Lymphomes digestifs

 Le Thésaurus est un travail collaboratif sous égide de la Fédération Francophone
de Cancérologie Digestive (FFCD), de la Fédération française des centres de lutte
contre le Cancer (UNICANCER), du Groupe Coopérateur multidisciplinaire en
Oncologie (GERCOR), de la Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD), de
la Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO) et de la Société
Nationale Française de Gastroentérologie (SNFGE).
Chapitre : 10
Lymphomes gastro-intestinaux
Date de cette version :
23/02/2016
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1 2 10. Lymphomes gastro-intestinaux
Responsable du chapitre: Dr Agnès RUSKONÉ-FOURMESTRAUX, Hôpital St
Antoine, Service de Gastroentérologie , 184 rue du Fg St Antoine – 75012 Paris.
Groupe de travail : Dr Agnès RUSKONÉ-FOURMESTRAUX, Bettina FABIANI,
Christophe
HENNEQUIN, Georgia MALAMUT, Tamara MATYSIAK, Catherine
THIEBLEMONT.
Relecture : Laurent BEDENNE, Michel DUCREUX.
Comment citer ce chapitre : Ruskoné-Fourmestraux A, Fabiani B, Hennequin C,
Malamut G, Matysiak T, Thieblemont C. «Lymphomes gastro-intestinaux». Thésaurus
National de Cancérologie Digestive, 02-2016, [En ligne] http://www.tncd.org
10.1. Introduction
Les lymphomes primitifs du tube digestif sont des lymphomes non-hodgkiniens (LNH),
issus par définition du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) (Isaacson, 2005) et
regroupent différentes entités anatomocliniques qu’il convient de bien connaître car leur
origine cellulaire et leur présentation clinique conditionnent leur évolution et leur
traitement. Rares ont été les études prospectives, tenant compte des classifications
récentes et proposant des traitements homogènes (Fischbach, 2000, Koch, 2001,
Ruskoné-Fourmestraux, 1993) qui ont permis de mieux les connaitre. Bien que les
localisations gastro-intestinales représentent 36% des formes extra-ganglionnaires de
LNH, ces tumeurs restent peu fréquentes, expliquant, avec la diversité des formes
anatomocliniques et leur évolution souvent lente, la difficulté de mettre au point des
essais thérapeutiques randomisés propres aux localisations digestives. Ainsi, l’indication
des chimiothérapies s’inspire pour les formes chimio-sensibles des résultats d’études
randomisées obtenus pour les LNH ganglionnaires beaucoup plus nombreux. Les
recommandations publiées concernent essentiellement les lymphomes gastriques et sont
issues du résultat de petites séries ou d’avis d’experts, comme celles récemment publiées
par le groupe d’étude des lymphomes gastro-intestinaux Européen
(EGILS group=
3 European Gastro-Intestinal Lymphoma Study group) (Ruskoné-Fourmestraux, 2011) ou
par la société européenne d’oncologie (ESMO) (Zucca, 2013).
La prise en charge de ces lymphomes gastro-intestinaux, notamment les stratégies
thérapeutiques sont spécifiques du type histologique et de leur localisation dans le tube
digestif avec la particularité pour le lymphome gastrique du MALT, le plus fréquent,
d’avoir pour origine une gastrite à Helicobacter pylori (H. pylori).
10.2. Diagnostic - Classifications anatomopathologiques
Le diagnostic de lymphome est fait et confirmé par relecture d’experts :
• sur des biopsies endoscopiques, plus rarement lors d’une intervention chirurgicale en
urgence pour hémorragie digestive ou occlusion (localisation grêlique) (Fischbach,
2008) ;
• fixées dans du formol pour étude histologique, immuno-histochimique et de biologie
moléculaire ;
• la congélation n’est pas utile au diagnostic mais peut être recommandée de principe
dans le cadre d’études protocolaires.
Pour les formes gastriques la recherche de H. pylori est systématique :
• en histologie par coloration de Giemsa ou crésyl violet voire par immunohistochimie
avec l’anticorps anti-H. pylori ;
• la culture avec antibiogramme , est recommandée après échec d’un traitement de
première ligne, par un laboratoire de référence après envoi sur milieu de transport
Portagerm® en flacon isotherme à 4°C ;
• la sérologie est systématique surtout en l’absence de H. pylori à l’histologie ;
• le test respiratoire à l'urée marquée au carbone 13 est utile pour affirmer la disparition
de la bactérie, 4 à 6 semaines après la fin du traitement.
Le statut H. pylori positif est défini comme une histologie positive et/ou une sérologie
positive (Lehours, 2003). Les tests directs sont faits à distance de tout traitement
antibiotique (au moins 4 semaines) et après arrêt des IPP (au moins 2 semaines).
Classifications anatomo-pathologiques (Annexe I) :
Les différents types de lymphomes primitifs du tube digestif ont été répertoriés par
Isaacson (Isaacson, 2005) mais la dernière classification de l’OMS 2008 pour l’ensemble
4 des LNH est la référence et le diagnostic doit être donné selon celle-ci (Swerdlow, 2008).
Elle tient compte de l’origine cellulaire de la prolifération déterminée sur des critères
morphologiques et immuno-histochimiques.
Il s’agit de lymphomes B dans 90 % des cas, rarement de lymphome T. La plupart des
lymphomes primitifs digestifs sont issus du MALT (Mucosa Associated Lymphoid
Tissue). Dans les pays occidentaux, les lymphomes gastriques sont les plus fréquents. Il
s’agit alors soit de lymphomes extra-ganglionnaires de la zone marginale ou lymphome
de MALT, proliférations à petites cellules B, soit de lymphomes à grandes cellules B,
rarement par transformation des précédents, généralement de novo. Dans l’intestin, toutes
les variétés de LNH peuvent se rencontrer.
Pour les lymphomes gastriques extra-ganglionnaires de la zone marginale du MALT (dits
lymphomes gastriques du MALT), le score de Wotherspoon n’est plus utilisé.
En revanche après éradication de H.pylori et pour le suivi, les résultats
anatomopathologiques sont donnés selon le score du GELA (Groupe d’Etude des
Lymphomes de l’Adulte (Copie-Bergman, 2003) (Annexe I).
Compte-tenu des implications pronostiques et thérapeutiques, le sous-type histologique
du lymphome doit être établi avec précision. Un avis auprès d’anatomopathologistes
de référence est recommandé pour tous les types de lymphomes afin de confirmer le
diagnostic (relecture des lames et techniques complémentaires par groupes
d’experts des études en cours ou réseau LYMPHOPATH de l’INCa) (RuskonéFourmestraux, 2011). La recherche de clonalité, non obligatoire, peut être utile dans les
cas de diagnostic difficile. La recherche d’une translocation comme la translocation t
(11;18) pour les lymphomes de la zone marginale du MALT est optionnelle, si accessible
elle est réalisée par technique de FISH sur la biopsie fixée en formol (Dreyling, 2013).
En effet, il a été démontré que cette translocation au sein des cellules tumorales était
associée à la persistance du lymphome gastrique du MALT après éradication de H. pylori
(Liu, 2002) et à un plus faible taux de réponse à la chimiothérapie (Levy, 2010).
10.3. Bilan d’extension : explorations préthérapeutiques
Pour les examens de référence ce bilan est globalement le même quel que soit le type
histologique et le siège du lymphome (accord d’experts) (Ruskoné-Fourmestraux, 2011,
Zucca, 2013).
10.3.1. Clinique
• État général OMS
5 • Signes généraux
• Examen : aires ganglionnaires, foie, rate, examen ORL.
10.3.2. Biologique
Références
• Hémogramme
• Électrophorèse et immuno-fixation des protides sanguins
• LDH
• Sérologies HIV, hépatites B et C.
Options (intérêt discutable ou selon le type de lymphome) :
• Sérologie H. pylori (lymphomes gastriques et surtout si histologie négative pour la
bactérie) (Lehours, 2003)
• Biologie hépatique
• Uricémie
• Anticorps anti-transglutaminase et anti-endomysium (lymphomes T)
• Recherche dans le sang d’une sous-population lymphoïde monotypique.
10.3.3. Endoscopique
Références
• Oeso-gastro-duodénoscopie et iléo-coloscopie avec biopsies systématiques même
en l’absence de lésion macroscopique (Fischbach, 2008) ;
• Écho-endoscopie digestive pour les localisations gastriques : intérêt pronostique
lors du diagnostic et rarement pour le suivi si traitement médical (Fischbach,
2002, Levy, 1997, Palazzo, 1993, Ruskoné-Fourmestraux, 2001).
Options : intérêt discutable ou selon le type de lymphome
• Entéro-IRM voire entéroscopie si biopsies grêliques nécessaires au diagnostic
(éventualité rare) ;
• Vidéocapsule, rarement utile (Flieger, 2005) ;
6 • Écho-endoscopie (outre l’estomac) éventuellement pour les rares localisations
œsophagiennes ou rectales.
