Impact rapide d`un traitement efficace sur la transmission de la

INT J TUBERC LUNG DIS 18(9):1019–1025
© 2014 The Union
Impact rapide d’un traitement efficace sur la transmission de la
tuberculose multirésistante
†
‡
‡
§
‡
A. S. Dharmadhikari,* M. Mphahlele, K. Venter, A. Stoltz, R. Mathebula, T. Masotla,
‡
¶
#
†
M. van der Walt, M. Pagano, P. Jensen, E. Nardell*
‡
*Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham et Women’s Hospital, et †Division of Global Health Equity,
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Etats-Unis; ‡South African Medical Research Council, Pretoria, §Université de Pretoria, Pretoria, Afrique du Sud; ¶Department of Biostatistics, Harvard School of
Public Health, Boston, Massachusetts, #Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, Etats-Unis
_______________________________________________________________________________RÉSUMÉ
CADRE : Un traitement efficace de la tuberculose (TB) sensible aux médicaments rend rapidement les patients non infectants, bien avant que les frottis de crachats ou la culture ne se négativent. Les patients atteints de TB multirésistante (TBMDR) en cours de traitement sont jusqu’ici censés rester contagieux pendant des mois. Comme les ressources nécessaires à
une hospitalisation prolongée sont un obstacle à l’expansion du traitement de la TB-MDR, la fiabilité du traitement communautaire est claire.
OBJECTIFS : Estimer l’impact d’un traitement efficace sur le caractère contagieux des patients ayant une TB-MDR.
MÉTHODES : Une série de cinq études de transmission de la TB de l’homme au cobaye ont testé plusieurs interventions de
lutte contre la transmission de l’infection. Des cobayes ont été exposés dans des espaces contigus à l’air évacué d’un service
hospitalier occupé surtout par des patients TB-MDR à frottis et culture positifs. Un test cutané à la tuberculine a été pratiqué
chez les cobayes. Seul le groupe témoin de cobayes de chaque étude (sans intervention) fournit des données pour cette analyse. Le nombre de cobayes infectés dans chaque étude est rapporté et corrélé avec la sensibilité aux médicaments de Mycobacterium tuberculosis relative au traitement.
RÉSULTATS : En dépit d’une exposition à des patients TB-MDR présumés contagieux, le pourcentage d’infection des cobayes allait de 1% à 77% lors des cinq expériences. Dans l’une d’elles, où les cobayes étaient exposés à 27 patients TB-MDR
pendant 3 mois, la transmission est restée minimale. Dans les quatre autres expériences, où la transmission était plus importante, les cobayes avaient été exposés à des patients porteurs d’une TB ultrarésistante et non reconnue qui n’étaient pas encore traités efficacement.
CONCLUSIONS : Dans ce modèle, un traitement efficace semble rendre les patients TB-MDR rapidement non contagieux. Il
est cependant nécessaire de réaliser d’autres études prospectives dans ce domaine.
MOTS CLÉS : tuberculose multirésistante ; impact du traitement ; transmission ; tuberculose ultrarésistante
L’ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE
(OMS) estime que près de 500.000 nouveaux cas de
tuberculose multirésistante (TB-MDR) surviennent
chaque année. Plus de la moitié frappent des personnes
qui n’avaient jamais été traitées— résultat de la transmission et, dans de nombreux cas, d’une réinfection.1 Il
y a des preuves considérables qui suggèrent qu’une
proportion substantielle de transmission de la TB survient dans des hôpitaux et dans d’autres lieux de rassemblement.2–4 Dans le monde, la plupart des cas de
TB-MDR sont traités en hôpital, au moins pendant les
6 premiers mois quand ils reçoivent des médicaments
injectables.5,6 Ces patients restent hospitalisés jusqu’à
la conversion du frottis ou de la culture, le seuil au-delà
duquel les patients TB-MDR sont généralement considérés comme non contagieux. Cependant, dans de
nombreux endroits durement frappés par la TB-MDR,
comme l’Afrique du Sud, il y a un fossé croissant entre
le besoin de traitement de la TB-MDR et la disponibilité des lits d’hôpitaux, d’où un long délai de mise en
route du traitement des patients.7 Le fossé augmente
actuellement avec la mise en œuvre des tests de dia-
gnostic moléculaire rapides de la pharmacorésistance.8
En réponse, l’Afrique du Sud met en œuvre un traitement à base communautaire, ce qui est déjà pratiqué
dans
de
nombreux endroits
du
monde.7,9
L’enthousiasme mondial vis-à-vis du traitement communautaire est cependant tempéré par des préoccupations relatives à une transmission potentielle avant la
conversion du frottis de crachats et de la culture.10,11
On ne sait pas exactement combien de temps les patients TB-MDR restent contagieux après la mise en
route d’un traitement efficace. Un groupe de travail de
2008 du comité consultatif des Centers for Disease
Control and Prevention (CDC) pour l’Elimination de la
Tuberculose (ACET) des Etats-Unis a revu la littérature de médecine et de santé publique et n’a pas trouvé
d’arguments en faveur d’une politique particulière
(Julian Thomas, communication personnelle). En ce
qui concerne la TB pharmacosensible cependant, les
politiques émanant de cinq sources de santé publique
ont montré que l’isolement pouvait être interrompu
après 2 semaines de traitement efficace, avec ou sans
conversion des frottis de crachats ou de culture selon
Auteur pour correspondance : Ashwin S Dharmadhikari, Brigham & Women’s Hospital, Harvard Medical School, 641 Huntington
Avenue, Suite 3A03, Boston, MA 02115, USA. Tel: (+1) 617 432 2079. Fax: (+1) 617 432 2565. e-mail: [email protected]
[Traduction de l’article : « Rapid impact of effective treatment on transmission of multidrug-resistant tuberculosis » Int J Tuberc
Lung Dis 2014; 18(9): 1019–1025. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.13.0834]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
les sources. Pendant la résurgence de TB des années
1985–1992 aux Etats-Unis, la transmission nosocomiale de la TB-MDR aux autres patients et au personnel de santé a été largement attribuée aux patients qui
avaient été libérés de l’isolement après 2 semaines de
traitement inefficace pour une TB présumée pharmacosensible.12 En réponse à ce qui était à ce moment considéré comme une erreur politique grave, la règle des 2
semaines a été rejetée comme non applicable à la TB
pharmacorésistante.13 Manquant de données spécifiques sur l’impact d’un traitement efficace de la TBMDR, les programmes ont habituellement recommandé
l’isolement respiratoire et/ou la séparation des patients
TB-MDR en traitement jusqu’à la conversion du frottis
ou de la culture qui survient généralement après 2–6
mois.
