie de villosités choriales peut être
effectuée par voie transabdomiale ou par voie vaginale. Cette procédure n’est pas très
douloureuse pour la femme et dure environ dix à quinze minutes. Il y a un risque minimal
d’avortement en conséquence de cette procédure. Ce risque est estimé à environ un pour
cent. Les villosités choriales sont ensuite transportées au laboratoire ADN pour plusieurs
tests, premièrement, un examen chromosomique pour de déterminer le sexe de l’enfant.
Ensuite, le test ADN pour le syndrome X fragile est effectué. En géneral, un minimum de
deux et parfois plusieurs tests ADN sont effectués afin d’être complètement sûr du résultat.
Dans notre laboratoire, le temps que les futurs parents doivent attendre avant d’obtenir les
résultats de ce test prénatal est environ deux à trois semaines. Dans le cas d’un résultat
normal, la grossesse peut être continuée sans autre préoccupation. Par contre, dans le cas
d’un foetus affecté, les futurs parents peuvent décider d’interrompre la grossesse.
Généralement, la majorité des parents ont déjà pris leur décision concernant une
interruption éventuelle de la grossesse avant d’être enceinte ou au début de celle-ci.
Néanmois, un résultat d’un test néonatal est toujours, dans une façon ou l’autre, imprévu et
indésirable, et il cause beaucoup de souffrance pour la femme enceinte, son mari, ses
parents et les autres membres de la famille.
Comme mentionné ci-avant, la décision de continuer ou de terminer une grossesse peut
être extrêmement difficile dans le cas d’une fille avec une mutation complète. Pour cette
raison, certains parents décident de ne pas vouloir connaître le sexe de l’enfant avec le
test prénatal. Dans ce cas, les résultats de celui-ci indiquent seulement s’il s’agit d’un
résultat normal, d’une prémutation ou d’une mutation complète. Une interruption de
grossesse peut être effectuée de plusieurs façons. Certaines femmes choisissent une
dilatation du col de l’utérus suivi par un curretage sous anesthésie générale. D’autres
choississent d’accoucher du foetus par voie naturelle après l’induction de contractions de
l’utérus.
Dans tous les cas, une interruption de grossesse impose une grande tension aussi
physique que psychologique pour le couple, et cela prendra certainement un certain temps
de récupération. Après cela, certains parents choisiront de concevoir un autre enfant avec
l’espoir d’avoir plus de chanc, d’autres chercheront des alternatives pour avoir un enfant
sain.
Finalement, il est important d’informer la femme porteuse du syndrome X fragile
(prémutation) du risque élevé de ménopause précoce et de la fertilité réduite, car ceci
implique que ce n’est pas « une bonne chose » de repousser une grossesse trop
longtemps. Spécialement après l’âge de trente-cinq ans, la chance d’une grossesse est
réduite et la capacité réduite des ovaires peut avoir un effet négatif sur les chances de FIV
en DPI.
4 & 5 avril 2008
Psychological support of young adult women with a
premutation or a full mutation with special attention to
reproductive dilemmas
klinisch geneticus
University Hospital Maastricht, PAYS-BAS
When a young woman is diagnosed with either a Fragile X premutation or full mutation
several problems may arise. In fact, these consequences have to be discussed with her
before before diagnostic testing, which gives her the opportunity to make an informed
choice whether or not to be tested. Firstly, she has to accept that a cause has been found
for the problems in her family and the problems she has probably experienced herself,
such as learning problems and that she is diagnosed with a “disorder”now.
Secondly, major reproductive issues arise. She has an increased risk of offspring with the
Fragile X syndrome. Generally speaking, the risk of transmitting the diseased gene is 50%,
as for other X linked disorders. However the genetics of fragile X syndrome are more
complicated. Her actual risk for affected offspring depends on her own repeatlength. In the
premutation range, the risk of an affected child increaeses with her own expansion. In this
table the risks are further explored. A woman with a premutation of less than 60 CGG
repeats has a risk of a son or daughter with a full mutation of only 1 percent, whereas the
risk of offspring with a full mutation for premutations carriers with a CAG length above 100
is almost 50%. So, individual risk calculation is always required.
Table: risk of expansion of premutation into mutation
Risk of
Risk of boy
Risk of
Risk of girl
Risk of
expansion
with full
mentally
with full
mentally
PREMUTATION
into full
mutation
retarded
mutation
retarded
CARRIER
mutation
40-60
2%
0.5%
0.5%
0.5%
0.3%
60-70
18%
5%
5%
5%
3%
70-80
54%
13%
13%
13%
8%
80-100
81%
20%
20%
20%
12%
100-200
98%
25%
25%
25%
15%
LENGTH OF
CGG REPEAT
IN FEMALE
boy
girl
Another point of attention is the fact that not all girls with a full mutation are mentally
retarded, in the table we set the chance of mental retardation including learning problems
for women with a full mutation at 60%, but this is only an indication. Also this aspect must
be taken into account in genetic counseling.
If actual child wish is present, the possibilities to avoid the birth of a fragile X affected child
have to be discussed. The carrier woman and her spouse may accept the risk of a child
with the Fragile X syndrome, but many of them will try to avoid the birth of an affected child.
There are several possibilities to avoid the birth of an affected child, each with its own pros
and cons.
Prenatal diagnosis is the most obvious option. It is possible by means of chorionic
villusbiopsy in the 10th -13th week of pregnancy. In the slide this procedure is demonstrated.
A chorionic villi biopsy can be taken either through the abdomen or by the vaginal route.
The procedure is not very painfull and lasts 10 to 15 minutes. There is a small risk of an
abortion due to the procedure, this risk is around 1%. After the chorionic villi are taken, they
are transported to the DNA lab. There several tests are done on the villi, firstly a
chromosomal examination to determine the gender. Furthermore DNA testing of the
chorionic villi is performed. In general at least 2 and sometimes more DNA tests are done
to be completely sure of the result, as is demonstrated on the slide. The time future parents
have to wait for the results of the prenatal test is 2-3 weeks in our lab. If we can inform the
future parents that the results are normal, they can continue the pregnancy without further
concerns. If an affected foetus is diagnosed future parents can decide to terminate the
pregnancy. In general most parents have set their ideas about a pregnancy termination
already before a pregnancy or at in the beginning of the pregnancy. However, a result of
the prenatal is always unexpected in a way and unwanted and a source of much distress
for the pregnant woman, her spouse, her parents and other familie members. It can be
especially difficult to decide whether or not to continue the pregnancy if a girl with a full
mutation is diagnosed prenatally, as the prognosis for girls with such a mutations can vary
greatly, form (nearly) normal to severe mental handicap, as was already mentioned. For
this reason, some parents decide not to know the gender of the baby in a prenatal test,
than the result is represented as normal or premutation or full mutation. A termination of
pregnancy can be carried out in several ways, some woman choose for a dilatation and
curettage under general anaesthesia, in other cases the foetus is born in the natural way
after induction of uteruscontractions. In all cases a termination of pregnancy is a major
physical and psychological burden for the couple involved, and it will certainly take some
time to recover Some parents than decide to try again to become pregnant hoping for
better luck now, other look for alternatives to become a healthy child.
One such apossibility is preimplantation genetic diagnosis (PGD). In PGD Fragile X can be
diagnosed on an 8 cell stage embryo, created after in vitro fertilisation. The major
advantage is that PGD gives the opportunity to bear a healthy child with testing before
pregnancy and without the difficult decision to terminate a pregnancy or not. Amajor
disadvantage is that the woman has to undergo an IVF treatment, with is complicated with
a limited succes rate. In general such an IVF treatment exist of hormonal stimulation in
order to become enough follicels in the ovaries. These follicles are filled with fluid and this
fluid contains an egg. If the follicles are mature, the eggs can be punctated. Such an
eggpuncture may be painful for the woman. Subsequently the eggs are inseminated in the
lab with the sperm of the male partner. When the egg is fertilised it forms an embryo. This
embryoos than divides in two cells, for cells, eight cells and so further. It is possible to take
one cell of the embryo in the eight cell stage, this is the so-called biopsy. This one cell is
representative for the complete embryo. So we can now make a diagnosis in this one cell
and in this way we are informed about the disease status of the embryo. Is the diseased
gene is absent in the one cell, we know the embryo is healthy, if the biopsied cell shows the
fragile X mutation, we know the embryo is affected. Only embryoos not effected by fragile X
syndrome are subsequently brought into the uterus. We usually replace one or two
embryoos in the uterus. The chance of an ongoing pregnancy after each PGD treatment is
15-20%. PGD is nor allowed in all countries. In fact it is possible for example in my country
the Netherlands, in Belgium, in France. Bit PGD is prohibited in for example Germany and
Italy. One of the problems of PGD is the relative low chance of a pregnancy, furthermore it
costs a lot of time, energy and money. Time investment include a pretest counseling, and
pretest examination of the blood of borth future parents to determine if PGD is really
possible. We show you an example. The principle of DNA testing in PGD is that the couple
has to be informative for the normal alleles in the Fragile X gene. This means that the
normal allele of the woman has to be different from the one normal allele of her husband,
as illustrated in the slide. If an embryonic cell shows the normal allele of the mother, this
embryo is nor affected. PGD is also energyconsuming, it takes several weeks to complete
an IVF treatment and during the weeks the woman has to visit the hospital several times.
