La Contraception Hormonale

La Contraception Hormonale
Le point sur la question
Fr Houssa
Pharmacienne
Liège
5 septembre 2013
La contraception hormonale,
Comment ça marche !
Mécanisme d’action
Blocage de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien
par un retro contrôle fort dû au progestatif et dans une moindre
mesure à l’estrogène => anovulation
Le progestatif :
•
•
•
Blocage de la maturation folliculaire et de l’ovulation
Atrophie de l’endomètre (endomètre non nidifiant)
Glaire cervicale épaisse et visqueuse (empêche le passage des
spermatozoïdes)
L’estrogène :
• Prolifération endométriale
•  desquamation irrégulière de l’endomètre
L’action contraceptive est assurée essentiellement par le progestatif.
L’œstrogène limite l’effet atrophiant du progestatif sur l’endomètre et
donc les saignements.
La contraception hormonale,
comment s’y retrouver !
Classification des contraceptifs hormonaux
• Combinaisons oestro-progestatives
o
o
séquentielles
combinées
 Monophasiques (anneau vaginal et patch)
 biphasiques
 triphasiques
 Les pilules en 21/7 : 21 comprimés actifs, 7 jours de pause hormonale
 Les pilules en 24/4 : 24 comprimés actifs, 4 jours de pause hormonale
 Les pilules en 26/2 : 26 comprimés actifs, 2 jours de pause hormonale
• Progestatifs :
o injectables
o implantables
o Formulations orales ; macroprogestatifs or microprogestatifs (POP =
Progestin Only Pill)
o Systèmes intra-utérins libérant un progestatif
Types de pilules et générations
• Les générations des pilules font référence aux évolutions
successives de la composition et du dosage des
contraceptifs oraux .
• Les générations c’est d’abord une question de timing .
• Classification non scientifique et non standardisée qui
peut différer d’une institution à l’autre.
• Ces générations ont ensuite été assimilées à des « profils »
de pilule.
Louise
Classification des progestatifs
L’arbre des progestatifs
Pure
Agonists
Antiestrogenic
activity
LNG
Estrogenic
activity
CPA
Progesterone CMA
DNG
DRSP
NETA
LNG
DSG
GSD
MPA
MGA
CMA =
MGA =
CPA =
LNG =
DNG =
MPA =
DRSP =
DSG =
NETA =
GSD =
Chlormadinone acetate
Megestrol acetate
Cyproterone acetate
Levonorgestrel
Dienogest
Medroxiprogesterone acetate
Drospirenone
Desogestrel
Norethisterone acetate
Gestodene
Antiandrogenic
activity
Glucocorticoid
activity
Androgenic
activity
DRSP
Antialdosteronic
activity
Pilule et risque de TEV,
qu’en est il vraiment !
Epidémiologie des TEV
• Thrombose Veineuse Profonde:
Lésion vasulaire consécutive à un état d’ hypercoagulabilité associé à
une stase veineuse
• La Trombo Embolie Veineuse est une complication de la TVP. C’est
une maladie multifactorielle avec interaction fréquente de


facteurs génétiques
facteurs environementaux ou acquis
• Dans 25-50% des cas, le premier accident vasculaire apparaît sans
facteurs de risques réellement identifiables.
White, Circulation 2003;107:1
Le risque de TEV lié à la pilule
• Le risque veineux est dû à l’EE ( effet pro coagulant hépatique )
• ↘ avec la dose d’EE
• Le risque est modulé par le progestatif , un progestatif anti
estrogénique va diminuer le risque lié à l’EE
Contraception
Risque Relatif
Risque absolu
/100 000 AF
Non use
1
5 à 10
Pop- implant
1
5
Hormone IUS
<1
<5
2nd gen OCs (LNG + EE)
2à3
15 à 20
3d gen OCs (DSG, GSD + EE)*
5à6
25 à 40
4th gen OCs (DRSP + EE)
5à6
25 à 40
(*) including vag. Ring and patch
According to Lidegaard 0. et al BMJ 2011;343:d6423 – BMJ 2012;344:e2990 – Maturitas 2013:74:1
Le risque de TEV en fonction de l’âge
Age category
Incidence of VTE in
NON users
p 10,000 WY (*)
RR in COC users
vs non users
Incidence of VTE in
COC users
p 10,000 WY
< 30 years
1.2
3.1 (2.2-4.6)
3.7
30 – 40 years
2.0
5.0 (3.8-6.5)
10.0
40 – 50 years
2.3
5.8 (4.6-7.3)
13.3
(*) WY = Woman-Years
L’incidence de TEV chez les consommatrices de pilule est fortement lié à l’âge .
