TSH - Revue Médicale Suisse
Transcription
TSH - Revue Médicale Suisse
mise au point TSH «inappropriée» : des situations banales à l’adénome hypophysaire à TSH (adénome thyréotrope) En clinique, devant un patient présentant une hyperthyroïdie et un goitre, l’association de valeurs élevées de T4 libre ou T3 libre face à un taux normal de TSH, doit faire suspecter la présence d’un adénome à TSH. Toutefois, un tableau clinique très proche peut survenir dans le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes. Le diagnostic différentiel est fait par l’anamnèse et des tests de laboratoires appropriés avant d’en visager une imagerie hypophysaire. Le dosage isolé de la TSH ne permet pas ainsi de diagnostiquer l’adénome à TSH, situation rarement rencontrée, dont la prise en charge est discutée. Une même situation peut se rencontrer en médecine de labo ratoire, où le médecin sera attentif à un taux inapproprié de TSH face à une valeur élevée de T4 libre, nécessitant l’établis sement d’une étiologie selon une démarche logique en consi dérant d’abord les causes les plus fréquentes. Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 2187-91 L. Portmann F. Gomez A. Flattet Drs Luc Portmann et Fulgencio Gomez Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme CHUV, 1011 Lausanne [email protected] Dr Alain Flattet Grand-Pont 2 bis 1003 Lausanne Inappropriate TSH : from common etiologies to the rare TSH secreting pituitary adenoma Dealing with a patient with hyperthyroidism and goiter, the association of high values of free T4 or free T3 with a normal TSH, may suggest the presence of errors in the measurement as well as the possibility of a TSH secreting pituitary adenoma. However, a very similar clinical picture may occur in the syndrome of resistance to thyroid hormone. The differential diagnosis is made by history and appropriate laboratory tests before considering pituitary imaging. The sole measurement of TSH cannot allow the diagnosis of a TSH secreting adenoma, of which the work-up and treatment are discussed. A similar situation may occur in laboratory medicine, where the doctor has to be puzzled by a inappropriate level of TSH with a high free T4, requiring the establishment of an etiology with a logical approach considering the most frequent causes. introduction Dans un dépistage des maladies thyroïdiennes, la recommandation habituelle est de demander le seul dosage de la thyréostimuline (TSH), de même dans un suivi d’un traitement substitutif ce seul paramètre peut suffire. Toutefois, il n’est pas rare que les taux de T4 libre et de TSH soient demandés. En cas d’hypothyroïdie, on s’attend ainsi à avoir une valeur élevée de TSH avec un taux normal ou abaissé de T4 libre correspondant aux hypothyroïdies subcliniques et franches respectivement. L’opposé est rencontré dans l’hyperthyroïdie où la TSH est abaissée avec des taux normaux ou élevés de T4 libre, caractéristiques des hyperthyroïdies subcliniques ou franches. Toutefois, il n’est pas rare de rencontrer une valeur élevée de T4 libre en présence d’un taux normal de TSH que l’on peut qualifier de TSH inappropriée, thématique de cet article. présentation de cas Patiente 1 Une femme âgée de 44 ans rapporte l’apparition progressive depuis deux ans de palpitation, d’insomnie, d’anxiété et de perte pondérale. La TSH a toujours été normale, mais lors du dernier dosage la T4 libre a été ajoutée au bilan et sa valeur était clairement élevée à plusieurs reprises dans deux laboratoires. Ces valeurs sont représentées dans la figure 1 (Pt-1). La patiente est tachycarde, porteuse d’un goitre et sans ophtalmopathie. Les anticorps antirécepteurs de la TSH sont négatifs, l’échographie thyroïdienne montre un volume de 37 ml (norme l 18 ml) avec une hypervascularisation diffuse et une échogénicité normale. La