Pot-pourri sur les pompes utilisés en asthme et MPOC

Pot-pourri sur les pompes
utilisés en asthme et
MPOC
Steeve Goulet interniste-pneumologue
Printemps 2015
OBJECTIFS
 Se démêler dans les différentes classes de pompes
!!!
 Reconnaître les équivalences des stéroides
topiques utilisés
 Principaux avantages et inconvénients de chaque
médicament en tant que classe et individuellement
 Revision des nombreuses nouvelles pompes sur le
marché en MPOC
 Nouveautés à venir d’ici 2 ans
DIFFÉRENTES CLASSES
 Bronchodilatateurs à courte action (BACA)
 Bronchodilatatuers à longue action (BALA)
 Corticostéroïdes topiques inhalés (CSI)
 Anti-cholinergiques à courte et longue action
 Combinaison de CSI-BALA
 Ultra-bronchodilatateur (UBALA)
 Futures classes à venir !!
HISTORIQUE
 1903 : Kaplan découvre que l’adrénaline iv est efficace pour
dilater les bronches
 1940 : Isoprénaline est le premier sympaticomimétique à
être administré en nébullisation
 1967 : Découverte des sous-types de récepteurs ß1 ß2
 1969 : Salbutamol (VENTOLIN) est lancé
 1980 : Début des stéroïdes topiques avec diproprionate de
beclométhasone (Beclovent et Vancéril)
 1996 : ß2 longue action (Foradil , Sérévent)
 1999 : ADVAIR DISKUS
 2001 : SPIRIVA
 2014 : ULABA - ACLA
BRONCHODILATATEURS À COURTE
ACTION (BACA)
A) VENTOLIN
- Début d’action en ≤ 1 minute
- Durée : 4-6 h
- Effets secondaires
- Inhalateur ou diskus (100 vs 200 mcg)
B) AIROMIR
- Jet plus doux et moins froid ( bronchospasme paradoxal )
- Non copié !!!
C) BRICANYL
- Ne peut être utilisé chez les enfants < 6 ans
- = 2 PUFFS DE VENTOLIN !!!!
- Pas besoin d’aérochambre
- 500 mcg de terbutaline = 200 mcg de salbutamol
BRONCHODILATATEUR À LONGUE
ACTION (BALA)
A) Sérévent (salmétérol)
- Début d’action en 20-30 minutes
- Dose maximale = 100 mcg/jour
- N’existe que sous la forme diskus (50 mcg/puff ) depuis que
les CFC ont été retirés
B) Oxeze (formotérol)
- Début d’action rapide ≤ 5 minutes
- 2 dosages soit 12 mcg ou 6 mcg (prn)
- 12 mcg = 50 mcg de sérévent
- On peut  les doses ad 72-90 mcg/jour
- Le foradil existe toujours !!!
CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES
INHALÉS (CSI)





Propionate de fluticasone (Flovent)
Budésonide (Pulmicort)
Diproprionate de béclométhasone (QVAR)
Ciclésonide (Alvesco)
Mométasone (Asmanex)
CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES INHALÉS
(CSI)
A) Flovent (proprionate de fluticasone)
 - Doseur : 50 , 125 et 250 mcg ( max : 1000 mcg/jour)
 - Diskus : idem + 500 mcg et 100 mcg au lieu de 125
 - Effets secondaires de classe : muguet, raucité
vocale, cataractes ??, bruising cutané ,ostéoporose ?
 - Diabète et insuffisance surrénalienne ???
 - C’est l’ancien “beclovent , becloforte et vancéril”
CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES INHALÉS
(CSI)
B) Pulmicort ( budésonide)