Also such ttreatments are expensive and not all insurance companies pay for the costs.
These are all a lot of facts. I strongly recommend you to visit a doctor in a geetic center
who can inform you on alle aspects of the different possibilities.
Last but not least it is important to inform Fragile X (premutation) carrier women about their
increased risk on premature ovarian failure and reduced fertility, as a consequence of this it
is not wise to postpone an eventual pregnancy for too long. Especially after the age of 35
the chance of pregnancy is reduced. Also this reduced reserve capacity of the ovaries can
have a negative effect on the succes rates in IVF and PGD.
4 & 5 avril 2008
Déficiences intellectuelles liées au chromosome X
Aurore Curie, Gérald Bussy, Elisabeth André, Dorothée Ville, Vincent des Portes
Centre de référence « déficiences intellectuelles de causes
rares : X fragile et autres RMLX ».
Neuropédiatrie, Hôpital Femme Mère Enfant, CHU de Lyon.
RESUME
Les déficiences intellectuelles liées au chromosome X, anciennement appelées RMLX
(retards mentaux liés au chromosome X), forment un groupe hétérogène de plusieurs
dizaines de syndromes. A la suite de l’X fragile et du syndrome de Rett connus depuis
longtemps, de nombreux nouveaux gènes ont été identifiés depuis dix ans, permettant la
description de nouveaux syndromes dont la clinique reste encore à affiner. Les
présentations cliniques associées aux mutations de certains gènes sont décrites dans ce
chapitre : Oligophrénine 1 (OPHN-1), ARX, MECP2, transporteur de la créatine. Certains
signes cliniques d’orientation sont décrits, ainsi que les prémices d’une démarche
diagnostique pour le clinicien.
La déficience intellectuelle (ou retard mental, QI < 70) est une pathologie fréquente (2.5%
de la population) et grave, du fait de son retentissement sur les facultés d’adaptation à
l’environnement à l’âge adulte (handicap mental). La pathogénie des déficiences
intellectuelles reste obscure et dans 50% des cas la cause n’est pas connue (des Portes et
al., 2002). Dix pour cent des retards mentaux seraient liés à des gènes localisés sur le
chromosome X (RMLX), avec une mutation transmise par les mères et affectant
principalement les garçons. Toutefois, ces RMLX peuvent concerner les filles en cas
d’hérédité dominante liée à l’X (ex. syndrome de Rett) où schématiquement seules les filles
sont atteintes car la pathologie est létale chez le garçon ; ou d’hérédité semi-dominante
liée à l’X (ex. syndrome de l’X fragile) où les filles peuvent être symptomatiques, avec une
expressivité qui dépend du gradient d’inactivation du chromosome X portant la mutation.
En cas d’hérédité récessive liée à l’X, les filles ne sont pas symptomatiques.
Historique et nosologie des retards mentaux liés au chromosome X (RMLX).
Le syndrome de l'X fragile fût longtemps la seule cause connue de retard lié au
chromosome X.
Utilisant des extrapolations basées sur le déséquilibre des fréquences des retards mentaux
entre les garçons et les filles, Herbst et Miller (1980) ont estimé la fréquence des RMLX à
environ 1,8 pour 1000 garçons. Cette étude basée sur le sexe ratio des retards mentaux ne
tient pas compte des nombreux retards mentaux semi-dominants liés à l'X, où les filles
conductrices sont elles-mêmes déficientes. La prévalence des RMLX proposée par ces
auteurs est donc probablement sous estimée. Selon Opitz (1986) la prévalence des RMLX
dans les deux sexes, serait de l'ordre de 1/296, soit 3,3/1000 naissances ; dans cette
étude, le syndrome "X fragile" représente 40% des RMLX. On sait maintenant que la
prévalence de ce syndrome n'est que de 1/4000 à 1/9000 chez les garçons et 1/7000 à
15000 chez les filles (Crawford et al., 2001), ce qui accroît proportionnellement le nombre
de RMLX « non X fragiles ».
Grâce à des études de liaisons génétiques réalisées dans de grandes familles et à la
caractérisation moléculaire de microdélétions ou de translocations X / autosome, des
dizaines de gènes impliqués dans ces retards mentaux liés à l’X ont ainsi pu être localisés
puis identifiés . Selon les données du registre international sur les RMLX (XLMR Genes
Update WebSite http://xlmr.interfree.it/home.htm), 205 entités cliniques dont 53 avec un
gène identifié, étaient répertoriées en septembre 2004. Cependant, ces autres formes de
RMLX sont rares, voire exceptionnelles, n’affectant parfois que quelques familles dans le
monde. Mais la plupart de ces affections sont totalement sous diagnostiquées et/ou de
découverte très récente. L’étude systématique de certains gènes devrait permettre de
mieux estimer la fréquence réelle de leurs mutations. Les mutations du gène ARX
(Bienvenu et al., 2002) seraient impliquées dans 0.2 % des retards mentaux sporadiques
(de Brouwer et al., 2007). La prévalence des mutations du transporteur de la créatine
semble aussi élevée (Lion – François et al., 2006).
On distingue classiquement parmi les RMLX deux grands groupes de patients : (i) les
RMLX dits « syndromiques », reconnaissables par des signes cliniques, biologiques ou
radiologiques communs (ex : Coffin – Lowry, ATR-X, Lowe, Menkès, Lissencéphalie /
double cortex…) dont les signes cliniques spécifiques orientent le diagnostic moléculaire,
actuellement disponible pour une trentaine d’entre eux. (ii) les RMLX dits « non
spécifiques », les plus fréquentes, ne sont pas reconnaissables sur des critères cliniques
bien identifiés. Plus d’une trentaine de gènes sont actuellement incriminés dans ces formes
non spécifiques (http://xlmr.interfree.it/home.htm). Cependant, certains gènes connus
comme responsables de syndromes précis sont aussi incriminés dans des formes non
spécifiques de déficience mentale, démontrant l‘existence d’un continuum entre les retards
mentaux syndromiques et non spécifiques. Certains phénotypes cliniques reconnaissables
sont détaillés dans ce chapitre.
L’X fragile et le syndrome de Rett, bien connus actuellement, ne seront pas décrits, pour
laisser place à des syndromes de découverte plus récente.
Retards mentaux non spécifiques et syndromiques : un continuum.
Sachant le caractère très évolutif des données génétiques et cliniques dans le champ des
RMLX, les présentations cliniques associées à quelques gènes de retard syndromique
(MRXS) ou « non spécifique » (MRX) sont présentées ici, à titre d’exemple et sans
chercher l’exhaustivité. Si nécessaire, une mise à jour régulière des nouveaux gènes de
RMLX est tenue sur un site web spécifique (http://xlmr.interfree.it/home.htm).
Oligophrénine 1 (OPHN-1) : un gène impliqué dans un retard apparemment non spécifique
« MRX», finalement responsable d’un syndrome clinique bien défini.
Après l’identification des gènes responsables du syndrome de l’X fragile (FMR1 et FMR2),
OPHN-1 a été le premier des gènes MRX à avoir été identifié (Billuart et al., 1998),
impliqué initialement dans un retard mental « non spécifique ». En fait, une étude clinique
et radiologique attentive (IRM 3D) de ces deux premières familles publiées a permis de
mettre en évidence un phénotype clinique particulier associant une hypotonie néonatale
suivie d’un retard postural sans ataxie franche à l’âge adulte, un strabisme bilatéral très
prononcé, des crises partielles complexes débutant avant un an et cédant avant six ans, un
retard mental modéré à sévère (des Portes et al., 2004). Les IRM cérébrales ont mis en
évidence chez tous les sujets étudiés une même anomalie comportant une dysplasie
vermienne avec agénésie partielle des lobules VI et VII (postéro supérieurs), avec une
dilatation ventriculaire de degré variable et une atrophie cérébrale prédominant dans les
régions fronto temporales. Deux autres groupes ont publié des présentations cliniques
similaires dans trois familles non apparentées (Bergmann et al., 2003 ; Philip et al., 2003).
En plus des signes cliniques communs décrits plus haut, Bergmann et coll. Décrivent une
épilepsie de type myoclono astatique, une ataxie et un hypogénitalisme. Philip et coll. Ont
rapporté une macrocéphalie et une dysmorphie avec creusement des orbites et faciès
émacié et des femmes conductrices atteintes de manière plus modérée. L’anomalie
vermienne pouvait être isolée (des Portes et al., 2004) ou associée à un kyste rétro
cérébelleux ou une méga grande citerne (Philip et al., 2003).
Des gènes responsables de retard syndromique (MRXS) impliqués dans des retards non
spécifiques.
Dans de rares cas, des gènes connus comme responsables de formes syndromiques de
retard mental sont impliqués dans des déficiences mentales non ou peu spécifiques.
Par exemple, dans le gène RSK2 habituellement muté dans le syndrome de Coffin Lowry
qui est caractérisé par une dysmorphie cranio-faciale et des déformations squelettiques
spécifiques (Trivier et al., 1996), une mutation faux sens (exon 14) a été retrouvée dans
une famille de RMLX non spécifique (Merienne et al., 1999).
