Quantification de l`antigène HBs

Immuno-analyse et biologie spécialisée (2012) 27, 332—338
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
REVUES GÉNÉRALES ET ANALYSES PROSPECTIVES
Quantification de l’antigène HBs : intérêts et limites
dans le suivi des patients infectés par le virus
de l’hépatite B
Hepatitis B surface antigen quantification: Clinical implications and limits
in monitoring patients with chronic hepatitis B
E. Bouthry ∗, A. Pivert , A. Ducancelle , F. Lunel-Fabiani
Laboratoire de virologie, département des agents infectieux et pharmacologie—toxicologie, CHU Angers,
4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France
Reçu le 6 juillet 2012 ; accepté le 14 juillet 2012
KEYWORDS
Chronic hepatitis B;
HBsAg;
Quantification;
cccDNA;
Interests;
Limits
MOTS CLÉS
Hépatite B
chronique ;
AgHBs ;
Quantification ;
ADNccc ;
Intérêts ;
Limites
∗
Summary Hepatitis B surface antigen (HBsAg) is usually used as a qualitative marker for the
diagnosis of hepatitis B virus (HBV) infection, ant its persistence for more 6 months defines
chronic hepatitis B (CHB) infection. HBsAg quantification was introduced several years ago.
Commercial quantitative assays are now available and studies have suggested its interest for
the monitoring patients with chronic hepatitis B. Indeed, HBsAg titers can correlate with intrahepatic cccDNA levels. Several studies have shown that HBsAg titers vary in the different phases
of the natural history of the CHB infection. The kinetic of serum HBsAg seems to have a predictive value of HBsAg clearance after treatment or of reactivation, in the case of lack of response
to treatment. However, interpretation has to take into account the phase of CHB infection, the
HBV genotype, HBeAg status and serum HBV DNA.
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Résumé L’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs) est le marqueur qualitatif sérologique utilisé pour le diagnostic d’une infection par le virus de l’hépatite B (VHB)
et sa persistance pendant plus de six mois définit l’hépatite chronique. La quantification de
cet AgHBs a été évoquée il y a plusieurs années, la disponibilité récente de techniques de
dosage quantitatif de l’AgHBs a permis de suggérer l’intérêt de ce marqueur dans le suivi des
patients infectés par le VHB. En effet, le titre sérique de l’AgHBs serait le reflet de la quantité d’ADNccc présent dans l’hépatocyte. Plusieurs études ont montré une variation du titre
de l’AgHBs au cours des différentes phases de l’histoire naturelle du VHB. La cinétique de sa
décroissance semble avoir un rôle prédictif dans la clairance de l’AgHBs au cours de l’histoire
naturelle de l’hépatite B ou d’une réactivation virale, dans la non-réponse au traitement.
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (E. Bouthry).
0923-2532/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.immbio.2012.07.023
Quantification de l’antigène HBs
333
Cependant, l’interprétation doit se faire en fonction de la phase de l’hépatite B, du génotype
viral, du statut AgHBe et de la charge virale VHB.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction
L’hépatite B occupe une place majeure en termes de santé
publique mondiale. Le nombre de personnes ayant été en
contact avec le virus de l’hépatite B (VHB) est estimé à
deux milliards, dont environ 400 millions sont des porteurs
chroniques [1]. Ces derniers ont un risque majeur d’évoluer
vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Entre
520 000 et 1,2 million de personnes décèdent chaque année
de complications liées à l’hépatite B [2].
Depuis sa découverte par Blumberg en 1965 [3], la
recherche qualitative de l’antigène de surface du virus de
l’hépatite B (AgHBs) est utilisée comme marqueur pour le
diagnostic d’infection par le VHB. L’intérêt de la quantification de l’AgHBs a commencé avec l’observation d’une
éventuelle corrélation avec le titre d’ADNccc, la forme
de réplication virale dans le noyau des hépatocytes [4].
Depuis, de nombreuses études portant sur la quantification
de l’AgHBs ont été réalisées pour montrer son intérêt éventuel dans le suivi de l’histoire naturelle et la prédiction de
la réponse au traitement dans l’hépatite chronique B.
La quantification de l’AgHBs est maintenant disponible,
réalisée avec des techniques rapides, automatisées, basées
sur des tests immuno-enzymatiques de type Enzyme Linked
Immuno-Sorbent Assay (Elisa). L’utilisation d’un standard
international (UI/mL) permet en outre une comparaison
des techniques disponibles et facilite le suivi des patients.
