Métabolisme interspécifique et applications

30/04/2015
Métabolisme interspécifique
et applications
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Sommaire
I.
Existe-t-il des variations de métabolismes?
a. A l’échelle du système
b. A l’échelle enzymatique
c. Variations à l’échelle de la race / de l’individu
II. Conséquences et applications
II. Et en pratique
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Introduction
Définition du sujet :
Quelles sont les variations de biotransformations des xénobiotiques au sein des
différentes espèces et quels sont, par conséquent, leurs impacts sur la
prescription vétérinaire ?
I.
Existe-t-il des variations de métabolismes?
a. A l’échelle du système
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P450 (phase I) présente chez toutes les espèces
Enzymes de biotransformations de phase II = présentes aussi
chez toutes les espèces
Systèmes enzymatiques conservés chez toutes les espèces
Source : XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION
IN
LIVESTOCK: COMPARISON
TO OTHER SPECIES COMMONLY USED IN TOXICITY TESTING t'2
John B. Watkins 1113 and Curtis D. Klaassen 4
Indiana University School of Medicine, Bloomington 47405
and
University of Kansas Medical Center, Kansas City 66103
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I.
Existe-t-il des variations de métabolismes?
b. A l’échelle enzymatique: Activité comparée des P450
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Source : XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION
IN
LIVESTOCK: COMPARISON
TO OTHER SPECIES COMMONLY USED IN TOXICITY TESTING t'2
John B. Watkins 1113 and Curtis D. Klaassen 4
Indiana University School of Medicine, Bloomington 47405
and
University of Kansas Medical Center, Kansas City 66103
Activité enzymatique diffère chez les 11 espèces
Activité enzymatique diffère pour chaque substrat
Echelle de variation très grande
Variation chez les Ruminants : 1 100 %
I.
Existe-t-il des variations de métabolismes?
b. A l’échelle enzymatique: Activité comparée des glucuronyltransférases
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Source : XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION
IN
LIVESTOCK: COMPARISON
TO OTHER SPECIES COMMONLY USED IN TOXICITY TESTING t'2
John B. Watkins 1113 and Curtis D. Klaassen 4
Indiana University School of Medicine, Bloomington 47405
and
University of Kansas Medical Center, Kansas City 66103
Activité presque inexistante chez le chat
Variation d’environ 300% entre chat et chien
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I.
Existe-t-il des variations de métabolismes?
c. Variations à l’échelle de la race / de l’individu
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Interraciales :
L’azathioprine (immunosuppresseur) utilise une enzyme de la phase II pour sa
métabolisation = thiopurine S méthyltransférase
Activité faible chez le Shnauzer géant
Activité forte chez le Labrador
Adapter la posologie entre les différentes races
Interindividuelles : l’âge, le sexe ou l’environnement sont des facteurs de variation
Source : thèse pharmacogénétique et individualisation thérapeutique,
concept et prospectives en médecine vétérinaire. Mayousse Thomas
(2011).
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Existences de variations dues à des facteurs génétiques
Conséquences des variations :
Toxicité fréquente
Adaptation nécessaire de la posologie
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Conséquences et applications
a. Cas de toxicité
II.
Le paracétamol chez le chat
DL50 de 50-100 mg/kg chez le chat (parfois dès 40 mg/kg)
DL50 de 200 mg/ kg chez le chien
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Différence de schéma métabolique entre chat et chien
Ictère d’un chat intoxiqué
II.
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Conséquences et applications
a. Cas de toxicité
Les perméthrines chez le chat
Utilisé comme antiparasitaire externe chez le chien
Toxicité dû au déficit en glucuronyltransférase chez le chat
Dose toxique (DL 50) :
Par voie orale : 200 mg/kg
Par voie cutanée : 50 à 100 mg/kg
Source : thèse effet indésirable et intoxication
dus à l’utilisation de médicaments à base de
permethrine chez le chat. Delhaye Damien
(2008)
Spot-on responsable des intoxications à la perméthrine chez le chat par
léchage ou diffusion à travers la peau.
Spot-on de 1mL à 45% de perméthrine tue un chat de 5kg
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II.
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Conséquences et applications
b. Adaptations des posologies
Aspirine chez le chat
Temps de demi-vie prolongé chez le chat par rapport au chien en raison d’un
déficit en glucuronyltransférases
Posologie 25 mg/kg/j => temps de demi vie de 7-8h (chien) et 38-45h (chat)
L’aspirine présente un intérêt thérapeutique en médecine féline (action antiinflammatoire)
Il est conseillé de réduire la dose et d’augmenter l’intervalle d’administration.
Dose toxique :
> 50 mg/kg/j chez le chien
> 25 mg/kg/j chez le chat
II.
Conséquences et applications
b. Adaptations des posologies
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Capacités enzymatiques de phase I de la chèvre
Source : cours de
pharmacologie générale
Bousquet-Melou Alain (2015)
Conséquences : sous dosages fréquents des antiparasitaires bovins
utilisés sur les chèvres et résistance aux ivermectines.
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III. Et en pratique ?
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Répartition des AMM selon les espèces
Peu de médicaments disponibles pour les NAC
nécessité de pouvoir adapter les posologies
III. Et en pratique ?
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Comment faire dans la pratique?
Rechercher des informations :
Dans les livres
Dans des thèses
Dans des tableaux de posologie
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Conclusion
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Conservation des systèmes enzymatiques chez toutes les espèces
MAIS
Existence de variations parfois importantes du schéma métabolique entre
espèces, races, individus à l’échelle des enzymes
DUES
Variabilité génétique et parfois physiologique (individu)
DONC
Erroné d’extrapoler systématiquement des utilisations ou des posologies
Risque de toxicité directe
Surdosage
Sous dosage
ET
Certaines espèces ne sont pas dans le cadre des AMM (chèvres, NAC,
volailles)
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Merci de votre attention
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