Message from the President

Transcription

September 2006 Volume 4, Issue 1
Message from the President
Dear Colleagues,
Welcome to the fall
session and 2006-07
year.
INSIDE THIS ISSUE:
Chapter Profile
3
Technical Article
4
Chapter Notes
9
Article Technique
12
Challenger
15
New Members
15
Contact Information
16
Upcoming Events:
Our AGM promises to be an excellent and
informative event. We hope you have been
able to take in one of the site visits that
have generously been hosted by Galderma, Draxis and Hospira. The presentations by Yvon R. Tessier (Laboratoires
Confab), Marc Côté (Hospira), Michel
Gigon (Laporte Experts-conseils), and Stuart Kozlick (Global Vision) will be helpful in
keeping up to date on issues and current
best practices in the industry. Vendor exhibits, networking opportunities, dinner and
entertainment all round out the exciting
day that Daniel Laporte has assembled for
ISPE Central Canada Chapter members.
This year we are happy to have Lynne
Richards, ISPE Director of Chapter and
Affiliate Relations, join us for the event.
Every member of our Board will be returning for the upcoming year. Our next Board
meeting and planning session is on 27
September where we will have details of
our November breakfast seminar along
with other plans for 2007 in the very near
future. Please check our website for up to
date events and activities.
Our first event in the Winnipeg area will be
held this fall. We’ll be announcing details
as soon as we get the event locked in.
Early in November, we have a number of
members and Board members planning to
attend the ISPE General Meeting in Orlando. This year Canada will be well represented by three different entries at the Student poster competition. The Board congratulates our winners and representatives. Attendees at recent General Meetings will recall the “Canada Receptions”,
held on Sunday evenings as sessions get
underway. Following discussion by the
Board, and with specific recognition of the
Disney World location, we have decided
not to host a reception this year. We expect that members will have children and
family joining them and would prefer to
take in a Disney attraction on Sunday
night. The Canada Reception will return in
future years.
You may want to note 7 June 2007 in your
calendar. That is the date of our next Golf
Tournament, being held once again in the
recently expanded Club de Golf Atlantide,
in Notre-Dame-de-l'Île-Perrot.
Recognition of a Great Effort
Last year at this time our membership
elected a Board that included a number of
new people. The Board took up the challenge of putting together a strong series of
events while most everyone took on new
roles and responsibilities. I am very happy
how this turned out and think that, from
one end of the program to the other, our
accomplishments in 2005-06 are among
the best ever. The enthusiasm of our vol-
Central Canada Chapter
8000 Decarie Blvd 3rd Floor
Montréal, Quebec H4P 2S4
Ph: 514-735-5651 Ext. 2297
Fx: 514-737-7988
P a ge 2
Ce nt r a l Ca nad a C hapt er New s
unteers, both on the Board and our various committees
has really come through. Thank you to all the volunteers,
Chapter Board, management team members, event attendees and sponsors!!!
Vancouver event:
On August 24, QLT Inc. hosted an event in Vancouver that
was organized by the ISPE Pacific Northwest Chapter.
Patrice Cloué of Getinge-La Calhène, presented the topic
“Production Scale Aseptic Filling: Case Studies and Design Considerations.” We are challenged with distances in
Canada, and consequently CCC is very happy to see an
event held on the west coast, and applaud PacNW for
their initiative and good taste in locations!
Sept e mb er 200 6
Vol um e 4, I ss ue 1
Member info:
Finally, I just wanted to remind everyone to go to the
member section of the website at www.ISPE.org and update your profile. Earlier this year, ISPE developed a new
set of profile categories and is in the process of migrating
from old database categories to new. You’ll make their life
simpler if you can do this. It took me less than a minute to
revise my profile.
Kind Regards,
Geoff Pilmoor
President,
ISPE, Central Canada Chapter
Message du President
Chers Collègues,
Bienvenue à la session d'automne et à
l'année 2007-2007.
Événements à venir
Notre assemblée générale annuelle promet d'être un événement à la fois intéressant et instructif.
Nous espérons que vous avez été en mesure de faire une
des visites de sites gracieusement organisées par Galderma, Draxis et Hospira. Les présentations par Yvon R. Tessier (Laboratoires Confab), Marc Côté (Hospira), Michel
Gigon (Laporte Experts-conseils) et Stuart Kozlick (Global
Vision) contribueront à nous mettre à jour sur les enjeux et
les meilleures pratiques de l'industrie. Expositions de vendeurs, occasions de réseautage, dîner et divertissements,
tout ceci forme la journée excitante que Daniel Laporte a
organisée pour le chapitre du Canada Central de l'ISPE.
Cette année, nous sommes heureux de voir Lynne Richards, directrice du chapitre et des relations avec les affiliés, se joindre à nous pour l'événement.
Chaque membre de notre conseil d'administration sera de
nouveau en poste pour l'année qui commence. Notre prochaine réunion et séance de planification du conseil d'administration se tiendra le 27 septembre; nous y mettrons
au point les détails au sujet de notre petit-déjeunercauserie de novembre ainsi que d'autres plans pour 2007
dans un avenir très rapproché. N'hésitez pas à consulter
notre site Web pour les mises à jour d'événements et
d'activités.
Notre première activité dans la région de Winnipeg se
tiendra cet automne. Nous annoncerons les détails aussitôt que l'activité sera fixée.
Tôt en novembre, nous avons un certain nombre de nos
membres et de membres du conseil d'administration qui
prévoient assister à l'assemblée générale de l'ISPE à Orlando. Cette année, le Canada sera bien représenté par
trois participations différentes au Concours d'affiches étudiantes. Le conseil d'administration félicite nos gagnant(e)s et nos représentant(e)s. Ceux et celles qui ont
assisté aux assemblées générales récentes se rappelleront les « réceptions du Canada », tenues les dimanches
soirs alors que les séances poursuivent leur cours. Suite à
une discussion du conseil d'administration, et reconnaissant spécifiquement la proximité de Disney World, nous
avons décidé de ne pas organiser de réception cette année. Nous prévoyons que les membres seront accompagnés d'enfants ou de leur famille et qu'ils préféreront les
emmener voir une attraction Disney le dimanche soir. La
réception du Canada reviendra au cours des années futures.