Actuellement, deux kits sont commercialisés pour la quantification de l’AgHBs : le kit Architect HBsAg QT (Abbott
Laboratories) et le kit Elecsys HBsAg II Quant (Roche
Diagnostic). Le dosage quantitatif Architect par chimioluminescence est le test le plus largement utilisé. Il permet une
mesure du taux d’AgHBs de 0,05 IU à 250 UI/mL. Cependant,
une dilution manuelle est nécessaire pour la quantification
des hauts titres. Le test Elecsys II utilise des anticorps monoclonaux et polyclonaux permettant une amélioration de la
reconnaissance de l’AgHBs et des mutants AgHBs. La linéarité de la technique Elecsys II s’étend de 0,05 à 52 000 UI/mL
avec une dilution automatique intégrée. Une étude récente
a montré une bonne corrélation dans la quantification de
l’AgHBs entre ces deux kits [5].
Nous proposons ici une revue des intérêts et des limites
de cet outil virologique dans le suivi des patients infectés
par le VHB.
Intérêts de la quantification de l’antigène HBs
L’antigène HBs : marqueur quantitatif de
l’infection des hépatocytes
Le VHB, qui appartient à la famille des Hepadnaviridae, est un petit virus à ADN. Son génome constitué
de 3200 nucléotides, circulaire partiellement double brin
possède quatre cadres de lecture ouverts codant respectivement pour les protéines de surface (gènes pré-S1, pré-S2,
et S), les protéines de capside (gènes pré-C et C), la polymérase (gène P) et une protéine transactivatrice de gènes
cellulaires et viraux (gène X).
L’AgHBs est une des glycoprotéines d’enveloppe majoritaire du virion mature du VHB. Cette protéine se présente
sous 3 formes codées par le même cadre de lecture ouvert S
(ORF S) du génome viral, à partir de trois codons d’initiation
différents : S (Small) pour la petite protéine majoritaire,
pré-S2 pour la protéine moyenne (Medium) et pré-S1 pour
la grande protéine (Large). Cet antigène circule dans
l’organisme sous forme de particules de plusieurs types :
les virions matures présentant un fort potentiel infectieux
(nommés particules de Dane), les particules défectives non
infectieuses, ne contenant pas d’ADN viral, prenant la forme
de sphères ou de bâtonnets. Ces particules sont secrétées en
large excès (102 à 105 fois plus élevé) par rapport aux virions
matures et sembleraient jouer le rôle d’un leurre pour la
réponse immunitaire humorale [6,7]. En effet, l’AgHBs porte
un déterminant « a », fortement immunogène, situé sur une
boucle hydrophile (aa 121—149), cible majeure des anticorps neutralisants anti-HBs induits par la vaccination ou
l’infection résolutive.
L’AgHBs est synthétisé à la fois par traduction de l’ADN
superenroulé (ADNccc : covalently closed circular DNA), qui
sert de modèle de réplication et par la transcription de
l’ADN-VHB intégré au génome de l’hôte (Fig. 1). L’ADNccc
existe dans le noyau de l’hépatocyte comme un minichromosome viral et sert de réservoir intrahépatique pour le
VHB, il est responsable de la persistance de l’infection dans
les hépatocytes. Il est le reflet le plus précis du nombre
d’hépatocytes infectés. Sa concentration est généralement
plus élevée chez les patients avec un antigène HBe (AgHBe)
sérique positif que chez les patients avec un AgHBe-négatif
(p = 0,001) [8]. Cependant, son identification dans les tissus ne peut être faite que par PCR spécifique sur biopsie
hépatique, ce qui exclut l’analyse de l’ADNccc en pratique
courante. Par conséquent, il est intéressant d’étudier les
marqueurs sériques et non-invasifs pouvant être corrélés
au taux d’ADNccc. Parmi ces marqueurs, le titre sérique
de l’AgHBs serait le reflet de la quantité d’ADNccc présent
dans l’hépatocyte. En effet, plusieurs études ont montré
la corrélation entre le titre de l’AgHBs, la concentration
d’ADNccc, le taux d’ADN-VHB sérique et celui de l’ADNVHB intrahépatique [4,8,9]. Cependant, cette corrélation
n’a été retrouvée que chez les patients AgHBe-positifs [10].