Nous présentons ici les observations préliminaires
obtenues rétrospectivement à partir d’une série de cinq
expériences réalisées dans d’autres buts et discutons de
la façon dont nos données, tout comme des observations épidémiologiques et expérimentales publiées
précédemment et relatives à la TB pharmacosensible,
montrent que la transmission de la TB-MDR est rapidement réduite après la mise en route d’un traitement
efficace — bien avant la conversion du frottis de crachats et de la culture.
MÉTHODES
Ce rapport est une nouvelle analyse descriptive des
conversions du test cutané à la tuberculine (TCT) chez
des cobayes exposés à cinq expériences distinctes de
transmission homme-cobaye réalisées afin de tester les
interventions de lutte contre l’infection. Cette analyse
ne porte cependant que sur les conversions des animaux dans les chambres témoins (sans intervention).
Les cinq expériences ont été réalisées dans l’unité
de recherche sur les infections par voie aérienne (AIR)
de Witbank, dans la province de Mpumalanga, en
Afrique du Sud. La structure de l’AIR consiste en trois
chambres de patients à deux lits, un couloir, une salle
commune et des sanitaires ; la majorité de l’air est
rejeté à l’extérieur à travers deux grandes chambres
d’exposition des cobayes dans une partie du bâtiment
séparée mais adjacente. Les patients qui ont une TBMDR documentée admis au Centre de Traitement provincial adjacent de Mpumalanga pour y commencer ou
y poursuivre le traitement standardisé ont été recrutés,
après avoir donné un consentement éclairé, pour participer à l’étude comme sources humaines de contagion
des cobayes. Le protocole de traitement standardisé de
la TB-MDR du Ministère de la santé d’Afrique du Sud
consistait en lévofloxacine, kanamycine, éthionamide
et soit éthambutol (EMB), soit prothionamide, en fonction de la sensibilité du patient in vitro à l’EMB. Le
consentement incluait l’accord pour passer au moins 20
h par jour dans la structure de l’AIR. Les patients de
l’AIR ont reçu exactement le même traitement que les
patients du service principal de TB-MDR où ils avaient
été recrutés.
La structure de l’AIR a été conçue pour tester les
interventions de lutte contre les infections aériennes,
comme la désinfection de l’air, les germicides à ultra-
violets, les masques chirurgicaux pour les patients et
les nettoyeurs mécaniques de l’air des chambres (filtration).15 Dans ces expériences, l’air des chambres des
patients et du couloir était rejeté dans la chambre
d’exposition d’un cobaye les jours pairs quand
l’intervention était en cours, et dans les mêmes
chambres d’exposition des cobayes témoins les jours
impairs quand il n’y avait pas d’intervention en cours.
La différence du taux d’infection des cobayes était
donc une mesure directe de l’efficacité des interventions testées. Il faut noter que les infections des cobayes incluses dans l’analyse actuelle sont seulement
celles des chambres d’exposition des cobayes témoins.
La transmission de la TB aux cobayes témoins n’a
donc pas été influencée par les interventions testées.
Dans l’étude pilote seulement, les organes/tissus des
cobayes qui ont développé une TB active ont été congelés et ensuite cultivés à la recherche de Mycobacterium tuberculosis avec des méthodes de culture sur
agar en milieu solide. Les isolats de M. tuberculosis
des tissus des cobayes ont ensuite été caractérisés en
termes de test de sensibilité aux médicaments (TSM)
sur milieu liquide par spoligotyping pour les relier aux
isolats de source humaine présents dans le service à ce
moment.14 Dans les quatre autres expériences, la culture des échantillons des cobayes n’a pas été réalisée.