10.3.4. Autres explorations
Références
• Scanner thoraco-abdomino-pelvien
• Scanner et/ ou endoscopie du cavum et biopsies en cas de doute à l’examen ORL
ou si symptomatologie ORL ;
Options (intérêt discutable ou selon le type de lymphome) :
• Biopsie ostéomédullaire systématique pour certains types de lymphomes
(folliculaires B, à cellules B du manteau par exemple) elle est devenue optionnelle
pour d’autres (pour MALT gastrique : seulement si non régression après éradication
de H. pylori et optionnel pour lymphomes à grandes cellules B) (Cheson, 2014).
• TEP-FDG pour déterminer la chimio sensibilité sous traitement par immunochimiothérapie pour les lymphomes diffus à grandes cellules B et les lymphomes
folliculaires. Cet examen est en cours d’évaluation dans les lymphomes de la zone
marginale du MALT où il est généralement négatif. Certaines hyperfixations ont
néanmoins été retrouvées à un degré moindre, dans les lymphomes du MALT ne
répondant pas à l’éradication de Helicobacter pylori faisant suspecter une
transformation (Song, 2011, Treglia, 2015).
• Étude du LCR (avec cytocentrifugation) pour les lymphomes à fort risque d’atteinte
ou de rechute au niveau du système nerveux central (haut degré de malignité ou forte
masse tumorale ou sous-type histologique Burkitt)
• ECG et étude de la fonction myocardique : fraction d’éjection ventriculaire ou
échographie cardiaque si anthracyclines envisagées pour les lymphomes de haut
degré de malignité.
10.3.5. Stades cliniques
Donné selon la "classification" d’Ann Arbor modifiée par Musshoff, il rend
compte des résultats du bilan d’extension (Musshoff, 1977). Certains
lymphomes primitifs digestifs sont localisés (70 % des cas) : on identifie le
stade IE (atteinte pariétale digestive) ou de stade IIE1 (atteinte ganglionnaire
7 para-tumorale) ou IIE2 (atteinte ganglionnaire à distance de plus mauvais
pronostic). D’autres classifications spécifiques des localisations digestives
sont utilisées en particulier celle du groupe EGILS inspirée de la classification
TNM (Paris staging system) (Ruskoné-Fourmestraux, 2003). Elle est utile
pour les localisations gastriques explorées par échoendoscopie afin de codifier
l’atteinte pariétale (Annexe II).
Outre le stade clinique, d’autres paramètres ont été identifiés dans l’Index
pronostique international pour les lymphomes non-hodgkiniens. Celui-ci
conditionne, pour les lymphomes dits agressifs de haut degré de malignité, le
pronostic et l’attitude thérapeutique. Il tient compte de l’âge, de l’état général
OMS, du taux de LDH et du nombre d’atteintes extra ganglionnaires. Cet
index peut être adapté pour les lymphomes digestifs à grandes cellules en
sachant que la majorité des LNH gastriques à grandes cellules seront classés
comme étant de bon pronostic car ils sont le plus souvent localisés, avec un
état général OMS bon et un taux de LDH normal (Fischbach, 2000, RuskonéFourmestraux, 1993).
10.4. Traitements
10.4.1. Lymphomes B gastriques
10.4.1.1. Lymphomes de la zone marginale du MALT (à petites cellules B
dits de faible malignité)
Références : (accord d’experts, recommandations EGILS : RuskonéFourmestraux, 2011, ESMO : Dreyling , 2013)
Éradication de H. pylori : en principe réservée aux lymphomes de statut H. pylori
positif (histologie et/ou sérologie positive), mais conseillée même si le statut H.
pylori est négatif (Park, 2010 , Raderer, 2006) : la trithérapie « classique » (IPP X2 +
amoxicilline 1gX2 + clarithromycine 500mgX2 ) ne devrait plus être utilisée en
traitement empirique (sans antibiogramme) compte-tenu du taux de résistance
important à la clarithromycine qui conduit à l’échec du traitement. Les traitements
actuellement conseillés sont : la thérapie séquentielle (IPP x 2 + amoxicilline 1g x 2
pendant 5 jours, puis IPPx2 + métronidazole 500mg x 2 + clarithromycine 500 mg x2
8 pendant les 5 jours suivants) (Lamarque , 2012, Malfertheiner , 2012) voire la
quadruple thérapie contenant du bismuth (IPP x 2 +PYLERA ®) pendant 10 jours.
Ø
Contrôle 6 semaines après la fin du traitement vérifiant l’éradication de
H. pylori (test respiratoire à l’urée C13 : Helikit® ou Infai®) et l’absence de
progression endoscopique du lymphome.
Ø
Suivi endoscopique (multiples biopsies sur zones cicatricielles) tous les 4
à 6 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois la deuxième année puis une fois
par an.
La réponse tumorale est appréciée endoscopiquement et histologiquement :
cicatrisation des lésions macroscopiques et régression histologique de l’infiltration
lymphocytaire qui est appréciée au mieux selon la classification du GELA (CopieBergman, 2003) :
1-La disparition de l’infiltration tumorale (Complete response : CR) ou la
persistance de quelques agrégats de lymphocytes dans le chorion (probable
minimal residual disease : pMRD) sont considérées comme signant une rémission
clinique complète.
2- La persistance d’une infiltration du chorion par des lymphocytes, sans lésion
lympho-épithéliale (responding residual disease : rRD) est considérée comme une
réponse partielle.
L’absence de changement par rapport aux prélèvements initiaux (no change :
NC) est considérée comme une non réponse au traitement.
Les séries publiées rapportent des taux de rémission variables en fonction des
modalités du bilan et du stade clinique initial. L’écho-endoscopie initiale a une valeur
pronostique et prédictive de la réponse du lymphome à l’éradication de la bactérie
(Fischbach, 2002, Levy, 1997, Ruskoné-Fourmestraux, 2001) mais est peu utile pour
le suivi. Ainsi les chances de rémission complète sont de 80 % pour les formes de
stade IE (évaluées par écho-endoscopie) et de statut H. pylori positif (Fischbach,
2000, Ruskoné-Fourmestraux, 2001, Janssen 2009, Zullo, 2009, 2010). Une
translocation t (11;18) dans les cellules tumorales s’accompagne d’une résistance
du lymphome à l’éradication de H. pylori (Liu, 2002).
La réponse tumorale peut être lente, nécessitant un suivi jusqu’à 24 mois
(médiane de survenue de la rémission 6 mois ; extrêmes de 3 à 24 mois). La
9 rémission ne peut être affirmée qu’après au moins deux contrôles successifs
négatifs (accord d’experts ; voir recommandations du Groupe Européen, EGILS).
A 18 mois ou 2 ans voire plus, persiste parfois une maladie dite résiduelle
lymphomateuse microscopique (absence de lésions endoscopiques) définie
histologiquement par quelques îlots lymphoïdes pathologiques, dont on ne
connaît pas le devenir (Fischbach, 2007).
Dans ces cas la
poursuite de la
surveillance peut être préférée à un traitement alternatif oncologique (RuskonéFourmestraux,
2011).
Dans
tous
les
cas
la
nouvelle
classification
anatomopathologique du GELA devrait permettre à l’avenir de mieux codifier pour le
clinicien la rémission ou non du lymphome.
Le recul actuel pour les premiers patients mis en rémission est de 20 ans, les rechutes
sont rares mais précoces (2 ans), et il en est de même des transformations ou
disséminations comme le rapporte l’étude de Zullo regroupant les résultats de 32
séries publiées (1271 cas de lymphomes gastriques traités par antibiotiques) (Zullo,
2010).
Traitements en cas de non régression du lymphome après éradication de H. pylori :
La chirurgie depuis l’ère de H. pylori n’est proposée qu’en cas de perforation ou
d’hémorragie non contrôlée en endoscopie ce qui est extrêmement rare.
La radiothérapie ou chimiothérapie peuvent être proposées en cas de non régression
après l’éradication de H. pylori (grosse masse tumorale, non régression des lésions
endoscopiques, infiltrat lymphomateux persistant après 24 mois de suivi) ou dans les
formes au statut H. pylori négatif ou translocation t (11;18) positive qui a priori ne
régressent pas après antibiothérapie.