Turbuhaler : 100,200 et 400 mcg (max. 1600 mcg)
≥ 6 ans , ** conjuguaison lipidique
Le plus étudié chez la femme enceinte
Pas besoin d’aérochambre
On sent rien !!
Pas de compteur de doses
CORTICOSTÉROÏDES INHALÉS (CSI)
C) QVAR ( béclométhasone )
 - Principe des petites particules pour traiter les petites
voies aériennes et premier doseur sans CFC
(muguet )
 - Dosage 50 et 100 mcg (max. 800mcg/jour)
 - Peut être le plus puissant stéroïdes topiques
 - Jet plus doux et moins froid (utilité aérochambre)
 - Combiné avec oxeze chez asthme réfractaire ou en
ajout aux combos  utilisation stéroïdes
CORTICOSTÉROÏDES INHALÉS (CSI)
D) ALVESCO (ciclésonide)
 - Libéré sous une forme inactive activé par des
estérases au niveau de l’arbre bronchique
 - Pas de muguet (<0,5% à double dose max)
 - Tx unidose ad dose modérée …400 mcg
 - 100 et 200 mcg (max 800mcg)
 - Très utilisé en pédiatrie
 - “Mon stéroïde favori dans l’asthme léger-modéré”
CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES INHALÉS
(CSI)
E) ASMANEX
-
Furoate de mométhasone (nasonex)
Dosage 200 et 400 mcg (max. 800 mcg)
Tx unidose ad 400 mcg
Twisthaler (ressemble au pulmicort)
existe aux USA depuis longtemps mais n’avait pas été
commercialisé
- Zenhale
CORTICOSTÉROIDES INHALÉS (CSI)
F ) ARNUITY ELLIPTA
- Disponible depuis l’automne 2014 aux USA chez 12 ans
et + dans le traitement de l’asthme
- Dosage 1oo et 200 mcg disponible
- Équivaut environ à 4/1 en rapport avec fluticasone
- Combo avec ULABA à venir ( vilantérol )
AFFINITÉ RELATIVE DES CORTICOSTÉROÏDES POUR
LES RÉCEPTEURS AUX GLUCOCORTICOÏDES
2 500
2 244
ARR vs DEX
2 000
1 775
1 345
1 500
1 212
855
1 000
500
100
0
MF
FP
BMP
CIC
BUD
DEX
ARR = affinité relative pour les récepteurs; FF = furoate de fluticasone; FM = furoate de mométasone; PF = propionate de
fluticasone; MPB = monopropionate de béclométhasone; CIC = ciclésonide; BUD = budésonide; DEX = dexaméthasone.
Valotis and Högger. EAACI, 2006. Abstract 780.
Valotis et al. J Pharm Sci. 93, 2004, p. 1337.
Biodisponibilité des corticostéroïdes inhalés
Corticostéroïdes
Furoate de mométasone et alvesco
Biodisponibilité
5% à 7%
Propionate de fluticasone
• Accuhaler®
17%
DiskhalerTM
12%
•
• AD
(CFC)
27%
• AD
(HFA)
29%
Budésonide
•
Turbuhaler®
• AD
(CFC)
Dipropionate de béclométhasone
Thorsson L. et al. Eur Respir J. 1994.
Johnson M. Respiratory Drug Delivery VI. 1998.
Kelly WH. J Allergy Clin Immunol. 1998.
39%
26%
15% à 25%
16
Grosseur des particules des CSI
Particles > 5 mm can deposit in mouth and trachea: no clinical effect
Particles 2 to 5 mm deposit in bronchi and bronchioles: clinical effect
Particles < 2 mm deposit in bronchi, bronchioles, and peripheral
airways: clinical effect
•
•
•
7
Diameter, mm
6
5
4
3
2
1
0
FP-DPI
CFC-BDP
BUD-DPI
1http://www.medscape.com/viewarticle/467714_1. Accessed
2Rohatagi
et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:A598.
CFC/HFAFP
3/8/2004.
CIC-HFA
HFA-BDP
Dépôt des corticostéroïdes inhalés dans
les poumons
Dose atteignant les
poumons
Alvesco + Asmanex
Flovent IPS
123*%
Flovent AD
123* - 203*%
Pulmicort AD
157* - 187* %
225,6,10 – 423*%
Pulmicort DPI
144%
Asmanex AD HFA
538 - 609%
QVAR AD HFA
AD = aérosol-doseur; IPS = inhalateur de poudre sèche
Caractéristiques du dépôt de CIC marqué au 99mTc (à la sortie du dispositif d’actionnement)
1Bethke T et al. Eur Respir J. 2002;38:109s; 2Newman et al. Eur Respir J. 2004; 24:583s; 3 Thorsson L, et al. Br J Clin
Pharmacol. 2001;52:529-538; 4Pickering H, et al. Clin Ther. 2000;22:1483-1493; 5Hirst PH, et al. Respir Med. 2001;95:720727; 6Borgström L, et al. Eur Respir J. 1994;7:69-73; 7Thorsson L, et al. Eur Respir J. 1994;7:1839-1844; 8Leach CL, et al.
Chest. 2002;122:510-516; 9Leach CL et al. Eur Respir J. 1998;7:1839-1844; 10Newman et al. J Aerosol Med. 2001;14:217225; *D’après une étude pharmacocinétique plutôt que scintigraphique
17
18
Équivalences posologiques
des corticostéroïdes inhalés
Dénomination
commune
Nom
commercial
Doses quotidiennes équivalentes
(mcg)
Faible
Modérée
Élevée
Pulmicortmd
400
400 - 800
> 800
Qvarmd
250
250- 500
> 500
Fluticasone
Floventmd
250
250 -500
> 500
Ciclésonide
Alvesco™
200
200 – 400
> 400
Budésonide
Béclométhasone
HFA
ANTI-CHOLINERGIQUE
 A) BROMURE D’IPRATROPIUM
 B) TIOTROPIUM (SPIRIVA)
 C) TIOTROPIUM (SPIRIVA RESPIMAT)
 D) GLYCOPYRRONIUM (SEEBRI)
 E) ACLIDINIUM (TUDORZA)
A) ATROVENT
- Le seul anti-cholinergique à courte action
 - Agit en 30 minutes et durée de 6-8h
 - Dosage maximal = 6B QID !!!
 - Effets secondaires de classe = sècheresse buccale
 - Meilleur bronchodilatateur en phase chronique
qu’en phase aigue comparé au Ventolin chez
MPOC

