Vieillissement immunitaire et risque infectieux V3 FB [Mode de

Vieillissement immunitaire et
risque infectieux
Dr F.Rachidi-Berjamy
Capacité de gériatrie
23 Mai 2014
Introduction
• L’immunité = la résistance aux maladies, et spécifiquement
infectieuses
• La physiologie du système immunitaire =
– Prévenir les infections
– Éradiquer les infections déclarées
• Les mécanismes =
– L’immunité naturelle
protection initiale
– L’immunité adaptative
défense tardive et plus
efficace contre les infections.
• L’immunité peut être induite par une infection ou un vaccin
Défenses immunitaires
•« Agent infectieux » (bactérie, virus, parasite)
•« Non soi » (greffe incompatible)
•« Soi modifié » (ex: cellule tumorale)
Immunité innée
- Cellules phagocytaires :
(monocyte/macrophage,
neutrophiles)
- Cellules sécrétrices de
médiateurs inflammatoires :
(basophiles, éosinophiles,
mastocytes)
- Lymphocytes NK
Action immédiate
Immunité adaptative
Cellules présentatrices d’Ag
Lymphocytes T
Lymphocytes B
Action retardée
MEMOIRE
Définitions de l’immunosénescence (1)
Immunosénescence
• Remodelage complexe et continu du système immunitaire concomitant d’une
diminution de volume de tous les organes lymphoïdes avec l’âge
• Réductions de certaines fonctions immunitaires et augmentation ou
conservation d’autres fonctions
• État de dysrégulation affectant différents niveaux de la réponse immunitaire
Notion de vieillissement pathologique secondaire (immunosénescence accélérée)
liée :
• Aux pathologies chroniques, infectieuses ou inflammatoires, leurs traitements,
• À l’environnement,
• À la dénutrition protéino-énergétique
Facteurs de risques de l’immunosénescence
Autres facteurs contributifs de prédisposition aux infections des sujets âgés = Comorbidités :
o
diabète,
o
rhumatismes inflammatoires,
o
BPCO,
o
AVC….
Autres facteurs de risques de
l’immunosénescence (1)
Carences en oligo-éléments et en vitamines :
• La vitamine A : rôle dans le maintien de l’intégrité de l’épithélium du tractus
respiratoire et gastro-intestinal
• La vitamine E : antioxydant épuration des radicaux libres. Restaure les déclins de
la fonction cellulaire des lymphocytes T, et rôle de régulateur dans la fluidité
membranaire (une supplémentation en vitamine E réduction du risque
d’infection des voies respiratoires chez des résidents en Ehpad)
• La vitamine D : effet antimicrobien (une supplémentation en vitamine D renforce
les défenses immunitaires contre la tuberculose)
• Le zinc : essentiel à l’état de traces dans l’organisme. Le déficit en Zinc réduit
l’immunité non spécifique (fonctions des PN neutrophiles, des cellules NK et
l’activité du complément), favorise la baisse des Lymphocytes T et B, l’activité
cytotoxique et la production d’Anti-corps. : étude pilote de suivi de 12 mois une
supplémentation en zinc chez le sujet âgé diminuerait l’incidence des infections
• Le fer : la carence en fer associée à une baisse de l’immunité à médiation cellulaire
et une réduction des fonctions des PN neutrophiles baisse de l’activité antibactérienne.
Autres facteurs de risques de
l’immunosénescence (2)
• Avec l’âge les effets de l’immunosénescence se cumulent avec ceux
du vieillissement pathologique lié :
– A diverses maladies chroniques
– Au retentissement immunologique de leur traitement
– Aux agressions de l’environnement
• + la sédentarité
• + la malnutrition protéino énérgétique
Vieillissement du système immunitaire
Gravité et fréquence des infections du sujet âgé
Le doublement de l’espérance de vie durant ce dernières 150 années oblige le
système immunitaire à être efficace pendant une quarantaine d’années de plus.
L’immuno-déficience : conséquences
• Augmentation de la susceptibilité aux infections
• Diminution de la réponse vaccinale : (cf. âges extrêmes)
• Augmentation de la fréquence et la gravité des infections du
sujet âgé
• Augmentation des phénomènes d’auto-immunité
• Augmentation des pathologies cancéreuses
Efficience du système immunitaire
moindre
Déficit immunitaire : généralités
Remodelage continu et complexe du système immunitaire
Les différents niveaux de l’immunité sont concernés (innée et
adaptative)
Diminution de volume des organes lymphoïdes
Certaines fonctions immunitaires sont ainsi diminuées et d’autres
augmentées = état de dysrégulation touchant différents niveaux
de la réponse immunitaire
Augmentation de la susceptibilité des SA aux infections
Diminution de leurs réponses vaccinales
Phénomènes d’auto-immunité
Pathologies cancéreuses.