Radiothérapie (Annexe III)
Les LNH de faible malignité à petites cellules sont sensibles à de faibles doses de
radiothérapie. Pour les lymphomes gastriques localisés, la radiothérapie exclusive en
cas d’échec du traitement antibiotique donne de très bons résultats sans effets
secondaires à long terme : les premiers résultats publiés sur des séries essentiellement
rétrospectives concernent des effectifs limités (n= 6 à 20 lymphomes gastriques du
MALT) avec un taux de rémission complète de 96 à 100 % pour une médiane de
suivi entre 1,3 et 4,1 ans (Gobbi, 2009, Tomita, 2009, Tsang, 2003, Vrieling, 2008,
Wirth, 2013). Les excellents résultats et l’innocuité de la radiothérapie à faible
10 dose, 30 Gy, viennent d’être confirmés par l’étude prospective du GELD/FFCD
pour un suivi à long terme (médiane de 4,9 ans) chez 53 patients avec un taux de
réponse de 98 % et une survie globale liée au lymphome de 94 % (RuskonéFourmestraux, 2015).
La dose recommandée en radiothérapie conformationnelle est de 30 Gy en
fractionnement classique (1,8 à 2 Gy/séance et 5 séances par semaine) sur le
volume gastrique et les aires ganglionnaires périgastriques (Grade B ; Annexe
III) (Ruskoné-Fourmestraux, 2015, Nam, 2014).
Chimiothérapie et immunothérapie (voir protocoles Annexe IV) :
La chimiothérapie a été évaluée surtout pour les lymphomes du MALT extraganglionnaires disséminés, plus rarement pour les lymphomes gastriques
localisés (Levy, 2010).
L’association
rituximab
et
chlorambucil
s’est
révélée
supérieure
au
chlorambucil en monothérapie et au rituximab en monothérapie dans un essai
de phase III de 401 patients présentant un lymphome de MALT d’origine
gastrique ou non , localisé ou disséminé (Zucca, 2013) concernant le taux de
réponse (80 % vs 62 % vs 55 %, respectivement) et le taux de survie sans progression
à 5 ans (72 % vs 59 % vs 58 %). Cette différence de résultats était retrouvée dans
les sous-groupes de patients, en particulier dans le sous-groupe des lymphomes
de MALT gastriques (Grade B ; Annexe IV).
L’entretien par rituximab avec une perfusion de 375 mg/m² tous les 2 mois
durant 2 ans a démontré un bénéfice en première ligne seulement dans les
lymphomes ganglionnaires folliculaires (Salles, 2011). Pour les autres lymphomes
indolents, de type non folliculaire comme ceux de type MALT, l’entretien n’est pas
recommandé et est actuellement en cours d’évaluation dans les lymphomes de
MALT toutes localisations (Essai IELSG 38, phase II). Aussi actuellement bien
que certains proposent la chimiothérapie dans des formes localisées, elle est
plutôt envisagée pour les lymphomes du MALT disséminés (voir protocoles
annexe IV). Une polychimiothérapie contenant des anthracyclines est à garder en cas
de transformation histologique en lymphome agressif et n’est pas justifiée en
première ligne (avis d’expert).
Certaines complications à long terme des chimiothérapies dans les lymphomes
indolents ont été rapportées, notamment une augmentation significative des cancers
11 secondaires (Sacchi, 2008). Elles incitent à considérer en RCP les indications de ces
traitements en regard du caractère indolent de ces lymphomes du MALT.
Ainsi l’option surveillance seule après antibiotiques peut être envisagée (maladie
dite résiduelle lymphomateuse microscopique, absence de lésions endoscopiques,
patient âgé, terrain) (Fischbach, 2007).
Essais cliniques ou cohortes :
•
Cohorte du GELD (Groupe d’Etude des Lymphomes Digestifs) lymphomes
gastriques du MALT localisés après éradication de H. pylori : facteurs pronostiques et
surveillance clinique avec études satellites de biologie moléculaire. Coordonnateur
gastroentérologie : Dr Agnès RUSKONÉ-FOURMESTRAUX, Hôpital St Antoine,
75012 PARIS. Tel 01 49 28 31 70. E-mail [email protected]
;
coordonnateur comité de relecture anatomie pathologique : Dr Bettina FABIANI
service d’anatomie pathologique du Pr Jean-François FLEJOU, Hôpital St Antoine,
750012 PARIS. Tel 01 49 28 21 76. E-mail [email protected] ; biologie
moléculaire : Dr Pascale CERVERA ; hématologie : service du Pr M. MOHTY).
•
Cohorte des lymphomes gastriques du MALT de l’Hôpital Henri Mondor.
Gastroentérologues
:
Dr
Michaël
LEVY,
Pr
Jean-Charles
DELCHIER
(coordonnateur) ; hématologue : Pr Corinne HAIOUN ; pathologistes : Pr Christiane
COPIE-BERGMAN, Pr Philippe GAULARD ; biologie moléculaire : Pr Karen
LEROY, Pr Marie-Hélène DELFAU-LARUE.
10.4.1.2. Lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBC)
Référence (protocole Annexe IV) :
Chimiothérapie R-CHOP associant le rituximab au CHOP (doxorubicine,
cyclophosphamide, vincristine, prednisone) (Grade A) pour 6 ou 8 cycles
toutes les 3 semaines (Raderer, 2002).
Éradication de H. pylori systématique en vue de traiter l’éventuelle
prolifération à petites cellules de type MALT associée.
Il a été démontré dans les lymphomes ganglionnaires (mais jamais dans des
12 études de lymphomes gastriques seuls), que l’association du rituximab à la
chimiothérapie (protocole « R-CHOP ») entraine une survie supérieure
comparée au CHOP seul (Coiffier, 2002).
Options:
Chez le sujet jeune présentant un lymphome à masse tumorale importante et
disséminé (stade IV, LDH élevées), éventualité rare dans les LNH gastriques,
discuter avec les hématologues l’indication d’une intensification de la
chimiothérapie sous couvert d’une auto-greffe de cellules souches (Grade A
pour les LNH de ce type histologique). Pas d’indication de radiothérapie dans
les lymphomes DLBC digestifs
10.4.2. Lymphomes B intestinaux
Différentes formes fonction de leur origine cellulaire peuvent être rencontrées.
Elles ont des pronostics et donc des traitements très différents (MatysiakBudnik, 2013, Kim, 2011, Salar , 2006,)
10.4.2.1. Lymphomes diffus à grandes cellules B
Les plus fréquents, ils sont traités par chimiothérapie associée au
rituximab, comme les lymphomes à grandes cellules B d’autres
localisations. Le schéma et la durée du traitement dépendent de l’analyse
pronostique initiale (cf supra LNH estomac)
La seule indication de la chirurgie est en cas de complication inaugurale.
Elle est alors suivie d’une chimiothérapie adjuvante (4 cures de RCHOP ; annexe IV) (accord d’experts) (Raderer, 2002, RuskonéFourmestraux, 1993).
10.4.2.2. Lymphomes du manteau
Il s’agit du type histologique le plus fréquent des polyposes lymphomateuses
intestinales. Ces lymphomes sont souvent disséminés avec atteinte
multifocale de plusieurs segments du tube digestif. Des localisations
13 ganglionnaires, médullaire voire sanguine sont fréquentes. Ils sont
caractérisés par une chimiorésistance relative et une évolution péjorative
après chimiothérapie à doses conventionnelles (Ruskoné-Fourmestraux 2010,
Ruskoné-Fourmestraux, 1997, Dreyling, 2013).
Actuellement, les sujets les plus jeunes (moins de 65 ans) relèvent d’un
traitement d’induction de type R-DHAX (P ou C), suivi d’une
consolidation par intensification thérapeutique avec autogreffe de
cellules souches hématopoïétiques , et d’un traitement d’entretien par
rituximab durant 2 ans. La prise en charge se fait dans les services
d’hématologie.
Chez les sujets de plus de 65 ans et moins de 80 ans, un traitement par RCHOP avec entretien par Rituximab sur au moins 2 ans est la
recommandation actuelle (Kluin-Nelemans, 2011, Dreyling, 2013) (Grade
B).
10.4.2.3. Lymphomes extra-ganglionnaires de la zone marginale du
MALT (faible degré de malignité)
A la différence des lymphomes gastriques de la zone marginale du MALT,
ceux localisés dans l’intestin sont rares et leur prise en charge n’est pas
consensuelle.
Dans les formes localisées, l’abstention thérapeutique peut se justifier.
Dans les autres cas, le traitement de référence est
une association
rituximab et alkylant (chlorambucil). L’association R-CHOP doit être
réservée en cas de suspicion de transformation.
La radiothérapie est inenvisageable du fait de la mobilité intestinale.
10.4.2.4. Lymphomes folliculaires
Parce qu’ils sont mieux identifiés, les lymphomes folliculaires (petites cellules B)
primitifs du tube digestif ne sont pas aussi rares qu’on le pensait. Ils sont
généralement intestinaux, et de découverte fortuite. Il s’agit de formes tantôt
localisées (duodénales par exemple), tantôt plus disséminées dans le tube digestif
14 avec parfois endoscopiquement une polypose lymphomateuse (Damaj, 2003,
Kodama, 2005, Misdraji, 2011).