Les détails relatifs aux soins des animaux, au TCT, à la
microbiologie et aux empreintes génétiques ont été
publiées ailleurs.14
Dans toutes les cinq expériences, les sujets enrôlés
ont servi en premier lieu de sources de gouttelettes
infectieuses. Les critères d’inclusion ont été 1) cas
nouvellement diagnostiqué de TB-MDR référé au
centre de traitement provincial pour mettre en route ou
continuer la chimiothérapie, 2) ayant un frottis de crachats positif, 3) une toux chronique, et 4) des cavernes
à la radiographie pulmonaire (RP). Tous les critères
d’inclusion n’ont pas été requis ou présents chez
chaque sujet. Les critères d’exclusion ont inclus un état
clinique considéré par le médecin de l’hôpital comme
préterminal ou trop médiocre pour une participation à
l’étude. De nouveaux sujets ont été recrutés pour remplacer les sujets existants approximativement toutes les
2–3 semaines. Dans certaines expériences, les patients
chroniques sous traitement qui sont restés à frottis
positif et avaient la toux, ont été admis à la structure de
l’AIR pour peupler le service avec des sujets susceptible d’être contagieux.
Bactériologie des patients
Les références au centre de traitement de la TB-MDR
sont basées sur les rapports du Laboratoire National de
Référence d’Afrique du Sud sur la TB-MDR, émanant
des centres qui réfèrent ou des hôpitaux généraux,
généralement au cours des 2 derniers mois. Après
l’admission à l’AIR, des échantillons de crachats ont
été obtenus trois fois par semaine pour un frottis à la
recherche de bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR),
une culture en milieu liquide et un TSM en milieu
liquide MGITTM (BD, Sparks, MD, Etats-Unis). Tous
les isolats de M. tuberculosis recueillis après l’entrée
dans l’étude ont été congelés pour d’éventuelles ana-
Impact rapide du traitement sur la transmission de la TB-MDR
3
Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques des patients des cinq expériences de transmission
de l’homme au cobaye*
Etude
Total
patients
n
Age des patients
années, moyen
(extrêmes)
26
24
15
27
17
34 (18–68)
38 (25–60)
40 (26–64)
34 (18–56)
37 (23–59)
Pilote
Expérience 1
Expérience 2
Expérience 3
Expérience 4
Femmes
%
VIH positifs
% (sur n
testés)
Grade du frottis
BAAR à l’entrée
dans l’étude*
médian [IIQ]
Durée du traitement
avant l’entrée dans
la structure AIR
jours, médian
42
33
46
42
53
63 (22)
80 (20)
80 (15)
86 (21)
65 (17)
2 [1–3]*
1,5 [0–3]
3 [3–3]
3 [3–3]
2 [1–3]
24,5
0
0
0
0
* Pour l’étude pilote, le grade du frottis représente celui de la sortie de l’AIR.
VIH = virus de l'immunodéficience humaine; BAAR = bacilles acido-alcoolo résistants ; IIQ = intervalle interquartile ; AIR = recherche sur les infections aériennes.
lyses supplémentaires dans l’avenir, notamment un
TSM de deuxième ligne et un génotypage — procédures non incluses dans nos protocoles de tests des
interventions de lutte contre la transmission. Le TSM
de deuxième ligne a été réalisé avec la méthode MGIT
et celle des sondes en ligne par le Medical Research
Council,15 qui est un laboratoire supranational de référence pour la TB.
Les protocoles d’études humaines ont été approuvés
par le comité d’éthique du Medical Research Council
d’Afrique du Sud, à Pretoria, Afrique du Sud ; le CDC,
Atlanta, GA, Etats-Unis ; l’Ecole de santé publique de
Harvard, Boston, MA, Etats-Unis ; et l’hôpital
Brigham & Women, Boston, MA, Etats-Unis. Les
comités d’utilisation des animaux ont approuvé les
protocoles du Medical Research Council d’Afrique du
Sud, du CDC et de la Faculté de Médecine de Harvard.
RÉSULTATS
Caractéristiques des sujets
Les caractéristiques démographiques et cliniques des
sujets occupant le service de l’AIR dans chaque étude
figurent dans le Tableau 1. Tous les patients enrôlés
dans les études avaient une toux chronique, et la grande
majorité des patients dans toutes les études (proportions exactes non montrées) avaient un frottis positif à
l’entrée. Les études ont été réalisées de 2005 à 2010.
Mise en route du traitement
Les patients ont été, comme en routine, mis sous traitement de TB-MDR après une rapide évaluation initiale, incluant le recueil de crachats pour la culture et le
TSM. En pratique, le traitement a été mis en œuvre
généralement soit le jour de l’admission, soit le jour
suivant. En moyenne, 76% des patients TB-MDR ad-
Tableau 2 TSM des isolats provenant de patients des cinq
expériences de transmission de l’homme au cobaye
Expérience
Pilote
Expérience 1
Expérience 2
Expérience 3
Expérience 4
Isolats avec un
TSM complet
(nombre de
sujets)
Isolats
TB-XDR
Transmission au
cobaye,
proportion infectés
%
11 (26)
10 (24)
11 (15)
21 (27)
10 (17)
3 (MGIT)
5 (MGIT)
2 (MGIT)
0 (MGIT)
2 (MGIT)
74
10
54
1
77
TSM = test de sensibilité aux médicaments ; TB-XDR = tuberculose
ultra-résistante ; MGIT = Mycobacteria Growth Indicator Tube.
mis à l’AIR avaient eu moins de 24 h de traitement
(Tableau 1). Comme cela a été noté précédemment, les
patients occasionnels admis à l’AIR avaient été traités
pendant des semaines ou des mois, mais étaient restés
frottis positifs et avaient toujours la toux. Ces patients
ont considérablement modifiés la durée moyenne et la
médiane du traitement et, rétrospectivement, certains
avaient des isolats de TB ultrarésistante (TB-XDR), ce
qui constitue un important résultat de cette analyse.