De même, chez trois frères atteints de retard mental non spécifique, une mutation (P312L)
a été retrouvée dans le gène FGD1 (Lebel et al., 2002), responsable du syndrome
d’Aarskog (Pasteris et al., 1994). Ces frères avaient, certes, une petite taille et de petits
pieds mais pas les anomalies craniofaciales, squelettiques et génitales caractéristiques de
ce syndrome. En revanche, leur déficit cognitif était plus sévère que celui observé
habituellement dans le syndrome d’Aarskog.
Dans le même registre, une mutation non sens a été décrite dans une famille de retard
léger à modéré isolé (Yntema et al ., 2002) dans le gène XNP, impliqué généralement dans
des formes syndromiques de déficience mentale, le syndrome ATR-X associant alpha
thalassémie, retard mental sévère, hypogénitalisme, dysmorphie faciale caractéristique et
surdité éventuelle (Gibbons et al., 1995).
Un gène, plusieurs syndromes : exemples de MECP2 et ARX.
La situation du gène MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) est, elle aussi, particulière. Ce
gène est, on le sait, muté dans 80 % des syndromes de Rett, observé presque
exclusivement chez les filles En plus des mutations retrouvées dans le Rett des mutations
différentes, à type de faux sens ont été retrouvées chez des garçons atteints de déficience
mentale légère à modérée, dont la présentation clinique était beaucoup moins grave
(Couvert et al., 2001). De nombreux « polymorphismes » ont aussi été mis en évidence
dans le gène MECP2, appelant à une grande prudence avant d’affirmer qu’une mutation
identifiée chez un garçon est responsable du retard mental qu’il présente (Laccone et al.,
2002 ; Moncla et al., 2002). Malgré tout, certaines mutations pathogènes « propres au
garçon », sont récurrentes : c’est le cas de la plus fréquente (A140V), qui est associée à
des tableaux cliniques dont la nature varie : retard mental isolé (Couvert et al., 2001 ;
Gomot et al., 2003) ou associé à une diplégie spastique (Dotti et al., 2002) ou à des
troubles psychiatriques délirants de type schizophrénie atypique (Cohen et al., 2002 ;
Klauck et al., 2002). Enfin, plus récemment, grâce à de nouvelles techniques de génétique
moléculaires (puces à ADN pour hybridation génomique comparative : CGH array), des
duplications récurrentes du gène MECP2 ont été retrouvées chez des garçons présentant
une encéphalopathie sévère avec épilepsie de sévérité variable et infections pulmonaires
répétées, qui ne semblent pas liées seulement à l’immobilité observée chez certains
patients très handicapés (Van Esch et al., 2005).
Encore plus hétérogène dans sa présentation clinique, la mutation la plus fréquente du
gène ARX (duplication de 24 pb dans l’exon 2) a été retrouvées dans des retards mentaux
apparemment non spécifiques, des syndromes de West cryptogéniques, des cas
d’épilepsie myoclonique familiale, et dans le syndrome de Partington caractérisé par une
dystonie distale des membres supérieurs très particulière (Bienvenu et al., 2002 ; Stromme
et al., 2002). Le caractère « non spécifique » de certaines familles pourrait être discuté et
lié simplement à un examen clinique succinct passant à côté de signes neurologiques
spécifiques. La plupart des patients présentent en effet à un degré variable, une dyspraxie
buccale et gestuelle. D’autres mutations plus graves du gène ARX sont responsables du
syndrome XLAG, associant une forme de lissencéphalie à un hypogénitalisme (Kitamura et
al., 2002).
De nombreux gènes attendent encore un phénotype reconnaissable
Le gène codant pour le transporteur de la créatine (SCL6A8/CT1) illustre la difficulté à
définir un phénotype clinique reconnaissable et spécifique. Certes, cette nouvelle maladie
est facilement diagnostiquée sur une spectroscopie IRM qui met en évidence une absence
de pic de créatine dans le cerveau (Salomons et al., 2001). Cependant, si la perte de
fonction du transporteur de la créatine provoque un retard postural et un retard mental
sévère associé à une épilepsie, des traits autistiques ou une dystonie (Cecil et al., 2001 ;
Hahn et al., 2002), ces signes cliniques ne sont pas assez spécifiques pour orienter le
clinicien vers ce gène. En effet, l’épilepsie est peu sévère et mal décrite, les troubles
autistiques sont inconstants, tout comme la dystonie et les traits dysmorphiques discrets
(hypoplasie médiofaciale, hyperextensibilité articulaire) décrits dans une seule famille
(Hahn et al., 2002). En effet, dans les autres familles décrites, la clinique était réduite à un
retard mental isolé avec trouble du langage expressif sévère (deGrauw et al., 2002 ; LionFrançois et al., 2006). Chez certains patients, un déficit musculaire des ceintures a été
observé. Le développement progressif de la spectroscopie IRM couplée à l’IRM
morphologique devant tout retard inexpliqué devrait permettre le diagnostic de tous les
troubles connus du métabolisme de la créatine, le déficit en transporteur lié à l’X, mais
surtout les deux déficits de synthèse de la créatine autosomiques récessifs (déficits en
GAMT et AGAT), qui sont partiellement réversibles par apport exogène de créatine à
condition qu’un diagnostic précoce ait été effectué (Schulze, 2003).
De nombreux autres gènes restent impliqués dans des déficiences mentales apparemment
isolées : Rab-GDI, PAK3, AGTR2, TM4SF2, IL1RAPL, FRAXE (FMR2), ARHGEF6 / αPIX,
et le gène codant pour la Fatty Acid ligase (FACL4). La question reste ouverte de savoir si
ces RM sont réellement isolés ou dits « non spécifiques » dans l’attente que des études
cliniques bien conduites permettent de découvrir des signes cliniques subtils mais
caractéristiques.
Pour l’instant, une recherche systématique et à grande échelle de mutations dans ces
différents gènes MRX pose des problèmes de coût de santé publique, sachant que chaque
gène n’est actuellement impliqué que dans quelques familles dans le monde (Chelly and
Mandel, 2001). La même question s’est posée il y a huit ans pour le site X fragile FRAXE,
très rare, dont la recherche systématique a été abandonnée (Brown et al., 1996).
Quelle démarche diagnostique clinique proposer ?
Malgré le caractère peu spécifique de certaines formes de RMLX et la variété des
présentations cliniques associées à certains gènes, un arbre diagnostique décisionnel
basé sur des signes cliniques d’orientation se dessine progressivement. A titre d’exemple,
sont présentés dans les tableaux I et II certains signes cliniques observés de manière
constante ou fréquente chez des patients porteurs d’une mutation dans l’un ou l’autre des
gènes RMLX. Ces données ne sont pas exhaustives et sont amenées à évoluer
régulièrement, mais elles peuvent néanmoins guider le clinicien. Chaque signe pris
séparément ne constitue pas un syndrome et ne justifie pas forcément l’étude moléculaire,
qui doit être discutée avec les généticiens.
Un autre élément utile au diagnostic est le biais complet d’inactivation des chromosomes X
observé pour de nombreux gènes RMLX, chez les femmes conductrices (hétérozygotes)
asymptomatiques. Non aléatoire, l’inactivation observée chez ces femmes adultes
intéresse le chromosome X muté dans la totalité ou presque des leucocytes étudiés (95 à
100 % de biais d’inactivation). Dans une situation familiale évocatrice de RMLX (deux
garçons atteints), un tel phénomène, facile à mettre en évidence, doit orienter
préférentiellement vers l’implication de certains gènes (tableau III). Toutefois, l’étude du
profil d’inactivation chez une femme est un test génétique délicat dont l’indication doit être
bien discutée et le résultat donné dans le cadre d’une consultation de génétique.
En conclusion, malgré les progrès importants dans le démembrement clinique des RMLX,
des mutations dans de nombreux gènes MRX restent encore associées à un retard mental
non spécifique. Des investigations cliniques, neuropsychologiques et radiologiques
supplémentaires doivent être poursuivies dans ces familles pour affiner le diagnostic
clinique. Toute exploration d’un retard mental familial inexpliqué affectant deux garçons
devrait comporter dorénavant un caryotype standard, X fragile, duplication 24pb du gène
ARX, mutation A(140)V du gène MECP2, créatine urinaire et/ou d’une spectroscopie IRM.
L’étude du profil d’inactivation des chromosomes X chez les femmes conductrices est à
discuter. En cas de RM familial « réellement » isolé, il est probable que les progrès dans
les techniques de recherche de mutations à grande échelle permettent le criblage
simultané de plusieurs dizaines de gènes.
De même, la recherche d’un remaniement génomique de petite taille par CGH array
(hybridation génomique comparative sur puce à ADN) devrait devenir systématique en cas
de retard mental familial inexpliqué. Cependant, un criblage moléculaire tout azimuts ne
remplacera jamais un bon examen clinique à la recherche de signes d’orientation
spécifiques d’un gène donné.