prolactine, l’IGF-1 ainsi que le cortisol et l’ACTH sont normaux. La stimulation par la TRH IV (0,2 mg) montre une élévation normale ; la sousunité alpha est élevée. Le taux de SHBG (sex hormone-binding globulin) est élevé en l’absence de prise d’œstrogènes. L’imagerie hypophysaire met en Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 novembre 2012 35_39_36786.indd 1 2187 08.11.12 09:55 100 10 TSH (mU/l) Pt-am 1 Pt-1 Pt-2 0,1 0,01 0 5 10 15 20 T4 libre (pmol/l 25 30 35 Figure 1. Corrélation entre la T4 libre et la thyréostimuline (TSH) Cette figure illustre la corrélation linéaire de type semi-logarithmique entre la T4 libre et la TSH. Les points éloignés de la ligne de régression sont indicatifs d’une pathologie hypothalamo-hypophysaire en l’absence de problèmes analytiques (du taux de TSH et T4 libre) et de prise de médicaments interférant avec le métabolisme de la lévothyroxine. évidence un micro-adénome à droite motivant un traitement chirurgical (figure 2). L’histologie a montré une hyperplasie nodulaire avec uniquement une présence de TSH à l’immunohistochimie. La maladie est persistante au vu d’une hyperthyroïdie devenue subclinique alors que l’IRM est normale. Patiente 2 Dans un bilan de fatigue chez une femme de 39 ans, le bilan hormonal montre une valeur de TSH à 4,95 mU/l (0,3-4,35) ; deux ans plus tard la valeur est identique mais la T4 libre est dosée et est élevée. Ces valeurs sont confirmées dans un autre laboratoire. La patiente est cliniquement euthyroïdienne. L’échographie thyroïdienne Patiente 1 (Pt-1) est normale en dehors d’un nodule unique mesurant 11 x 16 x 10 mm ; la cytoponction révèle un nodule bénin (Pt 2). Le bilan est complété par des dosages : prolactine 36,7 mg/l (2,9-4,35), sous unité-alpha libre 1,88 (0,080,46). Le test à la TRH intranasale (2 mg) montre une absence de réponse de la TSH, passant de 6,75 mU/l à 6,49 mU/l. Les autres axes hormonaux hypothalalamohypophysaires sont normaux. L’IRM montre un macroadénome hypophysaire de 15 x 11 mm avec une expansion suprasellaire modérée (figure 2). Malgré l’empreinte apparente de la masse sur le chiasma optique, l’examen des champs visuels était normal. La patiente est opérée avec succès par voie transnasale-transsphénoïdale. Les analyses immunohistochimiques révèlent la présence de TSH, GH (growth hormone – hormone de croissance) et prolactine dans la tumeur. Patients 3, 4, 5 Les tests thyroïdiens de trois patients différents traités par amiodarone sont représentés sur la figure 1 (Pt-am). Deux patients sont euthyroïdiens avec une T4 libre élevée et une TSH normale, association typique liée au traitement. Le troisième présente une hypothyroïdie subclinique avec T4 libre normale et TSH élevée. recherche d’une étiologie fréquente au taux inapproprié de thyréostimuline Dans un premier temps, le clinicien complétera aussi bien son anamnèse que l’examen clinique à la recherche d’éléments évoquant une hyperthyroïdie, mentionnés dans le tableau 1. Les causes les plus fréquentes sont liées au traitement d’amiodarone en médecine ambulatoire, alors qu’à l’hôpital le taux de T4 libre, mesurée au début d’une maladie aiguë, est élevé de manière transitoire avec un taux de TSH normal et de T3 normal ou abaissé. La situation est identique lors de prise irrégulière de lévothyroxine au cours d’un traitement chronique ou encore une posologie exces- Patiente 2 (Pt-2) Figure 2. Imagerie hypophysaire illustrant un micro-adénome (patiente 1) et un macro-adénome (patiente 2) dont le bilan biologique ainsi que l’histologie ont permis le diagnostic d’adénome thyréotrope, prouvé par l’histologie et l’immunohistochimie 2188 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 novembre 2012 35_39_36786.indd 2 08.11.12 09:55 Tableau 1. Etiologies des taux de thyréostimuline inappropriée face