Quelques recommandations pour la prise en charge de

Hôpital Pitié-Salpêtrière
Service de Neurologie Mazarin - Pr JY DELATTRE
Quelques recommandations pour la prise en charge au domicile
de patients souffrant de tumeur cérébrale
Avril 2012
Les tumeurs primitives constituent une pathologie neurologique fréquente, puisque leur
incidence suit immédiatement celle des AVC et des démences. Il y a entre 3000 et 5000
nouveaux cas chaque année en France, soit 2% des cancers de l'adulte. Globalement le
pronostic est sévère.
•
Mode de révélation :
Une crise d'épilepsie partielle ou généralisée révèle 20% des tumeurs cérébrales. La crise
partielle a une valeur localisatrice. Toute première crise comitiale justifie une IRM ou à défaut
un scanner.
L'hypertension intracrânienne (HIC) reflète l'importance de la croissance tumorale au sein
d'un volume fermé : la boite crânienne. Sa sévérité dépend de la taille de la tumeur, de sa
localisation (compression des voies d'écoulement du LCR provoquant une hydrocéphalie
dans les tumeurs de la fosse postérieure ou du 3 ème ventricule), et de sa vitesse de
croissance.
Elle s'exprime par :
- une céphalée à prédominance matinale d'aggravation progressive, accompagnée de
vomissements qui la soulagent, parfois précédés de nausées. Elle est due à la mise en tension
de la dure mère et des vaisseaux.
- des signes visuels, à type d'éclipse, de baisse de l'acuité visuelle, de diplopie par atteinte du
VI parfois d’oedème papillaire.
A un stade tardif, apparaissent des signes de souffrance cérébrale diffuse : ralentissement
intellectuel, troubles de la vigilance et signes d'engagement qui nécessitent une thérapeutique
urgente (corticothérapie à forte dose). Une paralysie du 3eme nerf crânien homolatéral traduit
dans ce contexte un engagement temporal dont l'évolution peut se faire en quelques heures
vers le coma et le décès.
Les signes déficitaires locaux sont en rapport avec la localisation de la tumeur et traduisent
généralement son extension progressive « en tâche d'huile ».
Les tumeurs sus-tentorielles sont révélées suivant leur topographie par :
un syndrome frontal
une atteinte des fonctions instrumentales (aphasie, apraxie,
agnosie)
un déficit hémicorporel sensitif ou moteur
une hémianopsie latérale homonyme
un syndrome cérébelleux
une paralysie oculomotrice
un nystagmus
une hydrocéphalie
L'IRM est l'examen de référence dans les tumeurs cérébrales, permettant une définition plus
précise de la tumeur, de l'œdème et de ses rapports avec les zones fonctionnelles. A défaut le
scanner sans et avec injection est souvent réalisé en première intention. Il permet de visualiser
la tumeur et son retentissement (localisation, tumeur unique ou multiple).
La plupart des tumeurs cérébrales primitives sont des gliomes. Environ 80 % des gliomes
sont de nature maligne (glioblastomes, astrocytomes ou oligodendrogliomes anaplasiques) et
se manifestent par des crises d'épilepsie, un déficit progressif ou un syndrome d'hypertension
intracrânienne. Le diagnostic suggéré par le bilan neuro-radiologique implique toujours une
confirmation histologique. Le traitement associe la chirurgie (exérèse de la tumeur) la
radiothérapie et la chimiothérapie. Le pronostic de ces tumeurs reste malheureusement
sombre avec une médiane de survie qui varie de 1 an pour les glioblastomes à 3-4 ans pour
les oligodendrogliomes anaplasiques. Il est cependant important de souligner le caractère très
général de ce schéma évolutif. En fait de nombreux patients échappent à cette règle,
l’évolution pouvant être plus sévère ou au contraire beaucoup plus favorable y compris après
traitement d’une voire deux récidives. Ces tumeurs ne métastasent pratiquement jamais en
dehors du système nerveux et leur gravité tient essentiellement à une évolutivité locorégionale.
•
Principes généraux du traitement :
1. La corticothérapie :
Les corticoïdes sont efficaces sur l'œdème tumoral vasogénique à des doses d'1 mg/kg/jour.
Des doses beaucoup plus élevées (500 mg, 1g de Solumédrol) peuvent être utilisées en cas
d’HIC sévère. Ils n'ont pas d'efficacité sur la tumeur (sauf dans le cas du lymphome).
