Auto-anticorps dans la polyarthrite rhumatoïde : anti-CCP
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Auto-anticorps dans la polyarthrite rhumatoïde : anti-CCP
Auto-anticorps dans la polyarthrite rhumatoïde : anti-CCP Pascale Roux-Lombard Laboratoire d’Immunologie et d ’Allergologie Clinique 3 octobre 2008 Polyarthrite rhumatoïde (PR) • Atteinte inflammatoire des articulations • Avec fréquentes manifestations extraarticulaires : • hématologiques • cardio-vasculaires • respiratoires • oculaires • neurologiques •… Polyarthrite rhumatoïde (PR) • La plus fréquente des pathologies autoimmunes systémique • 0.5 à 1 % de la population (Suisse : ~ 60 000 patients) • Prédominance féminine (3:1) • Gravité et évolution très variables Images radiologiques de PR PRL-3oct08 PR: Critères de diagnostic X raideur matinale de plus d'une heure X arthrite d'au moins 3 articulations X arthrite des articulations de la main (ces 3 critères, durant depuis plus de 6 semaines) X arthrite symétrique X présence de nodules rhumatoïde X présence de facteur rhumatoïde dans le sérum X présence de lésions visibles à la radiographie Si 4 critères sur 7 présents : PR à environ 90 % Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988 ; 31(3) : 315-24 PRL-3oct08 Arthrite rhumatoïde : Evolution X Incapacité fonctionnelle X Maladie systémique X Atteinte d’autres organes par la formation de nodules rhumatoïdes X Vasculite / sérosite X Dépend de la précocité du traitement Arthrite rhumatoïde : Thérapeutique X Anti-inflammatoires et antalgiques (AINS, corticoïdes, méthotrexate etc.) X Immunosuppresseurs (azathioprine, cyclosporine, etc.) X Inhibiteurs des cytokines , IL-1ra, anti-TNF (Infliximab, Enbrel, etc.) X Importance du diagnostic précoce Arthrite rhumatoïde :Ac anti-filaggrine Descriptions initiales : •Anti-facteur périnucléaire (IFI muqueuse buccale) •Anti-kératine (IFI epithélium kératinisé de l’œsophage) •Anti-filaggrine (ELISA) Plus récemment : •Anti-peptide cyclique citrulliné (CCP) Arthrite rhumatoïde : Anti-kératine (Young BBJ, et al. 1979 Br Med Journal 2: 97-99) Détecté sur le stratum cornéum de l’œsophage de rat Ag = filaggrine (37 kDa) Pos. Nég. Arthrite rhumatoïde : Anti-CCP Acide aminé résultant d’un résidu arginine ayant subi une modification enzymatique postranslationnelle : déamination Anticorps anti-CCP 1 et 2 X Anti-CCP 1 XElisa utilisant comme Ag un peptide citrulliné dérivé de la filagrine humaine XSensibilité variable (41-68 %) < à FR XSpécificité élevée (90-98 %) X Anti-CCP 2 XElisa utilisant comme Ag des peptides citrullinés synthétiques sélectionnés pour leur réactivité avec les sérums de PR XSensibilité (64-77 %) ~ à FR XSpécificité élevée (> 95 %) PRL-3oct08 EURODIAGNOSTICA AXIS-SHIELD EUROIMMUN ABBOTT ANTI - CCP2 PHARMACIA DIASORIN ROCHE INOVA THE BINDING SITE Utilité clinique des anti-CCP 1. Diagnostic différentiel 2. Diagnostic précoce 3. Pronostic PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP 1. Diagnostic différentiel 2. Diagnostic précoce 3. Pronostic PRL-3oct08 Diagnostic tests for rheumatoid arthritis : comparison of anti-CCP antibodies, anti keratin antibodies and IgM rheumatoid factor Bas S. et al. 2000, Rheumatology 41 : 809-814 179 PR et 50 contrôles (goutte, polymyalgia, spondylarthrite, Crohn, ..) Sensibilité Spécificité Anti-CCP 68 96 RF IgM 75 74 Revue de la littérature Lee D M and Schur P H. 2003 Annals of Rheumatic Diseases 62 : 870-874 249 patients vus consécutivement en clinique de rhumatologie Sensibilité Spécificité % % VPP VPN CCP 66 90 83 79 FR 72 80 77 75 CCP ou FR CCP et FR 81 79 78 82 57 91 85 70 PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP: Diagnostic différentiel MH Wener et al.; Arthr Rheum 2004; 50:2305 PRL-3oct08 Comparaison de différents Elisas pour anti-CCP Patients X 120 PR X 170 non-PR : X 37 connectivites (LED, Sjögren, polymyosite, ..) X 41 