à des valeurs élevées de T4 et/ou T3 TSH : thyréostimuline ; TBG : thyroxine binding blogulin. Fréquentes • Priseirrégulièredelévothyroxine(Eltroxin,Euthyrox,Tirosint…) • Audébutd’untraitementd’unehypothyroïdieavecuneposologie excessive • PerturbationsdelaconversiondeT4enT3(inhibitiondeladésiodase de type 1) – Médicaments : amiodarone, bêtabloquants – Maladies aiguës (infectieuses, inflammatoires) ou systémiques, déficits d’apport en glucides et protéines • Anomaliesdesprotéinesdetransport(élévationdelaT4totaleavec T4 libre et TSH normales) – Elévation congénitale de la TBG – Elévation acquise de la TBG : grossesse, prise d’œstrogènes, hperthyroxinémie familiale dysalbuminémique • Anticorpshétérologuesanti-TSH(Igdesourisimmunogènes) • Anticorpsanti-T3ouanti-T4 Rares • AdénomehypophysairesécrétantdelaTSH • Syndromederésistancehypophysaireauxhormonesthyroïdiennes • Syndromederésistancegénéraliséeauxhormonesthyroïdiennes • DéficitenMCT-8(T3élevée,T4etTSHnormales) sive au début d’un traitement de lévothyroxine d’une hypothyroïdie primaire, où la normalisation du taux de la TSH se fait au fil des semaines. Considérant l’abandon du dosage de la T4 totale, les anomalies des protéines vectrices ne constituent plus un piège diagnostique. Ainsi, lors d’un traitement substitutif en hormones thyroïdiennes, les dosages doivent être suffisamment espacés afin d’être dans une situation d’équilibre. Si aucune explication n’est présente, des problèmes analytiques doivent être envisagés dans un premier temps, et par la suite une sécrétion inappropriée de TSH doit être recherchée et son étiologie précisée. diagnostic différentiel : adénome hypophysaire ou syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes En présence d’une hyperthyroïdie manifeste et d’un goitre, le diagnostic ne crée que peu de doutes et, vu la présence d’un taux inapproprié de TSH, ces deux diagnostics sont à envisager.1,2 Une imagerie hypophysaire ne doit pas être pratiquée avant d’avoir réalisé un bilan complet, en utilisant les paramètres décrits dans le tableau 2, permettant de mieux cerner le diagnostic.4,5 En effet, la probabilité de trouver une anomalie hypophysaire dans la population générale est de 5-20% selon le groupe d’âge, sa présence peut représenter aussi bien un incidentalome banal qu’un adénome sécrétant de la TSH. Le patient sera idéalement adressé à un spécialiste du domaine, qui pratiquera une anamnèse ciblée ainsi qu’un bilan biologique approprié en évaluant ainsi l’indication à effectuer certains tests et une imagerie hypophysaire par IRM. Lorsqu’un syndrome de résistance est envisagé, un centre spécialisé sera consulté afin de mieux caractériser le diagnostic, de pratiquer les tests génétiques appropriés puis d’envisager une prise en charge idoine.5 Ainsi, ce n’est que par exclusion que le diagnostic d’adénome sécrétant la TSH pourra être envisagé chez un patient hyperthyroïdien. l’adénome hypophysaire à thyréostimuline et ses caractéristiques Les adénomes à TSH représentent moins de 3% des adénomes, ils sont souvent de grande taille, 88% étant des macro-adénomes. Ils peuvent se présenter par des symptômes locaux (troubles du champ visuel, paralysie d’un nerf oculomoteur et céphalées) ainsi que par des symptômes typiques d’hyperthyroïdie et d’un goitre.1,2,6 Historique- Tableau 2. Evaluation d’une sécrétion inappropriée de thyréostimuline TSH : thyréostimuline ; TRH : hormone thyréotrope. Adénome hypophysaire sécrétant de la TSH Syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes Remarques Répéter les dosages, idéalement avec une autre méthode de dosage en s’adressant au responsable du laboratoire Tout en excluant des problèmes analytiques, investiguer les aspects cliniques et l’anamnèse familiale Anamnèse familiale Non Oui (anomalie de gène) Atteintes