Néphropathies interstitielles héréditaires Du phénotype au
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Néphropathies interstitielles héréditaires Du phénotype au
Néphropathies interstitielles héréditaires Du phénotype au génotype INSERM UMR U645 / IFR133 / EFS BFC, Besançon, France Service de Néphrologie, CHU Besançon, France CIC Biothérapie Besançon, France Didier DUCLOUX (05/02/2010) 1 Fréquence des néphropathies interstitielles héréditaires • • • • Incidence IRC terminale en France : 137 / M d’habitants Néphropathies interstitielles : 3,7% Causes indéterminées : 12,6% Causes « vasculaires » et HTA : 23,4% Registre REIN 2006 IRC terminale de cause indéterminée (n= 271) Recherche mutation UMOD (n=8 / 3%) Amoroso Abstract ASN 2008 2 Néphropathies interstitielles héréditaires MCKD FHJN UMOD HNF1B MCKD1 locus Néphronophtise de l’adulte NPHP1 10 … … 3 UMOD Le gène UMOD • Code pour l’uromoduline • Se situe sur le chromosome 16 (16p12=locus MCKD2) 80% des mutations concernent l’exon 4 4 UMOD 5 Uromoduline Découverte en 1950 par Tamm et Horsfall Protéine de 90 kD ancrée dans la membrane plasmique Pôle apical des cellules tubulaires de la BALAH Fixe E. Coli et l’empêche de se fixer aux cellules urothéliales Empêche la formation des calculs oxalo-calciques (domaines EGF) 6 Phénotype et mutations Mutation UMOD Transmission autosomique dominante FJHN MCKD (GCKD) Hyperuricémie et goutte Maladies rénales UMOD Insuffisance rénale Kystes rénaux 40% FJHN / MCKD 7 Hyperuricémie et goutte • Hyperuricémie présente chez 80% des patients • Crise de goutte précoce chez 45% des patients • Age de début des crises de goutte – Avant 40 ans chez la plupart des patients ayant une hyperuricémie – Souvent dans l’enfance ou dans l’adolescence • Hyperuricémie parfois présente dès les premiers mois de vie 8 Hyperuricémie et goutte 9 Hyperuricémie et goutte L’hyperuricémie est due à une diminution d’excrétion d’acide urique avec une diminution de la fraction d’excrétion d’acide urique Nécessité de tenir compte de la fonction rénale Aspirine, AINS, diurétiques Si DFG normal, Fe(AcU) > 6% Calabrese Q J Med 1990 10 Hyperuricémie et goutte Un défaut d’excrétion urinaire d’AcU est fréquent chez les patients atteints de goutte La ↓ Fe(AcU) est peu spécifique Perez-Ruiz Arthritis Rheum 2002 11 Hyperuricémie et goutte 84% des patients UMOD ont une ↓ de FE(AcU) Hyperuricémie : 97% ↓ Fe(AcU) 84% Goutte < 25 ans : 30% Calabrese Q J Med 1990 L’absence d’hyperuricémie rend le diagnostic peu probable Sa présence est peu spécifique 12 Insuffisance rénale chronique • Néphropathie d’allure tubulo-interstitielle non spécifique • Grande variabilité inter- et intra-familiale – Insuffisance rénale parfois avant 10 ans – Fonction rénale parfois normale après 50 ans • Evolution – IRC terminale 40-60 ans – Exceptionnelle avant 20 ans Rezende Lima Kidney Int 2004 Dahan J Am Soc Nephrol 2003 Bleyer Pediatr Nephrol 2005 Wolf Kidney Int 2007 13 Insuffisance rénale chronique Variabilité interfamiliale (11 patients / 11 familles) 14 Insuffisance rénale chronique Vylet’al Kidney Int 2006 Dahan J Am Soc Nephrol 2003 Wolf Kidney Int 2003 15 Histologie rénale Néphrite tubulo-interstitielle peu inflammatoire Inclusions dans les cellules tubulaires Dépôts