Les phtalates dans les 5-AAS

Les phtalates dans les 5-AAS :
Orienter le choix thérapeutique et minimiser les risques
Geoffrey C.
Nguyen, M.D., Ph. D. ,
est professeur
de médecine adjoint au
Centre for Inflammatory
Bowel Disease du Mount
Sinai Hospital, Université
de Toronto, Toronto
(Ontario).
Résumé
Les 5-aminosalicylates (5-AAS) représentent le traitement de première
intention pour les patients atteints de colite ulcéreuse (CU) légère à modérée, en raison de leur efficacité prouvée et de leur profil d’innocuité, même
pour les femmes enceintes. Cependant, une préparation de 5-AAS possède
un revêtement contenant du phtalate de dibutyle (DBP). Bien que, chez les
rongeurs, le DBP puisse entraîner des troubles du développement reproducteur et d’autres anomalies congénitales in utero, on ne sait pas si le DBP
provoque des anomalies foetales importantes sur le plan physiologique chez
les humains. La Federal Drug Administration a modifié la classification des
5-AAS contenant du DBP en les faisant passer de la classe B à la classe C
durant la grossesse, afin de refléter le degré plus grand d’incertitude concernant l’effet du DBP chez les humains. Le message le plus important
destiné aux femmes enceintes atteintes de CU consiste à prendre les médicaments contre la CU afin d’empêcher une rechute de la maladie, qui pourrait entraîner le plus d’effets indésirables sur la grossesse. Cependant, les
médecins doivent discuter avec les jeunes femmes prenant des 5-AAS contenant du DBP des bienfaits et des risques de prendre une autre préparation
de 5-AAS sans DBP.
Mots clés : phtalates, 5-aminosalicylate, colite ulcéreuse, phtalate de
dibutyle, grossesse
L
a colite ulcéreuse (CU) est une
maladie chronique récidivante
provoquant une inflammation
du côlon qui pourrait détériorer la
qualité de vie de manière considérable et entraîner une colectomie
pour près d’un tiers des patients.
Les objectifs du traitement médical
sont d’obtenir et de maintenir une
rémission clinique et d’empêcher
la survenue de complications à
long terme dues à une maladie de
longue date. Les 5-aminosalicylates
représentent le traitement de première intention pour la CU légère
à modérée en raison de leur excellent profil d’innocuité, y compris
pour les femmes enceintes1. Il existe
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 15 Les
e patient
phtalates
venant
dansdeles
recevoir
5-AASun diagnostic de colite ulcéreuse
plusieurs préparations de 5-AAS qui
permettent à la molécule de se libérer à différents niveaux du tractus
gastro-intestinal (Figure 1). L’un de
Les 5-aminosalicylates (5-AAS)
représentent le traitement de première
intention pour la CU légère à modérée en raison de leur excellent profil
d’innocuité, même pendant la grossesse.
Points clés
Les 5-aminosalicylates
permettent
de traiter
efficacement la
colite ulcéreuse
légère à
modérée et sont
généralement
considérés
comme sans
danger,
même pour
les femmes
enceintes.
ces mécanismes de libération dépend
d’un pH de 7,0, ce qui garantit que la
libération s’effectue principalement
dans le côlon, pour le maximum
d’efficacité pour la CU. Une telle
préparation, dont le nom commercial est Asacol, utilise un enrobage
entérosoluble de type Eudragit-S,
qui contient également du phtalate
de dibutyle (DBP)2. L’utilisation des
phtalates en tant qu’excipients (vecteurs inertes des ingrédients actifs
d’un médicament) fut récemment
l’objet d’un examen approfondi, car
certains phtalates pourraient être
associés à une toxicité endocrinienne
et reproductive.
Les phtalates sont des plastifiants qui sont utilisés pour augmenter la souplesse, la transparence
et la durabilité des plastiques3.
Omniprésents, on les trouve dans
les produits d’hygiène et de beauté,
les emballages, les médicaments, les
tubulures et le matériel médical, les
colles et les peintures, les jouets en
plastique, ainsi que dans un grand
nombre de produits ménagers comme
les revêtements pour siège en vinyle,
les rideaux de douche, les récipients
16 Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012
alimentaires, les produits de nettoyage et les revêtements de sol.