Mécanismes du déficit immunitaire :
• Altération des cellules souches hématopoïétiques et des cellules de
l’immunité innée et adaptative
• Les différents niveaux de la réponse immunitaire sont intimement liés
• Les altérations des barrières cutanéomuqueuses
• Anomalie des capacités de production de la moelle osseuse
• Anomalie de la maturation des cellules souches hématopoïétiques au
cours du vieillissement (diminution en nombre et en capacité d’auto
renouvellement)
• Altération de leur programme de différenciation hématopoïétique
(diminution de leur capacité de s’orienter vers la lignée lymphoïde, alors
que le potentiel myéloïde est augmenté)
•
•
•
La diminution en nombre des lymphocytes pro- B dans la moelle osseuse et de la capacité à se différencier en
Lymphocytes pré-B
La différenciation B est moins efficace (même si le nombre de cellules « mémoire » et de cellules B1 maintiennent la
lymphocytose périphérique)
La diminution de la coopération T/B dans les organes lymphoïdes secondaires
Involution thymique :
• Cette involution thymique = baisse progressive des Lymphocytes T naïfs
• Vers 50 ans 80% du thymus est composé de tissu adipeux non fonctionnel.
diminution de la production de Lymphocytes T nouveaux. Cependant
pas de déficit sévère de l’immunité cellulaire chez le SA (mécanismes
homéostasiques thymo-indépendants pour le maintien du pool des
Lymphocytes T périphériques (lymphocytes T naïfs de durée de vie longue
et renouvellement de lymphocytes T mémoire))
40 % de cellules T à 20 ans
60 % de cellules T à 60 ans
90 % de cellules T à 80 ans
L’atrophie thymique physiologique est la cause majeure du déficit
d’immunocompétence des personnes âgées.
Homéostasie des cellules immuno
compétentes :
À l’exception des cellules mémoires, les cellules immunocompétentes
ont une durée de vie limitée dans l’organisme état irréversible de
sénescence (métaboliquement viable, mais incapable de se diviser)
Chez le sujet âgé la répétition des stimuli antigéniques, notamment
infectieux, aboutit à une expansion des cellules « mémoire » au
détriment des lymphocytes naïfs
Perte de la diversité du répertoire
immunologique
•
•
•
L'accumulation de cellules T mémoire remplit "l'espace immunologique".
Le moindre renouvellement des cellules T naïves restreint les réponses immunes pour de nouveaux antigènes.
Diversité du répertoire :
– maintenue jusqu’à 65 ans
– ↓ brutale d’un facteur 100 entre 65 et 75 ans
Immunité innée et vieillissement (1)
1. Atteinte des barrières cutanéomuqueuses
Le vieillissement lié à l’altération des barrières épithéliales
– de la peau
– Des poumons
– Du tractus gastro-intestinal
– Du tractus génito-urinaire
•
•
•
Ce qui favorise l’invasion de ces tissus fragilisés par des microorganismes pathogènes
Associé à des modifications des flores commensales favorisant ainsi les infections
…mais aussi peut interférer avec les autres rôles de la flore (ex
malabsorption
intestinale)
Il existe une réduction des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses réduction
des réponses anticorps de type Ig A spécifiques d’antigènes
Immunité innée et vieillissement (2) :
2. Atteinte des cellules de l’immunité innée :
Diminution avec l’âge de leurs capacités fonctionnelles :
– Phagocytaires
– Chimiotactisme
– Production de dérivés de l’oxygène
• Les polynucléaires : rôle de l’environnement
• Les macrophages : pas de modification de leur nombre au cours du vieillissement
mais diminution d’activité phagocytaire et chimiotactisme.
Augmentation de
la production de certaines cytokines pro-inflammatoires
réponses
inflammatoires prolongées.
Statut pro-inflammatoire = état prédictif de morbidité et de mortalité chez le SA.
•
Altération chez le SA de la capacité de différentiation des cellules dendritiques
Immunité adaptative et vieillissement :
Lymphocytes T et modifications de l’immunité cellulaire
• Plus grande proportion de lymphocytes T CD
28 + et CD 57 +
• Une faible réponse proliférative
• Un rapport T CD 4 / T CD 8 bas (˂ 1)
• Une séropositivité CMV*
Des facteurs prédictifs de
vieillissement immunitaire
*
•
•
L’infection à CMV est fréquente = 70 %
des sujets sont immunisés après 65 ans
Le CMV = l’Ag le plus immuno dominant
(nécessité de maintenir un répertoire
antiviral large tout au long de la vie pour
le contrôle de l’infection)
Séropositivité pour le CMV
associée à mortalité élevée
chez SA, à une réponse
vaccinale contre la grippe
diminuée et à un profil proinflammatoire
Expansions oligoclonales de Lymphocytes T CD 8 (CD
4 peu ou pas en cause) accumulation de T CD 8
très différenciées mémoires effectrices (peuvent
représenter jusque 20 à 50 % des T CD 8 du SA de plus
de 85 ans))
Immunité adaptative et vieillissement :
Lymphocytes B et modifications de l’immunité humorale
Dysrégulation : modifications du répertoire B
Une baisse du nombre de L B2 = facteurs prédictifs de vieillissement du
système immunitaire
Avec le vieillissement de l’immunité humorale stigmates de l’autoimmunité chez 10 % à 20 % des sujets de plus de 60 ans
La baisse de la production de l’IL-2 avec l’âge peut favoriser la baisse de la
coopération des Lymphocytes T dans la production d’anticorps par les
Lymphocytes B
Conséquences chez le sujet âgé :
• Diminution de l'efficacité de l'immunosurveillance qui contribue à la
susceptibilité des personnes âgées aux maladies infectieuses et
possiblement aux cancers.
