FMC : revue générale

J Gynecol Obstet Biol Reprod 1998; 27 : 135-143.
FMC : revue générale
Maladie hémolytique périnatale
1re partie : Physiopathologie
D. Wirthner *, P. Hohlfeld *, J.-D. Tissot **
* Département de Gynécologie et Obstétrique, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
(CHUV), 1011 Lausanne, Suisse.
** Fondation Centre de Transfusion Sanguine, Croix-Rouge Suisse, 27, rue du Bugnon, 1005
Lausanne, Suisse.
RÉSUMÉ
La maladie hémolytique périnatale se caractérise par la destruction des hématies fœtales par des anticorps d’origine
maternelle dirigés contre des antigènes de membrane. Elle peut se compliquer d’hydrops immun.Pus de 250 antigènes
de groupes sanguins ont été décrits. Cet article de revue traite du cas particulier de l’incompatibilité ABOet décrit la
classification des différents antigènes érythrocytaires en s’attachant particulièrement au système Rhésus. D’autres
systèmes antigéniques, tels que Kell, Kidd, Duffy, MNSs, P et Lutheran sont également décrits.
Mots-clés : Maladie hémolytique périnatale • Maladie Rhésus.
SUMMARY : Perinatal hemolytic disease. Part 1 : Pathophysiology.
Perinatal hemolytic disease is characterized by the destruction of fetal red blood cells by maternal antibodies directed
against membrane antigens and can lead to immune fetal hydrops. More than 250 blood group antigens have been
described. After considering the particular situation of ABO incompatibility, this article describes the classification of red
blood cells antigens, with particular reference to the Rhesus system. Other antigens such as Kell, Kidd, Duffy, MNSs,
P and Lutheran are also considered.
Key words : Fetal hemolytic disease • Rhesus disease.
La maladie hémolytique périnatale (MHP) est
caractérisée par la destruction des hématies du fœtus
et du nouveau-né par des anticorps dirigés contre
des antigènes de membrane. Ces anticorps traversent la barrière placentaire et peuvent entraîner une
hémolyse chez le fœtus et le nouveau-né. La situation la plus fréquente est celle où la mère est de
Rhésus négatif (Rh–) et le père de Rhésus positif
(Rh+). Bien qu’une incompatibilité fœto-maternelle
dans le système ABO soit beaucoup plus fréquente,
ses conséquences sont le plus souvent bénignes.
Le pourcentage de la population Rh– varie
suivant l’origine. Elle s’élève à 0,1 % chez les
Orientaux, à 8 % dans la population noire et à 35 %
chez les Basques [1, 2]. Quinze pour-cent de la
population caucasienne est Rh–. Il y a donc 85 % de
probabilité qu’un fœtus de mère Rh– ait un père
Rh+ [3]. Parmi les pères Rh+, 56 % sont hétérozygotes et 44 % sont homozygotes pour le locus D
[4]. La moitié des fœtus de père hétérozygote seront
Rh–, ce qui fait que 72 % des enfants issu d’une
mère Rh– et d’un père Rh+ sont de Rh+. Une
femme Rh– a donc, si on ne connaît pas le groupe
du géniteur, une probabilité de 61 % de porter un
enfant Rh+ (0,85 × 0,72).
Pour qu’une MHP se développe, la mère doit
produire des anticorps capables de traverser la barrière placentaire (IgG). De plus, les antigènes
concernés doivent se trouver sur la membrane érythrocytaire et être essentiellement distribués sur les
globules rouges.
HISTORIQUE
La première description de MHP date de 1609.
Une sage-femme relate la naissance de jumeaux
dont l’un, mort à la naissance, présentait un hydrops
marqué. Le second, apparemment sain à la naissance, présenta ensuite un ictère et décéda quelques
jours plus tard [5]. En 1932, Diamond décrit pour
la première fois l’association hydrops fœtal, ictère
et anémie [6]. Cette entité est caractérisée par une
Tirés à part : P. Hohlfeld,
Département de Gynécologie-Obstétrique, CHUV, CH 1011 Lausanne, Suisse.