B) SPIRIVA
- Révolution : 1er ACLA id 18 mcg
- Nettement plus efficace que l’atrovent 2B QID
- Tx de 1ère ligne chez pts MPOC léger-modéré
avec dyspnée persistente et …tous les MPOC
- Tx de 3ème ligne reconnu dans l’asthme et
surtout utile si obtruction fixe ou mixte
-attention si IRC sévère (il en va de même pour
seebri mais pas pour tudorza)
C) SPIRIVA RESPIMAT
- Actuellement disponible en Europe
TIOTROPIUM RESPIMAT
 Disponible en Europe dans certains pays (UK…)
 2.5 mcg 2 bouffées id est la dose reconnue efficace
 Est disponible au Québec depuis janvier 2015
 Nouveau dispositif de type Mist inhaler : très facile
d’utilisation avec petites particules avec  de la déposition
au niveau de l’oropharynx
 Largement étudié notamment avec étude TIOSPIR
TIOTROPIUM RESPIMAT
 Étude récente dans NEJM ( sept 2013 ) sur son innocuité au
niveau cardio-vasculaire
 Comparaison entre 2.5 mcg vs 5 mcg vs handihaler 18 mcg
 17 183 pts suivis sur une moyenne de 2.3 ans
 Pas de changement au niveau de la mortalité ni des
événements cardiaques contrairement aux études initiales
respimat
 Pas de changement au niveau des exacerbations
 Tendance à un meilleur VEMS avec la dose de 5 mcg
D) SEEBRI
 - Disponible depuis avril 2013
 - ACLA 24h dosage 50 mcg
 - A été comparé au Spiriva
 - Principal avantage au niveau de la rapidité d’action
 - Technique quasi-similaire
 - Peut-être un peu plus puissant mais moins de recul
VEMS1 de 5 minutes à 4 heures après l’administration de la
dose au jour 1
NVA a procuré une bronchodilatation significativement plus précoce après la première
dose et était significativement plus efficace que le tiotropium à 18 µg administré sans insu
1 f.p.j.

1,6
1,8
Placebo
Tiotropium
ASC5 min–4 h du VEMS1
1,7
1,6
VEMS1 (L)
***
NVA237
1,5
1,4
†††
***
1,5
1,4
1,3
1,2
0
1
2
3
Délai après la dose (h)
4
p<0,01 NVA237 par rapport au tiotropium à tous les
points 5min à 4h.
1,3
Placebo
Tiotropium
NVA237
***p < 0,001 par rapport au placebo, †††p < 0,001
par rapport au tiotropium; les données sont des
moyennes des moindres carrés ± É.-T. ASC = aire
sous la courbe
Kerwin et al. ERJ 2012; Novartis, data
VEMS1 minimal (jour 2, semaine 12, 26 et
52)
NVA a considérablement amélioré le VEMS en période de creux
comparativement au placebo, ce qui était comparable au tiotropium à
18 µg administré sans insu 1 f.p.j.
Amelioration en VEMS1 minimal
par rapport au placebo (mL)