L’abstention
thérapeutique
initiale
est
justifiée
dans
les
formes
asymptomatiques de faible masse tumorale (critère GELF), à l’instar des formes
ganglionnaires des lymphomes folliculaires, quel que soit l’âge du patient (Brice,
1997).
Lorsqu’un traitement est nécessaire dans les formes symptomatiques et/ou forte
masse tumorale : (critère GELF), le traitement de référence repose sur
l’association d’une chimiothérapie par CVP ou CHOP associée au rituximab
avec un traitement d’entretien par rituximab de 375 mg/m2 tous les 2 mois
durant 2 ans (forme la plus utilisée de ce traitement d’entretien).
10.4.2.5. Lymphomes de Burkitt
Ces lymphomes sont observés chez les enfants et les adultes jeunes ; les présentations
digestives notamment iléo-caecales ne sont pas rares.
La chimiothérapie première en service d’hématologie spécialisé est une urgence
thérapeutique (Patte, 2007)
Les
chimiothérapies
intensives
incluant
un
traitement
intrathécal
prophylactique, et adaptées aux facteurs pronostiques initiaux entrainent un
taux
de
guérison
élevé.
Elles
comprennent
une
anthracycline,
du
cyclophosphamide, du méthotrexate à fortes doses et de la cytarabine.
Pas d’indication de chirurgie, sauf pour une intervention en urgence en cas de
complication.
10.4.2. 6. IPSID – maladie des chaînes alpha (M-Ca)
La M-Ca décrite chez les patients jeunes vivant autour du bassin
méditerranéen, a vu sa prévalence diminuer au point qu’elle a quasi disparu
dans les pays occidentaux. Il s’agit d’un lymphome extra-ganglionnaire de la
zone marginale ou lymphome de MALT atteignant le système IgA-exocrine
des muqueuses (Rambaud, 1994, Rambaud, 1989). Une étude a mis en
évidence le rôle pathogène de Campylobacter jejuni dans la prolifération
tumorale (Lecuit, 2004). Le lymphome se localise principalement au grêle et
aux ganglions mésentériques, mais peut toucher l’estomac, le recto-côlon, les
ganglions abdominaux plus distaux et périphériques, l’anneau de Waldeyer, la
15 moelle osseuse et les autres organes.
La maladie évolue d’un stade plasmocytaire de faible degré de malignité
(stade A) à un stade immunoblastique de haut degré de malignité (stade C).
Au stade B, intermédiaire entre les précédents, l'infiltrat cellulaire est fait de
plasmocytes
franchement
dystrophiques
et
d'un
petit
nombre
d'immunoblastes. Surtout, plusieurs grades de malignité peuvent être observés
au même moment d’un site à l’autre. Aussi, un bilan d’extension exhaustif
doit-il être réalisé.
Les indications thérapeutiques tiennent compte de l’âge et de l’état
général, qui peut être altéré à tous les grades histologiques, tant à cause
de la malabsorption/entéropathie exsudative que de la tumeur elle-même.
Selon les cas, une diététique appropriée, une nutrition entérale ou
parentérale est nécessaire. Des carences spécifiques (fer, folates, calcium,
magnésium, oligo-éléments, vitamines …) seront corrigées.
Les traitements sont fonction du grade de malignité (définitions propres
à la M-Ca):
- les lésions au stade A limitées au tractus gastro-intestinal et aux ganglions
satellites sont traitées par antibiothérapie orale, macrolide ou cycline, associée
pendant 1 mois au métronidazole, qui éradique une éventuelle lambliase ;
toute autre parasitose est aussi traitée.
Sur 28 patients ainsi traités, 39 % entrèrent en rémission complète (Rambaud,
1994, Rambaud, 1989). En raison du caractère imprévisible de l'évolution du
stade A vers un stade de haut degré de malignité, la chimiothérapie (cf infra)
doit être instituée assez tôt chez les malades n'ayant pas répondu aux
antibiotiques ;
- les stades B et C (transformation en grandes cellulles B) outre un traitement
antibiotique et antiparasitaire car il peut améliorer le syndrome de
malabsorption, relèvent d'une chimiothérapie incluant une anthracycline (RCHOP) si l’état nutritionnel et digestif le permet. Certains patients ont
bénéficié
d'une intensification avec autogreffe de cellules souches (avis
d’expert).
16 10.4.3. Lymphomes T intestinaux
Les lymphomes digestifs T sont rares, représentant moins de 1% des
LNH. Le caractère pronostique péjoratif du phénotype T est établi
(Gisselbrecht, 1998) et conduit à évaluer des approches thérapeutiques
alternes. Il n’existe aucune recommandation spécifique actuelle pour les
lymphomes T digestifs. A côté des localisations intestinales des
lymphomes T viro-induits (liés à HTLV1 ou à EBV comme les
lymphomes nasaux T ou NKT), ceux liés aux déficits immunitaires, ou
des lymphomes T CD4+ du chorion (Malamut, 2015), on distingue les
lymphomes T associés aux entéropathies, en particulier ceux associés à la
maladie cœliaque (Carbonnel, 1999, Cellier, 2000). Les complications
lymphomateuses de la maladie cœliaque sont rares, inférieures à 3/100
000 habitants par an, mais graves. L’équipe du Pr Cellier a mis en
évidence
la sprue réfractaire clonale, dite de type II (SR II) par
opposition au type I qui est non clonal. La SR II est considérée comme un
lymphome de faible degré de malignité, intra-épithélial, associé à la
maladie cœliaque et est caractérisée par une expansion de petits
lymphocytes intraépithéliaux de phénotype anormal (pas d’expression en
surface du complexe CD3-récepteur T, mais CD3+ en intracellulaire en
IHC et CD8- , CD103+) (Cellier, 2000 ; Cellier, 1998). Elle se complique
en lymphome T de haut degré de malignité dans 30 à 50 % des cas à 5
ans et son pronostic est sombre avec moins de 45 % des patients en vie 5
ans après le diagnostic (Malamut, 2009). Son diagnostic est difficile et
nécessite notamment des études immunohistochimiques, phénotypiques et de
biologie moléculaire (PCR Multiplex) spécialisées. Issus de l’intestin grêle
proximal, les LIE anormaux de la sprue réfractaire peuvent se propager à
l’ensemble du tube digestif (grêle distal, estomac, côlon), circuler dans le
sang et se localiser dans la moelle osseuse, et divers épithéliums comme la
peau, les poumons, les sinus du fait de leur épithéliotropisme. Plus récemment
ont été identifiées des leucémies à grain, LGL (Large granular lymphocytic
Leukemia) qui, de la périphérie, envahissent l’intestin des patients coeliaques
leur conférant ainsi une résistance au régime sans gluten. Il s’agit d’un
17 diagnostic différentiel de la SR II en raison de la persistance d’un syndrome
de malabsorption, de l’atrophie villositaire et d’un clone T intestinal chez des
patients coeliaques. La cytométrie de flux permet le diagnostic en montrant
l’expression habituelle des marqueurs CD8 et CD57 chez ces patients
(Malamut, 2012).
Le mauvais pronostic de la SR II est lié à l’absence de traitement efficace
puisque ceux habituellement utilisés (corticoïdes et immunosuppresseurs)
n’ont qu’un effet partiel et provisoire (Malamut, 2009). Le réseau « CELAC »
(Centre Expert national des Lymphomes Associés à la maladie Cœliaque)
diffuse les techniques et critères diagnostiques et de surveillance des SR II et
lymphomes invasifs. Ainsi 26 centres régionaux experts sont en réseau pour
améliorer la prise en charge des patients en organisant une relecture
anatomopathologique centralisée (Hôpital Necker Enfants Malades, Pr N.
BROUSSE, Dr J. BRUNEAU ) et des réunions de concertations
pluridisciplinaires. Sont discutées notamment en RCP, deux nouvelles
stratégies thérapeutiques pour les SR II : 1 - un traitement classique par
chimiothérapie-autogreffe faisant l’objet d’un PHRC INCa (« Sprue
Autogreffe », PHRC INCa, essai fermé) 2- une thérapie ciblée par l’utilisation
d’inhibiteurs de la voie de signalisation intra-lymphocytaire de l’IL-15
(inhibiteurs de JAK 3, en projet).
Le but consiste à guérir les patients avec SR II et à prévenir l’apparition de
lymphomes T de haut degré de malignité appelés « Enteropathy Associated T
cell Lymphoma » (EATL). Ces lymphomes T de haut degré de malignité
(EATL) sont rares (incidence évaluée entre 0,22 et 1,9/100 000 habitants)
(Askling, 2002) mais de pronostic sombre avec une survie ne dépassant pas
20 % à 5 ans. L’EATL peut être diagnostiqué au cours d’une urgence
chirurgicale et révéler la maladie cœliaque. A l’inverse, lorsque la
maladie cœliaque est connue, le lymphome doit être recherché devant une
résistance au régime sans gluten et son diagnostic peut être difficile. Il
repose sur l’entéroscopie, la tomodensitométrie thoraco-abdominale, le TEP-
18 scan voire la laparotomie ou laparoscopie exploratrice.