Reçu le 1er juillet 1997. Avis du Comité de lecture le 17 août 1997. Définitivement accepté le 17 août 1997.
© MASSON, Paris, 1998.
D. Wirthner et collaborateurs
hémolyse et par la présence d’érythroblastes dans la
circulation périphérique, d’où le nom d’érythroblastose [7]. En 1939, Levine et Stetson observent chez
une patiente un anticorps agglutinant les érythrocytes du nouveau-né et du père, mais non ceux de
la mère [8]. Ils suggèrent que des antigènes fœtaux
hérités du père ont déclenché une allo-immunisation
lors d’un passage dans la circulation maternelle. En
1940, Landsteiner et Wiener démontrent que l’hétéro-immunisation de lapins par des érythrocytes de
Maccaccus Rhesus induit la formation d’un anticorps [3, 9]. Cet anticorps semble reconnaître l’antigène mis en évidence par Levine en 1939 et
entraîne une agglutination du sang chez 85 % des
Caucasiens. Les sujets dont le sang s’agglutinait ont
été définis comme Rh+ et les autres Rh–. Par la
suite, Levine a démontré que l’antigène en question
était différent de l’antigène Rhésus. En l’honneur de
Landsteiner et Wiener, Levine a appelé cet antigène
LW. La confusion est survenue du fait que ces antigènes se trouvent sur presque toutes les hématies
humaines, mais sont plus abondants sur les érythrocytes Rh+. L’antigène D a été défini par l’anticorps
présent dans le sérum de femmes ayant présenté
dans leurs antécédents une MHP.
En 1941, Levine démontre que les anticorps antiD des femmes Rh– sont à l’origine de la MHP. En
1943, Levine relève que lors d’incompatibilité fœtomaternelle ABO, l’incidence de l’allo-immunisation
Rh est diminuée. En 1944, Halbrecht décrit la présence d’un ictère néonatal en rapport avec une
immunisation ABO. Depuis lors, de nombreux
autres antigènes immunogènes responsables de
MHP ont été décrits.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE
HÉMOLYTIQUE
Lorsque des hématies fœtales passent dans la circulation maternelle, elles peuvent induire la production d’anticorps dirigés contre des antigènes de
surface que la mère ne possède pas. La réponse
immunitaire varie selon les individus. Trente à 50 %
des femmes ne développent pas d’anticorps quelle
que soit la quantité de sang fœtal transmise [10-12].
Ces dernières sont qualifiées de « non répondeuses ». L’évolution naturelle de la maladie Rhésus
est la suivante : 45 à 50 % des enfants n’ont pas
d’anémie significative à la naissance. Vingt-cinq à
30 % ont une anémie modérée avec un risque
important de développer un ictère nucléaire. Dans
ce groupe, la mortalité sans traitement est de 90 %
136
et chez les survivants, le handicap sévère est la
règle. Vingt à 25 % développent un hydrops avec
mort in utero, survenant une fois sur deux avant la
30e semaine de grossesse [13].
L’antigène D est présent à la surface des globules
rouges de l’embryon dès le 38 e jour suivant la
conception [1]. La probabilité de trouver des érythrocytes fœtaux dans la circulation maternelle augmente avec la durée de gestation. Une incidence de
28,9 % a été observée durant le 3e trimestre [14]. Le
passage de 0,1 ml de sang est une situation fréquente et ce volume peut induire une allo-immunisation chez les femmes les plus sensibles [15]. Un
volume plus important peut passer dans la circulation maternelle, en particulier lors de manœuvres
obstétricales [8]. L’incidence des transfusions de
sang de plus de 10 ml a été évaluée à 0,83 % et
celles de plus de 30 ml à 0,23 % [16] durant la
grossesse, l’accouchement et les manœuvres obstétricales. Plus le volume transfusé est grand, plus le
risque d’alloimmunisation est important [10, 11].