Van Hylckama Vlieg A et al, BMJ 2009;339:b2921
TEV et facteurs de risque acquis
Risk Factors
Age ≥ 30 vs < 30
TEV antecedents
Pregnancy
Post partum
Excess weight (BMI > 25)
Immobilisation/Trauma
Surgery
Long travel
Medical diseases
Oral contraceptives
RR
2,5
16-35
6 – 10
15-20
2
2 – 10
6 – 22
3 – 10
2–6
3–6
•
Ces valeurs
soulignent
l’importance d’une
contraception face
aux grossesses non
désirées
•
Il est important
d’évaluer le risque
des facteurs
cumulés
Adapted from Lidegaard, 2012 and Samama, 2011
TEV et facteurs de risque génétiques
Risk Factor
Prevalence
RR
FV Leiden (hetero)
4-6%
8
FV Leiden (homo)
0.2%
30
Protein C insufficiency
0.2%
15
Protein S insufficiency
< 0.1%
> 10
Antithrombin III insuff
0.02%
50
Prothrombin 20210A
2%
3
Hyperhomocysteinemia
3%
<3
Adapted from Lidegaard, 2012 and Samama, 2011
Risque de TEV lié à la durée d’utilisation
Duration of COC (*) use /months
Odds ratio use vs no use
0 – 3 mo
12.6
3 – 6 mo
8.3
6 – 12 mo
7.5
12 – 24 mo
5.0
24 – 60 mo
5.0
> 60 mo
5.2
(*) COCs containing 30-40µg EE + LNG, DSG, GSD or LYN
Van Hylckama Vlieg A et al, BMJ 2009;339:b2921
Risque de TEV et COC , conclusions
• TEV est rare chez les femmes jeunes et augmente avec l’âge
• L’EE contenu dans les COCs augmente le risque. Risque modulé en
fonction du type de progestatif associé.
• Si 1 est considéré comme le risque des “non pregnant , non-users”,
le risque des 2ème génération est de 3 et de 6 pour les 3ème et 4ème
génération.
• Le risque augmente de 6 pendant la grossesse et de 15 pendant le
post partum
• Les femmes de plus de 45 ans qui prennent des COCs ont un risque
de TEV 5 fois supérieur aux femmes de 15 à 20 ans
• L’obésité augmente le risque par 2 à 4 .
• Le risque de TEV est maximal entre 3 et 6 mois après le début
d’utilisation d’un COC
Prof. Ulysse GASPARD – Copenhagen 23/05/13
Quelle pilule
pour quelle patiente ?
Les contraceptifs oraux combinés
en fonction de leur profil
Dominance
estrogénique légère
Dominance
progestogénique légère
Desogestel 150 µg/EE 20 < 30 µg
Gestodene 75 µg/EE 20 < 30 µg
Levonorgestrel / EE 20 µg < 30 µg
+ anti androgenic action
Cyproterone acetate 2 mg/ EE 35µg
Dienogest 2 mg/ EE 30 µg
Chlormadinone acetate 2 mg / EE 30 µg
+ antimineralo action
Drospirenone 3 mg / EE 20 µg < 30 µg
1ère génération: pour qui ?
Lévonorgestrel et EE 50 µg
Utilisation restreinte et uniquement thérapeutique:
• post chirurgie hystéroscopique
• post curetage
• post fausses couches
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
2ème génération: pour qui ?
Lévonorgestrel +20/30 µg EE
• Dominance progestogénique, recommandé en cas de:
o
o
o
o




Rétention d’eau (tension prémenstruelle)
Mastalgies
Nausées, maux de tête
Ménorragies
Anti estrogénique = > ↘ risque thrombotique lié à l’EE
Androgénique (aggravation de l’acné pendant les premiers mois)
Métabolisme lipidique : s’oppose à l’effet favorable de l’EE
Métabolisme des glucides : résistance insulinique accrue
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
3ème génération: pour qui ?