Vous pourrez vouloir marquer le 7 juin 2007 sur votre calendrier. Il s'agit de la date de notre prochain tournoi de
golf, qui se tiendra une fois de plus au récemment agrandi
Club de Golf Atlantide, à Notre-Dame-de-l'Île-Perrot.
Reconnaissance d'un magnifique effort
L'an passé vers cette date, nos effectifs ont élu un conseil
administration comprenant un bon nombre de nouvelles
personnes. Le conseil d'administration a relevé le défi
d'organiser une excellente série d'activités alors que la
plupart de ses membres assumaient de nouveaux postes
et de nouvelles responsabilités. Je suis très heureux de la
façon dont les choses ont tourné et je crois que, du début
à la fin du programme, nos accomplissements pour l'année 2005-2006 sont parmi les meilleurs jamais réalisés.
L'enthousiasme de nos bénévoles, tant ceux du conseil
que ceux de nos différents comités, a vraiment fait la différence. Merci à tous les bénévoles, au conseil d'administration du chapitre, aux membres de l'équipe de direction et
aux commanditaires !!!
Sept e mb er 200 6
Activité à Vancouver
Le 24 août, QLT Inc. a tenu une activité à Vancouver organisée par le chapitre de l'ISPE du Pacific Northwest.
Patrice Cloué de Getinge-La Calhène a présenté le sujet
“Production Scale Aseptic Filling: Case Studies and Design Considerations.” (Conditionnement aseptique à
l'échelle de la production, études de cas et considérations
de conception). Étant confrontés avec les distances au
Canada, le CCC est, par conséquent, très heureux de voir
un événement se tenir sur la Côte ouest et applaudit le
Nord-ouest Pacifique pour son initiative et son bon goût à
propos des emplacements!
P a ge 3
Renseignements sur les membres
Enfin, je désire simplement rappeler à tous de se rendre à
la section des membres sur le site Web à www.ISPE.org
et à faire la mise à jour de votre profil. Plus tôt cette année, l'ISPE a établi un nouvel ensemble de catégories de
profils et est présentement en cours de conversion de ses
anciennes catégories de base de données en nouvelles.
Vous leur simplifierez la vie en le faisant vous-même. Il
m'a fallu moins d'une minute pour mettre mon propre profil
à jour.
Mes salutations sincères à tous.
Geoff Pilmoor, Président,
Chapitre du Canada Central de l’ISPE
Chapter Profile
ISPE Bio for Daniel Laporte
By Anita Koundakjian, B.Eng.
Sage Engineering Services Ltd.
Our featured ISPE member for the September 2006 issue is Daniel Laporte, partner of Laporte Consultants.
Daniel graduated from Ecole Polytechnic and holds a degree in Mechanical Engineering. Daniel furthered his career with a Masters degree in Operation Management
from Manchester University, in England.
Daniel started his career at Pellemon/SNC-Lavalin
Pharma (SLP), which he continued for 10 years, in the
Mechanical and Process Engineering departments. He
took the experience and leadership skills gained from SLP
and started his own engineering group in 1999 under the
name of Laporte Consultants. “After a lot of hard work,
we are a company with 4 partners and 45 employees in
Quebec and Montreal and we are starting operations in
Toronto and Vancouver” Daniel says. Laporte consultants
are actively involved in the Biotech/Pharmaceutical industry and also support the Food Industry on a smaller scale.
Daniel is on the board of Directors Central Canada ISPE
Chapter. He has been an ISPE member for approxi-
mately 15 years and enjoys his membership. Daniel takes
great pleasure from his ISPE membership; “I have met
many people from the users, suppliers, engineers sides
and we meet formally and informally and learn from each
other”. Daniel offers his time to ISPE and participates in
the board meetings.
Daniel is a soccer fan; when asked who his favourite
team is “Manchester United off course” he replied. Daniel
has made soccer one of his few hobbies. Once actively
involved playing soccer, he now coaches and enjoys being in the field; especially with his son. Daniel also enjoys
skiing in the winter, travelling the rest of the year and indulging in a good bottle of wine.
Daniel was born and raised in Montreal and is the youngest of four siblings. Daniel is married and is the proud
father of four; he has a 9 year old son, three daughters; 7
years old, 5 years old and a 6 month old. Daniel has just
returned from a three month paternity leave. During that
time he took his family and his newborn daughter camping
across Utah, Arizona, Wyoming and Montana.
We would like to wish Daniel all the best in his future endeavours and we look forward to his continued support of
the ISPE Central Canada Chapter.
P a ge 4
Sept e mb er 200 6
Technical Article
Operation Excellence – Peeling the Onion
By Rafi Maslaton
cResults President, [email protected]
In today's intense business environment, operation challenges such as inventory and cost reduction, cycle time
reduction, improved efficiency and delivery consistency, quality systems
streamlining, variability elimination and
schedule adherence have been recognized by corporate leaders as imperative
issues that need to be addressed.
Operation excellence has become an umbrella for
many initiatives and approaches such as Lean Operation, Six-Sigma and Lean-Six-Sigma. All of these approaches aim at improving the overall operation performance and instituted a solid foundation for cultural
changes to drive continuous improvement.
Like any problem solving methodology the initial phase
of discovery is like the peeling of an onion to better understand the contributors to the problem, collect the necessary data, perform the analysis, and determine the
root causes that would lead toward a better understanding of the problem and help point toward potential solutions. Like the rigorous problem-solving approach of the
five-step model known as DMAIC (Define, Measure,
Analyze, Improve, and Control), by “peeling the onion”
through appropriate data collection and analysis, a better project charter can be developed and focus efforts
toward reaching the resolution faster and more effectively.
This article discusses the various components of operation excellence, and just like the peeling of an onion,
many layers (or facets) will be exposed, including the
major contributors and influencers that affect operation
performance in the life science industry. Regardless of
the approach to operation excellence that is chosen,
similar operation challenges can be identified as outlined
in this article. The magnitude of each of the operation
excellence components varies based on each business
type, yet each of the components requires a thorough
analysis and focus.