Les premiers anticorps maternels produits sont
des IgM, progressivement remplacés par des IgG
(réponse immune primaire). La réponse primaire se
développe lors d’une grossesse ou d’une transfusion
de sang. Cette réponse primaire est un processus qui
se développe lentement. Les anticorps apparaissent
exceptionnellement avant 4 semaines, habituellement à 8-9 semaines et parfois ne sont décelables
que 6 mois après le premier contact avec les antigènes étrangers [5]. Il est rare qu’une femme produise une quantité suffisante d’IgG pour entraîner
une hémolyse significative lors de sa première grossesse.
La réponse secondaire a lieu lors d’une nouvelle
exposition antigénique. Cette réponse est rapide et
de type IgG. Des expositions itératives augmentent
encore la rapidité et la production d’anticorps. Le
passage des IgG maternelles à travers le placenta
associe des mécanismes de diffusion passifs et
actifs. Une fois dans la circulation fœtale, ces anticorps se fixent sur les antigènes de membrane correspondants. La destruction des érythrocytes se fait
principalement dans le système réticulo-endothélial,
en particulier dans la rate [17].
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour
expliquer le mécanisme de destruction des globules
rouges [18, 19]. Actuellement, le rôle déterminant
des macrophages et des monocytes a été établi [11].
Les macrophages et les monocytes possèdent à leur
surface des récepteurs pour le fragment Fc des IgG
[20]. Un érythrocyte recouvert d’anti-D est immédiatement phagocyté par les macrophages et détruit.
© MASSON, Paris, 1998.
FMC : revue générale • Maladie hémolytique périnatale
Si l’atteinte est sévère, la rate ne peut faire face à
ce nombre élevé d’érythrocytes sensibilisés, dont
une partie sera détruite dans la circulation. De l’hémoglobine libre apparaît alors dans le sang fœtal
signant l’hémolyse intravasculaire. Les macrophages
possèdent les enzymes nécessaires à la destruction
des globules rouges et de leurs produits de dégradation.
L’élévation de la bilirubine n’est pas un facteur
dangereux pour le fœtus, car elle est éliminée par le
placenta [21] et se retrouve dans la circulation
maternelle et le liquide amniotique [2]. In utero, le
danger principal provient de l’anémie. Le fœtus
répond par une production accrue d’érythropoïétine
et une stimulation de l’hématopoïèse. Si l’anémie
est sévère (≤70 g/l), des érythroblastes apparaissent
dans la circulation, signant l’origine extramédullaire
de la synthèse érythrocytaire (surtout dans le foie et
la rate).
HYDROPS FŒTAL
L’hydrops fœtal est caractérisé par un œdème
massif et une anasarque associés à une maladie
hémolytique. Ce syndrome apparaît lors d’anémie
sévère. Il a été suggéré que l’hydrops était causé par
l’insuffisance cardiaque résultant de l’anémie. En
fait, des fœtus développent un hydrops avec des
taux d’hémoglobine de 100 g/l alors que d’autres ne
développent pas ce syndrome avec des valeurs d’hémoglobine à 30 g/l [22].
L’insuffisance cardiaque ne semble pas être le
facteur principal dans la genèse de l’hydrops. Il a
été démontré qu’une hypervolémie n’est habituellement pas présente à la naissance d’un enfant
avec anasarque [23]. Une autre hypothèse est que
la décompensation cardiaque soit d’origine hépatique. En effet, le foie joue un rôle important dans
l’érythropoïèse lors d’allo-immunisation sévère. Or,
en cas d’hématopoïèse extramédullaire importante,
une hépatosplénomégalie apparaît. Une hypertension portale se développe entraînant l’apparition
d’un œdème placentaire et trophoblastique. Cet
œdème perturbe les échanges fœto-placentaires. La
réduction du flux sanguin et la distension des sinusoïdes hépatiques induisent une réduction de la
synthèse protéique par le foie. L’hypoalbuminémie
et l’hypertension portale induisent la formation
d’ascite. Avec l’aggravation de l’hypoprotéinémie,
les épanchements se généralisent, ainsi que les
œdèmes.