Puisque ces produits chimiques ne
sont pas liés par covalence, ils passent facilement dans les aliments et
dans l’environnement. La majorité
de la population américaine testée
par les Centers for Disease Control
présente des taux mesurables de
phtalates dans les urines, suite à une
ingestion, une inhalation et — plus
rarement — une absorption cutanée
de ces molécules. Les É.-U. ont interdit l’utilisation de certains phtalates
(phtalate de dibutyle [DBP], phtalate
de di-2-éthylhexyle [DEHP] et phtalate de benzyle et de butyle [BBP]
dans les jouets d’enfants, tandis que
l’Europe en a interdit l’utilisation
dans les cosmétiques.
Les études menées sur les animaux ont montré que certains phtalates, y compris le DEHP, le DBP et le
BBP, ont été associés à des anomalies
graves et irréversibles du développement reproducteur foetal, notamment
chez les fœtus de sexe masculin. Le
DBP est le phtalate le plus pertinent
pour les patients atteints de CU. Des
études menées chez les rats ont montré qu’une exposition in utero à des
doses de DBP de près de 17 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez les humains, en fonction
de la surface corporelle, était associée
à une perturbation du développement
reproducteur androgénodépendant
chez la descendance mâle. En cas
d’exposition à des doses plus importantes de DBP (84 fois supérieures
aux doses humaines), on a observé
une cryptorchidie, un hypospadias,
des lésions testiculaires, une atrophie
ou une agénésie des organes sexuels
Les phtalates dans les 5-AAS
accessoires, une diminution de la
production de sperme et une diminution de la distance ano-génitale.
Des anomalies congénitales, comme
un bec de lièvre et des anomalies
du squelette, étaient présentes chez
des rats exposés à des doses plus
de 100 fois supérieures aux doses
recommandées chez les humains2.
On ne sait toujours pas si les
phtalates entraînent des effets nuisibles sur le développement reproducteur de l’être humain semblables à
ceux observés chez les rats. Plusieurs
études ont montré une association
entre une exposition in utero aux
phtalates, mesurée en évaluant le taux
de métabolites dans les urines, et une
diminution de la distance ano-génitale chez les fœtus de sexe masculin4,5.
La distance ano-génitale, qui sert
d’indicateur de l’exposition androgénique intrautérine, est souvent
mesurée dans les études de toxicité
pour la reproduction. Des études ont
également signalé une diminution de
la largeur et de la longueur du pénis
suite à une exposition plus importante aux phtalates6. Cependant, la
signification clinique et les implications de ces variations physiques
n’ont pas été déterminées. Une étude
a montré une relation inverse entre
l’exposition aux phtalates et le degré
de descente testiculaire, bien qu’une
cryptorchidie n’ait pas été associée
à des taux plus élevés de phtalates
chez les humains. Une série d’études
suggère également que des expositions à plusieurs phtalates pourraient
conduire à une faible concentration et
motilité des spermatozoïdes chez les
hommes venant consulter dans des
cliniques spécialisées dans le traite-
ment de la stérilité7-9. Cependant, ces
résultats n’ont pas été observés dans
la population générale.
Même si on dispose de don-
Il existe plusieurs préparations de
5-AAS qui permettent à la molécule
de se libérer à différents niveaux du
tractus gastro-intestinal.
nées probantes limitées sur un lien
potentiel entre l’exposition à certains
phtalates et l’apparition de troubles de la reproduction, il n’existe
pas de preuves irréfutables que
l’administration d’Asacol aux doses
recommandées entraîne des anomalies congénitales importantes sur le
plan physiologique. Il semble que
l’ingestion de 5-AAS à enrobage de
type Eudragit-S pourrait entraîner
l’absorption d’une dose notable de
DBP. Une étude américaine a évalué
six individus prenant des 5-AAS
et trouvé qu’ils avaient un taux de
métabolites de DBP 50 fois plus
important que celui de personnes ne
prenant pas de 5-AAS10. Un tiers de
ces individus avait des taux excédant
la dose maximale limite recommandée par la FDA. En raison des effets
potentiels des 5-AAS sur le développement reproducteur des fœtus
mâles, il faut accorder une attention
particulière aux femmes enceintes
lors de la prescription d’un 5-AAS.