Introduction
Some operation excellence challenges are typically
found in the following areas:
• Poor planning and scheduling resulting in longer and
unnecessary changeovers.
• Lack of components and staffing deficiencies.
• Changeovers and cleaning that take longer than the
standard and fail QC when tested; packaging line
configurations adding undesired constraints and
complexity.
• Products rationalization (too many non-profitable
products which make packaging a nightmare).
• Lack of availability because too many lines are down
when needed (corrective and preventive maintenance).
• Utilization and line speed optimization (getting 50%
of the quoted speed by the vendor and using the line
only 50% of the time).
• Labor efficiency and work methods contributing to
already higher costs.
• Quality systems and compliance resulting in poor
deviation management.
• Lack of structured root cause analysis and ineffective CAPA.
• Material and logistics problems causing delays and
operational structure.
• Cumbersome roles and lack of accountability.
As detailed, most cases result from a combination of
many problems that contribute to the operational deficiency.
Figure 1 (next page) illustrates the various area of opportunities and affected areas that are critical to the
overall operation excellence in the life science industries.
Peeling the onion
Let’s start with the onion’s peeling process in order to
have a better understanding of how each of the contributors above effects operation excellence and leads into
less desired performance measures.
OEE/Capacity Improvement
One of the key contributors to operation excellence is
overall equipment effectiveness (OEE). The OEE is one
of the tools used to assess both the tool performance
and work methods of an area such as compression or
packaging. Although OEE is focused on the equipment,
for the most part the human factor plays a significant
role in effective equipment operation. OEE is defined as
the percentage of time that equipment is used to produce sellable products at the maximum machine rate.
This measure of tool performance captures all equipment time consumed by the six biggest losses:
Sept e mb er 200 6
Ca
i ty
pac
Down T ime
PM/CM
OEE / Capacity
Improv ement
)
Cost Reduction
)
Change Ov er
Reduction
Capacity Improvement
)
Planning &
Scheduling
g&
t ur in
ufac
Man ly Chain
p
Sup
Products
Rationalization
Supplies
Management
Batch/
Campaign Size
Operation
Excellence
Flexibility
)
Cycle Time Reduction
)
On--time de liv ery
On
)
Compliance
Quality
Operations
Qua lit
y
Variability Reduction
)
KPI / CPM
Control
Figure-1: Operation excellence contributors
1. Equipment Failure (Unscheduled Downtime)
2. Setup & Adjustment (Including PMs & Engineering)
3. Idling & Assists (Waiting for Operator, Minor Stoppages)
4. Speed Loss (Rework, Inefficient Batch Sizing)
5. Defects (Non-Fatal Defects)
6. Reduced Yield (Fatal Defects)
The way OEE is related to operation excellence is
clear, yet the relation between OEE / capacity to cycle
time, one of the key pillars of operation excellence, is
described as follows: Utilization and cycle time are related in such a way that if the line / work center is
pushed to its highest achievable utilization, cycle time
performance will most likely suffer (higher than desired).
Therefore the pursuit of OEE improvement will enable
the curve to be moved (from (1) - red to (2) - black) and
Productivity
Improvement
X
0%
Utilization
Y
75%
Capacity Losses
Cycle Time Factor
New Effective Capacity
85%
Figure-2: Cycle Time and Capacity Relation
100%
Labor Productivity
P a ge 5
allow a shorter cycle time for a given
throughput / utilization. Perhaps it
can intuitively be assumed that the
higher a line is utilized (one goal), the
less desired, longer cycle time could
be expected. The black curve (2)
marks the new and improved operating condition where productivity improvement was applied. This results
in reduced capacity loss in terms of
higher available time, shorter and
less frequent change over, and
higher equipment speed. This curve
is an illustration that clearly outlines
the relation of cycle time to capacity
improvement.
Down Time PM/CM
If we acknowledge the previous relationship between down time and its
affect on OEE based on Figure-2, we
can see that the capacity loss area is affected. By improving the overall availability of a given piece of equipment (assuming it is a bottleneck or close to bottleneck),
then more can be produced, or improvement made to
the cycle time by shifting the curve and extending the
site capability to tolerate more throughput, while maintaining an acceptable cycle time performance. The goal
regarding down time is to transition from an “As-Is” environment to a “Proactive” environment for a highly efficient and well-managed facility. Reducing the reactive
management, improving the PM effectiveness, shifting
focus to predictive maintenance, improving on wrench
time and its effectiveness, will result in reduced change
over and sets ups (performed by maintenance) and improve communications with operation and upgrade the
training level.
Change Over Reduction
As one of the OEE components, change over and set
ups provide a major operation excellence opportunity. It
is even more significant when it comes to contract manufacturing or contract packaging sites, which usually ex-
P a ge 6
perience more frequent changeovers. The ability to
change over from one product / client to another is critical, and in many cases can become the most significant
differentiating factor in a site capability to accept an order for a competitive price. Methods such as Single Minute Exchange Die (SMED) and various other Lean techniques help companies reduce their change over time. In
addition, the planning and scheduling (which will be discussed later in this article) can be a major supporting
tool to achieve operation excellence in this area. The
ability to reduce the duration of activities on the critical
path while optimizing the sequencing of a changeover is
important; the ability to eliminate changeovers or significant changeover reduction via smart planning is a key
factor in pursuing operation excellence.
Planning & Scheduling
Planning and scheduling at both the company level and
at the site level present a significant challenge from different perspectives. The focus of this discussion is at the
site level. It is important to realize the effect of the release to the manufacturing line on the operation excellence performance. This can be shown using a simple
equation that is based on Little’s Law. This describes the
relation between
inventory levels,
N = λ * T or T = N / λ
cycle time, and
the release rate to
the manufacturing line. Based on this law, cycle time is a
function of inventory level divided by the number of lots
(on average) that are introduced to the line.
Where N is the random variable for the number of jobs
or customers in a system (inventory level), λ is the arrival rate at which jobs arrive (release rate), and T is the
random variable for the time a job spends in the system,
or cycle time (all of this assuming steady-state). Little's
Law applies to any system, regardless of the arrival time
process or what the "system" looks like inside.