Résultats de la microbiologie
Bien qu’une preuve bactériologique de TB-MDR soit
requise pour référer les patients au centre de traitement
de TB-MDR de Mpumalanga, des cultures répétées à
l’hôpital ont quelquefois été négatives. Ce phénomène,
en plus de la contamination des échantillons conservés,
est responsable du caractère incomplet des données
microbiologiques de quelques patients dans plusieurs
expériences.
Le Tableau 2 indique la prévalence de la TB-XDR
parmi les isolats de patients disponibles pour un TSM
complet. L’expérience n° 3 a eu le plus faible nombre
d’isolats disponibles pour le TSM. Aucun isolat TB-XDR
n’a été identifié dans cette cohorte de patients, ce qui a été
confirmé par la suite par le test de sonde en ligne.
Transmission
En dépit du recrutement cohérent de patients présumés
hautement contagieux dans l’AIR, il y a eu une variation notable d’une expérience à l’autre dans la proportion de conversions du TCT parmi les cobayes exposés
(chambre témoin seulement) (Tableau 3). Dans
l’expérience n° 3, un seul cobaye a été infecté après
trois mois d’exposition à 27 patients. Toutes les autres
expériences incluaient 2–5 patients avec TB-XDR et
ont été associées à un taux de transmission plus élevé.
Tableau 3 Taux d’infection des cobayes dans les cinq études
de transmission de l’homme au cobaye
Expérience
Pilote
Expérience 1
Expérience 2
Expérience 3
Expérience 4
Patients
n
Cobayes
exposés
n
Durée de
l’exposition
des cobayes
mois
26
24
15
27
17
360
90
90
90
90
4
3
2
3
3
Cobayes
infectes
(chambres
témoins seulement)
n (%)
266 (74)
9 (10)
49 (54)
1 (1)
69 (77)
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
DISCUSSION
Nous avons réalisé une analyse secondaire des cobayes
exposés aux patients atteints de TB-MDR dans des
études expérimentales conçues pour étudier des interventions visant à réduire la transmission aérienne. Nos
données préliminaires suggèrent que le protocole standard de traitement de la TB-MDR en Afrique du Sud
inhibe rapidement et efficacement la transmission. Nos
observations sont en accord avec les données épidémiologiques et expérimentales rassemblées pendant
plus de 60 ans sur la TB pharmacosensible et montrant
qu’un traitement efficace est le facteur principal qui
détermine l’arrêt de la transmission.
Etudes épidémiologiques
La durée de la contagiosité des patients TB mis sous
traitement est devenue une question cruciale peu après
l’introduction de protocoles de traitement efficaces
dans les années 50. Dès 1962, Crofton, se fondant sur
l’essai clinique prospectif randomisé de traitement
ambulatoire à Madras (maintenant Chiennai) en Inde,16
a suggéré que l’hospitalisation n’était probablement
pas nécessaire pour la prévention d’une transmission
ultérieure.17 Dans cette étude, le traitement à domicile
dès le début (avec seulement de l’isoniazide [INH] et
de l’acide para-amino-salicylique [PAS]) n’a pas provoqué davantage d’infections à domicile ou de cas
parmi les contacts familiaux que lorsque le même traitement avait été administré en totalité à l’hôpital pendant une année entière.16
Plusieurs autres études réalisées aux Etats-Unis
soutiennent l’observation régulière que les patients
sous traitement efficace ne se sont pas avérés contagieux vis-à-vis de leurs contacts familiers jusque-là non
infectés, sans tenir compte d’un frottis de crachats
positif et des résultats de la culture. En 1973, Brooks et
al. ont rapporté l’absence de conversion du TCT parmi
107 contacts domiciliaires TCT-négatifs de 21 patients
avec TB renvoyés chez eux après au maximum 23
jours d’hospitalisation.18 Sur ces 21 patients, 19 sont
restés frottis positif à leur retour à domicile et certains
d’entre eux n’ont pas eu la conversion de leur crachat
en frottis négatif ce jusqu’après 5 mois de traitement.
En 1974, Gunnels et al. ont rapporté le taux d’infection
parmi 500 contacts familiaux de 155 patients TB renvoyés chez eux après un mois de traitement.19 Il n’y a
pas eu de différence dans le taux d’infection parmi 284
contacts familiaux de 86 cas à culture positive (52
d’entre eux à frottis et culture positifs) comparés à 216
contacts familiaux de 69 cas à culture négative.
Dans l’analyse de la transmission de la TB dans une
étude exhaustive de 1976, l’analyse des facteurs de
transmission de la TB et l’impact de la chimiothérapie,
Rouillon et al. ont revu ces examens épidémiologiques
et bactériologiques de conversion du TCT parmi les
contacts familiaux et d’autres études et ont conclu :
« Il y a de plus en plus de preuves en faveur de l’idée que
la fin de la contagiosité des patients — qui se distingue
de la « guérison » qui, elle, demande des mois et provient
de la négativation des examens bactériologiques, directs
ou par culture, qui peuvent demander des semaines – est
très probablement obtenue après moins de 2 semaines de
traitement. »20
Ceci semble être la première référence à ce qui est
devenu la « règle des 2 semaines ». Sa large adoption
dans la plupart des directives de lutte contre l’infection
reconnait implicitement la discordance entre le frottis
de crachats et le statut de la culture d’une part et la
contagiosité des patients sous traitement d’autre part.