neurologiques… Goitre 93% 66-95 % TSH Normale – élevée Elevée T4 libre et T3 libre Elevées Elevées Réponse normale au test TRH 39% 94% Sous-unité alpha libre élevée 69% 2% Cave ménopause… Rapport sous-unité/TSH élevée 80% L 1 2% L 1 Cave ménopause… Sex hormone-binding globulin (SHBG) Elevée Normale 124 vs 56 nmol/l Test de suppression à la T3 Pas de réponse Réponse présente Cave cardiopathie… Idem avec doppler Vx thyroïdiens Pas de réponse Réponse présente Cave cardiopathie Captation présente à l’octréoscan Très souvent Non Imagerie hypophysaire (CT ou IRM) Adénome Normale Réponse aux analogues de somatostatine Présente Absente Cave incidentalome ! Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 novembre 2012 35_39_36786.indd 3 2189 08.11.12 09:55 ment, cette étiologie inhabituelle n’était pas envisagée et le patient était adressé au spécialiste pour chirurgie ou iode radioactif. Ces tumeurs peuvent cosécréter d’autres hormones telles que la prolactine et la GH, plus rarement LH (hormone lutéïnisante), FSH (hormone folliculostimulante) ou ACTH (hormone corticotrope). Ainsi, un bilan complet de la fonction hypophysaire est indiqué chez de tels patients. Parfois on découvre, dans le cadre d’un adénome considéré comme initialement comme non sécrétant, une hyperthyroïdie subclinique avec un taux à peine élevé de T4 libre et une valeur normale de TSH. Finalement, on peut mentionner l’existence d’adénome à TSH silencieux où le matériel retiré lors de la chirurgie hypophysaire montre la présence de TSH à l’examen immunohistochimique. La TSH est synthétisée, stockée puis sécrétée par les cellules thyréotropes de la partie antéro-médiane de l’hypophyse. Elle est constituée d’une sous-unité alpha, identique à celle de la LH, de la FSH et de l’hCG (hormone chorionique gonadotrope) ainsi que d’une sous-unité bêta, spécifique à la cellule thyréotrope, qui s’élève en cas d’adénome et lors de la ménopause. L’apparition de l’adénome est liée notamment à des altérations de la fonction du récepteur aux hormones thyroïdiennes (TR-bêta), qui a perdu sa fonction régulatrice.7,8 thérapeutique de choix. Chez les patients inopérables ou en cas de maladie persistante après chirurgie, l’octréotide ou le lanréotide peuvent être prescrits avec une efficacité dépendant notamment de l’expression du récepteur sst2 présent sur les cellules tumorales, car ces deux neurotransmetteurs ont une haute affinité pour sst2 et sst5 et moindre pour sst3 notamment. Les dopaminergiques, tels que la bromocriptine et le cabergoline ont été utilisés avec un succès lié à la présence du récepteur D2 sur les cellules tumorales.17,18 Des combinaisons d’analogues de la somatostatine et d’analogues dopaminergiques ont été prescrites avec un certain succès. E. Fliers et coll. viennent de décrire un traitement curatif d’un macro-adénome à TSH avec une hyperthyroïdie manifeste chez un jeune homme de dix-neuf ans par de l’octréotide seul (Sandostatin LAR 20 mg chaque quatre semaines) avec une imagerie de contrôle montrant une hypophyse normale après quatre ans de traitement.19 Cinq ans plus tard, le patient a une fonction toujours normale. Ces auteurs proposent ainsi un traitement d’épreuve avant toute chirurgie dans de tels adénomes en évaluant son effet après quatre mois avant d’envisager une chirurgie ou la poursuite de l’octréotide. traitement de l’adénome sécrétant de la thyréostimuline L’utilisation des traitements classiques utilisés dans l’hyperthyroïdie peut être envisagée à court terme pour diminuer les risques périopératoires des patients présentant une hyperthyroïdie franche ou à plus long terme. Les antithyroïdiens (carbimazole) sont utilisés en sachant qu’ils peuvent être associés à une augmentation du volume du goitre si le taux de TSH s’élève. Ils sont surtout prescrits à court terme, n’étant