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 27, n° 2, 1998
LE CAS PARTICULIER
DE L’INCOMPATIBILITÉ ABO
Sur l’ensemble des grossesses, 20 % sont ABO
« incompatibles ». Dans ces circonstances, le sang
maternel contient des anticorps anti-A, anti-B ou
anti-AB alors que les hématies fœtales portent le ou
les antigènes correspondants. En réalité, cette
maladie est pratiquement limitée aux enfants dont la
mère est du groupe O. Dans ce cas, les anticorps
appartiennent, en majorité, à la classe des IgG. Par
contre chez les individus de groupes A ou B, les
anticorps sont essentiellement des IgM [2, 10]. L’association mère O, fœtus A ou B ne se retrouve que
dans 15 % des grossesses. L’exsanguino-transfusion
n’est nécessaire que dans 1/1 000 à 1/4 000
nouveau-nés [7, 11]. L’incidence de l’affection dans
la population noire est significativement plus élevée
que dans la population caucasienne [24]. Contrairement à la maladie Rhésus, cette immunisation se
retrouve dans 40-50 % des cas chez les primipares
et ne s’aggrave pas lors des grossesses suivantes
[7].
Les antigènes A et B se développent très tôt dans
la vie embryonnaire. Ils ne sont pas présents uniquement à la surface des globules rouges, mais
aussi sur de nombreuses autres cellules. De plus,
ces antigènes sont sécrétés sous forme soluble dans
plusieurs liquides biologiques. Le système ABO est
considéré principalement comme un groupe tissulaire. Son rôle dans les transplantations est bien
démontré. Des antigènes similaires aux antigènes A
et B sont présents également sur plusieurs bactéries
Gram négatif qui colonisent l’intestin de l’homme et
stimulent la production d’anticorps au cours des 6
premiers mois de vie [7].
L’immunisation ABO est une maladie bénigne
(tableau I). Il ne se produit ni anasarque ni mort
fœtale. L’anémie à la naissance est modérée. Cette
bénignité s’explique par le petit nombre de sites
antigéniques A et B présents sur les globules rouges
fœtaux et la localisation des antigènes sur d’autres
tissus (compétition entre les antigènes tissulaires et
érythrocytaires). Exceptionnellement, une incompatibilité ABO peut être à l’origine d’une anémie
fœtale sévère. Quatre cas d’hydrops immuns consécutifs à une allo-immunisation ABO ont été décrits
dans la littérature récente [25, 26].
Certains auteurs pensent que l’incompatibilité
ABO diminue le risque de survenue d’une alloimmunisation Rhésus [8, 27]. L’hypothèse est que
les anticorps anti-A ou anti-B détruiraient les globules rouges incompatibles avant que ces derniers
137
D. Wirthner et collaborateurs
Tableau I
Comparaison entre l’allo-immunisation anti-D et
ABO.
Comparison of anti-D and ABO alloimmunizations.
Rhésus
ABO
Localisation des
antigènes
Erythrocytaire
Erythrocytaire, tissulaire, sécrétions
Si présence d’anticorps
Tous atteints
90% d’atteintes
infracliniques
Évaluation prénatale
Evolution du titre
et anamnèse
obstétricale
Nihil
Évolution obstétricale naturelle
Premier enfant rarement atteint. Mort
in utero fréquente.
Maladie s’ aggravant avec chaque
grossesse
Premier enfant peut
être atteint. Pas
de mort in utero.
Développement
de la maladie non
prévisible
Anémie
Modérée à sévère
Absente ou modérée
Bilirubinémie
post-natale
Montée rapide
Nadir en 1-3 jours
Prévention
Anti-D
Aucune
puissent stimuler la production d’anti-D [28].
Cependant, une fois que la mère est immunisée, le
status ABO de son enfant ne joue aucun rôle sur
l’évolution de l’affection. Pour Bowman [29], il n’y
a pas de modification de la réponse immunitaire
secondaire et par conséquent, aucun effet sur la
sévérité de la MHP.
Du fait de la bénignité de l’affection, aucune précaution particulière n’est nécessaire dans le cadre de
la grossesse. A la naissance, il faut surveiller chez
l’enfant l’apparition d’un ictère qui sera traité selon
les méthodes habituelles (photothérapie, exsanguino-transfusion dans les cas extrêmes).