Malgré le risque potentiel, des études
prospectives et rétrospectives menées
auprès de plus de 600 femmes prenant un 5-AAS, non limité à l’Asacol,
Points clés
Le revêtement
de certaines
préparations de
5-AAS contient
du phtalate de
dibutyle (DBP),
qui est associé à
des anomalies
congénitales
et du
développement
chez les
rongeurs.
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 17
Les phtalates dans les 5-AAS
n’ont pas mis en évidence une augmentation du nombre d’anomalies
congénitales par rapport à la population générale11. D’après les données
disponibles, la FDA a classé l’Asacol
dans la catégorie de médicaments de
la classe C durant la grossesse, ce qui
reflète les effets indésirables observés
chez l’animal, mais non prouvés
chez l’homme. Il est important de
souligner que les médicaments de la
classe C peuvent s’utiliser pendant la
grossesse, lorsque les bienfaits sont
supérieurs aux risques potentiels2.
La plupart des gastroentérologues s’entendent pour dire que
l’utilisation d’un médicament de
classe C qui permet d’obtenir une
rémission de la CU ou de la maintenir pendant la grossesse compense
largement les risques associés à un
tel médicament. Cependant, la déci-
sion d’utiliser Asacol doit également
tenir compte du fait que d’autres
5-AAS continuent de faire partie de la
classe B, une catégorie de risque plus
faible (Tableau 1). Il faut noter qu’en
mars 2010, la FDA a publié la version
préliminaire d’une prise de position, dans laquelle il a recommandé
la substitution des vecteurs inactifs
contenant du DBP et du DEHP dans
les médicaments sur ordonnance ou
en vente libre12. Salofalk est une autre
préparation de 5-AAS, à libération
différée (dans le côlon) dépendante
du pH, à enrobage de type Eudragit-L,
sans DBP. Le Mesavant, qui se libère
lui aussi principalement dans le côlon,
a fait preuve d’une efficacité semblable à celle de l’Asacol pour obtenir et
maintenir une rémission13,14. Il existe
donc d’autres préparations de 5-AAS
qui sont aussi efficaces que l’Asacol,
Tableau 1. Renseignements importants à communiquer à votre patiente enceinte
L’Asacol fait partie des médicaments de la classe C durant la grossesse, ce qui signifie qu’une
patiente peut continuer à prendre ce médicament si les bienfaits sont supérieurs aux risques.
Ce médicament possède un enrobage entérosoluble contenant du phtalate de dibutyle (DBP).
Des études menées sur les animaux à des doses supraphysiologiques ont montré que le DBP
pourrait être associé à des anomalies congénitales et du développement.
Le DBP est associé à des signes de perturbation endocrinienne chez les humains (fœtus de sexe
masculin), mais on ne connait pas l’importance de ces observations sur le plan clinique.
Il existe d’autres préparations de 5-AAS qui ne contiennent pas de DBP.
C’est le contrôle de la CU qui a le plus d’impact sur l’issue de la grossesse.
Ce qu’il faut retenir, c’est qu’il faut prendre des médicaments pour empêcher une rechute.
18 Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012
Le patient venant de recevoir un diagnostic de colite ulcéreuse
Les phtalates dans les 5-AAS
Figure 1 :
Traitement de la colite ulcéreuse avec des 5-AAS
Asacol à enrobage de type
Eudragit-S (contient du DBP)
Les
femmes en âge
de procréer qui
prennent un 5-AAS
contenant du DBP
doivent discuter avec leur
médecin des bienfaits et
des risques de changer de
préparation de 5-AAS, de
préférence avant une
grossesse.
Mezavant (enrobage
ne contenant pas
de DBP)
Salofalk à enrobage de
type Eudragit-L (ne
contenant pas de DBP)
Estomac
pH = 1-2
Duodénum
pH = 6
Côlon
pH = 7
Diverses préparations de
5-AAS pourraient présenter
des mécanismes de
libération dépendants du pH
ou utiliser un mécanisme de
libération différée de type
système multimatriciel. Un
tel mécanisme garantit que
la libération s’effectue
principalement dans le
côlon, pour le maximum
d’efficacité pour la colite
ulcéreuse.