En cas d’hypertension intracrânienne ou d'aggravation majeure du déficit neurologique
(aphasie, déficit moteur) :
Si le patient n'est pas sous corticoïdes :
Introduction d'une dose conséquente, par exemple 80 mg de Médrol® pendant 48 heures à
réévaluer en fonction des symptômes, afin de toujours envisager une diminution
progressive lorsque la période aiguë est passée.
Si le patient est déjà sous corticoïdes :
Augmenter la dose de façon conséquente (doubler) Ex : passage de 32 mg à 64 mg de
Médrol®
2. les anti-épileptiques
Ils sont indiqués uniquement chez les patients qui ont déjà présenté un épisode de crise,
l'objectif étant d'obtenir un contrôle satisfaisant des crises avec le moins d'effets
secondaires possible.
1) Monothérapie jusqu'à dose maximale ; Keppra® 500 mg à 3g /j en deux prises en 1ère
intention
2) si persistance des crises, relais avec un autre antiépileptique jusqu'à dose maximale
Puis ultérieurement au cours de l’évolution pourront s’envisager une bi- voire trithérapie si
résistance (Dépakine®, Tégrétol®, Neurontin ®). Durant les phases d’adaptation
thérapeutique pourront être ponctuellement utilisés des traitements comme l’Urbanyl® ou
le Rivotril®.
3. La chirurgie :
Elle prolonge la survie et améliore souvent les symptômes en décomprimant les zones
fonctionnelles. Elle permet d'obtenir un diagnostic de certitude, ce qui est primordial
compte tenu de la lourdeur des traitements administrés et du pronostic associé.
L'exérèse complète lorsqu'elle est possible est indiquée dans les tumeurs malignes,
associée à la radiothérapie et à la chimiothérapie.
4. La radiothérapie :
Toujours indiquée dans les tumeurs malignes, sous surveillance rapprochée en cas d’HIC.
Il s’agit d’une radiothérapie focale, conventionnelle (50-60 Gy en 6 semaines), sauf
chez le sujet âgé où les doses sont réduites. La réponse est appréciée 6 à 8 semaines
environ après la fin du traitement, mais peut être retardée. Un syndrome de somnolence
peut apparaître en fin de traitement voire après la fin de la radiothérapie. Une
augmentation des céphalées ou de la symptomatologie neurologique peut parfois
survenir en cours de traitement justifiant l’introduction ou la majoration de la
corticothérapie.
La chimiothérapie quotidienne par témozolomide peut parfois être associée à la
radiothérapie pendant toute la durée du traitement.
5. La chimiothérapie :
Elle est proposée soit comme traitement initial soit lors de la récidive. :
Témozolomide (Témodal®) : 1ère ligne (gélules)
Bévacizumab (Avastin®) : 2ème ligne (perfusion tous les 15jrs) (sauf contre-indication)
Carmustine ou Bélustine : 3ème ligne (carmustine= perfusion tous les 2 mois ou bélustine=
gélules toutes les 6 semaines) +/- en association avec l’avastin®
Carboplatine : 4ème ligne (perfusion tous les mois)
•
Principes de traitement en fonction des histologies
1. Gliome de bas grade
Il n’y a pas de traitement standard unanimement admis des gliomes de bas grade : quatre
attitudes sont possibles ; surveillance simple, chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie.
En l’absence de recommandation, le plan de soins est établi en RCP « au cas par cas ».
En règle générale, la chirurgie d’exérèse est recommandée, surtout quand une résection
complète apparaît possible. Une étude des altérations moléculaires de la tumeur est
fortement recommandée.
Les traitements complémentaires (radiothérapie et chimiothérapie) sont indiqués en cas
d’évolutivité clinique et/ou radiologique franche.
2. Gliomatose cérébrale
La gliomatose est définie par une infiltration cérébrale diffuse, sans prise de contraste ou
< 1 cm, touchant 3 lobes cérébraux ou plus. De façon plus pragmatique, on considèrera
dans ce cadre une infiltration tumorale telle qu’elle nécessiterait l’irradiation de
l’encéphale en totalité ou en quasi-totalité.
Il n’y a pas de standard de traitement. En raison des effets secondaires de la radiothérapie
(RT) sur l’encéphale en totalité, la chimiothérapie par Témozolomide (TMZ) est
proposée comme alternative avec un taux de réponse objective de 30% environ, dans les
grades II et III. Il semble en revanche préférable pour les gliomatoses de grade 4 de
proposer RT-TMZ.