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Tableau I. Signes cliniques morphologiques retrouvés dans certaines formes
de RMLX (les gènes et signes cliniques cités ne sont pas exhaustifs)
Signes cliniques
mutations RMLX évoquées
Croissance
RCIU
CUL4B
macrosomie
GPC3
petite taille
FGD1, CUL4B, SOX3, JARID1C, PQBP1, Rsk2, XNP
grande taille
FMR1
obésité
CUL4B, PHF6, UBE2A
scoliose
Rsk2, FMR1, SLC6A9, SMS, XNP, ZDHHC9 (marfanoide)
Périmètre crânien
microcéphalie
PQBP1, JARID1C, MCP2, XNP, AP1S2, SLC9A6, ZNF674
macrocéphalie
FMR1, BRWD3, CUL4B, MED12, SMS
Morphologie / malformations
visage allongé/ prognatisme
FMR1, AP1S2, BRWD3
implant Hte cheveux, front haut
BRWD3, MED12, ARX
hypertélorisme
MED12, MID1, Rsk2, FGD1
oreilles
FMR1 (larges), BRWD3 (larges), PHF6 (gds lobes)
fente palatine
PHF8, FMR1, PQBP1
cardiopathie
FMR1 (Prolaps mitral), PQBP1 (situs inversus), GPC3,
hypogénitalisme
(ambiguité,
ARX (X-LAG), XNP, FGD1, BRWD3, CUL4B, JARID1C, PQBP1,
cryptorchidie...)
MID1, PHF6,UBE2A
macro-orchidie
FMR1
pieds
CUL4B (trappus, élargisst I-II)
mains
L1CAM (pouce adduct), FGD1 (courtes), GPC3 (polydactylie), MED12
(pouce large plat), PHF6 (doigts baguettes), RSK2 (idem), PHF8 (larges
mains)
atrésie / anteposition anale
MED12, PQBP1
Tableau 2. Anomalies du développement psychomoteur et signes
neurologiques retrouvés dans certaines formes de RMLX (les gènes et signes
cliniques cités ne sont pas exhaustifs)
Signes cliniques
Développement
psychomoteur
hypotonie néonatale
AP1S2, ATP7A (Menkes), ARX (X-LAG), DCX, MECP2
(duplication), MED12 (FG), PLP (Pelizaeus), PRPPS1 (Arts),
XNP (ATR-X), ZDHHC9 (Lujan)
retard postural
(marche > 20 mois)
régression entre 1 et 2 ans
Gènes ci-dessus + OPHN-1, SLC6A8 (créatine), CUL4B,
MCT8, PDH, RSK2 (Coffin)
MECP2
Degré de déficience **
profond
MCT8, XNP, DCX
léger ou intelligence limite
FGD1, FRAXE, PHF8
Trouble psychiatrique
schizophrénie atypique
MECP2.
autisme
FMR1, NLG4 (neuroligine), AGTR2, SLC6A8, UPF3B,
Nombreux gènes DMLX
agressivité
MAOA, CUL4B
Signe neurologique *
spasticité
MECP2 ; ARX, AP1S2, JARID1C, L1CAM, MCT8, XNP
dystonie
ARX, SLC6A8 (créatine), MCT8
ataxie
SLC9A6, PLP, PDH, PRPPS1
tremblement intentionnel
CUL4B
dyspraxie bucco - linguale
ARX
strabisme
OPHN-1, SLC9A6, MED12, JARID1C, FMR1, ZDHHC9
autre signe ophtalmo
PLP (nystagmus), PRPPS1 (atrophie opt), MED12 (colobome,
at opt), PQBP1 (colobome), JARID1C et ZNF674 (myopie)
surdité
XNP, PRPPS1 (hyperactivité)
Epilepsie
spasmes infantiles
ARX, STK9, DCX
épilepsie autre
FMR1, PDH, OPHN-1, SLC6A8, SLC9A6, AGTR2, ATP7A
(Menkes), JARID1C, MECP2 dupli, PHF6
crises partielles motrices, CGTC
OPHN-1, X fragile
épilepsie myoclonique
ARX
IRM cérébrale
pachygyrie, lissencéphalie
DCX (Doublecortine), ARX (Sd XLAG)
hétérotopies sous corticales
agénésie calleuse
DCX, ARX (Sd XLAG), L1CAM, MED12, Déficit PDH, (SLC6A8,
corps calleux fin)
hydrocéphalie / ventriculomégalie
L1CAM, AP1S2 (calcifications NG), OPHN1 (atrophie caudée)
hypoplasie agénésie part. vermis
OPHN-1 (agén partielle), PDH SLC6A9 et PLP (atrophie)
retard maturation subst blanche
PLP ++, MCT8
spectroscopie
SLC6A8 (créatine <), SLC9A6 (glutamate >), PDH (lactate >)
*
D’autres
signes
cliniques
extra-neurologiques
(dysmorphie,
petite
taille,
hypogénitalisme…) peuvent aussi orienter le diagnostic étiologique.
** La plupart des patients RMLX ont une déficience modérée (35<QI<50) à sévère (20 < QI
< 35).
Tableau III. Particularités chez les femmes conductrices
Signes cliniques
Signes morphologiques
FMR1, OPHN1, Rsk2, FGD1
Troubles cognitifs
FMR1, OPHN1, RabGDI, SLC6A8, JARID1C, PDH, ZNF41
Biais
complet
d’inactivation MECP2 (dupli), ARHGEF6, CUL4B, FACL4, PHF6, XNP,
des chromosomes X
UBE2A, ZNF674
Congresso 2008, Torino (Italie)
Deficienze intellecttuali legate al cromosoma X
Centro di riferimento « deficienze intellettuali legate a cause
rare : X fragile e altre RMLX ».
Neuropediatria, Hôpital Femme Mère Enfant, CHU de Lyon.
RESUME
Le deficienze intellettuali legate al cromosoma X, chiamate in passato RMLX (ritardi
mentali legati al cromosoma X), formano un gruppo eterogeneo di varie decine di
sindromi. Seguito alla ricerca sul X fragile e sulla sindrome di Rett, vari nuovi geni sono
stati identificati da una decina di anni, permettendo cosi la descrizione di nuove sindromi i
cui dati clinici restano da affinare. Le presentazioni cliniche associate alle mutazioni di
certi geni sono descritte in questo capitolo : Oligophrénine 1 (OPHN-1), ARX, MECP2,
trasportatore della créatine. Certi segni clinici di orientamento sono qui descritti come
pure le basi di una procedura di diagnosi clinica.
Le deficienze intellettuali legate al cromosoma X, chiamate in passato RMLX (ritardi
mentali legati al cromosoma X), formano un gruppo eterogeneo di varie decine di sindromi.
Seguito alla ricerca sull’ X fragile e sulla sindrome di Rett, vari nuovi geni sono stati
identificati da una decina di anni, permettendo cosi la descrizione di nuove sindromi (i dati
clinici restano da affinare).
Le presentazioni cliniche associate alle mutazioni di certi geni sono descritte in questo
capitolo : Oligophrénine 1 (OPHN-1), ARX, MECP2, trasportatore della créatine. Certi segni
clinici di orientamento sono qui descritti come pure le basi di una procedura di diagnosi
clinica.
La deficienza intellettuale (o ritardo mentale, QI < 70) é una patologia frequente (2.5% della
popolazione) : la sua influenza sulle facoltà di adattabilità all’età adulta (handicap mentale)
é nota. La causa delle deficienze intellettuali resta non chiara e in 50% dei casi é addirittura
sconosciuta. (des Portes et al., 2002).
Dieci per cento dei ritardi mentali sarebbero legati a dei geni localizzati sul cromosoma X
(RMLX), con una mutazione trasmessa dalla madre che concerne principalmente i maschi.
Nonostante cio’ questi RMLX possono toccare le femmine in caso di eredità dominante
legata all’X (esempio. sindrome di Rett) in cui schematicamente solo le femmine sono
toccate visto che la patologia é fatale per i maschi ; o in caso di « eredità semi-dominante
legata all’X (esempio: sindrome dell’X fragile) in cui le femmine possono presentare dei
sintomi con un’espressività che dipende dalla percentuale di disattivazione del cromosoma
X legato alla mutazione. In caso di eredità recessiva legata all’X, le femmine non
presentano sintomi specifici.
Sguardo storico e nosologia (classificazione sistematica delle malattie)dei
ritardi mentali legati al cromosoma X (RMLX).
La sindrome X fragile é stata a lungo la sola causa conosciuta di ritardo legato al
cromosoma X. A partire dalle estrapolazioni basate sul disequilibrio delle frequenze di
ritardo mentale fra i maschi e le femmine, Herbst et Miller (1980) hanno valutato la
frequenza dei RMLX a circa 1,8 su 1000 ragazzi maschi.
Questa ricerca, basata sulla proporzione dei ritardi mentali in funzione del sesso, non tiene
conto dei numerosi ritardi mentali semi-dominanti legati all’X, in cui le femmine presentano
un ritardo. La prevalenza dei RMLX proposta da questi autori é quindi probabilmente
sottovalutata. Secondo Opitz (1986) la prevalenza dei RMLX nei due sessi sarebbe
dell’ordine di 1/296, cioè 3,3/1000 nascite ; in questo studio, la sindrome "X fragile"
rappresenta 40% dei RMLX. Si sa attualmente che la prevalenza di questa sindrome va da
1/4000 a 1/9000 per i maschi e da 1/7000 a 15000 per le femmine (Crawford et al., 2001),
il che aumenta la proporzione di RMLX « non X fragile ».