For example, if N = 40 lots and there are an average of
5 new lots every week (λ=5), then the expected cycle
time (T) is 8 weeks. In other words, controlling the inven-
Sept e mb er 200 6
tory level will determine the cycle time, assuming it is
impossible to impact the demands / release requirement.
Although it is a simple equation that may introduce planning as a simple function, in real life we typically see a
lack of robust and accurate tools for planning and scheduling. Often lacking is accurate capacity modeling, limited inventory and cycle time tracking, and lack of awareness of the equipment availability that needs to be considered as part of the schedule. Other elements also
come into play, such as forecast variability and frequent
changes (daily), process variability (i.e., investigation
closure time sometimes taking weeks), and raw material
and packaging component availability. Other challenges
include lack of true understanding of manufacturing,
packaging and QC constraints, lack of understanding of
true capabilities, and lack of visibility for the quality systems.
Products Rationalization
As we are move toward the heart of the onion, another
critical layer is revealed related to a fundamental question in pursuing operation excellence. Are these products adding profit to our bottom line, and if not, is there a
real business justification to continue to manufacture /
package these products? An important analysis that can
help isolate these products is equipment requirement vs.
revenue. This chart can outline high capacity consumption products with relatively smaller revenue generation.
This analysis will compare the revenue vs. the cost per
product and can quickly help create a Pareto chart to
isolate the unprofitable product.
Batch/Campaign Size
Lean manufacturing can be interpreted as requiring the
reduction of batch size and run with a minimal campaign
size (although one can argue that a run of 1 can include
a few batches). Regardless of what may be suggested
by one approach or another, the campaign size should
be carefully defined as it has major impact on throughput
in areas where a changeover is inevitable and consumes significant time compare to the run. Areas such
as QC in instruments like HPLC may benefit from a cam-
2 lots
3 lots
4 lots
5 lots
Average bottle/Min
6 lots
7 lots
8 lots
Pct change
Figure-3: Campaign size effect
paign size of 4-6 samples. Packaging may benefit as
well. Figure 3 shows the tradeoff between efficiency vs.
cycle time as well as the diminishing return of a larger
number of lots. The added efficiency gain is insignificant
compared with the added cycle time in the two contradicting matrices. In order to achieve operation excellence we must pay attention and challenge opinion or
the popular response of “always doing it this way,” and
use a fact-based approach to quantify the efficiency gain
versus the added cycle time, for the n-1 batches that are
accompanied by the first batch that arrives at the work
center.
Quality Operations
Quality operation includes laboratories, quality assurance, and all related quality systems. These areas can
often provide a major opportunity for operation excellence initiatives. It is becoming increasingly apparent
that quality systems are playing a significant role in the
overall disposition of a batch, and therefore receive the
most visibility nowadays. Many of the observations cited
by the FDA directly relate to the quality systems such as
CAPA, deviation, and complaints. For some organizations, the quality systems are either a paper-based or
S
Ma upp
na l ier
ge
me
nt
Ch
C o ange
ntr
ol
it
1 lot
PA
CA
e
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T
cle
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P a ge 7
hybrid
system.
n
ti o nt Co m
They do not proe
vi a
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De gem
iin
nt
na
a
vide accurate and
M
up-to-date information. Records get
lost, or are hard to
find. Applying an
Quality
electronic
quality
Systems
system as seen in
Figure 4, provides
robust key performn ts
ance
indicators,
T ra
t
me
in in
ocu emen
g
D
and help to priorinag
Ma
tize the pending
documentation for
review,
increase Figure-4: Electronic Quality System
accountability, and
improve training and communications. These are some
of the opportunities to help quality operation add value to
operation excellence, and to help reduce the overall cycle time and improve on-time delivery. When peeling the
onion even further, we reach the laboratories that are
being asked to control Cost of Goods (COGs) and improve their efficiency and cycle time in the QC Labs. Issues such as lack of advanced planning and scheduling
tools, inefficiencies related to work methods, reoccurrences of OOS and re-test, tight instrument capacity, and
high-dedication, poor LIMS implementation are only few
of the challenges. There is no silver bullet for these
situations, and for QC it is not any different. The journey
toward operation excellence requires following a robust
problem-solving methodology such as DMAIC, or other
available approaches, to help Pareto the potential initiatives and support the implementation of improvements.
Aud
Efficiency gain
Bottle per minute
Sept e mb er 200 6
The heart of the onion
As the list of operation excellence contributors is exhausted, let’s review the following table. It outlines several initiatives (listed in the left hand column) that have
been seen in various life science companies; the right
columns list the expected impact on operation excellence, including the expected cost to implement these
Pa ge 8
Area of focus
Low
Impact
Med
impact
Corporate performance management (CPM)
$$
Overall planning and scheduling
$$$
Layout changes to improve material / people
flow
Improve forecast
$$$$$
$$
High
Impact
Sept e mb er 200 6
that contribute to the operational deficiency, requiring a coordinated effort between the various owners. The question that always needs to be answered is how to convert an ambitious concept into
tangible lasting improvement. That is a topic that
deserves an article by itself.
Mr. Maslaton has over 15 years of diversified experience in operations, manufacturing engineering,
information systems, and business management
Quality systems automation
$$$
issues for Fortune 500 firms. Prior to joining cResults he served as COO of Sparta Systems, the
Batch record release streamlining
$$
maker of TrackWise. Prior to working at Sparta, Mr.