• Etude réalisée sur des sujets >80 ans : corrélation étroite entre les
anomalies immunitaires et la morbidité ou la mortalité dues à des cancers
ou des pneumopathies infectieuses.
Khanna KV, et al. Clin. Infect. Dis . (1999) 28:710-713
• Production anormale d’auto-anticorps : en l'absence de manifestations cliniques
correspondant à la spécificité de ces auto-anticorps (faible traduction clinique)
• Emergence d’hémopathies lymphoïdes (en particulier LLC) et de gammapathies
monoclonales (10% des sujets de plus de 80 ans).
Les infections chroniques : quel rôle dans
ce vieillissement?
Paradoxe gériatrique :
Une diminution des défenses immunitaires liée à l’âge
persistance d’infections chroniques
pérennisent les réactions inflammatoires
Susceptibilité accrue aux infections *
*Mais certainement plus complexe…..
Réponse vaccinale :
Paradoxe gériatrique :
Vaccination antigrippale chez le sujet âgé* :
Bien que la réponse immune (efficacité anticorps) semble altérée, l’efficience clinique
est démontrée dans de nombreuses études épidémiologiques :
• Protection contre le virus grippal : 30 à 50 % de protection contre la maladie.
• Mais la vaccination diminue:
o le risque de pneumonie de 50 à60 %
o le risque de de mortalité et de complications sévères de 70 à 80 %
o L’incidence des hospitalisations de 50 à 60 %
NB : Étude incluant 75000 personnes âgées institutionnalisées, on notait une réduction
de 46 % de toutes les causes de mortalité chez les personnes vaccinées contre la grippe
*la vaccination antigrippale des soignants permet de réduire significativement la mortalité de sujets âgés vivant
en USLD (versus personnels non vaccinés). Efficacité de cette protection que si résidents aussi vaccinés
Marqueurs de vieillissement immunitaire
« Phénotype à Risque Immunologique » (IRP)
– Inversion du rapport CD4/CD8 (<1)
– Augmentation des lymphocytes T sénescents (CD8+CD28-)
– Baisse des réponses prolifératives
– Séropositivité pour le CMV
L’IRP est un marqueur de fragilité et de mortalité
Facteurs prédictifs d’immuno-sénescence :
•
Les altérations des barrières épithéliales et des flores
commensales
•
La séropositivité CMV associée à un taux CD4/CD8 bas
•
La baisse des Lymphocytes B2
Laurence Guglielmi Institut de Génétique Humaine
CNRS UPR1142, Montpellier « Lentivirus et Transfert de Gènes»
Directeur d'équipe : Pr. Pierre Corbeau
Le vieillissement du système
immunitaire : en Bref
Il se traduit par :
• Une moindre résistance aux infections
• Une diminution des réponses vaccinales
• Les cellules souches hématopoïétiques diminuent avec l’âge
• La différenciation B est moins efficace avec l’âge
• L’atrophie thymique physiologique est la cause majeure de
l’immunodéficience des sujets âgés
• L’incapacité des cellules immunocompétentes à se diviser
• L’altération des barrières épithéliales et des flores commensales contribuent
significativement à l’immuno-sénescence
• La séropositivité CMV associée à un rapport TCD 4/ T CD 8 bas est un facteur
prédictif de vieillissement
Réactivations d’infections :
• Virales chroniques (herpès, VZV)
• Tuberculose
• Mycoses, aspergillose
• Manifestations grippales sévères :
• Fréquence accrue des infections respiratoires (pneumocoque)
Conclusion :
•
•
•
•
•
•
•
Vieillissement immunitaire = une réalité et non pas un mythe
Mécanismes complexes
Résultat d’une stimulation antigénique chronique (auto-antigènes et Ag
infectieux)
Altération du répertoire T :
o diminution cellules naïves,
o accumulation des cellules « mémoires »,
o diminution des réponses immunitaires adaptatives
Altération des « barrières » naturelles de l’organisme
Réduction des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
Diminution des réponses vaccinales
CMV séro + associé à une inversion CD4/CD8 = facteur prédictif de
vieillissement immunitaire
Susceptibilité accrue aux
pathogènes et aux tumeurs
Autres sources bibliographiques :
•
•
S.Le Gouvello, P. bongrand, G. Carcelin, A.Chevailler, E. Crétel, G. Sterkers « vieillissement
du système immunitaire »
A. K. Abbas, MBBS, A.A. Lichtman « les bases de l’immunologie fondamentale et
clinique »
Merci pour votre attention