dans le RE (µE) 16 Histologie rénale Rein normal Rein UMOD Perte de l’expression apicale d’uromoduline Accumulation d’uromoduline dans des tubes parfois kystiques 17 Kystes rénaux Kystes : 26% Unilatéraux : 2/3 Bilatéraux : 1/3 Caractéristiques de MCKD2 18 Concentrations d’uromoduline Diminution de l’excrétion urinaire d’uromoduline Valeur diagnostique si DFG normal 19 Traitement : effets de l’allopurinol ? • Pas d’étude randomisée / Evolution lente • Deux études suggèrent une stabilisation de l’IRC sous allopurinol • Autres études : aucun impact Fairbanks QJM 2002 Pirson Arch Int Med 1993 Traitement non spécifique Méthodes de suppléance Transplantation Dépistage familial 20 UMOD-related kidney diseases : take home message Transmission autosomique dominante Hyperuricémie / goutte chez un sujet jeune Diminution de l’excrétion d’acide urique Sédiment urinaire pauvre Kystes (30%) IRC progressive NIC + dépôts d’uromoduline Recherche mutations gène UMOD (exons 4 et 5) 21 Néphropathies interstitielles héréditaires MCKD FHJN UMOD HNF1B MCKD1 locus Néphronophtise de l’adulte NPHP1 10 … … 22 Mutations HNF1B • Le gène HNF1B (17q22) code pour HNF1B, un facteur de transcription principalement exprimé dans les cellules épithéliales rénales, hépatiques et pancréatiques • HNF1B est impliqué dans la néphrogénèse • Mutations HNF1B – Transmission autosomique dominante – Phénotype très variable 23 Phénotypes cliniques associés aux mutations HNF1B Mutations HNF1B Diabète MODY 5 Fréquent Peu manquer Atteinte rénale Kystes Hypoplasie Dilatation PC GCKD FJHN atypique … Autres Malformations génitales Anomalies biologiques hépatiques 24 Néphropathies interstitielles héréditaires MCKD FHJN UMOD HNF1B MCKD1 locus Néphronophtise de l’adulte NPHP1 10 … … 25 Mutations MCKD1 Phénotype clinique très proche des mutations UMOD Liés au locus MCKD1 (1q21) Pas de gène identifié MCKD3 (1q41) 26 Mutation de la rénine Zivna Am J Hum Genetics 2009 3 familles Mutation gène de la rénine Délétion Leu16 (ou LeuArg) ↓ formation pré-pro-REN Transmission autosomique dominante 27 Mutations de la rénine Anémie précoce Hyperuricémie hypouricosurique Insuffisance rénale 28 Histologie rénale Expression de la rénine (Rein normal) Expression de la rénine (cas) Rénine et Prorénine (Vx cas) Histologie (Cas) 29 Néphropathies interstitielles héréditaires MCKD FHJN UMOD HNF1B MCKD1 locus Néphronophtise de l’adulte NPHP1 10 … … 30 Néphronophtise de l’adulte Maladie rénale autosomique récessive affectant principalement l’enfant Age médian de survenue d’IRC terminale : 13 ans 10 gènes identifiés (NPHP 110) Manifestations extra-rénales 31 Néphronophtise de l’adulte Survenue plus tardive de l’IRC terminale si mutation NPHP3 Age médian : 19 ans (16-25) 32 Néphropathies interstitielles héréditaires MCKD FHJN UMOD HNF1B MCKD1 locus Néphronophtise de l’adulte NPHP1 10 … … 33 Etudier l’arbre généalogique Rechercher des signes extra-rénaux Explorer les apparentés IRCt < 30 ans kystes rénaux +/Atteinte extra-rénale (dystrophie rétinienne, …) Autosomique récessive Autosomique dominant Goutte/HyperU/<40ans +/- kystes rénaux Pas d’atteinte extra-rénale Marquage UMOD UMOD MCKD1 NPHP1 NPHP3 Goutte/HyperU +/kystes rénaux Atteinte extra-rénale (Diabète, OG, …) HNF1B 34