Intestin
grêle
pH = 6-7
Il
est important
d’informer les
femmes enceintes
prenant de l’Asacol des
risques potentiels du DBP,
mais de mettre l’accent sur le fait
qu’il est encore plus risqué de ne
prendre aucun médicament pour
traiter leur colite ulcéreuse. Il
existe d’autres préparations
de 5-AAS qui ne
contiennent pas de DBP.
Les études menées sur
des animaux ont montré
que certains phtalates, y
compris le DBP, ont été
associés à des anomalies graves
et irréversibles du développement
reproducteur foetal. On ne sait
toujours pas si les phtalates
entraînent des effets nuisibles
semblables sur le développement
reproducteur de l’être humain.
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 19
Les
e patient
phtalates
venant
dansdeles
recevoir
5-AASun diagnostic de colite ulcéreuse
Points clés
Les 5-aminosalicylates permettent de traiter efficacement
la colite ulcéreuse légère à modérée et sont généralement
considérés comme sans danger, même pour les femmes
enceintes.
Bien que les phtalates aient été associés à des signes d’une
diminution de la masculinisation chez les fœtus mâles, on
ne dispose pas de preuves suffisantes pour prouver qu’ils
entraînent d’importants effets nocifs.
Le revêtement de certaines préparations de 5-AAS contient
du phtalate de dibutyle (DBP), qui est associé à des
anomalies congénitales et du développement chez les
rongeurs.
Plusieurs préparations de 5-AAS ne contiennent pas de DBP.
Points clés
Bien que les
phtalates aient
été associés à
des signes d’une
diminution de la
masculinisation
chez les fœtus
mâles, on ne
dispose pas
de preuves
suffisantes
pour prouver
qu’ils entraînent
d’importants
effets nocifs.
L’Asacol, qui contient du DBP, figure dans la catégorie de
médicaments de la classe C durant la grossesse, tandis que
les autres 5-AAS font partie de la classe B durant la grossesse.
mais qui ne sont pas associées aux
préoccupations en matière de sécurité
entourant le DBP.
Quelles sont donc les implications pour le traitement de la CU
légère à modérée chez les femmes
enceintes? Étant donné qu’il existe
plusieurs préparations de 5-AAS, il
faut prescrire aux femmes enceintes
atteintes de CU qui démarrent un
traitement par 5-AAS une préparation sans DBP. La grande question
clinique est peut-être de savoir si
une femme enceinte déjà en rémission sous traitement par Asacol doit
changer de 5-AAS. Le changement
de 5-AAS entraîne un risque théorique : il pourrait provoquer une
poussée de la maladie, particulièrement nuisible à la mère et au fœtus
durant la grossesse. Ce risque de
rechute, que certains d’entre nous ont
noté de façon anecdotique, doit être
évalué par rapport au danger potentiel du DBP pour le fœtus, même si
ce danger n’est pas suffisamment
prouvé. Une telle décision doit se
prendre de façon individuelle, après
avoir expliqué de manière claire les
20 Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012
risques et les bienfaits de continuer
l’Asacol ou de changer de préparation
de 5-AAS. Les renseignements importants à communiquer à une patiente
enceinte prenant de l’Asacol sont
présentés dans le tableau 1.
Une enquête réalisée auprès
de femmes enceintes atteintes d’une
CU a montré que la grande majorité
d’entre elles se préoccupent des effets
nuisibles que les médicaments contre la CU pourraient avoir sur leur
fœtus et se demandent s’ils peuvent
entraîner des anomalies congénitales15. Seulement un cinquième
d’entre elles s’inquiétait à juste titre
du fait qu’une CU évolutive pourrait être associée à une mauvaise
issue de la grossesse. La plupart des
femmes ont déclaré être prêtes à
arrêter leur traitement médicamenteux et à subir les symptômes de CU,
si cela entraîne moins de risques pour
le fœtus. Ce qui est déconcertant,
c’est que près du tiers des femmes
ayant pris moins de médicaments ou
ayant arrêté leur traitement ne l’ont
pas dit à leurs médecins. La plupart
considèrent qu’un traitement de
Les phtalates dans les 5-AAS
+
Informations cliniques importantes
Il faut bien expliquer aux femmes enceintes à quel point il est important qu’elles prennent leurs médicaments contre leur colite
ulcéreuse (CU), car cela a de fortes répercussions non seulement sur leur santé, mais également sur celle de leur fœtus.