CLASSIFICATION DES ANTIGÈNES
ÉRYTHROCYTAIRES (SYSTÈME ABO EXCLU)
Les anticorps réguliers sont des anticorps observés constamment dans le sérum d’un sujet dépourvu
de l’antigène correspondant. Les anticorps irréguliers sont des anticorps observés de manière inconstante chez les sujets dépourvus de l’antigène correspondant.
Quatre sous-classes d’IgG ont été décrites: IgG1,
IgG2, IgG3, et IgG4. Les immunoglobulines IgG1
et IgG 3 jouent un rôle prépondérant dans la
destruction des globules rouges [30-32]. La détermination de la concentration de ces sous-classes
permettrait de prédire la gravité de l’hémolyse [31,
32].
138
Il existe trois modes d’immunisation [15] :
— Le mode naturel concerne les antigènes présents non seulement sur les cellules sanguines
humaines mais également sur d’autres cellules ou
micro-organismes. La voie d’entrée des antigènes
est surtout entérale. Les antigènes A, B, Lewis, et
P1 correspondent à ce mode.
— Le mode transfusionnel implique les antigènes
exclusivement présents sur les globules rouges. Les
plus immunogènes sont les antigènes D, c, E, C, e,
K, Jka, Fya.
— Le mode gravidique résulte d’échanges sanguins fœto-maternels survenant lors de la grossesse
ou de l’accouchement.
Les MHP non liées à des anticorps anti-D sont
dans l’ensemble moins graves. Elles constituent un
ensemble très hétérogène du fait du grand nombre
d’antigènes en cause (tableau II).
Plus de 250 antigènes de groupes sanguins ont
été décrits. Cent quatre-vingt-quatorze ont été
regroupés en 23 systèmes selon la nomenclature de
la Société Internationale de Transfusion Sanguine.
Les autres antigènes sont regroupés dans des séries
et des collections. Les caractéristiques biochimiques
et moléculaires de la plupart de ces antigènes ont
été mises en évidence ou sont en passe de l’être.
LE SYSTÈME RHÉSUS
Le système Rhésus est à l’origine de la grande
majorité des allo-immunisations fœto-maternelles.
Ce système est encore mystérieux, malgré 40 ans de
recherches intensives. Les antigènes du système
Rhésus sont portés par des protéines de 30-32 kDa
non glycolysées [33]. Deux de ces protéines possèdent des isoformes immunologiquement dissociables, nommées C, c et E, e. La protéine principale D ne possède pas d’isoforme correspondante.
Le locus Rhésus, porté par le chromosome 1p34p36 [34], est formé par deux structures génétiques
adjacentes désignées RhCcEe et RhD [35]. La
majeure partie (96 %) de la portion codante des
deux gènes est identique. Cette similarité semble
indiquer une origine ancestrale commune. Le
premier gène, RhCcEe, code les deux protéines antigéniques C/c et E/e. Le second gène RhD code le
principal antigène RhD. Si ce dernier est absent sur
les deux chromosomes, l’individu est Rh–. C’est
donc l’absence ou la présence du gène RhD dans le
génome qui détermine l’antigénicité D à la surface
des hématies.
© MASSON, Paris, 1998.
FMC : revue générale • Maladie hémolytique périnatale
Tableau II
Système
Rhésus
Sévérité de la maladie hémolytique en fonction des
antigènes concernés.
Severity of the hemolytic disease according to the
different antigens.
Antigène
Fréquence
(race blanche)
(%)
Implication
Sévérité de
dans la
la maladie
maladie
hémolytique
hémolytique
du nouveau-né
D
c
E
e
C
Ew
Cw
Cx
Ce(f)
Ce
Ce s
85
80
30
98
70
<<1
<<1
<<1
<<1
<<1
<<1
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
grave
grave
grave
grave
grave
grave
grave
grave
grave
grave
grave
Kell
K
k
Kpa
Kpb
Jsa
Jsb
Ku
9
99,8
2
99
<<1
>>99
99
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
grave
grave
bénigne
bénigne
modérée
bénigne
bénigne
Duffy
Fya
Fyb
Fy3
67
80
>>99
oui
non
oui
grave
modérée
Kidd
Jka
Jkb
Jk3
76
24
>>99
oui
oui
oui
grave
moyenne
grave
MNSs
M
N
S
s
U
80
70
55
88
>>99
oui
oui ?
oui
oui
oui
grave
modérée
grave
grave
grave
P
P1
P
Tja
75
>>99
<<1
non
non
oui
grave
oui
oui
bénigne
bénigne
<<1
>>99
oui
oui
grave
grave
Luthéran
Lua
Lub
Diego
Dia
Dib
Colton
Coa
Cob
Co aCo b
99,8
9
>>99
oui
non
oui
bénigne ?