En dépit des effets bactéricides rapides des protocoles
comportant de l’INH et de la rifampicine (RMP), la
conversion des frottis de crachats et de la culture survient rarement en 2 semaines. Le nombre moyen de
jours avant la survenue du premier frottis de crachats
négatif de la série de trois frottis consécutifs négatifs a
été évaluée à 33 jours et le nombre médian, à 23 jours.21
Dans une revue critique de l’impact de la chimiothérapie sur la transmission, Menzies a exhorté à la
prudence dans l’acceptation des conclusions de l’étude
de Madras, les seules données d’un essai clinique prospectif randomisé, en raison des taux élevés de transmission dans la communauté qui auraient pu masquer
une différence dans la transmission à domicile entre le
traitement en externe et à l’hôpital.22 Comme les autres
observations de contacts familiaux n’étaient pas des
essais randomisés, il a noté le risque de biais potentiels
si les patients les moins malades et les moins contagieux étaient renvoyés à domicile pour leur traitement.
Il n’a pas fait de commentaires sur l’étude de Gunnels,
dans laquelle à la fois les patients à frottis de crachats
et culture positifs et négatifs ont été renvoyés chez eux.
Il a ensuite fait remarquer que les contacts familiaux
qui étaient exempts d’infection lors du diagnostic du
cas index pourraient être des personnes qui ont une
meilleure immunité, innée ou acquise, vis-à-vis de
l’infection tuberculeuse et que la majorité des contacts
familiaux non infectés et des agents de santé vivant
aujourd'hui dans des contextes à faible prévalence de
TB étaient susceptibles d’être plus vulnérables à
l’infection que dans le passé. Implicite dans sa revue de
la littérature est l’hypothèse courante selon laquelle les
patients à frottis de crachats et culture positifs restent
contagieux même sous traitement. La même hypothèse
est la base d’un récent rapport du Pérou montrant que
10% des patients pharmacosensibles traités avec succès
par chimiothérapie sont restés culture-positifs à 60
jours et, selon les auteurs, devraient toujours être considérés comme restant contagieux.23 Menzies a conclu
qu’il n’y avait pas de preuve crédible que les patients
TB à culture de crachats positive sous traitement
n’étaient pas contagieux.22 Tandis que les études de
Riley de transmission naturelle de l’homme au cobaye
(voir ci-dessous pour une discussion plus approfondie
de ces dernières) ont été citées à la fois dans les articles
de Menzies et de Fitzwater et al., il n’y a pas eu de
mention selon laquelle l’impact majeur sur la transmission était lié au démarrage le jour même de l’admission
dans la structure d’expérience, bien avant la conversion
du frottis de crachats ou de la culture.22–24
Etudes expérimentales
Lors de leur première étude de transmission de
l’homme au cobaye pendant 2 ans, pendant les premiers mois, Riley et al. ont observé 3–4 infections de
cobaye par mois après exposition à des patients tuber-
Impact rapide du traitement sur la transmission de la TB-MDR
Tableau 4 Contagiosité relative des patients traités et non
traités dans le service expérimental de Riley, patients pharmacorésistants et pharmacosensibles, en fonction du temps
passé dans le service24
Patients TB
Pharmacosensibles
Non traités (n = 61)
Traités (n = 29)
Pharmacorésistants
Non traités (n = 6)
Traités (n = 11)
Cobayes
infectés
n
Risque relatif
(ajusté au temps
passé dans le
service)
29
1
100
2
14
6
28
5
TB = tuberculose.
culeux à frottis positif, chroniques, déjà traités.25 Cependant, pendant les 4 mois suivants, en dépit de
l’admission continue de patients à frottis positif, les
infections des cobayes se sont complètement arrêtées.
Cette modification radicale de la transmission correspondait au recrutement de nouveaux patients qui
n’avaient jamais été traités. Quand on a, à nouveau,
admis dans le service des patients tuberculeux chronique, qui avaient déjà été traités, la transmission aux
cobayes a repris au même rythme qu’auparavant, suggérant qu’un traitement efficace mis en route le jour de
l’admission avait rapidement et profondément interrompu la transmission.25
Reconnaissant le puissant impact du traitement sur
la transmission, pendant leur deuxième étude de 2 ans,
Riley et al. ont exposé les cobayes pendant un certain
temps à des patients traités et non traités.25 Le résultat a
permis de comparer directement les effets relatifs du
traitement sur la contagiosité des patients atteints de
TB pharmacosensible et pharmacorésistante (Tableau
4). Notez qu’il n’y avait pas à l’époque de TB-MDR,
car cela se passait longtemps avant l’introduction de la
RMP. L’impact rapide du traitement sur la transmission était obtenu avec l’INH, le PAS et la streptomycine seuls.24 Comme dans la première étude, les patients ont été traités le jour même de l’admission dans
le service — pas 2 semaines ni même 2 jours après
l’admission. La diminution de 98% de la contagiosité
rapportée représentait très peu de traitement avec des
protocoles beaucoup moins efficaces que ceux utilisés
de nos jours. Certains cas pharmacorésistants ont également répondu au traitement avec les médicaments
restant efficaces mais le nombre de telles infections de
sujets humains ou de cobayes était trop petit pour en
tirer des conclusions fermes.24 Riley et al. ont alors
conclu :
« Les patients traités étaient admis au service en même
temps que le traitement était mis en route et ils en sortaient généralement avant la négativation complète des
crachats. La diminution de la contagiosité précédait donc
l’élimination des germes des crachats, témoignant d’un
effet rapide et remarquable ».