Dans une étude portant uniquement sur des patients AgHBenégatifs, une corrélation entre le taux d’ADN-VHB sérique et
la concentration d’ADNccc a été mise en évidence (p = 0,018)
mais elle n’est pas retrouvée entre le titre de l’AgHBs et
l’ADNccc (p = 0,97) [11]. Une variation du titre de l’AgHBs a
été observée en fonction du génotype avec un titre médian
significativement plus faible chez les patients infectés par
334
E. Bouthry et al.
Figure 1 Voies de synthèse de l’antigène HBs pendant l’infection par le virus de l’hépatite B. AgHBs : antigène HBs ; ADNccc :
covalently closed circular DNA.
D’après Liaw [41].
un génotype B que celui retrouvé chez les patients infectés
par un génotype A, C, D ou E (p < 0,001) [12,13].
La quantification de l’antigène HBs (AgHBs) : outil
de suivi de l’histoire naturelle de l’infection à
virus de l’hépatite B
Le passage à l’infection chronique se définit par la persistance de l’AgHBs au-delà de six mois après l’infection aiguë.
L’hépatite B chronique peut être divisée en plusieurs phases
qui se suivent plus ou moins chronologiquement :
• une phase de tolérance immunitaire, qui associe un fort
taux de réplication, un AgHBe positif et des transaminases normales. À ce stade, les lésions histologiques sont
absentes ou minimes ;
• une phase d’immunoclairance correspondant à la lyse des
hépatocytes infectés par les cellules de la réponse immunitaire. Cette phase s’accompagne d’une baisse de la
réplication virale, d’une fluctuation du taux des transaminases. L’incidence de la perte de l’AgHBe à cette phase
est de 10 % par an environ en fonction du génotype (le
génotype C resterait AgHBe positif plus longtemps que le
génotype B) [14] ;
• une phase de portage inactif, caractérisée par une disparition de l’AgHBe avec apparition des anticorps anti-HBe,
une charge virale très basse (< 2000 UI/mL) et des transaminases normales. Cet état reste stable chez la majorité
des patients, mais il peut survenir des phases de réactivation [15] ;
• une phase d’hépatite chronique AgHBe-négatif réplicative, caractérisée par une réplication virale et des
transaminases fluctuantes. Cette phase peut suivre la
phase d’immunoclairance, ou la phase de portage inactif
en cas de réactivation et c’est à ce stade que la réplication des mutants précore et du promoteur basal du core
est favorisée par la pression immunitaire ;
• la perte spontanée de l’AgHBs correspond à la dernière phase mais c’est un événement rare au cours
de l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique (0,5 à
0,8 % par an). Elle confère une amélioration du pronostic des malades, avec une réduction du risque de cirrhose
et de carcinome hépatocellulaire [16]. Le traitement
par l’interféron permet d’augmenter cette clairance de
l’AgHBs.
Plusieurs études ont montré une variation du titre de
l’AgHBs au cours de ces différentes phases de l’histoire
naturelle du VHB. Dans une étude européenne comparant
226 patients infectés chroniquement par le VHB, le titre
sérique de l’AgHBs est plus élevé chez les patients en phase
d’immunotolérance (n = 30) ou en phase d’immunoclairance
(n = 48) que chez les patients AgHBe-négatifs faiblement réplicatifs (n = 68) ou porteurs inactifs (n = 68)
(4,96/4,37/3,09/3,87 log UI/mL respectivement ; p < 0,001)
[17]. Une étude asiatique a montré qu’une différence
significative du titre de l’AgHBs entre chaque phase de
l’histoire naturelle du VHB (p = 0,001), notamment entre la
phase d’immunotolérance et la phase d’immunoclairance
(p = 0,007), permettrait de classer les patients
[18].
Chez les patients AgHBe-positifs, des résultats préliminaires d’études montrent que le titre d’AgHBs serait le seul
marqueur indépendant non invasif significatif d’une fibrose
avancée [19]. Il existe une forte corrélation entre le titre
Quantification de l’antigène HBs
de l’AgHBs et le stade de fibrose (p < 0,0001), montrant une
diminution du titre entre F1 et F4, ce qui permet d’identifier
les patients avec une absence ou une fibrose minime (F0-F1)
de ceux avec une fibrose modéré à sévère F2-F4 (valeur prédictive négative [VPN] 90 %, valeur prédictive positive [VPP]
61 %) [13].
