Traitement de l`hépatite B au cours de la co-infection VIH
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Traitement de l`hépatite B au cours de la co-infection VIH
Traitement de l’hépatite B au cours de la co-infection VIHVHB Dominique Salmon, MD, Ph D Infectiologie, Infectiologie, Hôpital Hôpital Cochin, Cochin, Université Université Paris Paris Descartes Descartes Paris, Paris, France France http://www.infectiologie.org.tn Séminaire Séminaire Tunis, Tunis, 15/12/2008 15/12/2008 Traitement de l’hépatite B Pourquoi traiter ? Quels sont les objectifs du traitement ? Quels patients traiter ? Comment initier le traitement ? Quel est le suivi standard sous traitement ? http://www.infectiologie.org.tn Nb VIH+ Nb VHB+ 33,2 M 400 M Prévalence VIH-VHB = 2 – 4 M ª Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC 620 000 décès annuels ª depuis HAART, hépatites chroniques = cause majeure de décès chez patients VIH+ dans les pays du Nord ª dans les pays du Sud, accès de plus en plus large HAART + prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications = ATTENTION !! http://www.infectiologie.org.tn Histoire naturelle de l’hépatite B Cancer Du foie 5%-10% Infection aigue 10% Infection chronique Cirrhose 30% Transplantation hépatique Décompensation hépatique Adapté de Torresi et al, 2000 Et Fattovich at al 2003 http://www.infectiologie.org.tn 23% des patients décompensent dans les 5 ans suivant le diagnostic de cirrhose Décès Histoire naturelle de l’infection VHB chronique anti HBs Ag HBs Phase de tolérance Phase active Phase inactive Guérison DNA ALT Ag HBe http://www.infectiologie.org.tn anti HBe R.E.V.E.A.L: une charge virale VHB élevée est associée à une incidence accrue de cirrhose Incidence cumulée de cirrhose Tous sujets (n=3,582) 40 36.2% ADN VHB, copies/mL Incidence cumulée de cirrhose (% subjects) ≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 30 104–<105 (n=628) 300–<104 (n=1,150) 23.5% <300 (n=869) 20 Test de log rank p<0.001 10 9.8% 5.9% 4.5% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Années de suivi http://www.infectiologie.org.tn Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86. 9 10 11 12 13 R.E.V.E.A.L: une charge virale VB élevée est associée à une incidence accrue de CHC Incidence cumulée de CHC Tous sujets (n=3,653) 16 14.89% ADN VHB, copies/mL ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 Incidence cumulée de CHC(%) 14 12 10 8 12.17% 6 4 3.57% 2 1.37% 1.30% 0 0 http://www.infectiologie.org.tn 1 2 3 Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 4 5 6 7 Années de suivi 8 9 10 11 12 13 La suppression de la réplication virale ralentit la progression de la maladie hépatique Estimation du délai de progression en Asie Kaplan-Meier % patients avec aggravation de la maladie 25 Placebo (n=215) 21% Lamivudine (n=221) 20 15 10 5% 5 0 0 6 12 Temps (mois) Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7. http://www.infectiologie.org.tn 18 24 30 36 Histoire naturelle du VHB en présence du VIH c Incidence élevée de l’hépatite B aiguë chez les patients VIH+ Î cohorte de 12248 patients VIH+ suivis pendant 3 ans : incidence de l’’AgHBs+ = 12,2 cas/ 1000 PA (Kellerman et al. JID 2003) d Passage fréquent de la phase aiguë à la phase chronique Î cohorte de 140 patients VIH+ 25% d’évolution vers la chronicité après une hépatite B aiguë (Gatanaga et al. EJCMID 2000) http://www.infectiologie.org.tn Séroconversion HBe spontanée 124 patients Suivi médian de 2,8 ans % de séroconversion AgHBe Patients VIH/VHB Patients VHB