En ce qui concerne la TB pharmacorésistante, ils
ont été plus prudents en raison du petit nombre de
patients et ont conclu seulement que « Le traitement
médicamenteux a semblé être efficace dans la réduction de la contagiosité des patients ayant des bacilles
pharmacorésistants, mais les données ne permettaient
pas une analyse détaillée du problème ».24
5
Dans une autre étude similaire, plus récente, de la
contagiosité des patients infectés par la TB et le virus
de l'immunodéficience humaine (VIH), utilisant le
modèle de transmission naturelle de l’homme vers le
cobaye à Lima, Pérou, Escombe et al. ont observé que
pratiquement toutes les transmissions étaient dues à des
souches pharmacorésistantes insuffisamment traitées.26
Dans cette étude, 97 patients VIH positifs atteints de
TB pulmonaire ont exposé 292 cobayes pendant plus
de 505 jours. Parmi ces patients, 66 avaient une culture
positive et 35 avaient un frottis de crachats positif. Sur
125 cobayes infectés, 122 (98%) ont été contaminés
par des souches génétiquement liées à 9 patients TBMDR qui étaient insuffisamment traités ou chez qui le
traitement avait été retardé. Trois patients pharmacosensibles ont infecté un cobaye chacun : deux patients
avaient eu un retard de traitement et le troisième avait
arrêté son traitement en raison d’effets secondaires. Ces
données sont en accord avec les résultats de Riley et al.
et les nôtres, suggérant une transmission presque exclusivement due à des patients sous traitement inefficace. Dans l’étude d’Escombe et al. approximativement
66% des patients avec des souches pharmacosensibles
avaient été sous traitement pendant plus de 2 semaines
au moment de l’admission (communication personnelle, R Escombe, 2013). Cependant, les 34% de patients à TB pharmacosensible, traités pendant plus de 2
semaines, représentant des patients plus susceptibles
d’être contagieux, n’ont pas transmis leur infection
sous traitement, sauf comme noté ci-dessus.
Dans nos études, en réponse à la chute surprenante
du taux d’infection observée entre notre étude pilote et
la première expérience (de 74% à 10%), nous avons
examiné toutes les radiographies pulmonaires disponibles et conclu que les patients semblaient avoir un
même niveau de gravité de la maladie et des cavernes
pulmonaires. Les scores des frottis de crachats étaient
en moyenne de 1,5–3 sur 3 dans toutes les cinq expériences. La même souche Hartley de cobayes avait été
obtenue du même reproducteur et les réactifs et procédures du TCT étaient identiques. Une probable explication des variations du taux d’infection n’est devenue
apparente que rétrospectivement quand les résultats du
TSM et du spoligotyping ont été disponibles à partir
des isolats congelés de l’étude pilote provenant à la fois
des patients et des cobayes. Comme nous l’avons noté
dans le rapport publié dans notre étude pilote, 14 les 13
isolats de cobaye disponibles correspondaient à deux
souches de patients, que nous avons rétrospectivement
identifiées comme des TB-XDR. Les isolats disponibles des expériences restantes ont ensuite été envoyés
pour un TSM de deuxième ligne, révélant que quatre
expériences sur cinq ayant un taux élevé de transmission aux cobayes comprenaient des patients qui avaient
une TB-XDR méconnue. L’expérience n° 3, où un seul
cobaye a été infecté par 27 patients sur 3 mois, n’a pas
réussi à identifier la TB-XDR dans un quelconque des
21 isolats de patients disponibles pour le TSM de deuxième ligne.
Nos données préliminaires suggèrent que le protocole de traitement standard de la TB-MDR en Afrique
du Sud a rapidement et efficacement inhibé la trans-
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
mission. Nos observations sont en accord avec les
preuves épidémiologiques et expérimentales rassemblées sur plus de 60 années pour la TB pharmacosensible et montrent qu’un traitement efficace est le facteur principal qui détermine la transmission. La littérature épidémiologique suggère que seulement un tiers
des patients TB à frottis positif en moyenne infectent
leurs contacts proches.27,28 Dans les études
d’échantillons d’aérosols de toux, M. tuberculosis a été
cultivé à partir de seulement à peu près un tiers des
patients à frottis positif.29 A la fois les sources humaines et les souches de mycobactéries varient en
termes de contagiosité.30 Cependant, il est remarquable
que l’absence d’isolats de TB-XDR dans l’expérience 3
a été associée à une quasi absence de transmission aux
cobayes, en dépit d’une exposition de 3 mois à 27 patients TB-MDR à frottis de crachats positif sélectionnés
pour leur contagiosité probable.
Le mécanisme par lequel une chimiothérapie réduit
rapidement la transmission est inconnu. Loudon et al.
ont émis la théorie qu’à mesure que les gouttelettes
respiratoires s’évaporent, la concentration des médicaments entourant les organismes aériens doit considérablement augmenter, inactivant peut-être les germes et
entravant leur implantation chez l’hôte.31 Cependant,
les expériences réalisées avec des M. tuberculosis sous
forme d’aérosol, exposés à des concentrations sublétales d’INH qui ont continué à croitre sur les plaques
n’a pas soutenu cet argument, tout au moins en ce qui
concerne la culture.31 Néanmoins, en tenant compte de
la discordance de la contagiosité de l’aérosol et de la
possibilité de cultiver les crachats, il faut noter que les
bactéries en culture ne subissent pas le stress de
l’aérosolisation ou de l’exposition aux médicaments et
que leur croissance est soutenue par des conditions de
culture optimales tandis que les bactéries inhalées sont
confrontées aux défenses innées et acquises de l’hôte.