Les femmes en âge de procréer qui prennent des 5-AAS contenant du DBP devraient discuter avec leur médecin des
bienfaits et des risques de changer de préparation de 5-AAS, de préférence avant une grossesse.
secours par 5-AAS lors d’une rechute
est une stratégie thérapeutique plus
sûre que la thérapie d’entretien. Un
grand nombre de femmes ont signalé
avoir arrêté leur traitement médicamenteux traditionnel en faveur de
thérapies « biologiques » ou « à base
d’herbes médicinales », parce qu’elles
les jugent plus sûres. De plus, leur
respect du traitement médicamenteux
traditionnel de la CU dépend plus de
leur famille, de leurs amis et des renseignements figurant sur les notices
de médicaments que de l’assurance
de leurs médecins. Cette enquête
implique surtout qu’il faut éduquer
les femmes enceintes atteintes de
CU sur le fait qu’une maladie évolutive est probablement le facteur le
plus important de problèmes durant
la grossesse. De plus, l’enquête nous
indique que l’idée que se font les
femmes enceintes de l’aspect nuisible des médicaments est un élément
important de non respect du traitement.
Par le passé, nous avons toujours été très confiants et rassuré les
femmes enceintes sur le fait qu’une
thérapie par 5-AAS est sans danger.
Même si les effets nuisibles du DBP
chez les humains ne sont pas forcément bien démontrés, le simple fait
de percevoir un danger peut suffire
pour qu’une femme enceinte arrête
son traitement médicamenteux.
Il est important de bien préciser
aux femmes enceintes que le profil
d’innocuité ne change pas pour les
autres préparations de 5-AAS ne contenant pas de DBP.
Une discussion sur les
risques et les bienfaits d’un traitement médicamenteux peut s’avérer
intense sur le plan émotionnel durant
la grossesse. L’idéal serait donc
d’avoir une telle conversation avant
la grossesse avec les femmes en âge
de procréer. Pour cette catégorie de
femmes, il est raisonnable d’éviter
les préparations de 5-AAS contenant
du DBP afin d’éviter d’avoir à choisir entre continuer le même traitement ou changer de type de 5-AAS
si elles tombent enceintes. Pour les
femmes en âge de procréer et prenant de l’Asacol, il peut être prudent
de commencer à discuter du risque
de l’exposition au DBP en cas de
grossesse. Bien que le changement de
préparation de 5-AAS entraîne un faible risque potentiel de rechute, il est
préférable de courir ce risque avant la
grossesse.
Malgré l’examen récent de
plus en plus scrupuleux des préparations de 5-AAS contenant du DBP,
il faut rappeler aux patients que les
Points clés
Plusieurs
préparations
de 5-AAS ne
contiennent pas
de DBP.
Journal of Current Clinical Care Supplément pédagogique • Décembre 2012 21
Les
e patient
phtalates
venant
dansdeles
recevoir
5-AASun diagnostic de colite ulcéreuse
médicaments de la classe 5-AAS
sont efficaces pour obtenir et maintenir une rémission. L’innocuité des
5-AAS autres que l’Asacol ne change
pas. Il est important d’informer les
femmes enceintes prenant de l’Asacol
des risques potentiels du DBP, mais
de mettre également l’accent sur le
fait qu’il est encore plus risqué de ne
prendre aucun médicament, et qu’il
existe des préparations de 5-AAS ne
contenant pas de DBP.
Aucun intérêt financier concurrent déclaré.
Références
Points clés
L’Asacol, qui
contient du DBP,
figure dans la
catégorie de
médicaments
de la classe
C durant la
grossesse,
tandis que les
autres 5-AAS
font partie de la
classe B durant
la grossesse.
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