Maslaton was a senior partner at Operational ManQC planning and test allocation
$$
agement Consulting, responsible for the PharmaStaffing level, shift structure, work method,
$$$
ceutical and Biotech sectors. Over the last fifteen
standards
years, Rafi has managed projects for Fortune 500
Manufacturing paperwork and documentation
$$$
errors
clients such as: Abbott, Amgen, Baxter, Bausch
and Lomb, Bayer, Centocor/OBI, C.R. Bard, Eli
Overall Equipement Effectivenss (OEE)
$$
Lilly, Genentech, J&J, Novartis, Pfizer, Pharmacia,
MES Implementation
$$$$$
Roche, Schering-Plough, Teva and Wyeth, Agere
Systems, Alpha Industry, Anadigics, HADCO, IBM,
Intel, Lucent, Motorola, Nortel Network, Philips, Rayinitiatives. It can be clearly seen that layout changes are
theon, and Siemens.
usually the most expensive solution, while providing relatively low impact on operation excellence. Often, after
References
performing value stream mapping the first temptation is
to rip the layout and start all over. While perhaps it is
(1) Hopp, W.J., and Spearman, M.L., Factory Physics,
feasible in a general manufacturing environment, this is
Foundations of Manufacturing Management, IRWIN,
not the preferred avenue to pursue when it comes to the
Boston, 1996.
life sciences industry. This leads to an important consid(2) Ronald D. Snee and Roger W. Hoerl, Leading Six
eration when implementing Lean; to make sure that the
Sigma: A Step-by-Step Guide Based on Experiences
team members have a full understanding of the industry
at GE and Other Six Sigma Companies, 2003
regulations and constraints before rushing into a Kaizen
event, VSM implementation, or other actions.
(3) Rafi Maslaton, CREATING MANUFACTURING EXCELLENCE THROUGH CYCLE TIME REDUCTION,
Summary
ISPE 2001
As can be seen from the examples above, no matter
what approach is taken, whether it is Lean, Six Sigma, or
(4) Leachman, R., Closed-loop measurement of equipLean/Six-Sigma, the contributors to operation excellence
ment efficiency and equipment capacity, ESRC 95are usually the same. In most cases operation excel03/CSM-2, Department of Industrial Engineering,
lence is resultant of a combination of many problems
Automation
$$$$
Sept e mb er 200 6
Pa ge 9
Chapter Notes
2006 Annual General Meeting
Our Annual General Meeting will be held on 28 September 2006 at the Sheraton Hotel near Dorval
(Montréal-Trudeau) airport, in Montreal. Book this day in
your agenda! Two plant visits will take place in the morning followed by guest speakers sharing their industrial
pharmaceutical process experience. The day will conclude with a nice dinner and the long-awaited annual
speech from our treasurer (Rudy).
Seal Your Career in Gold with CPIP™ Credentials
The eligibility application process will open as of November 2006 for the new Certified Pharmaceutical Industry Professional™ (CPIP™) — the first international
professional certification for pharmaceutical professionals worldwide covering the range of competencies from
drug product development through manufacturing. Here
are some important dates to note:
November 2006 — eligibility application handbook
(free) and study guide available for purchase.
July 2007 – First CPIP exam.
For details or to order go to: http://www.ispe-pcc.org.
Technical Articles Wanted
Do you have an article or the idea for one? We are
looking for technical articles that would be relevant to the
pharmaceutical industry and Chapter Members. All articles of a non-promotional nature will be considered. To
submit, please send your information to the newsletter
committee: [email protected].
Reference Links
The Canadian Association of Professional Regulatory
Affairs is the premier pharmaceutical regulatory affairs
organisation in Canada.
http://www.capra.ca/links.html
Virtual Library with pharmaceutical company links:
http://www.pharmacy.org/company.html
It's almost here and excitement is building for the host
of important discussions, educational seminars and inventive networking activities planned for ISPE's Annual
Meeting from 5-8 November in Orlando, Florida, USA.
To get your name on the Annual Meeting delegate list,
simply visit http://www.ispe.org/annualmeeting.htm.
Movers and Shakers
LKM Consulting Engineers Joins SNC-Lavalin
SNC-Lavalin Inc. is pleased to announce LKM Consulting Engineers has joined SNC-Lavalin's engineering &
technology operations. LKM has offices in Toronto and
Sudbury, and has been providing mechanical and electrical engineering consulting services for a variety of projects since 1962. LKM's 90 engineers, designers and
support staff combine practical experience, technical
expertise and innovative approaches to create outstanding, award winning designs and solutions to the
healthcare, pharmaceutical, educational, commercial,
multi-residential and light industrial sectors. The LKM
team joins a critical mass of over 1,500 SNC-Lavalin
engineers and advanced technology specialists based in
the Toronto offices of a number of SNC-Lavalin divisions
and subsidiaries.
If you have information for the Movers and Shakers
section, please forward your press releases (approx 125
words) to Anita Koundakjian at [email protected].
Pa ge 1 0
Sept e mb er 200 6
Article Technique
Un tutoriel sur le développement d'un cycle de nettoyage en place
par Simon Forder et John M. Hyde
JM Hyde Consulting, Inc. , San Francisco
Développement d'un cycle de nettoyage en place (NEP)
Pourquoi s’embarrasser du développement d'un cycle
NEP de plateforme (figure 1) durant la mise en service ?
La question se pose souvent et elle mérite d'être discutée. Cet article examine l'importance du développement
d'un cycle de nettoyage en place exhaustif et offre bon
nombre de moyens pratiques pour une opération efficace de nettoyage de circuit. La mise au point d'un cycle
NEP efficace requiert l'optimisation de différents facteurs, notamment :
• produits chimiques de nettoyage
• températures de lavage
• durées des contacts au lavage
• durées des rinçages
• volumes de remplissage des circuits
• équilibrage hydraulique des circuits
Alors, retournant à la question, pourquoi s’embarrasser
avec pareil développement? Eh bien, développer un cycle NEP est important pour un bon nombre de raisons.
En premier lieu, la mise au point d'un cycle NEP assurera l'efficacité des opérations de nettoyage. Souvent, durant un échéancier de mise en service accéléré, les circuits sont mis en service avec une efficacité plus ou
moins adéquate. En outre, la mise au point du cycle
NEP assurera l'efficacité des opérations. Souvent, à
cause du manque de temps et d'autres contraintes, les
circuits NEP sont mis en service selon une recette style
«taille unique» rarement optimisée une fois que les opérations de fabrication ont débuté. Dans bon nombre de
cas, ces circuits moins optimisés gaspillent l'eau et les
agents de lavage et, dans certains cas, laissent des résidus même après la qualification.
Enfin, le développement de circuits NEP améliorera
grandement les chances de passer les essais de classification de la performance de nettoyage dès la première
fois que les circuits seront testés. Bon nombre de sociétés ne sont pas disposées à investir du temps initial pour
le développement de cycles, et pourtant, elles sont prêtes à exécuter, trois, quatre, cinq ou même plus d'essais
de qualification de rendement en effectuant des mises
au point des circuits de nettoyage pour réussir à passer
les essais de qualification de rendement !