Afin de différencier une phase d’hépatite chronique B
AgHBe-négatif réplicative d’une phase de portage inactif (ADN < 2000 UI/mL), la détermination des taux sériques
de l’ALAT et de l’ADN-VHB est nécessaire. Cependant,
l’identification précise est difficile car certaines fluctuations ont été observées [20—22]. L’étude de Brunetto et al.
s’est intéressée à l’intérêt de la quantification de l’AgHBs
dans le diagnostic des différentes phases de l’hépatite
chronique chez des porteurs asymptomatiques, non traités, AgHBe-négatifs, de génotype D. La combinaison d’une
mesure de l’AgHBs inférieure à 1000 UI/mL et de l’ADN-VHB
inférieure à 2000 UI/mL pourrait permettre une identification précise des « vrais » porteurs inactifs avec une VPP de
88 % et une VPN de 97 % [23]. Une association semblable
(AgHBs < 2000 UI/mL et ADN-VHB < 2000 UI/mL) a été retrouvée dans une étude portant des patients de génotype A à E
[24].
La quantification de l’antigène HBs (AgHBs) : un
marqueur prédictif de la réactivation virale
Le titre de l’AgHBs pourrait être utilisé comme marqueur
prédictif d’une réactivation virale. En effet, dans l’étude de
Jaroszewicz et al. [17], cinq patients faiblement réplicatifs
ont eu une réactivation de leur hépatite B chronique avec
une augmentation de leur ADN-VHB de plus d’1 log UI/mL.
Pour quatre d’entre eux, une augmentation du titre de
l’AgHBs à plus de trois fois sa valeur initiale a été observée.
Une valeur seuil à 3500 UI/mL du titre de l’AgHBs a été proposée dans le but d’identifier les patients qui risquent une
réactivation (VPN 95 %). Dans une autre étude, la sélection
de mutants résistants à la Lamivudine était précédée d’une
augmentation transitoire du titre de l’AgHBs, apparaissant
avant l’ascension de la charge virale [25]. La quantification
de l’AgHBs associée à la charge virale VHB pourrait permettre une détection précoce des souches résistantes lors
de l’évaluation de la réponse au traitement par analogues
nucléosidiques (NUCs).
Les limites de la quantification de l’antigène
HBs
La quantification de l’antigène HBs (AgHBs) : un
marqueur prédictif de réponse au traitement
antiviral ?
La définition de la réponse au traitement est fonction de
la stratégie thérapeutique choisie. Lors d’un traitement
par interféron pégylé, la réponse virologique est définie
par une charge virale ADN-VHB inférieure à 2000 UI/mL
à 24 semaines de traitement. Chez les patients atteints
d’hépatite B chronique avec un AgHBe positif, s’ajoute une
réponse sérologique avec une séroconversion HBe à la fin du
traitement. Lors d’un traitement par des NUCs, la réponse
335
virologique se définit par une indétectabilité de l’ADN viral
à 48 semaines de traitement. Cependant, quel que soit le
traitement, l’objectif majeur est l’obtention d’une réponse
virologique soutenue (RVS) définie par l’indétectabilité de
l’ADN viral six mois après l’arrêt du traitement. La prédiction précoce de cette RVS, notamment par la quantification
de l’AgHBs permettrait une prise en charge personnalisée et
mieux adaptée des patients.
Traitement par l’interféron
Chez les patients AgHBe-positifs, une décroissance significative du titre sérique de l’AgHBs a été observée chez les
patients répondant au traitement par interféron avec une
séroconversion HBe (p < 0,001), mais non retrouvée chez
les patients sans séroconversion [26]. Plus récemment, une
étude a montré que les patients ayant un titre d’AgHBs inférieur à 1500 UI/mL aux semaines 12 et 24 d’un traitement
PegInterféron alpha-2a (PEG-IFN␣-2a) pendant 48 semaines
avaient une plus forte probabilité d’obtenir une séroconversion HBe six mois après l’arrêt du traitement, avec une
VPP de 57 % et 54 % et une VPN de 72 % et 76 % respectivement [27]. Par ailleurs, aucune séroconversion HBe n’a été
observée chez les patients ayant un titre d’AgHBs supérieur à
20 000 UI/mL aux mêmes semaines, suggérant alors un arrêt
précoce du traitement [28]. Dans une autre étude, la combinaison d’une réduction du titre d’AgHBs supérieure à 1 log
UI/mL avec un titre inférieur à 300 UI/mL à six mois de traitement est associée à une RVS dans 75 % des cas, contre 15 %
dans les cas contraires (p < 0,001), la VPP et la VPN étant de
75 % et 85 % respectivement [29]. Dans ce contexte, la baisse
du titre de l’AgHBs sérique aux semaines 12 et 24 du traitement interféron pourrait être utilisée comme marqueur
prédictif d’une RVS chez les patients AgHBe-positifs. En
général, une baisse faible de l’AgHBs à S12 pourrait prédire
une non-réponse, tandis qu’une baisse significative de son
titre à S24 permettrait de prédire une réponse au traitement
par l’interféron.
