Nettoyage cellulaire : ARF6, une protéine indispensable à l

Communiqué de presse 20 juin 2003
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Nettoyage cellulaire
ARF6, une protéine indispensable à l’élimination
des déchets et des agents pathogènes
Comme tous les organismes vivants, la cellule ingère des éléments extérieurs. Toutefois cette
absorption n’a pas toujours une finalité alimentaire. Elle permet aussi d’éliminer des agents
pathogènes comme des bactéries ou des déchets cellulaires nocifs. Cette fonction cellulaire
appelée phagocytose est essentielle notamment à la réponse immunitaire et inflammatoire.
Des chercheurs du CNRS à l’Institut Curie viennent de clarifier la fonction de la protéine ARF6
au cours de ce mécanisme encore peu connu. Lorsque ARF6 est déficiente, les cellules ne
peuvent éliminer ni les déchets ni les micro-organismes pathogènes.
Cette défaillance du système de "nettoyage cellulaire" peut alors conduire à des
dysfonctionnements importants (infections, inflammations) voire compromettre l’intégrité de
l’organisme (risque de tumeur).
Ces résultats sont présentés dans le Journal of Cell Biology du 23 juin 2003.
Pour se débarrasser des éléments préjudiciables à l’équilibre de l’organisme, les cellules ont parfois des
mœurs surprenantes : elles les ingèrent puis les digèrent. Cette absorption se fait par phagocytose quand
les éléments sont de taille supérieure à 250 nm. Il peut s’agir de débris cellulaires, de cellules vieillissantes
ou endommagées, ou encore de bactéries. Chez les mammifères, ce "nettoyage cellulaire" est assuré par
certaines catégories de cellules immunitaires : les macrophages, les neutrophiles et les cellules
dendritiques. Par exemple, chaque jour, les macrophages ingèrent plus de 100 milliards de globules
rouges sénescents.
La phagocytose est une fonction cellulaire essentielle à la réponse immunitaire et inflammatoire :
• elle évite les réactions inflammatoires en éliminant les débris cellulaires résultant de l’apoptose1 ou
de la nécrose ;
• elle nous défend contre les infections en capturant et en détruisant les bactéries.
En cas d’infection ou d’inflammation chronique, l’équilibre de l’organisme est compromis et il
existe même un risque de voir apparaître des tumeurs2.
Le lien entre l’infection à Helicobacter pylori et le développement d’un cancer gastrique a notamment été
établi, mais les mécanismes en jeu dans ce modèle de cancérogenèse restent méconnus.
Une publication américaine3 très récente vient par ailleurs d’apporter un début de piste sur le lien pouvant
exister entre une inflammation chronique et l’apparition d’un cancer : chez des souris dont les fonctions
phagocytaires et immunes sont déficientes, les infections chroniques conduisent au développement de
tumeurs spontanées lorsque les animaux ne sont pas traités par antibiotiques. Une nouvelle preuve de
l’importance du "nettoyage cellulaire" et tout particulièrement de la phagocytose pour le bon
fonctionnement de l’organisme.
Enrober puis avaler
Lorsque les "cellules nettoyeuses" repèrent une cible à éliminer grâce à leurs récepteurs membranaires,
elles l’ancrent au niveau de la membrane. Puis, la phagocytose commence par la formation de replis
membranaires, sorte d’enveloppe qui va progressivement enrober la cible jusqu’à la faire disparaître à
l’intérieur de la cellule.
La formation graduelle d’une membrane nécessite une réorganisation des filaments d’actine, les "muscles"
de la cellule, et un remodelage de la membrane. L’assemblage (polymérisation) de filaments d’actine
permet de "pousser" la membrane autour du rebut cellulaire par un processus analogue à celui observé
lors du mouvement cellulaire (voir "Pour en savoir plus" p.2).
1
Sorte de suicide cellulaire ou "mort cellulaire programmée", l’apoptose a notamment lieu dans les cellules trop endommagées.
Bacterial Infections as a Cause of Cancer. P. Correa. J. Natl. Cancer. Inst. Vol. 95, 2003.
3
Deficiencies of GM-CSF and Interferon Link Inflammation and Cancer. Thomas Enzler et coll. J. Exp. Med. Vol. 197, 2003.
2
Pour permettre l’accroissement de la surface membranaire nécessaire à l’enrobage du déchet cellulaire,
un apport de membranes par différents compartiments cellulaires internes est indispensable.
Lorsque le déchet est entièrement enveloppé, les replis membranaires fusionnent, l’élément à éliminer est
ainsi totalement ingéré par la cellule et ne présente plus de danger.