3. Gliome du tronc de l’adulte
La radiothérapie focale (54–60 Gy) est le traitement standard des gliomes du tronc
infiltrant de l’adulte. La période optimale de traitement demeure inconnue et celui-ci
peut parfois être décalé jusqu’à la progression tumorale symptomatique.
L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante dans les gliomes du tronc de l’adulte
demeure non prouvée à l’heure actuelle. L’efficacité de la chimiothérapie à la récidive est
également incertaine, bien que certains patients puissent en retirer un bénéfice.
4. Gliomes de grade III en récidive
Il n’y a pas de traitement standard unanimement admis des gliomes de grade III.
En l’absence de participation du patient à un essai, le traitement comporte classiquement
la chirurgie et la radiothérapie.
La chimiothérapie adjuvante est une option qui est discutée en RCP.
5. Gliomes en récidive
Il n’existe actuellement pas de traitement validé pour le traitement des gliomes de grades
II et III en récidive. Plusieurs options sont utilisées en pratique : (i) seconde chirurgie, (ii)
chimiothérapie par témozolomide ou à base de nitrosourées, (iii) traitement
antiangiogénique (avastin) après validation collégiale, (iv) exceptionnellement seconde
radiothérapie encéphalique.
6. Glioblastomes en première ligne
Le traitement standard des glioblastomes des sujets de moins de 70 ans repose sur le
protocole
dit
«
de
Stupp
»,
consistant
en
une
radiothérapie
(60Gys/30fractions/6semaines) avec chimiothérapie concomitante par TMZ (75 mg/m2/j
pendant 42 j) suivie de 6 cycles adjuvants de TMZ (150-200 mg/m2/j 5j/28).
7. Glioblastomes en récidive
En l’absence de contre-indications, et après avoir privilégié l’éligibilité dans un essai
clinique, un traitement par avastin® est proposé au patient après validation en RCP et
information faite au patient et à sa famille du caractère hors AMM de la prescription et
des principaux risques et bénéfices.
8. Gliomes malins du sujet âgé
Le traitement standard des gliomes malins du sujet âgé présentant un état fonctionnel
satisfaisant est la radiothérapie. Un traitement accéléré est généralement préconisé.
Bien qu’il n’y ait pas de traitement validé quand l’état fonctionnel du patient est altéré,
une chimiothérapie douce par témozolomide peut parfois apporter un réel bénéfice.
9. Médulloblastome
Le staging et la caractérisation de la tumeur doivent être optimaux :
• IRM cérébrale pré- et post-opératoire sans puis avec injection de Gadolinium. L’IRM
cérébrale post-opératoire doit être réalisée dans les 48h après la chirurgie
• IRM crânio-spinale réalisée de préférence en pré-opératoire, sinon IRM spinale en
post-opératoire : l’exploration de l’axe doit être complète depuis la moelle cervicale
jusqu’au bas du cul-de-sac dural
• LCR prélevé par ponction lombaire vers le J15 post-opératoire avec étude cytologique
du produit de cyto-centrifugation
• La caractérisation de la tumeur doit être complète :
- sur le plan histologie (WHO 07) : il est important de reconnaître les formes à
grandes cellules, de moins bon pronostic
- la congélation systématique d’un échantillon tumoral doit être un standard, de
même que la recherche de l’amplification du gène MYC, également de moins bon
pronostic
Au terme de ces explorations on distingue :
• les médulloblastomes de risque standard
- Exérèse complète ou subtotale
- Pas de métastase
- LCR négatif
- Pas de critère de mauvais pronostic histologique ou biologique
• les médulloblastomes de haut risque
- Reliquat >1,5cm2 sur le plus grand diamètre et/ou
- métastase dans le SNC et/ou
- LCR+ et /ou
- Histologie à grandes cellules et/ou
- Amplification du gène MYC
Le traitement post-opératoire des médulloblastomes comprend toujours une irradiation
crânio-spinale (RTCS). Une expertise et un contrôle de qualité sont nécessaires pour cette
radiothérapie complexe.
Dans le médulloblastome de haut risque, il y a un consensus pour admettre que la
chimiothérapie a un bénéfice établi. L’habitude est de réaliser deux cycles (à base de
sels de platine) en « Sandwich » entre la chirurgie et la radiothérapie (rationnel
théorique et hématologique), suivies après la radiothérapie par 2 cycles de
chimiothérapie d’entretien à doses réduites (tolérance hématologique).