Figure 1 – Plateforme NEP à deux réservoirs, courtoisie de
Sani-Matic Inc., Madison, WI
Stratégie de cycle/circuit de nettoyage
Le développement d'un cycle efficace requiert une planification initiale de développement d'une stratégie de
cycle de nettoyage. Cette stratégie de nettoyage doit
être conçue en fonction de l'économie de temps, d'eau
et d'agents de lavage. Selon les caractéristiques des
résidus, le rinçage à l'eau seule peut s'avérer efficace
pour nettoyer les cuves et la tuyauterie sans l'ajout
d'agents de lavage.
Généralement, un cycle NEP complet comprenant l'utilisation d'agents de lavage est utilisé pour le nettoyage
des équipements et des systèmes en contact avec des
protéines, lesquels pouvant également contenir des lipides et autres résidus d'origine biologique. Ce cycle de
nettoyage complet, lequel comprend des agents de lavage, enlèvera la plupart des résidus biologiques rencontrés dans les équipements de fabrication biopharmaceutique.
Un cycle de rinçage seul peut être utilisé pour la préparation des systèmes tampons, des systèmes de stockage et des systèmes de distribution. La majorité des
tampons sont composés de sels et autres composants
hautement solubles à l'eau, de sorte qu'ils ne requièrent
pas d'agents de lavage additionnels pour être enlevés.
Toutefois, il est souvent utile, généralement durant le
cycle de mise en service, de développer un cycle de nettoyage qui utilise l'utilisation périodique d'agents de la-
Sept e mb er 200 6
vage en plus de l'eau pour l'équipement tampon. Ce
cycle peut s’avérer précieux pour les nettoyages ou l'entretien de l'équipement d'écoulement entre les campagnes.
La figure 2 montre les phases types de NEP pour le
nettoyage des réservoirs à liant, des bioréacteurs, centrifuges et microfiltres, équipements de récupération primaire, systèmes de purification et systèmes finaux de
remplissage en vrac. Si les résidus de liant sont entièrement solubles, on peut utiliser un cycle abrégé de rinçage à l'eau purifiée pour le nettoyage de ce type d'équipement.
Bien que certains résidus en cours de fabrication soient
rapidement solubles à l'eau seule, ce n'est pas le cas
pour un bon nombre d'autres. En conséquence, les solutions aqueuses de nettoyage sont employées pour dégrader chimiquement les résidus non solubles à l'eau
(par le biais d'agents peptisants, saponifiants, mouillants
et/ou émulsifiants). Voici une description des étapes types et des objectifs de nettoyage pour les systèmes de
procédés biopharmaceutiques.
La phase 1 consiste en des prérinçages et des vidanges intermittents du système. L'eau à température ambiante (potable ou purifiée) est utilisée pour rincer les
résidus solubles à l'eau de l'équipement de fabrication et
de sa tuyauterie d'intercommunication. L'eau circule une
fois à travers le circuit NEP et est envoyée vers un drain.
Le prérinçage enlève les résidus de postproduction solubles à l'eau, minimisant la charge totale de résidus dans
les lavages alcalins subséquents (ce qui rend le lavage
alcalin aussi court et efficace que possible). Les vidan-
Phase 1
Phase 4
Phase 7
Prérinçage
Rinçage à
Rinçage à l'eau
Phase 2
Phase 5
Phase 8
Lavage alcalin
Lavage acide
Soufflage par jet
Phase 3
Phase 6
Soufflage par jet
Soufflage par jet
Figure 2 – Les phases d'un cycle de nettoyage en place
(NEP) chimique courant
Pa ge 1 1
ges intermittentes maximisent la turbulence au fond des
cuves pour l'enlèvement optimal des résidus.
L'eau potable est utilisée dans certaines installations de
fabrication biopharma-ceutique pour toutes les opérations de rinçage durant la séquence de NEP sauf pour le
rinçage final à l'eau pour préparation injectable (eau
p.p.i.). L'utilisation d'eau potable peut réduire les coûts
de l'eau et, avec les contrôles adéquats en place, constitue une méthode satisfaisante pour le rinçage du circuit.
L'eau à température ambiante est préférée pour les prérinçages afin de minimiser la dénaturation des protéines
pouvant résulter d'une eau à température plus élevée.
La phase 2 est le lavage alcalin. L'eau circule à travers
le circuit, et les agents de lavage alcalins sont ajoutés
avec une concentration déterminée. Ensuite, la solution
de nettoyage est chauffée à une température préréglée
au moyen d'un échangeur thermique. Cette température
est basée sur les caractéristiques des résidus. La température du circuit de retour (telle que mesurée à la plateforme NEP) est contrôlée et utilisée en mode interverrouillé pour faire en sorte que toute la tuyauterie et
l'équipement de la ligne soient lavés à la température
spécifiée pour une durée spécifiée. Le lavage alcalin
enlève presque tous les résidus matériels produits en
cours de fabrication qui n'ont pas été enlevés par le prérinçage lui-même, en particulier les substances hydrophobes.
La phase 3 consiste à souffler au jet d'air et à vidanger
le circuit. Le soufflage par jet d'air élimine la solution alcaline des conduits d'alimentation du circuit NEP, et la
vidange nettoie les conduites de retour du NEP. Ceci
réduit le temps de rinçage et la quantité d'eau requise
pour éliminer le produit chimique alcalin du circuit au
cours des rinçages et des vidanges subséquents. Un
soufflage par jet d'air et un drainage efficace assurent
des rinçages et des éliminations de résidus plus fiables
et davantage reproductibles.
La phase 4 consiste en des rinçages à température
Pa ge 1 2
ambiante ou à l'eau chaude et des vidanges intermittents. Les rinçages circulent une fois à travers le circuit
et s'acheminent vers le drain, enlevant le gros de l'agent
de lavage alcalin et les résidus de matières du produit
en cours de fabrication complexés avec les agents de
lavage.