Désogestrel + EE 20/30 - Gestodene + EE 20/30
• Dominance estrogénique, recommandé en cas de :
o
o
o
o
Prise de poids (↗ appétit)
Dépression , ↘ libido
Acné légère, séborrhée
Irritations vaginales
 Moins androgénique que les 2ème gén (pas d’aggravation de l’acné)
 Plus favorable que les 2ème gén sur le métabolisme lipidique et
glucidique
 Meilleur contrôle du cycle
 Ne s’oppose pas à l’action pro-coagulante de l’EE => risque TEV ↑ vs
2ème gén
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
4ème génération et « autres »: pour qui ?
Drospirénone + EE 30 /20 - dienogest + EE 30 chlormadinone + EE 30
• Dominance estrogénique, recommandé en cas de :
o
o
o
o
o
Prise de poids (↗ appétit)
Dépression , ↘ libido
Acné modéré à sévère , séborrhée, > hirsutisme,
Flatulences
Irritations vaginales
 Anti androgénique
 Plus favorable que les 2ème gén sur le métabolisme lipidique et
glucidique
 Ne s’oppose pas à l’EE concernant ses effets pro-coagulants et
métaboliques => effets proches de la 3ème génération
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
Bénéfices non contraceptifs de la pilule
• Régularisation du cycle
• ↘ dysménorrhées fonctionnelles (anovulation)
• ↘ ménorragies (avantage DNG très utérotrope)
• ↘ acné (avantage des CHC anti androgéniques)
• ↘ SPM
• Effet positif sur les fibromes , ↘ saignements (effet anti estrogénique
du progestatif)
• Effet positif sur l’endométriose, ↘ dysménorrhées (traitement de
choix à long terme, utilisation en continu)
• Bilan positif sur la prévention des cancers de l’endomètre, des
ovaires, colorectal et thyroïdien
Harad aT et al. Fertil Steril 2008,90:1583-1588 -Harada T et al. Fertil Steril 2011, 95: 1928-1931
Grimes Da et al. Cochrane 2009,Issue2. Art.No: CD006134 - Hannaford PC et al. BMJ 2007;335:6-51 – BMJ 2010;340;c928
Bosetti et al. Systematic review and metaanalysis - Schonfeld et al. Cancer Epedemiol 2011;35(6);85-90
Il n’y a pas que la pilule !
L’anneau vaginal
Combinaison estro-progestative (EE + etonogestrel)
Application pour 3 semaines – interruption d’une semaine
Avantages
• Facile à utiliser
• Efficacité indépendante de la position exacte de l’anneau
• Pas d’interaction médicamenteuse
Inconvénients
• Expulsion possible
• Appréhension pendant les rapports sexuels
• Contre indications liées à la présence d’EE (risque de TEV cfr pilules)
29
Le patch transdermique
Combinaison estro-progestative (EE + norelgestromine)
1 patch par semaine – 3 semaines par mois
Avantages
• Facile à utiliser
• Meilleure compliance qu’avec la pilule
Inconvénients
• Irritations cutanées
• Efficacité contraceptive insuffisante si plus de 90 kg
• Contre indications liées à la présence d’EE (risque de TEV cfr
pilules)
• Contrôle visuel journalier recommandé
• Inesthétique
30
Progestin Only Pill, microprogestatif
Action liée à la seule présence du progestatif :
• Anovulation inconstante (rare avec Microlut® (LNG), > 95% with Celea®
(Deso))
• Persistence d’une sécrétion basale d’estradiol
Avantages: pas d’effets secondaires liés à la présence d’EE
Inconvénients: ↘contrôle du cycle (spotting), sécurité ok si excellente
compliance.
Indications :
•risque de TEV accru
• > 40 ans,
•post partum
Stérilet hormonal
Effet contraceptif lié à la présence de LNG
Durée 5 ans
Avantages:
•
•
•
•
Pas de problème de compliance
Haute efficacité contraceptive
Pas d’effets secondaires liés à la présence d’estrogènes (EE)
Diminution progressive et significative du volume des règles dans 80
% des cas => aménorrhée
Inconvénients pendant les premiers mois:
•
•
•
•
Métrorragies
Spotting
Acné
Prise de poids
Indications : risque de TEV accru , > 40 ans,
32
lmplant sous cutané
Effet contraceptif lié à la présence du progestatif (Etonogestrel)
Durée 3 ans
Avantages:
•
•
•
•
•
Pas de problème de compliance
Facile à placer
Plus facile à retirer depuis nouvel inserteur (2010)
Pas d’effets secondaires liés à la présence d’estrogènes (EE)
Persistence d’une sécrétion basale d’estradiol
Inconvénients :
• ↘ contrôle du cycle (idem POP)
• Migration de l’implant
Indications :
•
•
•
risque de TEV accru
> 40 ans
post partum
33
Les conseils en officine
Quand commencer ?