Chez les patients AgHBe-négatifs, l’étude de Moucari
et al. [30] s’est intéressée à la décroissance du titre de
l’AgHBs chez des patients traités par PEG-IFN␣-2a pendant
48 semaines. Il semblerait que les patients ayant atteint une
réduction du titre de l’AgHBs supérieure à 0,5 log UI/mL à
S12 du traitement ont une forte probabilité de réponse (VPP
89 %, VPN 90 %). Il en est de même pour une réduction du
titre supérieure à 1 log à S24 de traitement (VPP 92 %, VPN
97 %). À noter que l’analyse de la décroissance du titre de
l’AgHBs au cours d’un traitement PEG-IFN␣-2a ± lamivudine
en fonction du génotype a montré un déclin plus prononcé
chez les patients infectés par les génotypes A et B (environ −0,8 log UI/mL) en comparaison de celui observé chez
les patients infectés par un génotype D (−0,3 log UI/mL)
[12]. À S48 de traitement, un titre (bas) de l’AgHBs semble
par ailleurs meilleur qu’une charge virale VHB indétectable, pour prédire une clairance de l’AgHBs trois ans après
l’arrêt du traitement. En effet, les patients ayant un titre
d’AgHBs inférieur à 10 UI/mL à S48 ont une probabilité de
52 % d’avoir un AgHBs négatif trois ans après l’arrêt du traitement, comparé à 2 % chez les autres patients (p < 0,0001).
En revanche, chez les patients ayant un ADN-VHB inférieur à
400 copies/mL à S48, la probabilité de clairance de l’AgHBs
n’est que de 9 %, ce qui n’est pas significativement différent
336
E. Bouthry et al.
Tableau 1 Intérêt de la quantification de l’AgHBs au cours
du traitement par interféron pégylé [30,41—45].
Diminution de l’AgHBs à S12
Réponse au traitement
VPP (%)
VPN (%)
Patients AgHBe-positifs
Absence de diminution
< 1500 UI/mL
< 1500 UI/mL
25
46
33
97
86
91
Patients AgHBe-négatifs
Diminution > 10 %
> 0,5 log UI/mL
Absence de diminution
47
89
NA
84
90
100
AgHBs : antigène HBs ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN :
valeur prédictive négative.
de ce qui est retrouvé chez les patients avec un ADN-VHB
supérieur à 400 copies/mL [12]. Une autre étude réalisée
chez des patients AgHBe-négatifs montre que l’absence
d’une décroissance de l’AgHBs (pas de valeur exacte) associée à un déclin de la charge virale VHB inférieur à 2 log
copies/mL à S12 de traitement par PEG-IFN␣-2a, permet
d’identifier les patients qui n’ont pas ou peu de chance
d’avoir une RVS au terme du traitement [31]. Ces résultats sont validés essentiellement chez les patients infectés
par le génotype D, ce qui représente en Europe la plupart des patients AgHBe-négatifs [32]. Pour tous les patients
AgHBe-négatifs traités par PEG-IFN␣-2a, une règle d’arrêt
précoce du traitement à S12 a été proposée par Chan and
the GP group [33] à partir de la combinaison de la décroissance de l’AgHBs et de celle de la charge virale, avec une
VPN de 100 % et une VPP de 29 %, pouvant être utilisée en
pratique clinique. L’excellente VPN d’une absence d’une
diminution significative de l’AgHBs sous traitement par PEGIFN␣-2a paraît justifier l’utilisation de l’AgHBs quantitatif
pour orienter la stratégie thérapeutique vers une décision
d’un arrêt précoce de traitement (Tableau 1).
traités par PEG-IFN␣-2a et/ou lamivudine, une décroissance
significative du titre de l’AgHBs a été observée chez les
patients traités par PEG-IFN␣-2a seul ou associé (−0,71 et
−0,67 log UI/mL respectivement, p < 0,001), cette décroissance n’a pas été retrouvée chez les patients traités par
lamivudine seule (−0,02 log UI/mL) [12]. L’analyse de la
cinétique de l’AgHBs à court et long terme lors d’un traitement par les NUCs montre que la décroissance précoce (six
mois) du titre de l’AgHBs n’est pas prédictive de la clairance de ce dernier (p = 0,34). Seule la décroissance du titre
de l’AgHBs supérieure à 0,5 log UI/mL, deux ans après un
succès virologique (défini par une charge virale inférieure à
100 UI/mL) est associée à une perte de l’AgHBs. Cependant,
dans cette étude, les patients n’ayant reçu aucun traitement ont une cinétique de décroissance du titre de l’AgHBs
similaire. Ces données suggèrent l’impact limité des NUCs
sur la clairance de l’AgHBs, mais soulignent également la
valeur de la quantification de l’AgHBs dans la prédiction de
sa clairance [37].