La phase 5 est le lavage acide. De manière similaire au
lavage alcalin, l'eau circule dans le circuit avec les
agents de nettoyage acide, et la solution de nettoyage
est chauffée à une température préréglée au moyen d'un
échangeur thermique. Le lavage acide sert à neutraliser
tout agent de lavage alcalin, déminéraliser les surfaces
de l'équipement de fabrication et enlever les ions métalliques de la surface, contribuant à la passivation après le
nettoyage. Certaines unités de production ont éliminé
(ou envisagé d'éliminer) le lavage acide de la séquence
de NEP afin de réduire la durée du cycle. Toutefois,
cette réduction augmente la durée du cycle et la
consommation d'eau nécessaire à l'élimination du détergent alcalin et peut augmenter le risque d'accumulation
de dépôts minéraux sur les surfaces des équipements
de fabrication.
La phase 6 consiste à souffler au jet d'air et à vidanger
le circuit pour éliminer la solution acide. Ceci réduit le
temps de rinçage et la consommation d'eau.
La phase 7 constitue l'étape finale de rinçage, laquelle
utilise de l'eau chaude purifiée ou de l'eau p.p.i. circulée
une fois en trombes saccadées à travers le circuit avec
des vidanges intermittentes. Le rinçage à l'eau p.p.i. élimine l'agent de lavage acide et tous les autres résidus
avant l'achèvement du cycle. La conductivité du retour
est utilisée pour déterminer le point final du cycle.
Sept e mb er 200 6
toyage des résidus biopharma-ceutiques ne s'accomplit
pas en général par des moyens physiques. Plutôt, le
nettoyage des équipements de fabrication biopharmaceutiques s'effectue au moyen de l'interaction chimique
des résidus avec les produits chimiques de nettoyage.
Ce procédé de transfert de masse assisté chimiquement
permet l’élimination efficace des résidus. Pour faciliter ce
processus de transfert de masse chimiquement assisté,
les solutions de nettoyage doivent venir en contact complet avec les surfaces de l'équipement de fabrication et
de la tuyauterie. Ce résultat s'obtient au moyen des mélanges et de la turbulence.
Une turbulence plus forte augmente grandement les
taux de réaction entre les produits chimiques et les résidus et augmente également le taux de transfert de
masse. Pour le nettoyage des réservoirs, un dispositif de
pulvérisation fixe est utilisé pour assurer la couverture
complète et continue des surfaces avec les solutions de
nettoyage. Un film de turbulence descendante (RE >
3 000) est requis pour assurer un nettoyage par turbulence adéquat.
Un film de turbulence descendante est généré sur les
parois intérieures des réservoirs verticaux à un débit de
2,5 gal/min par pied linéaire pour de l'eau à température
ambiante. La turbulence augmente avec l'augmentation
de température due à la réduction de la viscosité à températures supérieures. Par exemple, le débit requis pour
nettoyer un réservoir avec un diamètre intérieur de 5 pi
peut être calculé comme suit :
Réservoir de 5 pi de diamètre * П (pi ou environ 3,14)
* 2,5 = 39,3 gal/min
La phase 8 est constituée d'un soufflage par jet d'air et
d'un drainage finaux, laissant le système à la fois
« vidangé et sec ».
En assurant un débit d'environ 40 gal/min à 20-25 lb/
po² à la boule de pulvérisation, on est assuré d'obtenir
un film de turbulence descendante efficace sur les parois du réservoir. Ceci assurera un débit suffisant pour
un nettoyage efficace.
Principes chimiques du nettoyage
Contrairement à l'opinion généralement reçue, le net-
Instrumentation du système NEP
L'instrumentation de la plateforme NEP et du circuit est
Sept e mb er 200 6
essentielle au développement et à la validation du cycle.
L'utilisation d'une instrumentation clé assurera le développement efficace du cycle NEP, contribuera à la vérification de validation, offrira une assurance d'avenir pour
le fonctionnement du cycle à l'intérieur de limites validées et permettra la mise en œuvre de la technologie
d'analyse de procédé (PAT pour Process Analytical
Technology) pour le nettoyage. Les facteurs assurant
l'efficacité du NEP sont mesurés et contrôlés par les
moyens suivants :
Température d'alimentation et de retour: la température
de la solution de nettoyage est un paramètre vital pour
l'efficacité et la reproductibilité du procédé de nettoyage.
La température est contrôlée du côté alimentation de la
plateforme au moyen d'un échangeur thermique. Toutefois, la température du circuit est contrôlée par la température de retour du NEP. Ceci fera en sorte que tout le
métal soit à la bonne température avant de démarrer les
chronomètres de lavage.
Pression d'alimentation et débit: ces paramètres sont
également d'importance vitale pour indiquer si la turbulence est adéquate. Les deux mesures sont généralement nécessaires car il se peut qu'il existe une situation
de bon débit avec pression incorrecte (p. ex., s'il manque une boule de pulvérisation ou si celle-ci est obstruée).
Interrupteur de débit: vous voudrez vous assurer que la
solution qui sort vers l'usine retourne à la plateforme
NEP !
Conductivité de l'alimentation et du retour: la conductivité est utilisée pour mesurer la concentration de l'agent
de lavage durant les phases de lavage au détergent du
cycle et la pureté de l'eau de rinçage final durant la
phase de rinçage final du cycle. Chaque mesure fournit
une indication vitale au sujet de l'efficacité des cycles.
La conductivité du lavage est mesurée par le conductimètre d'alimentation (en mS/cm) et la conductivité du
rinçage final est mesurée à la conductivité du retour (en
µS/cm).
Pa ge 1 3
Une fois que les stratégies de cycle/circuit de nettoyage ont été établies, le développement du cycle NEP
peut débuter.
Optimisation des cycles : équilibrage hydraulique
L'équilibrage hydraulique assure le rendement optimal
du nettoyage et contribue à l’obtention de la capacité de
nettoyage maximale. Un circuit de nettoyage est hydrauliquement équilibré lorsque les taux de débit entrants de
rinçage ou de lavage et les taux de vidange sont équivalents. Ceci fait en sorte que les solutions de NEP ne
s'accumulent pas dans la cuve qui est nettoyée. Les
réservoirs qui accumulent le liquide durant un cycle NEP
ne se nettoient pas aussi bien que les réservoirs à drainage libre, et cette accumulation de solutions de nettoyage occasionne l'entraînement de résidus et des opérations de nettoyage non fiables.