10. Lymphomes cérébraux primitifs en première ligne
•
Sujets âgés
Le traitement du sujet âgé repose sur une chimiothérapie à base de Méthotrexate
(MTX) haute dose. La radiothérapie de consolidation est controversée, en particulier
en cas de réponse complète sous chimiothérapie, en raison du risque important de
neurotoxicité. C’est pourquoi, il existe un consensus aujourd’hui largement partagé
pour différer la RT à la rechute ou la supprimer au profit d’une chimiothérapie de
seconde ligne.
La meilleure combinaison de chimiothérapie à associer au MTX reste discutée. En
attendant les résultats de l’essai randomisé comparant deux polychimiothérapie à base
de MTX à haute dose, en première ligne une chimiothérapie à base de MTX haute
dose type MPVA, MTX-CCNU-PCB, MTX-cytarabine, peut être proposée. A la
rechute si celle-ci se fait à distance de la première chimiothérapie une réinduction
avec une chimiothérapie à base de MTX à haute dose peut être proposée, dans le cas
contraire une chimiothérapie de seconde ligne sera discutée au cas par cas
(Ifosfamide-idarubicine, Cytarabine seule, Témozolomide seul, PCV, DHAP :
cytarabine-cisplatine ou ESAP ; cytarabine-VP16). Une intensification avec
autogreffe n’est pas recommandée chez les patients > 65 ans en raison d’une
mauvaise tolérance. La chimiothérapie intrathécale (MTX et/ou cytarabine)
prophylactique reste débattue quand on utilise du MTX en IV à haute dose (>3g/m 2),
en revanche elle peut être proposée en cas de dissémination méningée avérée
(cytologie du LCR positive ou IRM évocatrice)
•
Sujets jeunes
Le traitement repose sur la chimiothérapie à base de MTX à haute dose. Le traitement
de consolidation optimal chez les patients en rémission complète reste débattu. La
radiothérapie en consolidation fait partie du standard thérapeutique, toutefois des
données très encourageantes de l’intensification de la chimiothérapie avec greffe de
cellules souches périphériques dans les récidives suggèrent que cette stratégie puisse
aussi être intéressante en première ligne à la place de la radiothérapie. Ces deux
stratégies font l’objet d’un essai thérapeutique national.
11. Lymphomes cérébraux primitifs en récidive
Chez le sujet jeune (<60 ans) après échec (récidive ou résistance) du traitement standard
qui comporte une chimiothérapie à base de MTX à haute dose et une radiothérapie, les
meilleurs résultats ont été obtenus avec une chimiothérapie intensive et greffe de
cellules souches périphériques. Toutefois, si le patient ne peut bénéficier d’un tel
traitement (état général, contre-indications, absence de greffon), ou s’il a échappé à ce
traitement, différents protocoles de chimiothérapie conventionnelle ont été rapportés avec
une efficacité qui demeure modeste. Il n’existe pas de standard à ce stade. Les protocoles
devront privilégier des agents qui sont connus pour avoir une activité antilymphomateuse (anthracycline, alkylants) et/ou passer la barrière hématoencéphalique.
L’idarubicine et l’ifosfamide répondent à ces deux critères. Pour les sujets âgés (>70 ans)
récidivants ou réfractaires, une chimiothérapie de seconde ligne peut être proposée
d’emblée sans nécessité d’avoir recours à une radiothérapie ni à une chimiothérapie
intensive compte tenu des toxicités attendues.
Recommandations :
• Si rechute après réponse prolongée à une chimiothérapie à base de MTX: réinduction
•
avec chimiothérapie à base de MTX (type MPVA)
Si rechute précoce ou patient réfractaire : ICE (Ifosfamide-Carbo-VP16)
• Principales complications risquant de survenir :
- LA NEUTROPÉNIE FÉBRILE
La majeure partie des patients que vous accueillez sont entre deux cures de
chimiothérapie ce qui implique une toxicité hématologique, c’est à dire une baisse
environ 15 jours après le traitement des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes.
La surveillance habituelle repose sur une prise de sang tous les 10 jours, sauf si les
leucocytes sont inférieurs à 1500, les neutrophiles inférieurs à 500 et les plaquettes
inférieures à 75000, la surveillance sera plus rapprochée à raison de 2 bilans par
semaine.