Grazie a degli studi di legami genetici realizzati in famiglie numerose e alla
caratterizzazione molecolare di microdelezioni o di “translocation” X / autosoma, alcune
decine di geni implicati in questi ritardi mentali legati all’X sono state localizzate e
identificate (Chelly and Mandel 2001; Ropers and Hamel 2005). Secondo i dati ripresi nel
registro
internazionale
sui
RMLX
(XLMR
Genes
Update
WebSite
http://xlmr.interfree.it/home.htm), 205 entità cliniche di cui 53 con un gene identificato,
erano ritrovabili nel settembre 2004. Ciononostante, queste altre forme di RMLX sono rare,
se non eccezionali, e riguardano solo qualche famiglia nel mondo.. Ma la maggior parte di
queste affezioni sono totalmente sotto diagnosticate e/o di scoperta recente. Lo studio
sistematico di certi geni dovrebbe permettere di valutare meglio la frequenza reale delle
loro mutazioni. Le mutazioni del gene ARX (Bienvenu et al., 2002) sarebbero implicate in
0.2 % dei ritardi mentali sporadici (de Brouwer et al., 2007).
La prevalenza delle mutazioni del « vettore » della creatina sembra pure elevata. (Lion –
François et al., 2006).
Si distingue classicamente tra i RMLX due grandi categorie di pazienti: (i) i RMLX detti «
legati a una sindrome », riconoscibili da dei segni clinici, biologici o radiologici comuni (ex :
Coffin – Lowry, ATR-X, Lowe, Menkès, Lissencéphalie / double cortex…) i cui segni clinici
specifici orientano la diagnosi molecolare, attualmente disponibile per una trentina di loro .
(ii) i RMLX detti « non spécifici », più frequenti, non sono riconoscibili a partire da criteri
clinici ben definiti.. Più di una trentina di geni sono attualmente ritenuti responsabili di
queste forme non specifiche (http://xlmr.interfree.it/home.htm). Ciononostante certi geni
noti come responsabili di sindromi precise sono pure ritenuti responsabili in forme non
specifiche di deficienza mentale, il che dimostra un legame tra i ritardi mentali legati a una
sindrome e quelli non specifici. Certi fenotipi clinici riconoscibili sono descritti in questo
capitolo. L’X fragile e la sindrome de Rett, ben noti attualmente , non saranno descritti per
lasciare il posto a delle sindromi di scoperta più recente.
Ritardi mentali non specifici e legati a una sindrome. un continuum.
Conoscendo il carattere molto evolutivo dei dati genetici e clinici nel campo del RMLX, le
présentazioni cliniche associate a certi geni di ritardo legato a una sindrome (MRXS) o «
non specifico » (MRX) sono presentati qui a titolo unicamente di esempio. Un
aggiornamento
regolare
dei
nuovi
geni
di
RMLX
si
trova
sul
sito
specifico
(http://xlmr.interfree.it/home.htm).
Oligophrénine 1 (OPHN-1) : un gene implicato in un ritardo apparentemente
non specifico « MRX», e responsabile di una sindrome clinica ben definita
Dopo l’identificazione dei geni responsabili della sindrome X Fragile (FMR1 e FMR2),
OPHN-1 é stato il primo gene MRX identificato (Billuart et al., 1998), e implicato
inizialmente in un ritardo mentale « non specifico ». Una ricerca clinica e radiologica(IRM
3D) di queste due famiglie ha permesso di metter in luce un fenotipo clinico specifico che
associa un’ipotonia neonata le seguita da un ritardo di postura senza atassia precisa all’età
adulta, uno strabismo bilaterale molto pronunciato, delle crisi parziali complesse che
cominciano prima di un anno e finiscono prima dei 6, un ritardo mentale moderato a severo
(des Portes et al., 2004). Le IRM cerebrali hanno messo in evidenza presso tutti i soggetti
studiati una stessa anomalia (displasia « vermienne » con una “agénésie” parziale dei lobi
VI e VII –posteriori e superiori-, una dilatazione ventricolare di livello variabile e un’atrofia
cerebrale predominante nelle regioni frontali e temporali.
Due altri gruppi hanno pubblicato delle presentazioni cliniche simili in 3 famiglie non
apparentate (Bergmann et al., 2003 ; Philip et al., 2003). In più dei segni clinici comuni
descritti più sopra, Bergmann e coll. descrivono un’epilessia, un’atassia e un
“hypogenitalisme”. Philip et coll. hanno riportato una macrocefalia e una dismorfia con delle
orbite incavate e faciès emaciato e delle donne vettori con un quadro più moderato.
L’anomalia « vermienne » poteva essere isolata (des Portes et al., 2004) o associata a una
ciste retro cerebello (Philip et al., 2003).
Geni responsabili di ritardo legato a sindrome (MRXS) implicati in ritardi non
specifici
In certi rari casi, dei geni noti come responsabili di forme legate a una sindrome di ritardo
mentale sono implicati in deficienze mentali non o poco specifiche. Per esempio, nel gene
RSK2 che di solito muta nella sindrome di Coffin Lowry (dysmorfia cranio-facciale e
deformazioni specifiche dello scheletro- Trivier et al., 1996), una mutazione (exon 14) é
stata ritrovata in una famiglia di RMLX non specifica (Merienne et al., 1999).
Allo stesso modo su tre fratelli presentanti un ritardo mentale non specifico, una mutazione
(P312L) é stata ritrovata nel gene FGD1 (Lebel et al., 2002), responsabile della sindrome
d’Aarskog (Pasteris et al., 1994). Questi fratelli avevano una taglia e dei piedi piccoli ma
non presentavano le anomalie craniofacciali, scheletriche e eénitali caratteristiche di
questa sindrome. Invece il loro déficit cognitivo era più severo che quello osservato di solito
nella sindrome d’Aarskog.
Nello stesso registro, una mutazione anomala é stata descritta in una famiglia con un
ritardo leggero a moderato (Yntema et al ., 2002) nel gene XNP, implicato generalmente
nelle forme legate a una sindrome di deficienza mentale, la sindrome ATR-X che associa
“alphathalassémie”,
ritardo
mentale
severo,
hypogénitalismo,
dysmorfia
facciale
caratteristica e sordità eventuale (Gibbons et al., 1995).
Un gene, varie sindromi : esempi di MECP2 e ARX
La situazione del gene MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) é anch’essa particolare.
Questo gene é mutato in 80 % delle sindrome di Rett, osservato quasi esclusivamente
sulle femmine.
In piu delle mutazioni ritrovate nel Rett, delle mutazioni diverse, sono state riscontrate in
ragazzi presentanti delle deficienze mentali leggere a gravi, la cui presentazione clinica era
meno grave (Couvert et al., 2001). Dei numerosi « polymorfismi » sono stati messi in
evidenza nel gene MECP2, il che interpella a una maggior prudenza prima di affermare che
una mutazione identificata in un ragazzo sia responsabile del suo ritardo mentale (Laccone
et al., 2002 ; Moncla et al., 2002). Nonostante tutto, certe mutazioni patogene « proprie al
ragazzo », sono ricorrenti : é il caso della più frequente (A140V), che é associata a delle
tabelle cliniche la cui natura varia: ritardo mentale isolato (Couvert et al., 2001 ; Gomot et
al., 2003) o associato a una diplegia spastica (Dotti et al., 2002) o a delle perturbazioni
psichiatriche deliranti di tipo schizofrenia atipica (Cohen et al., 2002 ; Klauck et al.,
2002).Recentemente, grazie a delle nuove tecniche di genetica molecolare (detettori ADN
per hybridation genomica comparativa : CGH array), delle duplicazioni ricorrenti del gene s
MECP2 sono state ritrovate in ragazzi che presentavano una encelopatia severa con
epilessia di gravità variabile e delle infezioni polmonari all’immobilità prolungata dovuta alla
severità del loro handicap (Van Esch et al., 2005).
In modo ancora più eterogeneo nella sua presentazione clinica, la mutazione più frequente
del gene ARX (duplicazione di 24 pb nel’exon 2) è stata ritrovata nei ritardi mentali
apparentemente non specifici, delle sindromi di West “cryptogéniques”, dei casi di epilessia
“myoclonique” familiare e nella sindrome di
Partington caratterizzato da una distonia
distale dei membri superiori molto particolare (Bienvenu et al., 2002 ; Stromme et al.,
2002). La maggior parte dei pazienti presentanti a livello variabile una disprassia della
bocca et dei gesti. Delle altre mutazioni più gravi del gene ARX sono responsabili della
sindrome XLAG (Kitamura et al., 2002).
Numerosi geni aspettano ancora un fenotipo riconoscibile
Il gene codice del vettore della creatina Le (SCL6A8/CT1) illustra la difficoltà di definire un
fenotipo clinico specifico e riconoscibile. La diagnosi di una nuova malattia è facilmente
fatta tramite una spectroscopia IRM che mette in evidenza un’asssenza del picco di
creatina nel cervello(Salomons et al., 2001). Ciononostante se la perdita della funzione di
vettore della creatina provoca un ritardo della postura e un ritardo mentale severo
associato a un’epilessia, a dei sintoòi di autismo o di distonia (Cecil et al., 2001 ; Hahn et
al., 2002), questi segni clinici non sono abbastanza specifici per orientare il medico verso
questo gene.