Les volumes de remplissage des circuits NEP sont établis en partie intégrante d'un équilibrage hydraulique du
circuit, et les vitesses des pompes d'alimentation sont
modulées pour maintenir des valeurs de débits prédéterminées. Les volumes de remplissage (le volume d'eau
requis pour remplir la tuyauterie d'alimentation et de retour) devraient fournir une charge nette absolue à l'aspiration (NPSH) adéquate à la pompe de retour du circuit
NEP. Le volume de remplissage devrait être minime afin
d'éviter le « puddlage » dans l'équipement et une turbulence inadéquate.
Optimisation des cycles : températures/durées du
nettoyage chimique
Les températures de nettoyage et les temps de contact
doivent être fondés sur les caractéristiques chimiques
des résidus (y compris la dénaturation des protéines) et
des agents de lavage. Les températures de lavage alcalin sont généralement de 60-70 °C. Toutefois, s'il y a
présence d'agents antimoussants à base de silicone, les
températures de lavage alcalin sont de 70-80 ºC.
Les températures de lavage acide sont généralement
de 25-35 °C car ceci est adéquat pour la neutralisation
et la déminéralisation, lesquels sont la raison d'être d'un
Pa ge 1 4
lavage acide. Certaines compagnies spécifient des températures acides plus élevées, ce qui comporte peu
d'avantages mais qui n'est pas nuisible.
Le lavage alcalin devrait éliminer la plupart des résidus
de produit en 5 à 15 minutes (8 à 10 volumes de circuit
sur tous les sous-circuits). Les zones de résidus tenaces
peuvent recevoir de 15 à 25 minutes d'exposition au lavage alcalin. Les zones de résidus faciles peuvent recevoir de 5 à 10 minutes d'exposition au lavage alcalin.
Les lavages acides devraient éliminer les résidus alcalins et minéraux en 5 à 15 minutes (recirculer 4 à 6 volumes de circuit).
Optimisation des cycles : concentrations chimiques
Les résidus biopharmaceutiques sont généralement de
nature biologique. Ces résidus comprennent débris cellulaires, protéines dénaturées, lipides, sucres, sels,
acide nucléique, endotoxines et possiblement organismes vivants. Les concentrations de lavage alcalin devraient être basées sur les quantités et les types de résidus laissés dans les systèmes de procédés postproduction.
Une attention aux concentrations de produits chimiques
de nettoyage peut réduire les coûts d'exploitation et minimiser l'usage de produits chimiques. Une analyse hors
ligne et une compréhension des résidus de procédés
aidera à déterminer les concentrations de produits chimiques de lavage. Les concentrations d'agent de lavage se
situent habituellement dans ces fourchettes (mesurées
en tant que conductivité d'alimentation) :
• Agents de lavage alcalin:
• 20–25 mS/cm pour les bioréacteurs et les systèmes de récoltes (concentration la plus élevée de
résidus)
• 10–12 mS/cm pour la préparation des milieux de
culture (concentrations moyennes de résidus)
• 8–10 mS/cm pour les systèmes de purification
(concentrations plus faibles de résidus)
• Agents de lavage acide 4–6 mS/cm
Sept e mb er 200 6
• Les cuves tampon et les canalisations sont souvent
rincées uniquement à l'eau
Optimisation des cycles : durée des cycles de rinçage à l'eau
Établissez les durées de rinçage à l'eau de façon à minimiser les temps de rinçage et l'utilisation de l'eau. La
conductivité du retour, mesurée à la canalisation de retour de la plateforme NEP, est utilisée pour établir les
durées de rinçage.
• Le premier prérinçage (phase 1) est utilisé pour éliminer le gros des résidus dans l'équipement et les canalisations de fabrication. Le rinçage des résidus devrait se poursuivre jusqu'à ce que la conductivité du
retour atteigne 100–50 µS/cm pour les résidus
conducteurs ou jusqu'à ce que l'eau de rinçage soit
visuellement exempte de résidus non conducteurs.
• Le post-rinçage alcalin (phase 4) élimine le gros du
lavage alcalin. Établissez la durée en rinçant jusqu'à
ce que la conductivité du retour atteigne 150–75 µS/
cm.
• Le rinçage final (phase 7) élimine tous les résidus
restants. La conductivité du retour devrait être inférieure à 2 µS/cm.
Résumé
Le développement de cycles efficaces aura pour effet
que vos cycles NEP seront efficients, reproductibles et
fiables. La mise au point des paramètres de cycle NEP,
y compris température de solution, temps de contact,
concentration d'agent de lavage et turbulence, est capitale. La documentation sur les essais de développement
de cycles fournira des renseignements précieux pour le
travail de recherche futur et pourra servir de base de
données pour les activités de gestion des risques subséquentes. La mise au point des circuits NEP est essentielle à l'exécution rapide et efficace d'une qualification
de rendement. Le développement de cycles durant une
exécution de qualification de rendement est coûteux et
exige beaucoup de temps, outre le fait que ceci peut
donner l'impression que les opérations de nettoyage
sont hors de contrôle.
Sept e mb er 200 6
Pa ge 1 5
New Members Welcome
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Alexandra Stefanescu, Jr.
Colin McKechnie
Dr. Mahmoud Mirmehrabi
Dr. Pawan K. Agrawal
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Central Canada Challenger
Our July 2006 newsletter quiz has yet to be correctly
answered and, as such, no winner declared. We will
leave it open for a little while yet for you to take another
shot at it.
This issue’s quiz contest closes October 13 at 12:00
pm at which time all correct answers will be entered into
our draw for a mystery prize. The correct answer and
winner’s name will be published in the next newsletter
issue. Good Luck to all! Please send your answers to:
[email protected]. Here is the quiz:
An ISPE member is trying to solve a puzzle. Complete
this addition problem if you can:
CROSS
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ROADS
DANGER
The letter S equals 3. Solve for the numerical representation of the word DANGER.
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