La décroissance du titre de l’AgHBs pendant un traitement par des NUCs chez les patients AgHBe-positifs semble
plus évidente à court terme que celle observée chez les
patients AgHBe-négatifs. Une étude portant sur 162 patients
AgHBe-positifs a montré qu’un traitement par Telbivudine
entraîne une diminution lente, progressive du titre de
l’AgHBs mais significative entre le début du traitement et
S24 (p < 0,0001). La perte de l’AgHBs, après trois ans de traitement chez huit des neuf patients est associée à un déclin
rapide de l’AgHBs supérieur à 1 log UI/mL à S48 (p = 0,0024)
[38]. Des résultats similaires ont été observés dans une
étude pivot sur le Ténofovir ; la décroissance du titre de
l’AgHBs à S24 est plus importante chez les patients ayant
perdu leur AgHBs après quatre ans de traitement (−2,41 log
UI/mL versus −0,20 UI/mL) [39]. Une différence en fonction des génotypes a également été notée, avec un déclin
du titre de l’AgHBs plus fort et continu chez les patients de
génotypes A et D par rapport à ceux de génotypes B et C
[40].
Conclusion
Traitement par les analogues nucléosidiques (NUCs)
La clairance de l’AgHBs est un événement rarement observé
chez les patients traités par des NUCs, en particulier
lorsqu’ils sont AgHBe-négatifs [34]. Néanmoins, une étude
récente chez des patients répondeurs à long terme, le traitement en monothérapie par Lamivudine pendant cinq ans
aboutit à la suppression virale persistante dans la plupart
des cas et à une clairance de l’AgHBs dans 11,7 % des
cas [35]. Cinq ans de traitement de Ténofovir Disoproxil
Fumarate est également associé à une RVS, une régression
significative de la fibrose et de la cirrhose et une perte
de l’AgHBs chez 11 % des patients [36]. La décroissance de
l’AgHBs sérique est lente et n’est pas corrélée avec le taux
d’ADN-VHB au cours du traitement par les NUCs. Cependant, dans certains cas, la décroissance du titre permettrait
d’identifier les patients qui vont perdre leur AgHBs à long
terme.
Chez les patients AgHBe-négatifs traités par des NUCs, la
décroissance du titre de l’AgHBs semble plus lente que celle
observée chez les patients traités par interféron pégylé.
Dans une étude analysant 386 patients AgHBe-négatifs
D’après l’ensemble de ces données, la quantification de
l’AgHBs et plus précisément la cinétique de décroissance
représente un nouveau marqueur de suivi virologique des
hépatites B chroniques. Elle ne doit pas remplacer la quantification de l’ADN-VHB. La quantification de l’AgHBs peut
être utile pour estimer la probabilité d’une clairance de
l’AgHBs au cours de l’histoire naturelle de l’hépatite B ou
d’une réactivation virale B chez un sujet à risque. Elle permet également d’estimer approximativement la phase de
l’infection chronique dans laquelle se trouve un patient suivi
pour une hépatite chronique B. Les principales limites à
l’utilisation de ce test sont que l’interprétation du titre
d’AgHBs doit se faire en fonction de la phase de l’hépatite
B, du génotype viral, du statut AgHBe et de la charge virale
VHB. Son rôle prédictif dans la réponse au traitement reste
à préciser notamment pour les NUCs. C’est pourquoi il n’y a
pas encore de recommandations des sociétés savantes pour
utiliser ce test dans le suivi ou le bilan d’une hépatite B
chronique, et que ce marqueur n’est pas mis à la nomenclature.
Quantification de l’antigène HBs
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
Références
[1] Hatzakis A, Wait S, Bruix J, Buti M, Carballo M, Cavaleri M, et al.
The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference. J Viral Hepat 2011;18(Suppl.
1):1—16.
[2] WHO, World Health Organization fact sheet no 204 2004.
(Revised August 2008).
[3] Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A ‘‘New’’ antigen in Leukemia
Sera. JAMA 1965;191:541—6.