p 2 ans 3% 12% 0,036 5 ans 11% 49% <0,05 Moins fréquente chez les patients co-infectés VIH/VHB http://www.infectiologie.org.tn Gilson et al . AIDS 1997, 11 : 597 - 606 Augmentation du risque de cirrhose chez les patients co-infectés VIH/VHB 100 % de cirrhose 90 80 VIH positifs 70 VIH négatifs 60 50 40 p=0.005 30 20 10 0 0 1 2 http://www.infectiologie.org.tn Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822 3 4 5 6 7 8 9 10 années Traitement de l’hépatite B Pourquoi traiter ? Quels sont les objectifs du traitement ? Quels patients traiter ? Comment initier le traitement ? Quel est le suivi standard sous traitement ? http://www.infectiologie.org.tn Objectifs du traitement antiviral Obtenir la suppression prolongée de la réplication virale du VHB (AND VHB) Diminution d’au moins 1 log à 12 semaines Indétectabilité à 24 semaines Et obtenir la stabilisation de la maladie hépatique Normalisation des transaminases Régression de l’inflammation Eviter l’évolution vers la cirrhose et le CHC Séroconversion HBe/HBs sur le long terme ?! AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439 http://www.infectiologie.org.tn But du traitement antiviral Amélioration de l’histologie Anti-HBe+ Perte de l’Ag Hbe AND VHB indétectable Amélioration Anti-HBs+ de la survie Perte de l’Ag Hbs Le VHB est contrôlé mais non éradiqué Temps http://www.infectiologie.org.tn Traitement de l’hépatite B Pourquoi traiter ? Quels sont les objectifs du traitement ? Quels patients traiter ? Comment initier le traitement ? Quel est le suivi standard sous traitement ? http://www.infectiologie.org.tn Recommandations de traitement de la co-infection VIH-VHB Peu de recommandations unifiées pour la coinfection VIH/VHB Conférence de consensus européenne en 2005 Recommandations européennes d’un groupe d’experts EACS 2007 Recommandations EASL 2009 (mono infection) http://www.infectiologie.org.tn Quels patients traiter ? Plusieurs paramètres à prendre en compte Charge virale VHB > 2000 UI/ml (répéter les dosages) Transaminases (répéter les dosages) Lésions histologiques Histoire du patient : co-morbidité VIH, taux de CD4+, etc. http://www.infectiologie.org.tn Pourquoi et comment évaluer la fibrose hépatique ? Dans le contexte de la co-infection VIH-VHB, Transaminases peuvent être normales Nombreuses causes de fibrose hépatique ou élévation des transaminases : Hépatotoxicité des ARVs Cytopathis mitochondriale NASH IO.. Validité du fibroscan et des marqueurs non invasifs en cours d’évaluation PBH recommandée http://www.infectiologie.org.tn Traitement de l’hépatite B Pourquoi traiter ? Quels sont les objectifs du traitement ? Quels patients traiter ? Comment initier le traitement ? Quel est le suivi standard sous traitement ? http://www.infectiologie.org.tn Molécules anti-VHB Ténofovir IFN (antiVIH) Adéfovir 1983 2002 2003 Lamivudine 1999 http://www.infectiologie.org.tn Peg IFN 2005 Ténofovir Entécavir (antiVHB) 2006 2008 Telbivudine 2007 Peg-interferon Avantages Traitement de durée limitée : 12 mois Absence de résistance Seul traitement entraînant un taux de séroconversion HBe supérieur au taux naturel (mais pas vraiment si VIH+) Limites Efficacité globale faible Tolérance moyenne Injections Contrindiqué en cas de cirrhose décompensée http://www.infectiologie.org.tn Facteurs pronostiques de réponse si HBeAg+ Age < 40 ans ALT > 5N HBV DNA bas Génotype A et B mono-infectés VHB %Patients of patients with Hbe Ag loss 50% 40% A 30% B C D 20% 10% 47%44%28%25% 0% Janssen et al, Lancet, 2005 http://www.infectiologie.org.tn