La prise en charge et le traitement des EATL de l’ensemble de ces
lymphoproliférations intestinales sont également discutés en RCP nationale
du CELAC (cf § 10.4.4.).
10.4.4. Études cliniques et observatoires pour les lymphomes
intestinaux B et T
La diversité des formes anatomo-cliniques et leur rareté nécessitent une
concertation entre cliniciens et anatomopathologistes.
- Observatoire du GELD pour les lymphomes B intestinaux avec traitement
spécifique de chaque sous-type histologique Dr Agnès
Ruskoné-
Fourmestraux, Hôpital St Antoine, 75012 PARIS. Tel : 01 49 28 31 72. Email : [email protected] (coordonnateur anatomo-pathologie :
Dr Bettina Fabiani, Hôpital Saint Antoine, [email protected] ).
- Essais cliniques rejoignant les protocoles hématologiques des formes
ganglionnaires pour les lymphomes à cellules du manteau (polypose
lymphomateuse), les lymphomes à grandes cellules B et les lymphomes de
MALT, et les lymphomes T. Contact Pr. C. Thieblemont, Hôpital SaintLouis, service d’hémato-oncologie, Paris. Représentant LYSA : e-mail
[email protected] :
- Observatoire des lymphomes T intestinaux du Groupe CELAC (Centre
Expert national des Lymphomes Associés à la maladie Cœliaque
(coordonnateur Pr Christophe Cellier, Pr Georgia Malamut Hôpital Européen
Georges Pompidou. [email protected];
[email protected]).
- Essai testant un anticorps anti-IL-15 dans la sprue réfractaire de type II
(CELIM-RCD-002), essai international Celimmune LLC (investigateur
principal USA : Dr Francisco Leon ; investigateurs France : Pr Christophe
Cellier/Pr Georgia Malamut ; premières inclusions prévues en janvier 2016.
19 10.5. Surveillance
10.5.1. Après immuno-chimiothérapie ou radiothérapie
Classiquement, la surveillance des lymphomes après chimiothérapie et/ou
chirurgie et/ou radiothérapie prévoit un bilan post thérapeutique puis
annuel pendant 10 ans comprenant : un examen clinique, un contrôle
biologique (LDH, bêta 2 microglobulinémie, biologie hépatique) et
éventuellement selon le type de lymphome un scanner abdominothoracique et un contrôle endoscopique du site principal initialement
atteint.
10.5.2. Attitude non codifiée à moduler en fonction du type
histologique (accord d’experts)
1. Haut degré de malignité : surveillance clinique tous les 3 mois durant
la 1ère année puis tous les 6 mois la 2ème année, puis 1 fois par an, avec
examen clinique, endoscopique et taux de LDH ; durée du suivi : 5 – 10
ans
(avis d’expert). Aucun examen d’imagerie ni par scanner ni par
FDG-PET scan n’est recommandé. La fréquence optimale des contrôles
endoscopiques est indéterminée.
2. Faible degré de malignité : risque de rechute permanent (LNH
folliculaires) d’où surveillance régulière au long cours et examens
complémentaires orientés par les signes cliniques.
Pour les lymphomes de la zone marginale du MALT après éradication
de H. pylori, il a été proposé une surveillance clinique et endoscopique,
annuelle pendant au moins 10 ans. Cependant la surveillance à partir de
5 ans peut être espacée en sachant aussi que rien n’est codifié (RuskonéFourmestraux, 2011). La surveillance de l’estomac laissé en place est
d’autant plus importante qu’il existe une dysplasie ou métaplasie sur les
biopsies, en effet des cas d’adénocarcinomes gastriques ont été signalés
au cours du suivi des lymphomes guéris (Fischbach, 2007 ; Zullo, 2010;
Copie-Bergman, 2005). L’étude épidémiologique des Hollandais de
Capelle et al a retrouvé multiplié par 6 le risque de survenue d’un
20 adénocarcinome gastrique par rapport à une population générale chez les
patients avec antécédents de lymphomes gastriques quel que soit le
traitement (Capelle, 2008).
10.6. Traitement des récidives
Pour les lymphomes de la zone marginale du MALT de l’estomac, les
récidives sont exceptionnelles
il s’agirait plutôt de formes ayant
incomplètement régressé, elles doivent faire penser à une mauvaise
éradication de H. pylori. Dans le cas contraire proposer un nouveau traitement
alternatif différent du premier.
Dans les autres localisations et sous- types histologiques, elles sont de
mauvais pronostic. Ces patients doivent être pris en charge en milieu
hématologique. Les chimiothérapies de rattrapage reposent sur des protocoles
associant platine, étoposide, aracytine à fortes doses ou ifosfamide et
étoposide. Chez les sujets jeunes répondeurs, il est licite d’envisager en milieu
hématologique une intensification avec réinjection de cellules souches
hématopoïétiques autologues (« autogreffe »).
10.7. ANNEXE I - CLASSIFICATIONS HISTOPATHOLOGIQUES
a- Différents types de lymphomes gastro-intestinaux selon la
classification OMS (2008) (Swerdlow, 2008)
Lymphomes B
• Extra-ganglionnaire de la zone marginale du tissu lymphoïde associé
aux muqueuses : MALT = Mucosa Associated Lymphoïde Tissue
dont la Maladie des chaines lourdes (alpha …)
• Diffus à grandes cellules
• Du manteau
• De Burkitt
• Folliculaire
Lymphomes T
• associé ou non à une entéropathie de type intestinal (avec ou sans
atrophie villositaire) de faible et surtout haut degré de malignité
b- Score histologique du GELA pour l’évaluation post-thérapeutique des
21 lymphomes gastriques du MALT. D’après Copie-Bergman et al. 2003
Score
Lymphoid infiltrate
LEL
Stroma
CR
Absent or scattered plasma cells and small
lymphocytes in LP
Absent
Normal or empty LP
and or fibrosis
pMRD
Aggregates of lymphoid cells or lymphoid
nodules in the LP/MM and/or SM
Absent
Empty LP and/or
fibrosis
rRD
Dense, diffuse or nodular extending around
glands in the LP
Focal or absent
Focal empty LP and/or
fibrosis
NC
Dense, diffuse or nodular
Present – May
be absent
No changes
CR:Complete histological remission. pMRD: Probable minimal residual disease
rRD:Responding residual disease. NC: No change
LP:lamia propria. MM:muscularis mucosa. SM:submucosa. LEL:lymphoepithelial lesions
10.8. Annexe II – Stades cliniques des lymphomes non-hodgkiniens.
Classification d’Ann Arbor modifiée par Musshoff pour le tube digestif (Musshoff
1977).
Stade IE
Atteinte d’un ou plusieurs sites du tube digestif sans atteinte ganglionnaire
Stade IIE
Atteinte d’un ou plusieurs sites du tube digestif et des ganglions régionaux
sans atteinte extra-abdominale.
Modification de Musshoff :
stade IIIE= atteinte des seuls ganglions contigus
stade II2E= atteinte des ganglions régionaux non contigus.
Stade IIIE
Atteinte localisée du tube digestif associée à une atteinte ganglionnaire de
part et d’autre du diaphragme.*
Stade IV
Atteinte d’un ou plusieurs organes extra-ganglionnaires et/ou extraabdominale avec ou sans atteinte ganglionnaire associée.
*stade généralement non rencontré dans les lymphomes digestifs.
22 PARIS
staging
system
pour
les
lymphomes
gastro-intestinaux :
nouvelle
classification adaptée au tube digestif notamment estomac et élaborée par le groupe
européen EGILS (European Gastro -Intestinal Lymphoma Study group) (RuskonéFourmestraux, 2003).
TX extension non précisée
TO pas de lymphome
T1m atteinte muqueuse
T1sm atteinte s/muqueuse
T2 atteinte de musculaire muqueuse et s/séreuse
T3 atteinte de la séreuse
T4 extension séreuse et au-delà vers les organes de voisinage
NX envahissement ganglionnaire non connu
NO pas d’envahissement ganglionnaire
N1 envahissement ganglionnaire régional
N2 envahissement ganglionnaire abdominal à distance
N3 envahissement ganglionnaire extra abdominal
MX bilan d’extension non connu
MO pas d’autre localisation métastatique
M1 envahissement des tissus non contigus à la lésion digestive (péritoine, plèvre) ou organes (ex :
cavum, parotide, annexes oculaires, poumon, foie, sein, autre site gastro-intestinal)
BX moelle non explorée
B0 pas d’atteinte médullaire
B1 infiltration médullaire
10.9. Annexe III – Radiothérapie technique (Ch. Hennequin)
Technique d’irradiation
•
Patient en décubitus dorsal
•
Photons de haute énergie (? 10 MV)
•
Une configuration à trois ou quatre faisceaux, au minimum est requise. La mise en place de ces
faisceaux sera aidée par la technique conformationnelle
•
Tous les faisceaux devront être utilisés à chaque séance
•
Le traitement sera réalisé chez un patient avec un estomac vide, donc à distance des repas.