pas un médicament de choix à long terme. Les bêtabloquants non sélectifs inhibent en partie la conversion périphérique de T4 en T3 et ont un bon effet sur les symptômes de type tachycardie et tremblement. L’iodure de potassium n’est utilisé que pour la préparation à une chirurgie vu son effet inhibiteur à court terme (Wolff-Chaikoff). Bien que l’administration d’un traitement ablatif à l’iode radioactif ait eu un effet favorable chez deux patients, sans modification de la taille de l’adénome hypophysaire sur une période de huit et douze ans respectivement, il ne peut être recommandé vu l’absence de données suffisantes.20 Le but du traitement est de normaliser la fonction thyroïdienne et de traiter la tumeur hypophysaire.9,10 Chirurgie Après avoir obtenu un contrôle de la fonction thyroïdienne (cf. ci-après) une adénomectomie représente le traitement de choix, pratiquée le plus souvent par voie transnasale et -sphénoïdale.11,12 Environ 40% des patients sont guéris, plus souvent en cas de micro-adénome que de macro-adénome, lié au fait que les adénomes à TSH se distinguent par leur aspect souvent plus invasif et fibreux, qu’ils se manifestent par une hyperthyroïdie ou sous une forme silencieuse. Radiothérapie Lors de sécrétion persistante après chirurgie, d’infiltration du sinus caverneux ou de non-réponse au traitement médicamenteux, cette thérapeutique peut être envisagée. Toutefois, son efficacité est faible vu la relative radiorésistance et la diminution hormonale ne s’installe que lentement.13,14 Les bénéfices de la radiochirurgie par Gamma knife dans ce type d’adénome seront à évaluer dès que des collectifs de patients seront disponibles, un premier cas décrit récemment semble indiquer un succès. Analogues de la somatostatine et dopaminergique La sécrétion de la TSH est modulée par la somatostatine qui se fixe sur cinq récepteurs dénommés sst1 à sst5 ainsi que par la dopamine avec ses récepteurs D1 à D5.15,16 Des analogues de ces deux peptides ont été utilisés avec succès pour inhiber la sécrétion de TSH et représentent ainsi la 2190 contrôle de l’hyperthyroïdie discussion et conclusion Dans la pratique médicale courante, les tests hormonaux peuvent parfois simplement confirmer une suspicion clinique évidente ou plus rarement être le début d’une histoire prolongée. La première étape est alors de connaître les valeurs de laboratoire attendues en fonction de la physiopathologie, sachant que les principales glandes sont caractérisées par des axes comportant des hormones périphériques exerçant un rétro-contrôle sur la production des hormones hypophysaires. En cas de discordance par rapport à l’anomalie attendue, il s’agit de rechercher les causes les plus courantes, d’abord par le contexte clinique et la prise médicamenteuse puis, par des examens et tests complémentaires. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 novembre 2012 35_39_36786.indd 4 08.11.12 09:55 Ainsi un taux inadéquat de TSH, c’est-à-dire normal face à un taux élevé ou abaissé doit faire suspecter une pathologie hypothalamo-hypophysaire après avoir confirmé cette anomalie par deux dosages successifs et considéré les possibles effets de certains médicaments. Le plus souvent, il n’est pas nécessaire de poursuivre les investigations. Toutefois, il conviendra de rester vigilant et d’envisager la présence d’un taux de TSH inapproprié pouvant amener au diagnostic et au traitement curatif d’un adénome hypophysaire sécrétant la TSH ou encore du très rare syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes. Implications pratiques > Devant une valeur normale ou élevée de thyréostimuline (TSH) face à une élévation des hormones thyroïdiennes T4 et/ou T3, un diagnostic différentiel est à envisager > Lors de tests thyroïdiens discordants, un nouveau dosage est indiqué en favorisant l’usage d’une autre trousse de dosage ainsi qu’en discutant avec un endocrinologue et le responsable du laboratoire > L’interprétation adéquate de cette discordance est subordonnée à la bonne connaissance du contexte clinique et médicamenteux ainsi qu’à l’usage du graphique illustrant la corrélation entre la TSH et la T4 libre > Une discordance des tests thyroïdiens peut représenter un profil attendu sans aucune répercussion dans le bien-être ou la santé du patient Bibliographie 1 Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, et al. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endo Rev 1996; 17:610-38. 2 * Beck-PeccozP,PersaniL,MannavolaD,etal.Pituitary tumours : TSH-secreting adenomas. Best Practice Res Clin Endo Metab 2009;23:597-606. 3 Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993;14: 348-99. 4 * Caron P. Adénomes hypophysaires à TSH ou adénomes thyréotropes. Presse Med 2009;38:107-11. 5 Olateju TO, Vanderpump MPJ. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem 2006;43:431-40. 6 SocinHV,ChansonP,DelemerB,etal.Thechanging spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas : Diagnosisandmanagementin43patients.EurJEndocrinol 2003;148:433-42. 7 Tagami T, Usui T, Shimatsu A, et al. Aberrant expression of thyroid hormone receptor beta isoform may cause inappropriate secretion of TSH in a TSHsecreting pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E948-52. 8 Ando S, Sarlis NJ, Oldfield EH, Yen PM. Somatic mutation of TRbeta can cause a defect in negative regulation of TSH in a TSH-secreting pituitary tumor. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5572-6. 9 BruckerDF,OldfieldEH,SkarulisMC,etal.Thyrotropin-secretingpituitarytumors:Diagnosiscriteria, thyroid hormone sensitivity, and treatment outcome in 25 patients followed at the NIH. J Clin Endo Metab 1999;84:476-86. 10 * Kienitz T, Quinkler M, Strasburger CJ, Ventz M. Long-term management in five cases of TSH-secreting pituitary adenomas : A single center study and review of the literature. Eur J Endocrinol 2007;157:39-46. 11 LosaM,MortiniP,FranzinA,etal.Surgicalmanagement of thyrotropin-secreting pituitary adenomas. Pituitary 1999;2:127-31. 12 ClarkeMJ,EricksonD,CastroMR,etal.Thyroidstimulating hormone pituitary adenomas. J Neurosurg 2008;109:17-22. 13 Sheehan JP, Nader P, Steiner L, et al. Gamma Knife surgeryforpituitaryadenomas:Factorsrelatedtoradiological and endocrine outcomes. J Neurosurg 2011;114: 303-9. 14 Kasliwal MK, Gupta A, Sharma MS. Single low dose adjuvant Gamma knife radiosurgery for thyrotropin secreting pituitary adenoma. Acta Neurochir 2012;154: 665-6. 15 Horiguchi K, Yamada M, Umezawa R, et al. Somatostatin receptor subtypes mRNA in TSH-secreting pituitary adenomas : A case showing a dramatic reduc- tion in tumor size during short octreotide treatment. Endocr J 2007;54:371-8. 16 Yoshihara A, Isozaki O, Hizuka N, et al. Expression of type 5 somatostatin receptor in TSH-secreting pituitary adenomas : A possible marker for predicting long-term response to octreotide therapy. Endocr J 2007;54:133-8. 17 Mulinda JR, Hasinski S, Rose LI. Successful therapy for a mixed thyrotropin-and prolactin-secreting pituitary macroadenoma with cabergoline. Endocr Pract 1999;5:76-9. 18 Camacho P, Mazzone T. Thyrotropin-secreting pituitary adenoma responsive to bromocriptine therapy. Endocr Pract 1999;5:257-60. 19 Fliers E, vanFurth WR, Bisschopp PH. Cure of a thyrotrophin (TSH)-secreting pituitary adenoma by medical therapy. Clin Endo 2012;77:787-90. 20 DaousiC,FoyPM,MacFarlaneIA.Ablativethyroid treatment for thyrotoxicosis due to thyrotropin-producing pituitary tumours. J Neurol Neurosurg Psych 2007;78:93-5. * à lire ** à lire absolument Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 novembre 2012 35_39_36786.indd 5 2191 08.11.12 09:55