Au cours de cette neutropénie, un état fébrile peut survenir, la conduite dans notre
service est :
• Surveillance régulière de la température
• Bilan hématologique (NFS, VS, CRP, IONO)
• Bilan urinaire (ECBU)
• Examen clinique et Rx de Thorax à la recherche d’une pneumopathie
• Prescription d’une bi-thérapie antibiotique :
•
CIFLOX® 500 2 fois par jour pendant 7 jours
•
AUGMENTIN® 1 g 2 fois par jour pendant 7 jours
(En cas d’allergie à la pénicilline, pas d’Augmentin et privilégier l’association
azactam+vancomycine)
Si l'état clinique du patient semble correct, une visite par son médecin traitant est
obligatoire. Au moindre doute hospitaliser le patient
N’hésitez pas à contacter le médecin ou l’infirmière référente de notre service
pour vous aider dans la prise en charge de ces complications.
Vous serez peut être amenés à rencontrer des patients en cours de traitement par
facteurs de croissance comme :
• Le NEUPOGEN® que nous prescrivons afin de diminuer la période de
neutropénie. Ce facteur de croissance est prescrit en sous cutanée, une fois par
jour, pendant habituellement quelques jours.
Ne l’arrêter qu’en cas d’hyperleucocytose supérieure à 40 000/mm3.
- ANEMIE:
Facteur de croissance hématopoïétique dont la prescription ne doit pas avoir de caractère
systématique
Indication: utilisé lorsque l’hémoglobine est inférieure à 10,5g/l (AMM: anémie
chimio-induite)
• Posologie:
- Eprex® : 40 000 UI/ SC / semaine
- Néorecormon® : 30 000 UI SC / semaine
- Aranesp® : 2.25 μg/kg une fois par semaine
Soit Aranesp® 150 μg SC une fois par semaine
Soit Aranesp® 300 μg SC une fois tous les 14 jours
Soit Aranesp® 500 μg SC une fois tous les 21 jours
Ce facteur ne doit être transitoirement interrompu qu’en cas d’Hb >13,5g/l et/ou
d’hypertension artérielle mal contrôlée.
•
- L’HEMORRAGIE
Une hémorragie doit être suspectée en cas de :
a.
b.
c.
d.
Pétéchies, purpura
Hématurie macroscopique
Céphalée, troubles visuels
Tout autre saignement extériorisé
Le risque hémorragique est lié à la profondeur du nadir plaquettaire, nous réalisons
une transfusion prophylactique à un seuil habituellement situé en dessous de 20
000/mm3.
Des transfusions peuvent être néanmoins nécessaires à un taux plaquettaire plus élevé
en cas de signes hémorragiques, de fièvre élevée, d’hyper leucocytose, de chute
rapide du taux plaquettaire, ou de troubles de la coagulation.
- LA PHLÉBITE
C’est une complication fréquente chez les patients atteints de tumeurs cérébrales, elle
est à prévenir systématiquement chez les patients à mobilité réduite, par une injection
quotidienne d’HBPM (sauf insuffisance rénale) à dose prophylactique (par exemple
fraxiparine 0,3 ml/j en sous cutanée). Il convient d’arrêter ceux-ci lorsque les
plaquettes sont inférieures à 50000.
Elle est à rechercher chez les patients se plaignant de douleur, rougeur, chaleur et
œdème unilatéral d’un membre inférieur par la réalisation d’un doppler veineux des
membres inférieurs. Elle sera traitée rapidement par des anti-coagulants à dose
curative d’abord par voie sous-cutanée puis relais par voie orale.
La phlébite est parfois révélée par une embolie pulmonaire qui doit être
systématiquement suspectée devant toute douleur thoracique et/ou dyspnée et/ou
détresse respiratoire chez un patient souffrant de tumeur cérébrale.
- LA MYCOSE BUCCALE
Prendre 4 à 6 bains de bouche par jour avec :
SERUM bicarbonate 1,4 %
MYCOSTATINE (24 ML POUR 500 CC DE BICAR)
En cas de mycose importante :
TRIFLUCAN® 50 mg per os (vérifier fonction rénale) en curatif
pendant 7 à 14 jours
- LES NAUSEES ET VOMISSEMENTS RETARDES
Ils débutent le lendemain de la cure de chimiothérapie et sont traités dans notre
service par :
- VOGALENE lyoc 1cp sub-lingual 15 à 20mn avant les repas. Maximum 8/j
pendant au moins 3 jours
- MEDROL 16 mg 1cp matin et midi à prendre au cours des repas pendant 3 à 5
jours (pour les patients qui n’ont pas de corticoïdes).
- LES COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
Les patients seront par ailleurs susceptibles de vous consulter pour les différentes
complications liées en particulier à la corticothérapie au long cours et que vous êtes
certainement amenés à rencontrer fréquemment dans votre pratique quotidienne
dans le cadre d’autres pathologies (diabète cortico-induit, infections, troubles
psychiques etc).