• Commencer la pilule le 1 jour des règles => couverture
contraceptive immédiate
• Quick start : commencer n'importe quel jour. Protéger vos rapports
les 7 premiers jours de la plaquette.
• Passage d’un contraceptif à un autre:
– COP ←→ COP : garder la pause de 7 jours
(si diminution de la dose d’EE, certains conseillent de supprimer la
pause de 7 jrs )
– POP au desogestrel ←→ COC : pas de pause de 7 jours
• Le DIU-Cu placé à tout moment du cycle => efficacité dès l’insertion
• Le DIU-LNG placé dans les 7 premiers jours du cycle =>efficacité
dès l’insertion
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
Que faire en cas d’oubli ?
Le risque de grossesse en cas de retard de prise n’est pas le même
selon le moment du cycle.
En pratique
• Si retard de prise > à 12 h pour CHC ou > 3 h pour POP
– Prendre la dernière pilule oubliée le plus rapidement possible
– Continuer les comprimés suivants à l'heure habituelle même si 2
comprimés doivent être pris le même jour
– Utiliser des préservatifs pendant les 7 jours suivants l’oubli.
– En cas de rapport sexuel dans les 5 jours précédents l’oubli, prendre le
plus vite possible une contraception d’urgence.
• Pour les cycles prolongés (21+7 ou 24+4) les mesures sont identiques
mais ne concernent que les comprimés actifs.
• Vomissements et diarrhées dans les 4 heures qui suivent la prise,
assimilés à un oubli.
UKMEC : Medical eligibility criteria for contraceptive use (2009)
La contraception d’urgence
A utiliser en cas de rapport sexuel non ou mal protégé, en cas d’échec
de contraception (oubli de pilule).
• Levonorgestrel 1 compr1,5mg
 LE PLUS TOT POSSIBLE après le rapport sexuel à risque et avant 72 h
 A n’importe quel moment du cycle.
 Efficacité ↘ avec le temps: 95% dans les 24 heures (1er jour) - 58% le
3ème jour.
 Effets secondaires rares et passagés (nausées et vomissements,
tension mammaire, maux de tête…)
 Efficacité ↘ si BMI > 25
• Ulipristal Acétate 30mg




LE PLUS TOT POSSIBLE après le rapport sexuel à risque
efficacité de 97% dans les 5 jours qui suivent le rapport sexuel.
Contre indiqué en cas d’asthme sévère cortico – dépendant
Pas d’influence du BMI
Dr A Béliard – REBIC . 26 01 2013
Pilule et décalage horaire
• En cas de voyage vers l’est et décalage < 12h :
 Raccourcissement de l’intervalle entre deux prises
 Quelle que soit votre pilule contraceptive, oestroprogestative ou
microprogestative, la prendre à la même heure qu’en Belgique.
• En cas de voyage vers l’ouest et décalage < 12h :
 L’intervalle entre 2 prises augmente
 L’intervalle ne peut pas dépasser 36 h pour COP et 27 H pour POP
 Par sécurité (POP) et pour éviter la survenue de saignement (COP),
conserver la prise toutes les 24 heures en s’adaptant à l’heure locale.
• En cas de décalage > 12 h (Nouvelle Zélande-Alaska):
Prendre le comprimé à l’ heure habituelle, en vol. A l’arrivée, adapter la
prise à l’heure locale.
Guide Pratique des Contraceptions Difficiles . GGOLFB, mai 2012
Pilule et acné
Mécanisme d’action
• Mise au repos des ovaires => ↘ sécrétion d’androgènes d’origine
ovarienne
• Augmentation de la synthèse de SHBG (estrogènes) => diminution
de la fraction libre active des androgènes (principalement la
testostérone)
Tous les contraceptifs hormonaux ont une influence bénéfique sur
l’acné.
C'est la nature du progestatif associé qui fait la différence.
• Progestatifs anti-androgéniques (CPA, CMA, DNG,DRSP) => action
anti androgénique aux niveaux des récepteurs
• Action inhibitrice sur la 5α réductase et diminution du taux de DHT
au niveau des follicules pilosébacés.
Traitement de l’acné
Acetate de ciproterone versus Dienogest
90
• Louise aussi efficace
que Diane
• Pas de risque accru de
TEV démontré.