atteintes inflammatoires rhumatologiques (spondylarthrite, arth. psoriasique, ..) X 49 arthrites non-inflammatoires (arthrose, , fibromyalgie, ..) X 9 Lyme X 34 autres L. Lutteri et al., Clin Chim Acta, 2007 PRL-3oct08 Euro- Edia Diagn ostica Euro- Axis- Inova immun Shield Inova3 Pharmacia Moyen ne Sensibilité Spécificité PPV 66.7 66.7 66.7 66.7 66.7 68.5 68.5 67.2 92.2 97.0 97.7 97.7 94.4 95.3 96.5 95.8 87.7 94.3 96.2 96.2 90.9 92.6 94.3 93.2 NPV 76.9 76.6 77.1 77.1 77.3 78.1 78.3 77.3 % basés sur le cut-off fourni par le fabricant PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP: présence dans autres pathologies 6 patients développeront PR : 1 UA (23 U/ml) 2 AS (64, 86 U/ml) 2 SS (36,850 U/ml) 1 LED (250 U/ml) Anti-CCP + dans 5-12 % des autres pathologies N Fabien et al.; Clin Rev Allerg Immunol 2008; 34:40-44 PRL-3oct08 Analytical and Diagnostic Characteristics of 11 2nd- and 3rd-Generation Immunoenzymatic Methods for the Detection of Antibodies to Citrullinated Proteins Nicola Bizzaro et al., Clinical Chem 2007 PRL-3oct08 HCV et anti-CCP Nb de patients Age % de femmes PR HCV contrôles 44 34 42 50 ±15 57 ±15 49 ±15 77 59 76 9 0 3.8± 5.9 1.6 ± 0.9 Positifs pour 84 anti-CCP (%) Anti-CCP U/ml 66.4 ±42.3 moy±DS Anti-CCP Elisa, Axis Shield, cut-off : 5U/ml Adaptéde Feng-Cheng, Clin Rheumatol, 2008 PRL-3oct08 Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive for anticyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with unmodified arginine-containing peptide P. Kakumanu et al., A&R, 2008 PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur indépendant de l’âge 300 personnes entre 78 et 88 ans, sans maladie AI FR Palosuo, T. et al. 2003 Ann Rheum Dis 62:261-263 Anti-CCP Likelihood ratio (LR) for autoantibodies against cyclic citrullinated peptides (anti-CCP) Meta-analyse : analyse systématique de 87 études (30 235 patients) Calcul des « likehood-ratio » (LR) • Positive LR : sensibilité / 1-spécificité Probabilité d’un test positif chez malade divisé par probabilité d’un test positif chez non malade Doit être le plus élevé possible • Négative LR : 1-sensibilité / spécificité Probabilité d’un test négatif chez malade divisé par probabilité d’un test négatif chez non malade Doit être le plus faible possible Nishimura, K. et. al. Ann Intern Med 2007;146:797-808 PRL-3oct08 Likelihood ratio (LR) for autoantibodies against cyclic citrullinated peptides (anti-CCP) Moy LR + : 12.46 Nishimura, K. et. al. Ann Intern Med 2007;146:797-808 Moy LR - : 0.36 PRL-3oct08 Comparaison avec FR Anti-CCP RF IgM sensibilité 67 69 spécificité 95 85 LR + 12.46 4.86 LR - 0.36 0.38 PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP: une aide au diagnostique 102 patients référés à un centre de rhumatologie par des praticiens généralistes ou des chirurgiens pour suspicion de PR ¾Clinique + Anti-CCP : justifient envoi au spécialiste Gao IK, et al., 2005; Ann Rheum Dis 64:1516-1517 Utilité clinique des anti-CCP 1. Diagnostic différentiel 2. Diagnostic précoce 3. Pronostic PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur précoce n = 83 avec PR , donneurs de sang avant diagnostic de PR Sur échantillons avant symptômes : 35 % anti-CCP pos. 15 % IgG RF pos. 23 % IgM RF pos. ¾Anti-CCP : meilleur marqueur prédictif de la PR Rantapaa-Dahlqvist S et al., 2003; Arthr Rheum 48:2741-2749 Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurements in blood donors 79 donneurs de sang avant diagnostic de PR Markus M. J. Nielen et al., Arthritis and Rheum 2004; 50:380 PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP 1. Diagnostic différentiel 2. Diagnostic précoce 3. Pronostic PRL-3oct08 Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur pronostique Anti-CCP initial et modification du score de Larsen après 2 ans J Vencovsky et al., 2003; Ann rheum Dis 62:427-430 Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur pronostique Anti-CCP initial et apparition d’érosions et de pincements O Meyer et al., 2003; Ann rheum Dis 62:120-126 Figure 1 Changes in mean clinical indices detailed in table 1 for anti-CP positive (anti-CP+) and anti-CP negative (anti-CP-) patients treated separately. Statistical comparisons were performed between anti-CP positive and negative patients at the indicated time points. *p ● Ronnelid, J et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1744-1749 Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd. PRL-3oct08 Figure 2 Changes in mean Larsen score (SEM) among anti-CP negative and anti-CP positive patients separately. Ronnelid, J et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1744-1749 PRL-3oct08 Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd. Score radiologique de Larsen 5 ans après le diagnostic (427 patients) CCP+ CCP+ CCP- CCP- RF+ RF- RF+ RF- (31) M. Bukhari etal., Arthritis Rheum, 2007 PRL-3oct08 Anti-CCP : hypothèses physiopathologiques PRL-3oct08 PR : théorie de l’épitope partagé PR et présence de la molécule HLA-DRβ1*0401 séquence d’aa en position 70-74 (région impliquée dans la liaison des molécules HLA aux antigènes) partagée avec les allèles *0401,*0404,*0405, *0408, *0101, *0102,*1001 et *1402 Association significative entre la présence d’anti-CCP et celle de l’épitope partagé Goldbach-Mansky R et al., 2000; Arthr. Res. 2: 236 Bas S et al., 2002; Rheumatol 41:809 Peptide citrulliné = Ag de la PR ? Conversion de l’arginine en citrulline Modification de la position interagissant avec l’épitope partagé HLA-DRβ1*0401 Augmentation de l’affinité peptide-molécule HLA-DR Activation des cellules CD4+ c/o des souris transgéniques DR4 Hill, J. et al. 2003 The Journal of Immunology 171 : 538-541 Citrullination Æ changement de conformation From A. Suzuki et al, Annals NY Acad Sci, 2007 PRL-3oct08 Association du gène PADI 4 et de la PR Suzuki, A. et al. 2003 Nature Genetics 34 : 395-402 PADI4 : gène codant pour l’enzyme peptidylarginine deiminase 4 Exprimé dans les cellules hématologiques et dans les tissus synoviaux de patients avec PR (RT-PCR in situ) L’haplotype associé à la PR correspond à un ARNm plus stable que les autres Hypothèse : plus de citrullination Æ rupture de tolérance Æ formation d’auto-Ac - - - > pathologie Quel est la cible des anti-CCP in vivo ? Il existe peu de protéines citrullinées (MBP, filaggrine, trychohyaline) Aucune dans le liquide synovial Autres protéines citrullinées ? Van Venrooij, W. J. and Pruijn GJM. 2000 Arthritis Research 2 : 249-251 Hypothèse: Dans les articulations normales : pas de protéines citrullinées Inflammation de causes variées Æ citrullination Quel est la cible des anti-CCP in vivo ? La fibrine citrullinée, présente dans la membrane synoviale, réagit avec les anticorps anti-filaggrine Masson-Bessière, C. et al. 2001 The Journal of Immunology 166 : 4177-7184 La vimentine citrullinée réagit avec les anti-CCP Vossenaar ErC. et al. 2004 Arthritis Res Ther 6 : 142-150 Les anti-CCP réagissent avec des peptides citrullinés dérivés du collagène type I et II A Suzuki et al., BBRC 2005; 333:418-426 MK Koivula et al., Ann Rheum Dis 2005; 64 :1443-1450 Perspectives : les ACPAs (anti-citrullinated protein antibodies) XAnti-fibrinogène (fibrine) citrulliné XAnti-vimentine citrullinée Anti-CCP POS NEG POS AntiMCV NEG 153 5 40 75 Adapté de L. Mathsson et al., Arthritis Rheum, 2008 PRL-3oct08 Value of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in diagnosing rheumatoid arthritis Rim Sghiri et al., Rheumatol Int, 2008 PRL-3oct08 Auto-anticorps anti-CCP Conclusions 9 9 9 9 Bonne spécificité Marqueur plus précoce Marqueur prédictif d’une évolution plus sévère Ne semble pas influencé par le vieillissement Proposé comme 8ème critère ACR A utiliser en association avec le IgM-RF Ne permet pas de poser un diagnostic de PR