In effetti lepilesai è poco severa e mal descritta, i sintomi di autismo incostanti, cosi’ come
la distonia descritti in una sola famiglia (Hahn et al., 2002). In effetti nelle altre famiglie
descritte, la clinica era ridotta a un ritardo mentale isolato con difficoltà maggiori nel
linguaggio. (deGrauw et al., 2002 ; Lion-François et al., 2006). In certi pazienti un deficit
muscolare delle cinture è osservato. Il ricorso alla spectroscopia IRM gemellato con un
IRM della morfologia in caso di ritardo non spiegato dovrebbe permettere la diagnosi di tutti
i turbamenti conosciuti del metabolismo della creatina, e soprattutto dei due deficit GAMT e
AGAT (Schulze, 2003).
Vari altri geni restano implicati nelle deficienze mentali apparentemente isolate : Rab-GDI,
PAK3, AGTR2, TM4SF2, IL1RAPL, FRAXE (FMR2), ARHGEF6 / αPIX, e il gene codice per
la Fatty Acid ligase (FACL4). La questione rimane di sapere se questi RM siano realmente
isolate o detti « non specifici » nell’attesa che degli studi clinici ben condotti peòettano di
scoprire dei seni clinici caratteristici. Per il momento una ricerca sistematica a grande
scala delle mutazioni in questi vari geni pone un problema di salute pubblica sapendo che
ogni gene è attualmente implicato solo in qualche famiglia al mondo (Chelly and Mandel,
2001). La stessa questione si è posta 8 anni fa riguardo al X fragile FRAXE, moto raro la
cui ricerca sistematica è stata abbandonata (Brown et al., 1996).
Quale procedura di diagnosi clinica proporre ?
Malgrado il carattere poco specifico di certe forme di RMLX e la varietà di presentazioni
cliniche associate a certi geni, una procedura di diagnosi si profila progressivamente.
A titolo di esempio certi segni clinici osservati in modo costante o frequente in pazienti
portatori di mutazione in uno o l’altro dei geni RMLX sono presentati nelle tabelle I e II.
Questi dati non sono esaustivi o definitivi ma possono costituire una guida per il medico.
Ogni segno preso individualmente non costituisce un sindrome e non giustifica il ricorso a
un esame molecolare il cui ricorso sarà discusso con i dottori in genetica.
Un altro elemento utile alla diagnosi è il modo complete di disattivazione dei cromosomi X
osservato per dei numerosi geni RMLX, nelle donne vettori eterozigote non presentanti
sintomi. La disattivazione osservata in queste donne adulte interessa il cromosoma X
mutato nella totalità o quasi dei leucociti studiati (95 a 100 % del modo di disattivazione). In
caso di situazioni familiari evocatrici di un RMLX (due maschi colpiti), un fenomeno simile,
la cui messa in evidenza è facile, cio nonostante rappresenta un test genetico delicato che
va ben discusso con la madre.
In guisa di conclusione, malgrado i progressi importanti nel settore, delle mutazioni in vari
geni MRX restano ancora associati a un ritardo mentale non specifico.
Delle investigazioni supplementari devono essere continuate nelle famiglie per finalizzare
la diagnosi. Tutte le ricerche riguardo a un ritardo mentale familiare non spiegato dovrebbe
comportare da ora in poi un caryotipo standard, X fragile, duplicazione 24pb del gene ARX,
mutazione A(140)V del gene MECP2, créatina urinaria e/o spettroscopia IRM. Lo s La CGH
array (hybridation génomique comparative sur puce a ADN) dovrebbe diventare una ricerca
sistematica in caso di ritardo mentale familiare non spiegato. Ciononostante niente
sostituirà mai un buon esame clinico alla ricerca di segni genetici specifici.
Tabella I. Segni clinici morfologici retrovati in certe forme di RMLX (lista non
esaustiva)
Segni clinici
mutazioni RMLX evocate
Crescita
RCIU
CUL4B
macrosomia
GPC3
Taglia piccola
Taglia grande
FMR1
obesità
CUL4B, PHF6, UBE2A
scogliosi
Perimetro cranio
microcéfalia
macrocefalie
Morfologie / malformazioni
Viso allungato/ mento sporgente
FMR1, AP1S2, BRWD3
Base capelli alta, fronte alta
BRWD3, MED12, ARX
hypertélorisme
orecchie
FMR1 (larghe), BRWD3 (larghe), PHF6 (grandi lobi)
fissura palato
PHF8, FMR1, PQBP1
cardiopatia
hypogenitalismo
(ambiguità,
cryptorchidie...)
MID1, PHF6,UBE2A
macro-orchidie
FMR1
piedi
mani
L1CAM (pollice adduct), FGD1 (courte), GPC3 (polydactylie),
MED12 (pollice largo piatto), PHF6 (dita baguettes), RSK2 (idem),
PHF8 (mani larghe)
atrésie / anteposizione anale
MED12, PQBP1
Tabella 2. Anomalie dello sviluppo psicomotorio e segni neurologici
riscontrati in certe forme di RMLX (geni e segni clinici non esaustivi)
Segni clinici
Sviluppo psicomotorio
hypotonia neonatale
ritardo posturale
(cammina > 20 mesi)
Régressione tra 1 e 2 anni
Geni sopracitati + OPHN-1, SLC6A8 (créatine), CUL4B, MCT8,
PDH, RSK2 (Coffin)
MECP2
Livello di deficienza **
profondo
MCT8, XNP, DCX
leggero o intelligenza limitata
FGD1, FRAXE, PHF8
Perturbazioni psichiatriche
schizofrenia atipica
MECP2.
autismo
Numerosi geni DMLX
agressività
MAOA, CUL4B
Segni neurologici *
spasticità
dystonia
ataxia
Tremito intenzionale
CUL4B
dysprazia bocca- linguale
ARX
strabismo
Altri segni oftalmo
at opt), PQBP1 (colobome), JARID1C et ZNF674 (miopia)
sordità
XNP, PRPPS1 (hyperactività)
Epilepsia
spasmi infantili
ARX, STK9, DCX
epilepsia di altro tipo
Crisi parziali motrici, CGTC
OPHN-1, X fragile
epilepsia myoclonica
ARX
IRM cerebrale
hétérotopie sous corticales
agénésie calleuse
corps calleux fin)
hydrocefalia / ventriculomégalie
L1CAM, AP1S2 (calcificazioni NG), OPHN1 (atrophie caudée)
hypoplasia agénésie part. vermis
Ritardo maturazione sost. bianca
PLP ++, MCT8
spectroscopia
* Altri segni clinici extra-neurologici (dysmorfia, piccola taglia, hypogénitalismo…) possono
orientare la diagnosi etiologica.
** La maggior parte dei pazienti RMLX presentano una deficienza moderata (35<QI<50) a
severa (20 < QI < 35).
Tabella III. Particularità presso le donne portatrici
Segni clinici
Segni morfologici
Difficoltà cognitive
Biais completo
MECP2 (dupli), ARHGEF6, CUL4B, FACL4, PHF6, XNP,
d’inattivazione dei
UBE2A, ZNF674
cromosomi X
Congreso 2008, Turín (Italia)
Deficiencias intelectuales ligadas al cromosoma X
Centro de referencia « deficiencias intellectuales de causas
raras : X frágil y otras RMLX »
Neuropédiatrie, Hôpital Femme Mère Enfant, CHU de Lyon.
RESUMEN
Las deficiencias intelectuales ligadas al cromosoma X, antiguamente llamadas RMLX
(retraso mental ligado al cromosoma X), forman un grupo heterogeneo de varias
decenas de síndromes. Tras el X frágil y el síndrome de Rett conocidos desde hace
tiempo, numerosos nuevos genes han sido identificados desde hace diez años,
permitiendo la descripción de nuevos síndromes cuya clínica queda aún por precisar. Las
presentaciones clínicas asociadas a las mutaciones de ciertos genes están descritas en
este capítulo: Ologrofenina 1 (OPHN-1), ARX, MECP2, transportador de la creatina.
Ciertos signos clínicos de orientación están descritos, así como las primeras
manifestaciones para un diagnóstico por un médico.
La deficiencia intelectual (o retraso mental, CI < 70) es una patología frecuente (2,5% de la
población) y grave, de hecho repercuten sobre las facultades de adaptación al entorno en
la edad adulta (handicap mental). La patogenia de las deficiencias intelectuales queda
oscura y en el 50% de los casos la causa no es conocida (des Portes et al., 2002). El diez
por ciento de los retrasos mentales estarían ligados a genes localizados en el cromosoma
X (RMLX), con una mutación transmitida por las madres y afectan principalmente a los
muchachos. No obstante, estos RMLX pueden afectar a las muchachas en caso de
herencia dominante ligada al X (ej. Síndrome de Rett) donde esquemáticamente solo las
muchachas están afectadas por esta patología, que es letal para los muchachos; o de
herencia semi-dominante ligado al X (ej. Síndrome de X Frágil) donde las muchachas
pueden ser sintomáticas, con una expresividad que depende del grado de inactivación del
cromosoma X que porta la mutación. En caso de herencia recesiva ligada al X, las
muchachas no son sintomáticas.
Antecendentes de los retraso mentales ligados al cromosoma X (RMLX)
El síndrome X Frágil fue durante mucho tiempo la única causa conocida de retraso ligado
al cromosoma X.