Volumes cibles
• Estomac en totalité, c’est-à-dire du cardia jusqu’à l’antre incluse (le lymphome gastrique, en
particulier ceux de la zone marginale du MALT étant une maladie pluri-focale)
Aires ganglionnaires péri-gastriques.
•
Technique conformationnelle
• Malade en position de traitement
Axes de références définis
•
23 •
Scanner : réaliser des coupes tous les 1 cm, et si possible tous les 0,5 mm du tiers inférieur de
l’œsophage jusqu’à 3 à 5 cm sous la partie inférieure de l’antre
•
L’opacification de l’estomac se fera en faisant avaler au patient une très petite quantité de
liquide de contraste (20 à 30cc). Une plus grande quantité conduit à une augmentation du
volume gastrique et donc à une surestimation du volume-cible :
•
GTV (volume tumoral macroscopique): estomac à partir du cardia et en incluant l’ensemble de
l’antre
•
CTV (volume tumoral clinique : volume cible anatomoclinique) : inclusion des ganglions périgastriques, il s’agit des ganglions de la petite courbure (relai 1,3 et 5) et ceux de la grande
courbure (relai 2,4 et 6) de la classification japonaise (Jpn J Surg, 1981 ; 11 :127-139 et
Marescaux J, Evrard S. EMC techniques chirurgicales-appareil digestif, 1997, 40 :32)
•
PTV (volume tumoral prévisionnel) : on réalisera une marge de 1 cm autour du GTV
•
Organes critiques à contourner : reins, foie. Des histogrammes dose-volumes pour chacun de
ces organes seront réalisés. Habituellement, la technique la plus simple qui protège au mieux
ces organes consiste en trois faisceaux (un antérieur et deux latéraux). Des techniques plus
complexes peuvent parfois être utiles, en particulier pour diminuer le volume de parenchyme
hépatique irradié.
Doses
• Lymphomes extra-ganglionnaires de la zone marginale du MALT : 30 Gy
Fractionnement 1.8 à 2 Gy/séance ; 5 séances par semaine
Prescription d’anti-HT3 et d’inhibiteurs de la pompe à protons.
10.10. Annexe IV – Chimiothérapie + rituximab
Ø Chimiothérapies et Immunothérapie pour les lymphomes non
hodgkiniens de
faible malignité à petites cellules :
• Protocoles incluant rituximab-chlorambucil –
phase d’induction : rituximab (Mabthera®) hebdomadaire 375mg/m² x 4 injections (de S1 à S4)
associée à du chlorambucil 6mg/m2 / jour pendant 6 semaines
évaluation thérapeutique durant la semaine 7 à semaine 8
consolidation : 4 cures mensuelles comportant chacune une perfusion de rituximab à J1 avec la
prise de chlorambucil 6mg/m2 /jour pendant 2 semaines tous les mois
Surveillance NFS pour adaptation des doses. Boissons abondantes.
24 Ø
Chimiothérapie + Immunothérapie pour les lymphomes diffus à grandes cellules B
dits de haute malignité : 6 à 8 cycles répétés à intervalle de trois semaines
R-CHOP
CYCLOPHOSPHAMIDE 750mg/m2 IV J1
DOXORUBICINE 50mg/m2 IV J1 (après vérification d’une bonne fonction myocardique)
VINCRISTINE 1,4mg/m2 IV J1 sans dépasser la dose de 2mg
PREDNISONE 60mg/m2 po J1 à J5
+RITUXIMAB (Mabthera®) 375mg/m2. : débits de perfusion (selon tables) adaptés au n° de cure
et à la surface corporelle. Administré en J1 avec le CHOP ou JO.
R-Mini CHOP (sujet âgé) :
CYCLOPHOSPHAMIDE 600 mg/m2 IV J1
DOXORUBICINE 25mg/m2 IV J1 (après vérification d’une bonne fonction myocardique)
VINCRISTINE 1,4mg/m2 IV J1 sans dépasser la dose de 2mg
PREDNISONE 60mg/m2 po J1 à J5
+ RITUXIMAB (Mabthera®) 375mg/m² : débits de perfusion (selon tables) adaptés au n° de cure
et à la surface corporelle. Administré en J1 avec le CHOP ou JO
Adaptation des doses :
Traitement repris à doses pleines si PN > 1,5 x 109/l et plaquettes > 100 x 109/l, sinon report .
En prophylaxie primaire ou secondaire si neutropénie sévère (< 0,5 x 109/l) a fortiori si compliqué
d’un épisode fébrile, utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF) et/ou
réduction de la dose en fonction du contexte : âge, état nutritionnel, intention curative ou palliative.
25 Bibliographie
Askling, J., Linet, M., Gridley, G., Halstensen, T.S., Ekstrom, K. & Ekbom, A. (2002)
Cancer incidence in a population-based cohort of individuals hospitalized with celiac
disease or dermatitis herpetiformis. Gastroenterology, 123, 1428-1435.
Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al (1997). Comparison in low-tumor-burden follicular
lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a
randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. J Clin Oncol.
15:1110-7.
Capelle LG, de Vries AC, Looman CW et al. (2008). Gastric MALT lymphoma:
epidemiology and high adenocarcinoma risk in a nation-wide study. Eur J Cancer; 44:
2470-6.
Carbonnel, F., d'Almagne, H., Lavergne, A., Matuchansky, C., Brouet, J.C., Sigaux, F.,
Beaugerie, L., Nemeth, J., Coffin, B., Cosnes, J., Gendre, J.P. & Rambaud, J.C. (1999)
The clinicopathological features of extensive small intestinal CD4 T cell infiltration. Gut,
45, 662-667.
Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA
(2014). Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of
Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014 Sep
20;32(27):3059-68.
Cellier, C., Patey, N., Mauvieux, L., Jabri, B., Delabesse, E., Cervoni, J.P., Burtin, M.L.,
Guy-Grand, D., Bouhnik, Y., Modigliani, R., Barbier, J.P., Macintyre, E., Brousse, N. &
Cerf-Bensussan, N. (1998) Abnormal intestinal intraepithelial lymphocytes in refractory
sprue. Gastroenterology, 114, 471-481.
Cellier, C., Delabesse, E., Helmer, C., Patey, N., Matuchansky, C., Jabri, B., Macintyre,
E., Cerf-Bensussan, N. & Brousse, N. (2000) Refractory sprue, coeliac disease, and
enteropathy-associated T-cell lymphoma. French Coeliac Disease Study Group. Lancet,
356, 203-208.
26 Coiffier, B., Lepage, E., Briere, J., Herbrecht, R., Tilly, H., Bouabdallah, R., Morel, P.,
Van Den Neste, E., Salles, G., Gaulard, P., Reyes, F., Lederlin, P. & Gisselbrecht, C.
(2002) CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly
patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med, 346, 235-242.
Copie-Bergman, C., Gaulard, P., Lavergne-Slove, A., Brousse, N., Flejou, J.F.,
Dordonne, K., de Mascarel, A. & Wotherspoon, A.C. (2003) Proposal for a new
histological grading system for post-treatment evaluation of gastric MALT lymphoma.
Gut, 52, 1656.
Copie-Bergman, C., Locher, C., Levy, M., Chaumette, M.T., Haioun, C., Delfau-Larue,
M.H., Leroy, K., Gaulard, P. & Delchier, J.C. (2005) Metachronous gastric MALT
lymphoma and early gastric cancer: is residual lymphoma a risk factor for the
development of gastric carcinoma? Ann Oncol, 16, 1232-1236.
Damaj, G., Verkarre, V., Delmer, A., Solal-Celigny, P., Yakoub-Agha, I., Cellier, C.,
Maurschhauser, F., Bouabdallah, R., Leblond, V., Lefrere, F., Bouscary, D., Audouin, J.,
Coiffier, B., Varet, B., Molina, T., Brousse, N. & Hermine, O. (2003) Primary follicular
lymphoma of the gastrointestinal tract: a study of 25 cases and a literature review. Ann
Oncol, 14, 623-629.
Dreyling M, Thieblemont
C, Gallamini
A, Arcaini
L, Campo
E, Hermine
O, Kluin-Nelemans JC, Ladetto M, Le Gouill S, Iannitto E,Pileri S, Rodriguez
J, Schmitz N, Wotherspoon A, Zinzani P, Zucca E. (2013) ESMO Consensus
conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone
lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol.