Plus intrigantes encore sont les récentes observations
selon lesquelles M. tuberculosis peut rapidement subir
des réponses transcriptionelles massives à des stress
modérés sans effet sur leur croissance ou leur survie.32
Il est plausible que les réponses transcriptionnelles
rapides aux médicaments anti-mycobactériens puissent
avoir un impact sur la virulence ou la tolérance à
l’aérosolisation sans avoir d’impact sur la croissance en
culture.
Limites de l’étude
Il s’agit d’une nouvelle analyse rétrospective de données recueillies pour des études d’intervention visant à
entraver la transmission. Les données cliniques et microbiologiques sont incomplètes et nous n’avons pas eu
d’informations sur le TSM de deuxième ligne sur tous
les patients entrant dans la structure de l’AIR. Le TSM
de deuxième ligne n’est devenu que récemment disponible en routine pour les patients TB-MDR chez qui le
protocole de traitement standard d’Afrique du Sud a
échoué ; le diagnostic de TB-XDR n’a donc pas été
disponible au moment du recrutement des patients dans
nos études et ne pourrait donc pas avoir influencé leur
traitement pendant leur séjour dans la structure de
l’AIR. Le recueil des isolats des cobayes a également
été limité. Néanmoins, nous présentons des observations qui suggèrent que la transmission est survenue
largement à partir de cohortes de patients qui incluaient
des sujets atteints de TB-XDR non diagnostiquée et
recevant un traitement standard de TB-MDR et que
dans l’unique cohorte (expérience 3) dans laquelle nous
n’avons pas identifié de TB-XDR, il n’y a pratiquement pas eu de transmission. Nous reconnaissons que
les cas de TB sont intrinsèquement variables en termes
de contagiosité et que le hasard pourrait expliquer ces
résultats, mais nos résultats sont en accord avec un
grand nombre d’études épidémiologiques et deux
autres études sur des cobayes démontrent clairement
l’impact prédominant du traitement sur la transmission.
CONCLUSION
La transmission aérienne est peut-être le maillon faible
de la diffusion de la TB et il est probable qu’un traitement efficace, même très limité dans le temps, puisse
faire pencher la balance contre la transmission. Ceci a
été reconnu pour la TB pharmaco sensible et nos données suggèrent que la même chose s’applique à la TBMDR. Même si des études ultérieures sont nécessaires
pour comprendre pleinement le mécanisme de ce remarquable effet, les implications de ces observations
sont profondes. Bien que de nombreux programmes
traitent déjà la TB en communauté dès le début, ces
données devraient renforcer la sécurité de cette politique — aussi longtemps qu’un traitement efficace peut
être assuré par test moléculaire rapide et que la délivrance du traitement est assurée par la méthode
d’observation directe. Ces données suggèrent également que l’approche de la lutte contre la transmission
de la TB dans les institutions et dans la communauté
devraient être recentrées, avec un accent sur la recherche active des cas grâce à une surveillance de la
toux, un diagnostic moléculaire rapide et la mise en
route rapide d’un traitement efficace soigneusement
supervisé, basé sur le TSM moléculaire. Cependant, il
faut rester prudent avant de mettre ces résultats en
pratique. On ne peut pas assez souligner la nécessité
d’un traitement efficace, bien supervisé, particulièrement dans des zones où la pharmacorésistance est très
fréquente. Ce serait une profonde erreur de croire que
le traitement sans confirmation moléculaire rapide de la
pharmacosensibilité ou sans délivrance efficace est
suffisant. Enfin, il est probable que le traitement actuel
de la TB-XDR est souvent inefficace dans
l’interruption rapide de la transmission. Heureusement,
un ou plusieurs des nouveaux agents se présentant à
l’horizon pourraient accomplir cet objectif.
Remerciements
Les auteurs remercient E. de Kock, de Retrasol Inc., pour son
rôle comme consultant en règlementation et responsable des
données de l’étude et W. Lubbe pour avoir organisé le soutien à ces études dans la structure de l’AIR.
Sources de soutien/financement: NIOSH R01OH009050.
Conflit d’intérêt : pas de conflit déclaré.
Références
1 World Health Organization. Multidrug and extensively
drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 Global Report on
Impact rapide du traitement sur la transmission de la TB-MDR
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Surveillance and Response. WHO/HTM/TB/2010.3. Geneva, Switzerland: WHO, 2012.
World Health Organization. WHO policy on TB infection
control in health care facilities, congregate settings and
households. Geneva, Switzerland: WHO, 2009.
Gelmanova I Y, Keshavjee S, Golubchikova V T, et al.
Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk,
Russian Federation: non-adherence, default and the acquisition of multidrug resistance. Bull World Health Organ 2007; 85: 703–711.
Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drugresistant tuberculosis as a cause of death in patients coinfected with tuberculosis and HIV in a rural area of
South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
Fitzpatrick F K, Floyd K. A systematic review of the cost
and cost-effectivenes of treatment for multidrug-resistant
tuberculosis. Pharmacoeconomics 2012; 30: 63–80.
Mukherjee J S, Rich M L, Socci A R, et al. Programmes
and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Lancet 2004; 363: 474–481.