NVA237 à 50µg 1 f.p.j. Tiotropium à 18µg 1 f.p.j.
***†
******
Day 2
***
***
Week 12
(objectif principal)
***p <0,001 par rapport au placebo; †p = 0,007 par rapport au
tiotropium. Données: moyennes des moindres carrés ± IC à 95%.
***
***
***
Week 26
Week 52
Kerwin et al. ERJ
E) ACLIDINIUM
- Semble plus puissant sur 24h que le tiotropium
L’inhalateur Genuair® :
l’inhalation est un processus simple en
deux étapes
Activation de l’inhalateur
Inhalez fortement
et profondément
Vert –
Allez-y
Inhalateur prêt à l’emploi
Rouge –
Terminé
Inhalation complète et réussie
 Rétroaction lors d’une inhalation réussie
 Un clic se fait entendre après une inhalation suffisante
 Une fenêtre de contrôle passe au rouge lorsque l’inhalation est
terminée
Monographie de Tudorza® Genuair®, 2013
E) ACLIDINIUM
- Payé par la RAMQ depuis janvier 2014
- Dosage 400 µg BID !!!
- Amélioration du VEMS vs Tiotropium sur le
dernier 12 h
- Diminution de la sècheresse buccale
- Dispositif le plus facile à utiliser mais le plus
mauvais au goût !! ( 90% vs 10% ) et nécessite
un plus haut débit inspiratoire
- Combinaison avec formotérol
INCRUSE ELLIPTA

Nouvel ACLA disponible USA et accepté au Canada mais
non commercialisé

Contenu dans le breo ellipta et anoro ellipta

Umeclidinium 62,5 mcg

Semble plus puissant que le vilantérol (ULABA) contenu
dans anoro ellipta
COMBINAISON BALA-CSI
O - PROPRIONATE DE FLUTICASONE –
SALMÉTÉROL (ADVAIR)
O - BUDÉSONIDE – FORMOTÉROL
(SYMBICORT)
O - MOMÉTASONE – FORMOTÉROL (ZENHALE)
O * FUROATE DE FLUTICASONE – VILANTÉROL
( BRÉO-ELLIPTA)
ADVAIR
O - Produit révolutionnaire 2001
O - Nouveau dispositif diskus avec dose fixe de
salmétérol et dose variable de fluticasone
O - 100 , 250 et 500 mcg max. 1000
O - En théorie, on ne pouvait  les doses de la
même pompe car dose maximale de ß2LA
O -dosage de 25 mcg de salmétérol dans
l’aérosol-doseur soit 125 et 250 mcg …
SYMBICORT








- Dosage de 100/6 et 200/6 max 1600 mcg id
- Amélioration des défauts du Pulmicort
- Beaucoup plus flexible dans plan d’action
- Agit + rapidement que l’advair
- Utilisation uniquotidienne si ≤ 400 mcg
- Utilisation prn selon “SMART therapy”
- Moins utile chez MPOC sévères
- Étude PATHOS ???
ZENHALE
O Nouveau joueur depuis 3 ans
O Association de mométasone-formotérol
O Dosage de 50/5 ,100/5 ,200/5 mcg avec
O
O
O
O
un maximum de 800 mcg
Aérosol-doseur
Le 100/5 mcg = 200/6 mcg de Symbicort
“SMART therapy”???
Utilisation uniquotidienne si ≤ 400 mcg
CSI-BALA
 ADVAIR 125/25 = SYMBICORT 200/6 =
ZENHALE 100/5
BREO ELLIPTA
- Disponible depuis novembre 2013
- Premier combo CSI / ULABA sur le marché pour MPOC
- Comprend du fuorate de fluticasone / vilantérol (100
µg/25 µg)
- A été comparé à chacune de ses composantes mais
pas à l’ADVAIR sauf dans l’asthme…. (chest oct 2013)
- Inhalateur de poudre sèche
- Mise en garde dans la monographie du produit
concernant la hausse significative de pneumonies
comparé au placebo ou au vilantérol seul
Variation moyenne du VEMS le jour 1 du
traitement par indacatérol
5 minutes
après l’administration de la dose
Les données sont des moyennes non ajustées.
D’après la monographie du produit et les données internes (B2355)
40
Bronchodilatation maintenue pendant
24 heures : Indacatérol contre placebo
Amélioration du VEMS comparativement
au placebo à chaque point dans le
temps, mesurée par une spirométrie sur
24 heures
Début d’action rapide
dans les 5 minutes
suivant la prise
D’après la monographie du produit et les données internes (B2355)
Études évaluant l’indacatérol à 75 µg :
VEMS minimal à la semaine 12
Indacaterol 75 µg o.d.
*
1.55
1.49
VEMS (L)
1.50
1.45
1.40
*
140 mL
1.38
1.35
1.35
1.30
1.25
1.20
Placebo
120 mL
1.26
n = 149 n = 148
Study 1
n = 145 n = 150
Study 2
INDACATÉROL ( EUROPE )
 Étude de 1683 pts MPOC mod.à sév.
comparative avec placebo, tiotropium et 2
doses  d`indacatérol soit 150 et 300 mcg
 Amélioration très significative sur 6 mois de 180
cc du VEMS vs placebo vs 40 cc vs tiotropium…
 Idem pour d`autres paramètres tels le retard de
la 1ère exacerbation, les symptômes et les
besoins en BACA (AJRCCM 2010)
 Actuellement mon 1er choix groupe chez MPOC
léger-modéré avec symptômes persistents
OLODATÉROL (STRIVERDI)