[4] Chan HL, Wong VW, Tse AM, Tse CH, Chim AM, Chan HY, et al.
Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect
hepatitis B virus in the liver and predict treatment response.
Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1462—8.
[5] Wursthorn K, Jaroszewicz J, Zacher BJ, Darnedde M, Raupach R, Mederacke I, et al. Correlation between the Elecsys
HBsAg II assay and the architect assay for the quantification of
hepatitis B surface antigen (HBsAg) in the serum. J Clin Virol
2011;50:292—6.
[6] Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol
Biol Rev 2000;64:51—68.
[7] Vanlandschoot P, Leroux-Roels G. Viral apoptotic mimicry: an
immune evasion strategy developed by the hepatitis B virus?
Trends Immunol 2003;24:144—7.
[8] Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, Wursthorn K, Petersen J, Lau G, et al. Persistence of cccDNA during the natural
history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology 2004;126:1750—8.
[9] Wong DK, Yuen MF, Yuan H, Sum SS, Hui CK, Hall J, et al. Quantitation of covalently closed circular hepatitis B virus DNA in
chronic hepatitis B patients. Hepatology 2004;40:727—37.
[10] Thompson AJ, Nguyen T, Iser D, Ayres A, Jackson K, Littlejohn
M, et al. Serum hepatitis B surface antigen and hepatitis B e
antigen titers: disease phase influences correlation with viral
load and intrahepatic hepatitis B virus markers. Hepatology
2010;51:1933—44.
[11] Lin LY, Wong VW, Zhou HJ, Chan HY, Gui HL, Guo SM, et al.
Relationship between serum hepatitis B virus DNA and surface
antigen with covalently closed circular DNA in HBeAg-negative
patients. J Med Virol 2010;82:1494—500.
[12] Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin
C, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to
sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative
chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49:1141—50.
[13] Martinot-Peignoux M. Significant genotype-specific association
of hepatitis B surface antigen level and severity of liver disease
in patients with chronic hepatitis B. AASLD 2011:Abstract 1510.
[14] Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, Homan CE, Snowball
MM, Cagle HH, et al. Clearance of hepatitis B e antigen in
patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D,
and F. Gastroenterology 2007;133:1452—7.
[15] Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in
patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med
2004;116:829—34.
[16] EASL. Clinical practice guidelines: management of chronic
hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227—42.
[17] Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K,
Schlue J, Raupach R, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg)
levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV) infection:
a European perspective. J Hepatol 2010;52:514—22.
337
[18] Nguyen T, Thompson AJ, Bowden S, Croagh C, Bell S, Desmond
PV, et al. Hepatitis B surface antigen levels during the natural
history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia. J Hepatol
2010;52:508—13.
[19] Cheng PN, Tsai HW, Chang TT. Serum hepatitis B surface antigen
level is associated with liver fibrosis in patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B. J Hepatol 2011:54.
[20] Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, Leandro G, Colombatto P, Gorin
JM, et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in
alpha-interferon treated and untreated patients: a long-term
cohort study. J Hepatol 2002;36:263—70.
[21] Sung JJ, Chan HL, Wong ML, Tse CH, Yuen SC, Tam JS, et al.
Relationship of clinical and virological factors with hepatitis
activity in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B
virus-infected patients. J Viral Hepat 2002;9:229—34.
[22] Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, Akremi R, Pham
BN, Ollivier S, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and
liver histology in inactive HBsAg carriers. J Hepatol 2002;36:
543—6.
[23] Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F, Ciccorossi P,
Coco B, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to
distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D
carriers. Gastroenterology 2010;139:483—90.
[24] Martinot-Peignoux M, Lada O, Cardoso AC, Lapalus M, Boyer N,
Ripault MP, et al. Quantitative HBsAg: a new specific marker
for the diagnostic of HBsAg inactive carriage. Hepatology
2010;52:992A.
[25] Kohmoto M, Enomoto M, Tamori A, Habu D, Takeda T, Kawada
N, et al. Quantitative detection of hepatitis B surface antigen
by chemiluminescent microparticle immunoassay during lamivudine treatment of chronic hepatitis B virus carriers. J Med
Virol 2005;75:235—9.
[26] Janssen HL, Kerhof-Los CJ, Heijtink RA, Schalm SW. Measurement of HBsAg to monitor hepatitis B viral replication in patients on alpha-interferon therapy. Antiviral Res
1994;23:251—7.
[27] Lau G, Marcellin P, Brunetto MR, Piratvisuth T, Kapprell
HP, Messinger D, et al. On-treatment monitoring of HBsAg
levels to predict response to peginterferon alfa-2a in patients
with HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:
S333.