Directorate for Drug-resistant Tuberculosis, TB & HIV,
Chief Directorate for TB Control and Management. Multidrug-resistant tuberculosis. A policy framework on decentralised and deinstitutionalised management for South
Africa. Durban, South Africa: Department of Health,
2010.
Carvalho A C, Migliori G B, Cirillo D M. Tuberculosis in
Europe: a problem of drug resistance or much more? Expert Rev Respir Med 2010; 4: 189–200.
Loveday M, Wallengren K, Voce A, et al. Comparing
early treatment outcomes of MDR-TB in decentralised
and centralised settings in KwaZulu-Natal, South Africa.
Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: 209–215.
Nardell E, Dharmadhikari A. Turning off the spigot:
reducing drug-resistant tuberculosis transmission in resource-limited settings. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14:
1233–1243.
Kanjee Z, Catterick K, Moll A P, Amico K R, Friedland
G H. Tuberculosis infection control in rural South Africa:
survey of knowledge, attitude and practice in hospital
staff. J Hosp Infect 2011; 79: 333–338.
Frieden T R, Fujiwara P I, Washko R M, Hamburg M A.
Tuberculosis in New York City―turning the tide. N Engl
J Med 1995; 333: 229–233.
Jensen P A, Lambert L A, Iademarco M F, Ridzon R.
Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health care settings, 2005. MMWR
Recomm Rep 2005; 54: 1–141.
Dharmadhikari A S, Basaraba R J, Van Der Walt M L, et
al. Natural infection of guinea pigs exposed to patients
with highly drug-resistant tuberculosis. Tuberculosis
(Edinb) 2011; 91: 329–338.
Rüsch-Gerdes S, Pfyffer G E, Casal M, Chadwick M,
Siddiqi S. Multicenter laboratory validation of the
BACTEC MGIT 960 technique for testing susceptibilities
of Mycobacterium tuberculosis to classical second-line
drugs and newer antimicrobials. J Clin Microbiol 2006;
44: 688–692.
Andrews R H, Devadatta S, Fox W, Radhakrishna S,
Ramakrishnan C V, Velu S. Prevalence of tuberculosis
among close family contacts of tuberculosis patients in
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
7
south India and influence of segregation of the patient on
the early attack rate. Bull World Health Organ 1960; 23:
463–510.
Crofton J. The contribution of treatment to the prevention
of tuberculosis. Bull Int Union Tuberc 1962; 32 (2): 643–
653.
Brooks S M, Lassiter N L, Young E. A pilot study concerning the infection risk of sputum positive with tuberculosis patients on chemotherapy. Am Rev Respir Dis
1973; 108: 799–804.
Gunnels J, Bates J, Swindoll H. Infectivity of sputum
positive tuberculosis patients on chemotherapy. Am Rev
Respir Dis 1974; 109: 323.
Rouillon A, Perdrizet S, Parrot R. Transmission of tubercle bacilli: the effects of chemotherapy. Tubercle 1976;
57: 275–299.
Telzak E E, Fazal B A, Pollard C L, Turett G S, Justman
J E, Blum S. Factors influencing time to sputum conversion among patients with smear-positive pulmonary tuberculosis [see Comments]. Clin Infect Dis 1997; 25:
666–670.
Menzies D. Effect of treatment on contagiousness of
patients with active pulmonary tuberculosis. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18: 582–586.
Fitzwater S P, Caviedes L, Gilman R H, et al. Prolonged
infectiousness of tuberculosis patients in a directly observed therapy short-course program with standardized
therapy. Clin Infect Dis 2010; 51: 371–378.
Riley R L, Mills C C, O'Grady F, Sultan L U, Wittstadt F,
Shivpuri D N. Infectiousness of air from a tuberculosis
ward. Ultraviolet irradiation of infected air: comparative
infectiousness of different patients. Am Rev Respir Dis
1962; 85: 511–525.
Riley R L Mills C C, Nyka W, et al. Aerial dissemination
of pulmonary tuberculosis: a two-year study of contagion
in a tuberculosis ward: 1959. Am J Epidemiol 1995; 142:
3–14.
Escombe A R, Moore D A, Gilman R H, et al. The infectiousness of tuberculosis patients coinfected with HIV.
PLOS MED 2008; 5: e188.
Fennelly K P, Jones-Lopez E C, Ayakaka I, et al. Variability of infectious aerosols produced during coughing by
patients with pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit
Care Med 2012; 186: 450–457.
van Geuns H A, Meijer J, Styblo K. Results of contact
examination in Rotterdam, 1967-1969. Bull Int Union
Tuberc 1975; 50 (1): 107–121.
Fennelly K P. Variability of airborne transmission of
Mycobacterium tuberculosis: implications for control of
tuberculosis in the HIV era. Clin Infect Dis 2007; 44:
1358–1360.
Glynn J R, Whiteley J, Bifani P J, Kremer K, van
Soolingen D. Worldwide occurrence of Beijing/W strains
of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review.
Emerg Infect Dis 2002; 8: 843–849.
Loudon R G, Bumgarner L R, Coffman G K. Isoniazid
and the survival of tubercle bacilli in airborne droplet nuclei. Am Rev Respir Dis 1969; 100: 172–176.
Voskuil M I, Bartek I L, Visconti K, Schoolnik G K. The
response of Mycobacterium tuberculosis to reactive oxygen and nitrogen species. Front Microbiol 2011; 2: 105.