Utilizando extrapolaciones basadas sobre el desequilibrio de las frecuencias de retrasos
mentales entre muchachos y muchachas, Herbst et Miller (1980)
han estimado la
frecuencia de los RMLX alrededor de 108 por 1000 muchachos.
Este estudio basado sobre la ratio de sexo de los retrasos mentales, no tienen en cuenta
numerosos retrasos mentales semi-dominantes ligados al X, donde las muchachas
portadoras son ellas mismas deficientes. La prevalencia de los RMLX propuesta por estos
autores es probablemente baja en estimación. Según Opitz (1986) la prevalencia de los
RMLX en los dos sexos, sería del orden de 1/296, es decir 3,3/1000 nacimientos; en este
estudio, el síndrome X frágil representa el 40% de los retrasos mentales RMLX. Se sabe
ahora que la prevalencia de este síndrome es de 1/4000 a 1/9000 entre los muchachos y
1/7000 a 1/15000 entre las muchachas (Crawford et al., 2001), lo que aumenta
proporcionalmente el número de RMLX “no X frágiles”.
Gracias a estudios de conexiones genéticas realizados en grandes familias y a la
caracterización molecular de microdelecciones o de translocaciones X / autosoma, unas
decenas de genes implicados en estos retrasos mentales ligados al X han podido ser
localizados y luego identificados . Según los datos del registro internacional sobre los
RMLX (XLMR Genes Update WebSite http://xlmr.interfree.it/home.htm),
205 entidades
clínicas de las que 53 con un gen identificado, estaban relacionadas en un índice en
septiembre 2004. Sin embargo, estas otras formas de RMLX son raras, e incluso
excepcionales, no afectando más que algunas familias en el mundo. Pero la mayor parte
de estas afectaciones están totalmente infradiagnósticadas y/o de descubrimiento muy
reciente. El estudio sistemático de ciertos genes debería permitir estimar mejor la
frecuencia real de sus mutaciones. Las mutaciones del gen ARX (Bienvenu et al., 2002)
estarían implicadas en el 0,2% dee los retrasos mentales esporádicos (de Brouwer et al.,
2007). La prevalencia de las mutaciones del transportador de la creatina parece también
elevada (Lion – François et al., 2006).
Se distingue clásicamente entre los RMLX dos grandes grupos de pacientes : (i) los RMLX
llamados « sindrómicos », reconocibles por unos signos clínicos, biológicos o radiologicos
comunes (ex : Coffin – Lowry, ATR-X, Lowe, Menkès, Lissencéphalie / doble cortex…)
cuyos signos clínicos específicos orientan el diagnóstico molecular, actualmente disponible
para una treintena de ellos, (ii) los RMLX llamados “no específicos”, los más frecuentes, no
son reconocibles sobre criterios clínicos bien identificados. Más de una treintena de genes
están
actualmente
incriminados
(http://xlmr.interfree.it/home.htm).
Sin
en
embargo,
esas
ciertos
formas
genes
no
específicas
conocidos
como
responsables de síndromes precisos están también incriminados en formas no específicas
de deficiencia mental, demostrando la existencia de un continuo entre los retrasos
mentales sindrómicos y no específicos.
Ciertos fenotipos clínicos reconocibles están detallados en este capítulo. El X Frágil y el
síndrome de Rett, bien conocidos actualmente, no serán descritos, para dejar lujar a
síndromes descubiertos más recientemente.
RETRARSOS
MENTALES NO ESPECÍFICOS ET SINDROMICOS
:
UN CONTINUUM.
Sabiendo el carácter muy evolutivo de los datos genéticos y clínicos en el campo de los
RMLX, las presentaciones clínicas asociadas a algunos genes de retraso sindrómico
(MRXS) o “no específico” (MRX) son presentados aquí, a título de ejemplo y sin ser
exhaustivos. Si es necesario, una puesta al día regular de las novedades genéticas de
RMLX se puede consultar en (http://xlmr.interfree.it/home.htm).
Oligofrenina 1 (OPHN-1) : un gen implicado en un retraso aparentemente no
específico « MRX», finalemente responsable de un síndrome clíniqco bien
definido
Después de la identificación de los genes responsables del síndrome X Frágil (MRQ y
FMR2), OPHN-1 ha sido el primero de los genes MRX en ser identificado (Billuart et al.,
1998), implicado inicialmente en un retraso mental “no específico”. En realidad, un estudio
clínico y radiológico completo (IRM 3D) de estas dos primeras familias, ha permitido poner
en evidencia un fenotipo clínico particular asociando una hipotonía neonatal seguida de un
retraso postural sin ataxia en la edad adulta, un estrabismo bilateral muy pronunciado,
crisis parciales complejas antes del año y cediendo a los seis años, un retraso mental de
moderado a severo (des Portes et al., 2004). Los IRM cerebrales han puesto en evidencia
entre todos los sujetos estudiados una misma anomalía comportando una displaxia con
agnesia paralela de los lóbulos VI y VII (posterior superiores), con una dilatación
ventricular de grado variables y una atrofia cerebral predominante den las regiones fronto
temporales. Otros grupos han publicado presentaciones clínicas similares en tres familias
no emparentadas (Bergmann et al., 2003 ; Philip et al., 2003). Además de los signos
clínicos descritos anteriormente, Bergmann et col., describen una epilepsia de tipo
monoclono astática, una ataxia y un hipogenitalismo. Philip et col., han informado una
macrocefalia y una dismorfia con crecimiento de las órbitas y facies y mujeres portadoras
afectadas más moderadamente. La anomalía vermienne podría aislarse (des Portes et al.,
2004) o asociada a un quiste retro cerebeloso (Philip et al., 2003).
Genes responsables de retraso sindrómico (MRXS) implicados dans en
retraso no específicos.
En casos raros, genes conocidos como responsables de formas sindrómicas de retraso
mental están implicados en deficiencias mentales no o poco especificadas.
Por ejemplo, en el gen RSK2 habitualmente mutado en el síndrome de Coffin Lowry que se
caracteriza por una dismorfia craneo-facial y deformaciones esqueléticas específicas
(Trivier et al., 1996), una mutación falsos sentidos (exon 14) ha sido encontrada en una
familia de RMLX no específico (Merienne et al., 1999).
Del mismo modo, en tres hermanos afectados por retraso mental no específico, se
encontró un cambio (P312L) en el gen FGD1 (Lebel y al, 2002), responsable del síndrome
de Aarskog (Pasteris y AL, 1994). Estos hermanos tenían, ciertamente, una pequeña
estatura y pequeños pies pero no las anomalías craniofaciales, esqueléticas y genitales
características de este síndrome. En cambio, su déficit cognoscitivo era más severo que el
observado habitualmente en el síndrome de Aarskog.
En el mismo registro, una mutación se describió en una familia de retraso ligero a
moderado aislado (Yntema y AL, 2002) en el gen XNP, implicado generalmente en formas
sindromicas de deficiencia mental, el síndrome ATR-X asociando alfa talasemia, retraso
mental severo, hipogenitalismo, dismorfia facial característica y posible sordera (Gibbons y
AL, 1995).
Un gen, varios síndromes : ejemplos de MECP2 y ARX
La situación del gene MECP2 (metil-CpG-binding proteina 2) es, también, particular. Este
gen es, se sabe, mutado en un 80% de los síndromes de Rett, observado casi
exclusivamente en las muchachas
Además de las mutaciones encontradas en el Rett mutaciones diferentes, de tipo de falsos
sentidos se han encontrado en muchachos afectados por deficiencia mental ligera a
moderada, cuya presentación clínica era mucho menos grave (Couvert et al, 2001).
Numerosos "polimorfismos" también se han puesto de relieve en el gen MECP2, apelando
a una gran prudencia antes de afirmar que un cambio definido en un muchacho es
responsable del retraso mental que presenta (Laccone y AL, 2002; de Moncla y AL, 2002).
A pesar de todo, algunos cambios patógenos "consustanciales al muchacho", son
recurrentes: es el caso del el más frecuente (A140V), que se asocia a cuadros clínicos
cuya naturaleza varía: retraso mental aislado (Couvert et al, 2001; de Gomot et al, 2003) o
asociado a una displegia espástica (Dotti et al, 2002) o a desordenes psiquiátricos
delirantes de tipo esquizofrenia atípica (Cohen et al, 2002; de Klauck et al, 2002). Por
último, más recientemente, gracias a un nuevas técnicas de genética molecular (chips de
ADN para hibridación genómico comparativo: CGH array), se encontraron algunas
duplicaciones recurrentes del gene MECP2 en muchachos que presentaban una
encefalopatía severa con epilepsia de severidad variable e infecciones pulmonares
repetidas, que no parecen vinculadas solamente a la inmovilidad observada en algunos
pacientes muy discapacitados (Van Esch et al, 2005).