Ces rebuts sont ensuite convoyés vers des vésicules où ils sont dégradés. C’est lors de cette étape que
sont identifiés et isolés les antigènes, les molécules qui, une fois transportées à la surface des cellules,
déclencheront la réponse immunitaire (voie de l’immunité acquise).
A l’Institut Curie, l’équipe de Philippe Chavrier "Dynamique du cytosquelette et de la membrane"4 étudie la
réorganisation de la membrane et du cytosquelette au cours de la phagocytose. Elle s’intéresse tout
particulièrement à la protéine ARF6, pressentie pour jouer un rôle lors de la phagocytose et dans la
mobilité cellulaire, mais dont la fonction précise n’a pas encore été élucidée.
ARF6 "pourvoyeuse" de membranes
Comme de nombreuses protéines, ARF6 fonctionne à la manière d’un "interrupteur biologique" passant
successivement d’un état inactif à un état actif au cours duquel elle remplit ses fonctions.
Dans ces nouveaux travaux, Florence Niedergang, dans l’équipe de Philippe Chavrier, a pour la première
fois mis en évidence l’activation de ARF6 au cours de la phagocytose. La protéine ARF6 est activée dès le
début de la phagocytose, ce qui suggère un rôle dès les premières étapes de l’enrobage des déchets.
Pour approfondir cette hypothèse, les chercheurs de l’Institut Curie ont observé la phagocytose par
microscopie électronique à balayage5 dans des cellules où ARF6 est bloquée en position inactive. Ils ont
alors constaté que l’extension de la membrane autour du déchet est rapidement arrêtée. De plus, ils ont
montré que l’interruption n’est pas due à un blocage de la polymérisation de l’actine mais à un défaut dans
l’apport en membranes provenant des compartiments intracellulaires.
La protéine ARF6 joue donc un rôle crucial dans l’approvisionnement en membranes lors de la
phagocytose.
En outre, comme il existe de nombreux points communs entre la phagocytose et le déplacement cellulaire
(voir ci-dessous), la protéine ARF6 pourrait également être indispensable à la mobilité cellulaire, et le cas
échéant, être impliquée dans la formation de métastases. La présence de métastases rendant plus
problématique le traitement du cancer, il est donc important d’identifier les protéines qui participent à ce
processus et qui pourraient à terme servir de cibles à de nouvelles thérapeutiques.
Les travaux de l’équipe de Philippe Chavrier à l’Institut Curie apportent donc des connaissances
fondamentales sur les mécanismes de phagocytose tout en laissant entrevoir de nouvelles pistes
dans la compréhension des processus cancéreux.
Pour en savoir plus : La mobilité cellulaire, cela commence comme la phagocytose…
Le déplacement et l’adhérence cellulaires sont indispensables à de nombreuses situations physiologiques :
développement embryonnaire, réparation des tissus, réponse immunitaire et maintien des structures de l’organisme.
En revanche, quand des cellules cancéreuses acquièrent la capacité de quitter leur tissu d’origine et de migrer vers
d’autres organes, il y a risque de métastases. Ces cellules "errantes" mettent en danger l’ensemble de l’organisme.
Le début du déplacement cellulaire ressemble énormément à celui de la phagocytose. Les filaments d’actine
s’allongent à une extrémité pour étendre et faire avancer la cellule, ce qui nécessite un accroissement de
membrane. Les résultats s’accumulent en faveur d’un rôle des compartiments internes – comme lors de la
phagocytose – dans l’approvisionnement en membranes pour répondre à cette augmentation de taille. D’ailleurs,
quand la polymérisation de l’actine est bloquée, la cellule ne peut plus se déplacer, ni phagocyter.
Référence
"ARF6 is activated and controls membrane delivery during phagocytosis in macrophages"
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Florence Niedergang , Emma Colucci-Guyon , Thierry Dubois , Graça Raposo , Philippe Chavrier
J. Cell. Biol., 23 juin 2003, vol. 161
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Dynamique du cytosquelette et de la membrane, UMR 144 CNRS/Institut Curie
Laboratoire de microscopie électronique, UMR 144 CNRS/Institut Curie
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Equipe de l'UMR 144 CNRS/Institut Curie "Compartimentation et dynamique cellulaires" dirigée par Jean Paul Thiery.
Les observations de microscopie électronique à balayage ont été réalisées en collaboration avec Michèle Grasset du Service de
microscopie électronique de Paris VI (Institut Fédératif de Recherche en biologie intégrative, IFR 2062 CNRS).
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