[28] Gane E, Jia J, Han K, Tanwandee T, Chuang WL, Marcellin
P, et al. Neptune study: on-treatment HBsAg level analysis
confirms prediction of response observed in phase 3 study of
peginterferon alpha-2a in HBeAg-positive patients. J Hepatol
2011;54. Abstract 69.
[29] Chan HL, Wong VW, Chim AM, Chan HY, Wong GL, Sung JJ.
Serum HBsAg quantification to predict response to peginterferon therapy of e antigen-positive chronic hepatitis B. Aliment
Pharmacol Ther 2010;32:1323—31.
[30] Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, Ripault MP, Castelnau
C, Martinot-Peignoux M, et al. Early serum HBsAg drop: a
strong predictor of sustained virological response to pegylated
interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology
2009;49:1151—7.
[31] Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, et al. Early on-treatment prediction of response to
peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B
using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010;52:454—61.
[32] Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto MR, Tabak F,
Cakaloglu Y, et al. Early on-treatment HBsAg and HBV DNA
levels identify HBeAg-negative patients not responding to
48 or 96 weeks of peginterferon alfa-2a therapy. Hepatology
2010;52. Abstract 479.
[33] Chan HL, Thompson A, Martinot-Peignoux M, Piratvisuth T,
Cornberg M, Brunetto MR, et al. Hepatitis B surface antigen
quantification: why and how to use it in 2011: a core group
report. J Hepatol 2011;55:1121—31.
338
[34] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev
Z, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil
for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008;359:2442—55.
[35] Fasano M, Lampertico P, Marzano A, Di Marco V, Anna Niro G,
Brancaccio G, et al. HBV DNA suppression and HBsAg clearance
in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients on lamivudine
therapy for over 5years. J Hepatol 2012;56:1254—8.
[36] Marcellin P, Buti M, Gane E, Krastev Z, Flisiak R, Germanidis
G. Five years of treatment with Tenofovir DF (TDF) for chronic
hepatitis b (CHB) infection is associated with substained viral
suppression and significant regression of histological fibrosis
and cirrhosis. Hepatology 2011;54(suppl. 4):1011A (Abstract
1375).
[37] Jaroszewicz J, Ho H, Deterding K, Bock CT, Manns MP, Wedemeyer H, et al. Prediction of HBsAg loss by quantitative HBsAg
kinetics during long-term treatment with nucleos(t)ide analogues. Hepatology 2010;52. Abstract 395.
[38] Wursthorn K, Jung M, Riva A, Goodman ZD, Lopez P, Bao W,
et al. Kinetics of hepatitis B surface antigen decline during
3 years of telbivudine treatment in hepatitis B e antigenpositive patients. Hepatology 2010;52:1611—20.
[39] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, De Man RA, Krastev
Z, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil
fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology
2011;140:132—43.
[40] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Krastev Z, Jacobson I, De
Man RA, et al. HBsAg kinetics in patients with chronic hepatitis
E. Bouthry et al.
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
B (CHB) treated with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for
up to 4 years. J Hepatol 2011;54. Abstract 740.
Liaw YF. Clinical utility of hepatitis B surface antigen quantitation in patients with chronic hepatitis B: a review. Hepatology
2011;54:E1—9.
Marcellin P, Piratvisuth T, Brunetto MR, Bonino F, Farci P,
Yurdaydin C. On-treatment decline in serum HBsAg levels
pedicts substained immune control 1 year post-treatment and
subsequent HBsAg clearance in HBsAg-negative hepatitis B
virus-infected patients treated with peginterferon alfa-2a
[40 kD] (PEGASYS). Hepatol Int 2010;4:151.
Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, Hansen BE, Janssen
HL. Prediction of sustained response to peginterferon alfa2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using
on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology
2010;52:1251—7.
Ma H, Yang RF, Wei L. Quantitative serum HBsAg and HBeAg
are strong predictors of sustained HBeAg seroconversion to
pegylated interferon alfa-2b in HBeAg-positive patients. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1498—506.
Piratvisuth T, Lau G, Marcellin P, Brunetto MR, Kapprell HP,
Popescu M. On-treatment decline in serum HBsAg levels predicts substained immune control and HBsAg clearance 6 months
post-treatment in HBsAg-negative hepatitis B virus-infected
patients treated with peginterferon alfa-2a [40 kD] (PEGASYS).
Hepatol Int 2010;4:152.