Mia
<<1
<<1
<<1
<<1
<<1
oui
oui
oui
oui
oui
oui
oui
grave
grave
grave
moyenne
moyenne
grave
grave
Autres antigènes
Vw
Mur
Hil
Hut
Mta
Mv
7
99,8
0,6
<<1
bénigne
Cinq antisérums permettent de séparer cinq déterminants antigéniques; C, c, D, E, e. Certaines associations apparaissent plus fréquentes (tableau III).
Les anticorps Rhésus le plus souvent impliqués dans
une MHP, sont, dans l’ordre décroissant : les anti-D,
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 27, n° 2, 1998
Tableau III
Fréquence en pourcentage des phénotypes dans le
système Rhésus (nomenclature selon FischerRace) [10].
Frequency of the different Rhesus phenotypes
(after Fischer-Race) [10].
Combinaison
DCe
dce
DcE
Dce
dCe
dce
DCE
dCE*
Caucasiens
Noirs
Orientaux
42
37
14
4
2
1
0
0
17
26
11
44
2
0
0
0
70
3
21
3
2
0
1
0
* Fréquence <<1%, mais phénotype décrit [3, 8, 10].
anti-E, anti-c, anti-C, anti-e. L’immunogénicité des
antigènes varie suivant leur spécificité.
L’anti-c est la cause la plus fréquente des maladies hémolytiques non A, B ou D. Une étude datant
de 1977 décrit 63 femmes porteuses d’un anti-c dès
leur premier contrôle de grossesse. Quarante-deux
(77 %) nouveau-nés avaient l’antigène correspondant. Parmi eux, 32 présentaient un test de Coombs
direct positif et 9 (12 %) une anémie sévère ayant
nécessité une exsanguino-transfusion. Deux enfants
sont décédés et 2 avaient des lésions cérébrales irréversibles [36].
L’atteinte est moins grave lors d’allo-immunisation avec anti-E, anti-C ou anti-e. Ces derniers sont
souvent associés à d’autres anticorps appartenant
préférentiellement au système Rhésus. Quelques cas
d’hémolyse majeure sur allo-immunisation anti-C
ont été décrits dans la littérature [37]. Les décès sur
allo-immunisation anti-C, ou Ce sont extrêmement
rares (4 à 5 cas décrits en 50 ans [37]).
En résumé, les anticorps Rhésus anti-D, anti-c,
présentent un risque d’hémolyse majeur [38, 39], les
anticorps Rhésus anti-E, anti-C, anti-e, anti-Ew, antiCw, anti-Cx, un risque d’hémolyse limité [15].
Les variations dues au polymorphisme
— Le phénotype Du. Différentes expressions de
l’antigène D sont rassemblées sous le terme de
« Du ». Les hématies ne sont pas agglutinées par les
anti-D en test de routine. Elles sont beaucoup mieux
détectées par des techniques plus sensibles telles
que le test de Coombs indirect. La fréquence de
l’antigène Du chez les Caucasiens s’élève à 1 % et
il est plus fréquemment associé avec les antigènes C
ou E. Les sujets possédant l’antigène Du doivent
être considérés comme Rh+. Les antigènes Du sont
peu immunogènes, mais il faut les rechercher afin
139
D. Wirthner et collaborateurs
de ne pas prescrire une prophylaxie anti-D chez les
patientes Du positives.
— Les variants de C. L’antigène Cw est reconnu
par un anticorps spécifique et est présent chez 0,5 %
de la population caucasienne. L’antigène Cx, comparable à l’antigène Cw, est retrouvé chez 0,05 % de
la population caucasienne.