Lamivudine (3TC) Analogue nucléosidique Dosage: 100 mg/j Avantages effet antiviral rapide Profil de tolérance excellent Coût de traitement relativement bas Limites Barrière génétique faible Incidence élevée de résistance http://www.infectiologie.org.tn Taux de résistance génotypique chez des patients AgHBe+ 80% 71% 70% 61% 60% 55% 50% 46% 40% 30% 20% 23% 10% 0% 1 2 3 4 5 year yearsyearsyearsyears Duration of lamivudine therapy Adéfovir dipivoxil (ADV) analogue nucléotidique Dosage: 10 mg/j Limites Diminution modeste de l’ADN VHB Emergence de résistance Avantages Absence de résistance croisée avec 3TC http://www.infectiologie.org.tn Incidence de la résistance chez les patients naifs Ag HBe+ Entécavir Analogue nucléosidique Dosage: 0.5 mg/j (pts naïfs) - 1 mg/j (patients LAMr) Avantages Efficacité élevée Barrière génétique élevée chez les patients naïfs (1,2% R à 4 ans) Excellente tolérance Limites Faible barrière génétique chez les patients LAMr Impossibilité de l’utiliser si patient VIH non traité http://www.infectiologie.org.tn Baisse médiane de l’ADNVHB entre J0 et S48 ETV N=33 ADV N=32 Diminution moy de l’AND-VHB (log10 copies/mL) 0 -1 P<0.0001 -2 -3 – 4.42* -4 – 5.08 -5 – 6.23* -6 – 7.28 -7 -8 0 4 8 12 16 20 24 28 Durée de traitement (sem) Leung N et al., DDW Washington, 2007 http://www.infectiologie.org.tn 32 36 40 44 48 Ténofovir (TDF) Indétectabilité à S48 Analogue nucléotidique Dosage: 300mg/j Avantages %pts with undectectable HBV DNA at 48 weeks 93% 100% 80% Grande éfficacité Pas de mutations 40% décrites à ce jour 20% 76% 63% 60% TDF ADV 13% 0% Limites Tolérance rénale et osseuse à long terme ? http://www.infectiologie.org.tn HBeAg+ HBeAg- Marcellin P, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB2 Heathcote J, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB6. Dynamique virale du VHB sous ténofovir dans le contexte du VIH : résultats (1) Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19:907-915 Durée moyenne de suivi = 71 semaines Temps médian (CV<200 c/mL) = 272.5 jours [203.5 – 416.0] Influence (ADN-VHB) : - si > 108 log : 316 jours - si < 108 log : 150 jours http://www.infectiologie.org.tn Dynamique virale du VHB sous ténofovir dans le contexte du VIH : résultats (2) Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19:907-915 Décroissance en 2 pentes : Log 10(VHB)/mL 10 - 1 log / 25 js sur 100js - 1 log / 300 js ensuite 8 Déterminants : - Charge virale initiale - ASAT - statut HBe - mutant YMDD - fibrose > F2 6 - 4.6 log10 4 2 0 http://www.infectiologie.org.tn 100 200 300 Days 400 500 600 Telbivudine Analogue nucléosidique Dosage: 10 mg/j Moins efficace que entécavir ou ténofovir Faible barrière génétique http://www.infectiologie.org.tn Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA LVD1 ADV2 ETV3–6 <300 copies/mL <1000 copies/mL <300 copies/mL PCR negative 80 Peg-α2b8 <400 copies/mL <400 copies/mL 76 67 60 56 48 40 39 40 29 20 0 <300 copies/mL 80 82 60 40 Peg-α2a7 TDF9 Collation of currently available data – not from head-to-head studies 100 Patients with undetectable HBV DNA (%) LdT1 25 10 1 2 *Cumulative confirmed analysis 1 2 3 1 2* 3*† 1 2 Duration of therapy (years) 1 1 1 †Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. http://www.infectiologie.org.tn Abstract LB6 HbeAg seroconversion rates LVD ADV ETV LdT Peg-α2a TDF Peg-α2b 1 2 Patients with HBeAg seroconversion (%) 60 3 –6 1 7 9 8 Collation of currently available data – not from head-to-head studies 43 39 40 31 29 21 25 22 21 32 30 29 27 22 21 20 12 0 1 1† 2 † 2† 3† 1 2* 3*† 1 2 1 End of 1 Duration of therapy (years) 1 End of Follow-up‡ Follow-up‡ ‡ * cumulative confirmed 24– Kaplan24–26 weeks off treatment Kaplan-Meier analysis †Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4.Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. http://www.infectiologie.org.tn Abstract LB6 Comparison of antivirals in HBeAg(–) nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA LVD1 ADV2-4 ETV5–6 LdT1 <300 copies/mL <1000 copies/mL <300 copies/mL PCR negative Peg-α2a7 TDF8 <400 copies/mL <400 copies/mL Patients with undetectable HBV DNA (%) Collation of currently available data – not from head-to-head studies 100 90 80 79 60 71 71 57 40 73 94 88 93 82 67 63 51 20 0 1 2 *Cumulative confirmed analysis 1 2 3 4 5 1 2* 1 Duration of therapy (years) 2 1 1 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) 1743-1751; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206http://www.infectiologie.org.tn 17; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: ALT normalisation LVD1 ADV2 ALT normalisation (%) 100 ETV3–6 LdT1 TDF9 Peg-α2a7 Peg-α2b8 Collation of currently available data – not from head-to-head studies 87 90 80 80 75 60 73 62 77 70 68 63 69 40 39 34 20 0 1 2 1 2 3 1 2* 3*† 1 2 1 1 1 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis †Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1 Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ); 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. http://www.infectiologie.org.tn Abstract LB6 Comment traiter ? 1- Indication à un traitement du VIH Indication à un traitement anti-VIH HBV-DNA ≥ 2000IU/mL HBV-DNA < 2000IU/mL Patient naif de traitement Patient avec résistance associée au 3TC HAART incluant 3TC / FTC et TDF Substituer ou ajouter TDF http://www.infectiologie.org.tn cirrhose HAART incluant 3TC / FTC et TDF Et envoyer vers transplantation si décompensation HAART au choix (incluant TDF + 3TC/FTC ?) Comment traiter ? 2- Pas d’indication à un traitement du VIH VIH-VHB sans indication de traitement du VIH ADN VHB < 2000 UI/ml ADN VHB > 2000 UI/ml Pas de traitement Monitoring tous les 3 mois ALAT normales - Faire évaluation du niveau de fibrose hépatique (plutôt PBHinitiale, puis FS et FT réguliers) - monitoring 3 – 6 mois http://www.infectiologie.org.tn ALAT > 2N 1- Peg-IFN (1 an) surtout si AgHBe+ et ADN-VHB bas. 2- Telbivudine + adefovir 3- considérer la mise en route plus rapide des ARV Comment traiter ? 3- Cirrhose Indication ou non à un traitement anti-VIH ADN VHB détectable HAART incluant 3TC / FTC et TDF et surveiller/3 mois http://www.infectiologie.org.tn Traitement de l’hépatite B Pourquoi traiter ? Quels sont les objectifs du traitement ? Quels patients traiter ? Comment initier le traitement ? Quel est le suivi standard sous traitement ? http://www.infectiologie.org.tn Crit ères d ’évaluation de la rréponse éponse Critères d’évaluation au traitement Ô ADN-VHB Ô ALT neg AgHBe Anti-HBe AgHBe Positif AgHBe N égatif Négatif Amélioration histologique http://www.infectiologie.org.tn neg AgHBs Suivi standard sous traitement Initiation de traitement HBV DNA à 6 mois indétectable Continuer le même traitement HBV- DNA tous les 6 mois http://www.infectiologie.org.tn >1 log cp/ml Encore détectable adaptation du traitement Conclusion Traiter plus précocément que chez le mono infecté Si indication à un traitement VIH, toujours inclure le ténofovir +/- 3TC/FTC Obtenir une charge virale indétectable à M6 (max à un an) http://www.infectiologie.org.tn