Aún más heterogéneo en su presentación clínica, el cambio más frecuente del gen ARX
(duplicación 24 Pb en el exon 2) se encontró en retrasos mentales al parecer no
específicos, síndromes de West criptogénicos, casos de epilepsia mioclónica familiar, y en
el síndrome de Partington caracterizado por una distonía distal de los miembros superiores
muy particular (Bienvenu et al, 2002; Stromme et al, 2002). El carácter "no específico" de
algunas familias podría discutirse y vincularse simplemente con un breve examen clínico
que pasa junto a señales neurológicas específicas. La mayoría de los pacientes presentan
en efecto a un grado variable, una dispraxia oral y gestual. Otros más graves cambios del
gen ARX son responsables del síndrome XLAG, asociando una forma de lisencefalia y a
un hipogenitalismo (Kitamura et al, 2002).
Numerosos genes esperan un fenotipo reconocible
El gene que cifra para el transportador de la creatina (SCL6A8/CT1) ilustra la dificultad de
definir un fenotipo clínico reconocible y específico. Ciertamente, esta nueva enfermedad se
diagnostica fácilmente sobre una espectroscopia IRM que pone de relieve una ausencia de
pico de creatina en el cerebro (Salomons et al, 2001). Sin embargo, si la pérdida de
función del transportador de la creatina causa un retraso postural y un retraso mental
severo asociado a una epilepsia, de las características autísticas o una distonía (Cecil et
al, 2001; de Hahn et al, 2002), estas señales clínicas no son bastante específicas para
orientar al médico hacia este gen.
En efecto, la epilepsia es poco severa y mal descrita, los desordenes autísticos son
inconstantes, al igual que la distonía y las características dysmorficas discretas (hipoplasia
medio facial, hiperextensibildad articular) descrita en una única familia (Hahn et al., 2002).
En efecto, en las otras familias descritas, la clínica se reducía a un retraso mental aislado
con problema de lenguaje expresivo severo (deGrauw et al, 2002; Lionn-Francois et al,
2006). En algunos pacientes, se observó un déficit muscular de las cinturas. El desarrollo
progresivo de la espectroscopia IRM acoplada al IRM morfológica ante todo retraso
inexplicado debería permitir el diagnóstico de todos los desordenes conocidos del
metabolismo de la creatina, el déficit en transportador vinculado al X, pero sobre todo los
dos déficit de síntesis de la creatina autosómcas recesivos (déficit en GAMT y AGAT), que
son parcialmente reversibles por contribución exógena de creatina a condición de que se
haya efectuado un diagnóstico precoz (Schulze, 2003).
Numerosos otros genes permanecen implicados en deficiencias mentales al parecer
aisladas: Rab-GDI, PAK3, AGTR2, TM4SF2, IL1RAPL, FRAXE (FMR2), ARHGEF6 &PIX, y
el gen codificador para la Fatty Acid ligase (FACL4). La cuestión sigue estando abierta
para saber si estos RM son realmente aislados o se califican "no específicos" en la espera
estudios clínicos que permitan descubrir señales clínicas sutiles pero características.
Por el momento, una investigación sistemática y a gran escala de cambios en estos
distintos genes MRX plantea problemas de coste de Salud Pública, sabiendo que no se
implica actualmente cada gen más que en algunas familias en el mundo (Chelly and
Mandel, 2001). La misma cuestión se ha planteado hace ocho años para el lugar X frágil
FRAXE, muy raro, cuya investigación sistemática se abandonó (Brown et al, 1996).
Qué planteamiento diagnóstico clínico proponer ?
A pesar del carácter poco específico de algunas formas de RMLX y la variedad de las
presentaciones clínicas asociadas a algunos genes, un árbol diagnóstico de toma de
decisiones basado en señales clínicas de orientación se dibuja progresivamente. Como
ejemplo, se presentan en los cuadros I e II algunas señales clínicas observadas de
manera constante o frecuente en pacientes portadores de un cambio en unos u otro de los
genes RMLX. Estos datos no son exhaustivos y tienen que evolucionar regularmente, pero
pueden sin embargo guiar al médico. Cada señal tomada separadamente no constituye un
síndrome y no justifica inevitablemente el estudio molecular, que debe discutirse con los
genetistas.
Otro elemento útil al diagnóstico es la inclinación completa de inactivación de los
cromosomas X observada para numerosos genes RMLX, en las mujeres portadores
(heterozigotos) asintomáticas. No aleatorio, la inactivación observada en estas mujeres
adultas interesa el cromosoma X transferido en la totalidad o casi de los leucocitos (95 al
100% de inclinación de inactivación). En una situación familiar evocadora de RMLX (dos
muchachos afectados), tal fenómeno, fácil de poner de relieve, debe orientar
preferencialmente hacia la implicación de algunos genes (cuadro III). No obstante, el
estudio del perfil de inactivación en una mujer es una prueba genética delicada cuya
indicación debe bien discutirse y el resultado otorgado en el marco de una consulta de
genética.
En conclusión, a pesar de los progresos importantes en la desmembración clínica de los
RMLX, mutaciones en numerosos genes MRX permanecen aún asociados a un retraso
mental
no
específico.
Investigaciones
clínicas,
neuropsicológicas
y
radiológicas
suplementarias deben proseguirse en estas familias para precisar el diagnóstico clínico.
Toda exploración de un retraso mental familiar inexplicado que afecta a dos muchachos
debería implicar en adelante un cariotipo normal, X frágil, duplicación 24pb el gen ARX,
mutación A(140)V del gen MECP2, creatina urinaria y/o de una espectroscopia IRM. El
estudio del perfil de inactivación de los cromosomas X en las mujeres portadoras debe
discutirse. En caso de RM familiar "realmente" aislado, es probable que los progresos en
las técnicas de búsqueda de mutaciones a gran escala permiten el cribage simultáneo de
varias decenas de genes.
Del mismo modo, la búsqueda de una reorganización genómica de pequeño tamaño por
CGH array (hibridación genómica comparativo sobre chip ADN) debería convertirse en
sistemática en caso de retraso mental familiar inexplicado. Sin embargo, un cribage
molecular no sustituirá nunca a un buen examen clínico en busca de señales de
orientación específicas de un gen dado.
Tabla I. Signos clínicos morfológicos encontrados en ciertnas formas de
RMLX (los genes y los signos clínicos no son exhaustivos)
Signos clínicos
mutaciones RMLX evocada
Croissance
RCIU
CUL4B
macrosomia
GPC3
Pequeña talla
Gran talla
FMR1
obesidad
CUL4B, PHF6, UBE2A
escoliosis
Périmetro craneal
Microcefalia
Macrocefalia
Morfología / malformaciones
Cara alargada/ prognatismo
FMR1, AP1S2, BRWD3
implante Hte cabello, frente alta
BRWD3, MED12, ARX
hypertélorisme
Orejas
FMR1 (larges), BRWD3 (larges), PHF6 (gds lobes)
Hendidura palatine
PHF8, FMR1, PQBP1
Cardiopatía
hipogenitalismo
(ambiguedad,
cryptorchidie...)
MID1, PHF6,UBE2A
Macroorquia
FMR1
Pies
manos
L1CAM (pouce adduct), FGD1 (courtes), GPC3 (polydactylie),
MED12 (pouce large plat), PHF6 (doigts baguettes), RSK2
(idem), PHF8 (larges mains)
atrésie / anteposición anal
MED12, PQBP1
Tabla 2. Anomalias del desarrollo psicomotor y signos neurológicos
encontrados en ciertnas formas de RMLX (lis genes y signos clínicos
citados no son exhaustivos)
Signos clínicos
mutaciones RMLX evocada
Desarrollo psicomotor
hipotonía neonatal
Retrasso postural
(marcha > 20 meses)
regresión entre 1 y 2 años
Gènes ci-dessus + OPHN-1, SLC6A8 (créatine), CUL4B,
MCT8, PDH, RSK2 (Coffin)
MECP2
Grado de deficiencia **
Profundo
MCT8, XNP, DCX
Ligero o inteligencia límiter
FGD1, FRAXE, PHF8
Desorden psiquiátrico
esquizofrenia atípica
MECP2.
autismo
Numeroso genes DMLX
agresividad
MAOA, CUL4B
Signo neurológico *
espasticidad
Distonía
Ataxia
tremblor intencional
CUL4B
dispraxia buco – lingual
ARX
estrabismo
Otro signo oftalmológico
at opt), PQBP1 (colobome), JARID1C et ZNF674 (myopie)
sordera
XNP, PRPPS1 (hyperactivité)
Epilepsia
espasmos infantiles
ARX, STK9, DCX
Otra epilepsia
crisis parciales motrices, CGTC
OPHN-1, X fragile
epilepsia miocclónica
ARX
IRM cerebral
hétérotopies sous corticales
agénésie calleuse
corps calleux fin)
hydrocéphalie / ventriculomégalie
L1CAM, AP1S2 (calcifications NG), OPHN1 (atrophie caudée)
hypoplasie agénésie part. vermis
retard maturation subst blanche
PLP ++, MCT8
Spectroscopie
* Otros signos clínicos extra-neurológicos (dismofia, pequeña talla, hipogenitalismo …)
pueden también orientar el diagnóstico etiológico.
** La mayor parte de los pacientes RMLX tienen una deficiencia moderada (35<CI<50)
a severa (20 < CI < 35).
Tabla III. Particularidades entre mujeres portadoras
Signes cliniques
Signos morfológicos
Problemas cognitivos
Inactivación completa de los MECP2 (dupli), ARHGEF6, CUL4B, FACL4, PHF6, XNP,
cromosmas X
UBE2A, ZNF674

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