• 17 ans d’expérience et
n° 1 en Allemagne
50
% changing
• Moins dosée en EE
70
30
10
Diane
-10
Louise
-30
-50
-70
lesion count
patient with
improvement
Palombo-Kinne E et al. . Contraception 2009 Apr; 79 (4): 282-9
Idées reçues
• La pilule fait grossir (1):
 Il n’y a aucune évidence qui démontre le lien entre prise de poids et
pilule faiblement dosée
 La prise de poids est souvent multifactorielle
• La pilule agit sur la libido
:
 ↗ ou ↘ de la libido, aucune évidence démontrée
 De préférence, éviter un contraceptif fortement anti androgénique
(2)
• Arrêter la pilule 1 semaine par mois est plus physiologique (3):
 le schéma 21+7 est historique et lié à l’acceptabilité
 L’usage en continu offre des avantages : ↗ sécurité - ↘ effets 2aires
(1)
(2)
(3)
Gallo et Al. Cochrane Database Systems Reviews 2011(9) CT003987
Peremans L et al. Hormonale anticonceptie 2012; mei-june:1-36
Halpern V et al. Cochrane Database Systems Reviews . 2011 Apr 13;(4)
Idées reçues (suite)
• Il faut arrêter la pilule de temps en temps :
 Non ca ne sert à rien
 Le risque de TEV augmente si l’arrêt > 1 mois (1)
 A partir de 35 ans, il faut faire le point
• La pilule diminue la fertilité (2-3)
 58 % des premiers cycles sont ovulatoires
 Les troubles du cycles (longueur) sont plus fréquents pdt 9 mois
 Le retour à la fertilité est plus rapide chez les femmes qui on déjà eu
un enfant
 Le retour à la fertilité est plus rapide chez les femmes jeunes
• La pilule et le tabac c’est dangereux: (4)
 L’association pilule et nicotine ↗ risque cardiovasculaire
 Pilule contre indiquée si fumeuse > 35 ans et > 15 cigarettes /jour
 Risque pilule > bénéfice si fumeuse > 35 ans et < 15 cigarettes /jour
(1) Dinger et al. Pharmacoepidemiol Drug 2010,19:5214-5 – (2) Gnoth et al. (2002).Gynecol Endocrinol 16(4): 307-17
.(3) Vessey Metal. (1986). The British Journal of Family Planning 11: 120-124. (4) Recommandations OMS
Les interactions médicamenteuses
Spotting – échec contraceptif
• Interaction avec tous les inducteurs enzymatiques
 Effet varie d’une personne
 ↘ l’action de l’EE et du progestatif
•
Interaction avec certains antibiotiques
 Mécanisme d’action non élucidé
 Essentiellement pour la forme orale
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
Les interactions médicamenteuses (suite)
Molecules
Ex of proprietary drug
Anti-infective
drugs
Rifampicin
Rifabutin
Griseofulvin
Rifadin®
Mycobutin®
Not marketed in Belgium
Anticonvulsants
Phenobarbital
Carbamazepine
Oxcarbazepine
Phenytoin
Primidone
Felbamate
Topiramate
Gardenal®
Tegretol®
Trileptal®
Diphantoine®; Epanutin®
Mysoline®
Taloxa®
Topamax®
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
44
Les interactions médicamenteuses (suite)
Molecules
Ex of proprietary drug
Antiviral drugs
Efavirenz
Nevirapine
Ritonavir®
Stocrin®
Viramune®
Norvir®
Antidepressant
Millepertuis
Hyperiplant®
Milperinol®
Perika®
Central stimulant
Modafinil
Provigil®
Consensus meeting INAMI – RIZIV 16 mei 2013
45
Quels sont les facteurs d’observance
• ↗observance :
–
–
–
–
–
–
–
–
choix le plus adapté à la patiente et à son mode de vie
Explications – conseils - accompagnement
Stimuler la motivation
Accessibilité (ok en Belgique)
Consultation de suivi
Satisfaction de la patiente
Bienfaits non contraceptifs
Schéma continu
• ↘ observance:
–
–
–
–
Survenue d’effets indésirables (mauvais contrôle du cycle)
Ambivalence contraception/désir de grossesse
Comportement: oubli de la prise quotidienne
Coût (ne concerne pas la Belgique)
Recommandations AFSAPS 2004 - Consensus Canadien
sur la contraception feb 2004– Who 2012
Merci pour votre attention