2013 Apr;24(4):857-77.
Fischbach, W., Dragosics, B., Kolve-Goebeler, M.E., Ohmann, C., Greiner, A., Yang, Q.,
Bohm, S., Verreet, P., Horstmann, O., Busch, M., Duhmke, E., Muller-Hermelink, H.K.
& Wilms, K. (2000) Primary gastric B-cell lymphoma: results of a prospective
multicenter study. The German-Austrian Gastrointestinal Lymphoma Study Group.
Gastroenterology, 119, 1191-1202.
27 Fischbach, W., Goebeler-Kolve, M.E. & Greiner, A. (2002) Diagnostic accuracy of EUS
in the local staging of primary gastric lymphoma: results of a prospective, multicenter
study comparing EUS with histopathologic stage. Gastrointest Endosc, 56, 696-700.
Fischbach, W., Goebeler, M.E., Ruskoné-Fourmestraux, A., Wundisch, T., Neubauer, A.,
Raderer, M. & Savio, A. (2007) Most patients with minimal histological residuals of
gastric MALT lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori can be
managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international
series. Gut, 56, 1685-1687.
Fischbach, W. (2008) Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: a challenge
for endoscopy. Gastrointest Endosc, 68, 632-634.
Flieger, D., Keller, R., May, A., Ell, C. & Fischbach, W. (2005) Capsule endoscopy in
gastrointestinal lymphomas. Endoscopy, 37, 1174-1180.
Gisselbrecht, C. Gaulard, P. Lepage, E et al . (1998) Prognosis significance of T-cell
phenotype in aggressive non-Hodjkin lymphomas (GELA). Blood,92,76-82.
Gobbi, P.G., Corbella, F., Valentino, F., Bergonzi, M., Sangalli, C., Perfetti, V. &
Corazza, G.R. (2009) Complete long-term response to radiotherapy of gastric early-stage
marginal zone lymphoma resistant to both anti-Helicobacter pylori antibiotics and
chemotherapy. Ann Oncol, 20, 465-468.
Isaacson, P.G. (2005) Update on MALT lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol, 18,
57-68.
Janssen, J. (2009) The impact of EUS in primary gastric lymphoma. Best Pract Res Clin
Gastroenterol, 23, 671-678.
Kim SJ, Choi CW, Mun YC, et al (2011). Multicenter retrospective analysis of 581
patients with primary intestinal non-hodgkin lymphoma from the Consortium for
Improving Survival of Lymphoma (CISL). BMC Cancer; 11:321.
28 Koch, P., del Valle, F., Berdel, W.E., Willich, N.A., Reers, B., Hiddemann, W.,
Grothaus-Pinke, B., Reinartz, G., Brockmann, J., Temmesfeld, A., Schmitz, R., Rube, C.,
Probst, A., Jaenke, G., Bodenstein, H., Junker, A., Pott, C., Schultze, J., Heinecke, A.,
Parwaresch, R. & Tiemann, M. (2001) Primary gastrointestinal non-Hodgkin's
lymphoma: II. Combined surgical and conservative or conservative management only in
localized gastric lymphoma--results of the prospective German Multicenter Study GIT
NHL 01/92. J Clin Oncol, 19, 3874-3883.
Kluin-Nelemans, H. C.,Doorduijn, J. K.(2011) Treatment of elderly patients with mantle
cell lymphoma Semin Hematol,48,208-13
Kodama, T., Ohshima, K., Nomura, K., Taniwaki, M., Nakamura, N., Nakamura, S.,
Kohno, S., Yamamoto, J., Karube, K., Yamasita, Y., Shirakusa, T. & Kikuchi, M. (2005)
Lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract, including mantle cell lymphoma,
follicular lymphoma and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Histopathology,
47, 467-478.
Lamarque D, Burucoa C Courillon-Mallet A, de Korwin JD, Delchier JC,
Fauchere JL, Kalach N, Labigne A, Lehours F, Mègraud F, Raymond J et le
Groupe
d’_Etudes
Francais
des
Helicobacter
(2012).
Révision
des
recommandations françaises sur la prise en charge de l’infection par
Helicobacter pylori Hépato-Gastro;19, 475-502 Lecuit, M., Abachin, E., Martin, A., Poyart, C., Pochart, P., Suarez, F., Bengoufa, D.,
Feuillard, J., Lavergne, A., Gordon, J.I., Berche, P., Guillevin, L. & Lortholary, O.
(2004) Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter
jejuni. N Engl J Med, 350, 239-248.
Lehours, P., Ruskoné-Fourmestraux, A., Lavergne, A., Cantet, F. & Megraud, F. (2003)
Which test to use to detect Helicobacter pylori infection in patients with low-grade
gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma? Am J Gastroenterol, 98, 291-295.
Levy, M., Hammel, P., Lamarque, D., Marty, O., Chaumette, M.T., Haioun, C.,
Blazquez, M. & Delchier, J.C. (1997) Endoscopic ultrasonography for the initial staging
29 and follow-up in patients with low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated
lymphoid tissue treated medically. Gastrointest Endosc, 46, 328-333.
Levy, M., Copie-Bergman, C., Molinier-Frenkel, V., Riou, A., Haioun, C., Gaulard, P.,
Delfau-Larue, M.H., Sobhani, I., Leroy, K. & Delchier, J.C. (2010) Treatment of
t(11;18)-positive gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with rituximab
and chlorambucil: clinical, histological, and molecular follow-up. Leuk Lymphoma, 51,
284-290.
Liu, H., Ye, H., Ruskoné-Fourmestraux, A., De Jong, D., Pileri, S., Thiede, C., Lavergne,
A., Boot, H., Caletti, G., Wundisch, T., Molina, T., Taal, B.G., Elena, S., Thomas, T.,
Zinzani, P.L., Neubauer, A., Stolte, M., Hamoudi, R.A., Dogan, A., Isaacson, P.G. & Du,
M.Q. (2002) T(11;18) is a marker for all stage gastric MALT lymphomas that will not
respond to H. pylori eradication. Gastroenterology, 122, 1286-1294.
Malamut, G., Afchain, P., Verkarre, V., Lecomte, T., Amiot, A., Damotte, D., Bouhnik,
Y., Colombel, J.F., Delchier, J.C., Allez, M., Cosnes, J., Lavergne-Slove, A., Meresse,
B., Trinquart, L., Macintyre, E., Radford-Weiss, I., Hermine, O., Brousse, N., CerfBensussan, N. & Cellier, C. (2009) Presentation and long-term follow-up of refractory
celiac disease: comparison of type I with type II. Gastroenterology, 136, 81-90.
Malamut G, Meresse B, Verkarre V, Kaltenbach S, Montcuquet N, Duong Van
Huyen JP, Callens C, Lenglet J, Rahmi G, Samaha E, Ranque B, Macintyre E,
Radford-Weiss I, Hermine O, Cerf-Bensussan N, Cellier C (2012). Large
granular lymphocytic leukemia: a treatable form of refractory celiac
disease.Gastroenterology, 143(6):1470-1472.e2.
Malamut G, Meresse B, Kaltenbach S, Derrieux C, Verkarre V, Macintyre E,
Ruskoné-Fourmestraux A, Fabiani B, Radford-Weiss I, Brousse N, Hermine O,
Cerf-Bensussan N, Cellier C). (2015). Small intestinal CD4+ T-cell lymphoma is
a heterogenous entity with common pathology features.Clin gastroenterol
Hepatol,12: 599-608.
30 Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F,
Gensini GF, Gisbert JP, Graham DY, Rokkas T, El-Omar EM, Kuipers EJ;
European Helicobacter Study Group (2012). Management of Helicobacter pylori
infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 61, 646-64
Matysiak-Budnik T, Jamet P, Fabiani B, Nion-Larmurier I, Marjanovic Z, RuskonéFourmestraux A. (2013). Primary intestinal B-cell lymphoma: a prospective multicentre
clinical study of 91 cases. Dig Liver Dis, 45, 947-52.
Misdraji J, Harris NL, Hasserjian RP, Lauwers GY, Ferry JA (2011). Primary
follicular lymphoma of the gastrointestinal tract. Am J Surg Pathol; 35:1255-63.
Musshoff, K. (1977) [Clinical staging classification of non-Hodgkin's lymphomas
(author's transl)]. Strahlentherapie, 153, 218-221.
Nam TK, Ahn JS, Choi YD et al. (2014) The role of radiotherapy in the
treatment of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Cancer Res
Treat , 46, 33-40.