- Disponible dans plusieurs pays européens
- Comparaison supérieure au formotérol
- Agit en moins de 5 minutes
- Dispositif de type mist inhaler très facile
d’utilisation
 - Combinaison avec tiotropium en phase 3
d’ici 2015 (étude Tovito et Anhelto =
SPIOLTO
 - Combivent respimat disponible !!!
ULTIBRO (110/50 mcg)
 Approuvé par santé Canada janvier 2014
 Basé sur un programme clinique nommé
IGNITE regroupant 11 études
 > 10 000 patients dans 52 pays
 Comparaison de pleins de paramètres avec
des compétiteurs tels Spiriva et Advair 500
 AVRIL 2014
300-400 ml vs placebo
ANORO ELLIPTA
 Disponible depuis avril 2014
 Non payé par RAMQ
 Comprend association de vilantérol 25 mcg (ultra
ß2) et umeclidinium 62,5mcg (ACLA)
 Études comparant chacune des
composantes ainsi que placebo et
tiotropium
 Amélioration moyenne du VEMS minimal
de 176 cc p/r au placebo
NOUVEAUX ULABA ou ACLA EN
DÉVELOPPEMENT
- INDACATEROL
- CARMOTEROL
- VILANTEROL
- OLODATEROL
- UMÉCLIDINIUM
- ACLIDINIUM BID
- GLYCOPYRRONIUM
- INDAC.- GLYCOPYRONIUM
- ACLID.- FORMOTEROL
- CARM.-TIOTROPIUM
- OLODATEROL-TIOTROP.
- VILANTEROL-UMÉCL.
ONBREZ
Phase 3 (chiesi)
Composante de Breo Ellipta
STRIVERDI ( EUROPE)
Disponible USA ( Incruse Ellipta )
TUDORZA
SEEBRI
ULTIBRO ( avril 2014 )
DUALKIR
Phase 3 (chiesi)
SPIOLTO ( EUROPE )
ANORO-ELLIPTA (2014)
COMBINAISON CSI-LABA A VENIR
- FUORATE FLUTICASONE/
VILANTEROL ID
BREO ELLIPTA
- BECLOMETHASONE /
FORMOTÉROL(FOSTER) BID)
Disponible en Europe
-CICLÉSONIDE / FORMOTÉROL
BID
Phase 3 (altana-sanofi)
-MOMÉTASONE /
FORMOTÉROL ID ou BID
ZENHALE (merck)
-MOMÉTASONE /
INDACATÉROL ( QMF-149 ) ID
Phase 3 (novartis)
COMBINAISON CSI-ULABA-ACLA
 DIAMOND : étude de phase 2 avec furoate de
fluticasone – vilantérol – uméclidinium
 Mométasone- indacatérol- glycopyrronium
aussi en étude de phase 2 chez novartis
NE PAS OUBLIER QUE...
 Il faut ajuster le dispositif au patient !!
 Essayer de ne pas multiplier les différents
dispositifs pour un même patient
 Ne pas oublier les préférences du patient
 Aérochambre
 Le meilleur outil demeure la vérification de la
technique par nous-mêmes … et vous
pourriez être très surpris…