Palazzo, L., Roseau, G., Ruskoné-Fourmestraux, A., Rougier, P., Chaussade, S.,
Rambaud, J.C., Couturier, D. & Paolaggi, J.A. (1993) Endoscopic ultrasonography in the
local staging of primary gastric lymphoma. Endoscopy, 25, 502-508.
Park, W., Chang, S.K., Yang, W.I., Ko, Y.H., Huh, S.J., Ahn, Y.C. & Suh, C.O. (2004)
Rationale for radiotherapy as a treatment modality in gastric mucosa-associated
lymphoid tissue lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58, 1480-1486.
Park, H.S., Kim, Y.J., Yang, W.I., Suh, C.O. & Lee, Y.C. (2010) Treatment outcome of
localized Helicobacter pylori-negative low-grade gastric MALT lymphoma. World J
Gastroenterol, 16, 2158-2162.
Patte, C., Ribrag, V. & Brugieres, L. (2007) [Non Hodgkin's lymphoma in adolescents].
Bull Cancer, 94, 339-348.
31 Raderer, M., Chott, A., Drach, J., Montalban, C., Dragosics, B., Jager, U., Puspok, A.,
Osterreicher, C. & Zielinski, C.C. (2002) Chemotherapy for management of localised
high-grade gastric B-cell lymphoma: how much is necessary? Ann Oncol, 13, 1094-1098.
Raderer, M., Streubel, B., Wohrer, S., Hafner, M. & Chott, A. (2006) Successful
antibiotic treatment of Helicobacter pylori negative gastric mucosa associated lymphoid
tissue lymphomas. Gut, 55, 616-618.
Rambaud, J.C. & Halphen, M. (1989) Immunoproliferative small intestinal disease
(IPSID): relationships with alpha-chain disease. Gastroenterol Intern, 2, 33-41.
Rambaud, J.C., Brouet, J.C. & Seligmann, M. (1994) Alpha chain disease and related
lymphoproliferative disorders. In: Handbook of mucosal Immunol (ed. by Ogra), pp. 425433. Academic Press, New York.
Ruskoné-Fourmestraux, A., Aegerter, P., Delmer, A., Brousse, N., Galian, A. &
Rambaud, J.C. (1993) Primary digestive tract lymphoma: a prospective multicentric
study of 91 patients. Groupe d'Etude des Lymphomes Digestifs. Gastroenterology, 105,
1662-1671.
Ruskoné-Fourmestraux, A., Delmer, A., Lavergne, A., Molina, T., Brousse, N., Audouin,
J. & Rambaud, J.C. (1997) Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal
tract: prospective clinicopathologic study of 31 cases. Groupe D'etude des Lymphomes
Digestifs. Gastroenterology, 112, 7-16.
Ruskoné-Fourmestraux, A., Lavergne, A., Aegerter, P.H., Megraud, F., Palazzo, L., de
Mascarel, A., Molina, T. & Rambaud, J.L. (2001) Predictive factors for regression of
gastric MALT lymphoma after anti- Helicobacter pylori treatment. Gut, 48, 297-303.
Ruskoné-Fourmestraux, A., Dragosics, B., Morgner, A., Wotherspoon, A. & Dd Jong, D.
(2003) Paris staging system for primary gastrointestinal lymphomas. Gut, 52, 912-913.
Ruskoné-Fourmestraux, A. & Audouin, J. (2010) Primary gastrointestinal tract mantle
cell lymphoma as multiple lymphomatous polyposis. Best Pract Res Clin Gastroenterol,
24, 35-42.
32 Ruskoné-Fourmestraux, A., Fischbach, W., Aleman, B.M., Boot, H., Du, M.Q.,
Megraud, F., Montalban, C., Raderer, M., Savio, A. & Wotherspoon, A. (2011) EGILS
consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Gut, 60,
747-758.
Ruskoné-Fourmestraux, A, Matysiak-Budnik, T., Fabiani, B, Cervera P Brixi H,
Le Malicot K, Isabelle Nion-Larmurier I, Fléjou JF ,Hennequin Ch , Quéro L
the Groupe d’Étude des Lymphomes Digestifs (GELD) & Fédération
Francophone de Cancérologie Digestive (2015) . Exclusive moderate-dose
radiotherapy in gastric marginal zone B-cell MALT lymphoma: Results of a
prospective study with a long term follow-up. Radiotherapy and Oncology,
117,178-182.
Sacchi, S., Marcheselli, L., Bari, A., Marcheselli, R., Pozzi, S., Luminari, S., Lombardo,
M., Buda, G., Lazzaro, A., Gobbi, P.G., Stelitano, C., Morabito, F., Quarta, G. &
Brugiatelli, M. (2008) Secondary malignancies after treatment for indolent nonHodgkin's lymphoma: a 16-year follow-up study. Haematologica, 93, 398-404.
Sackmann, M., Morgner, A., Rudolph, B., Neubauer, A., Thiede, C., Schulz, H.,
Kraemer, W., Boersch, G., Rohde, P., Seifert, E., Stolte, M. & Bayerdoerffer, E. (1997)
Regression of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori is
predicted
by
endosonographic
staging.
MALT
Lymphoma
Study
Group.
Gastroenterology, 113, 1087-1090.
Salar A, Juanpere N, Bellosillo B, et al (2006). Gastrointestinal involvement in mantle
cell lymphoma: a prospective clinic, endoscopic, and pathologic study. Am J Surg
Pathol; 30:1274-80.
Salles, G., Seymour, J.F., Offner, F., Lopez-Guillermo, A., Belada, D., Xerri, L., Feugier,
P., Bouabdallah, R., Catalano, J.V., Brice, P., Caballero, D., Haioun, C., Pedersen, L.M.,
Delmer, A., Simpson, D., Leppa, S., Soubeyran, P., Hagenbeek, A., Casasnovas, O.,
Intragumtornchai, T., Ferme, C., da Silva, M.G., Sebban, C., Lister, A., Estell, J.A.,
Milone, G., Sonet, A., Mendila, M., Coiffier, B. & Tilly, H. (2011). Rituximab
maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma
33 responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled
trial. Lancet, 377, 42-51.
Song, K.H., Yun, M., Kim, J.H., Yang, W.I., Kang, D.R., Chung, J.B. & Lee, Y.C.
(2011) Role of F-FDG PET Scans in Patients with Helicobacter pylori-Infected Gastric
Low-Grade MALT Lymphoma. Gut Liver, 5, 308-314.
Swerdlow, S.H., Campo, E., Seto, M. & Muller-Hermelink, H.K. (2008) WHO
classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. (ed. by S.H.
Swerdlow), pp. 229-232. IARC, Lyon.
Tomita, N., Kodaira, T., Tachibana, H., Nakamura, T., Mizoguchi, N. & Takada, A.
(2009) Favorable outcomes of radiotherapy for early-stage mucosa-associated lymphoid
tissue lymphoma. Radiother Oncol, 90, 231-235.
Treglia G, Zucca E, Sadeghi R, Cavalli F, Giovanella L, Ceriani L (2015).
Detection
rate
of
fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron
emission
tomography in patients with marginal zone lymphoma of MALT type: a metaanalysis. Hematol Oncol,33,113-124.
Tsang, R.W., Gospodarowicz, M.K., Pintilie, M., Wells, W., Hodgson, D.C., Sun, A.,
Crump, M. & Patterson, B.J. (2003) Localized mucosa-associated lymphoid tissue
lymphoma treated with radiation therapy has excellent clinical outcome. J Clin Oncol,
21, 4157-4164.
Vrieling, C., de Jong, D., Boot, H., de Boer, J.P., Wegman, F. & Aleman, B.M. (2008)
Long-term results of stomach-conserving therapy in gastric MALT lymphoma. Radiother
Oncol, 87, 405-411.
Wirth A, Gospodarowicz M, Aleman BM et al (2013). Long-term outcome for
gastric marginal zone lymphoma treated with radiotherapy: a retrospective,
multi-centre, International Extranodal Lymphoma Study Group study. Ann
Oncol; 24: 1344-51.
34 Zucca E1, Copie-Bergman C, Ricardi U, Thieblemont C, Raderer M, Ladetto M.
(2013); ESMO Guidelines Working Group.Gastric marginal zone lymphoma
of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol,24,144-8.
Zullo, A., Hassan, C., Andriani, A., Cristofari, F., De Francesco, V., Ierardi, E., Tomao,
S., Morini, S. & Vaira, D. (2009) Eradication therapy for Helicobacter pylori in patients
with gastric MALT lymphoma: a pooled data analysis. Am J Gastroenterol, 104, 19321937.
Zullo, A., Hassan, C., Cristofari, F., Andriani, A., De Francesco, V., Ierardi, E., Tomao,
S., Stolte, M., Morini, S. & Vaira, D. (2010) Effects of Helicobacter pylori eradication on
early stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Gastroenterol
Hepatol, 8, 105-110.
35