— Les variants de E et de e. Les plus connus
sont Ew, ET, et un antigène Eu similaire au Du. Les
variants de e sont nombreux et surtout présents dans
la population noire.
Tableau IV Fréquence de la répartition des antigènes K et k.
Frequency of antigens.
Phénotype
K
k
Caucasiens
Noirs
+
–
+
–
+
+
0,2
91
8,8
<0,1
96,5
3,5
Tableau V
Devenir des nouveau-nés lors d’alloimmunisation
anti-Kell dans 4 études [46].
Outcome of newborns in case of anti-Kell alloim munization in four studies.
Études
LE SYSTÈME KELL
L’importance du système Kell est due à l’antigène K qui possède un fort pouvoir immunogène. Il
figure parmi les antigènes les plus immunogènes
après l’antigène D [40, 41]. La découverte du
premier antigène date de 1946. Il a été mis en
évidence par un anticorps trouvé dans le sérum de
Mme Kellacher et qui réagissait avec les globules
rouges de son nouveau-né, de sa fille aînée, de son
mari et d’environ 7 à 9 % de la population (90 %
de la population caucasienne est Kell négatif)
(tableau IV). Son antigène antithétique, appelé k, a
lui été découvert par Levine en 1949.
Le système Kell n’est pas seulement limité à ces
deux antigènes; en fait c’est un système complexe
dont la structure moléculaire a été décrite récemment [42]. Les antigènes Kell se trouvent exclusivement sur la membrane des globules rouges.
Les antigènes K sont présents sur les hématies
fœtales dès la 10e semaine d’aménorrhée (SA), les
antigènes k dès la 7e [10]. La majorité des femmes
ayant développé un anti-K ont été immunisées par
transfusion [43, 44]. La prévention consiste à transfuser exclusivement du sang K négatif chez la jeune
femme. Les anticorps appartiennent pour la plupart
à la classe des IgG. Le suivi des grossesses avec
allo-immunisation anti-K est sujet à discussion. En
effet certains auteurs ont décrit des atteintes gravissimes de l’enfant alors que le résultat de l’amniocentèse était rassurant peu de temps avant la naissance [40, 45-47] (tableau V). Il semble que
l’altération de l’érythropoïèse est le mécanisme
principal lors de ces allo-immunisations [48]. La
courbe de Liley [49] doit donc être utilisée avec
réserve dans ces situations [47, 50] et le prélèvement de sang fœtal est la méthode de choix pour
contrôler le bien-être fœtal.
140
Fréquence en %
Pepprell et al.
(1977)
Caine et MüllerHeubach (1986)
Farr et Gray
(1988)
Leggat et Gibson
(1991)
Enfants
atteints
Morts
in utero
Morts
Survivants
néo-natales
6
1
2
3
13
3
1
9
9
8
1
0
16
0
0
16
LE SYSTÈME KIDD
Le système Kidd est un modèle simple représenté par deux antigènes antithétiques: Jka et Jkb.
L’antigène Jka a été défini pour la première fois
par un anticorps découvert à la suite d’une MHP
dans le sérum de Mme Kidd. L’antigène Jkb a été
mis en évidence deux ans plus tard. Le phénotype
Jk(a–b–) est très rare et ces sujets peuvent
produire un anti-Jk3 qui réagit avec les hématies
Jk(a+) ou/et Jk(b+).
L’anti-Jka est un anticorps dangereux, souvent
impliqué dans des hémolyses post-transfusionnelles
retardées [51]. De plus, il est souvent difficile à
identifier. Il est labile in vivo : un titre élevé d’anticorps peut rapidement décroître pour ne plus être
décelable quelques semaines plus tard. Il est
souvent « faible » et se trouve en combinaison avec
d’autres anticorps. L’anti-Jka est plus fréquent que
l’anti-Jkb. Les deux anticorps sont de classe IgG
(IgG3), bien que des IgM aient été décrites. Ces
deux anticorps peuvent apparaître dans le cadre
d’une incompatibilité fœto-maternelle ou à la suite
de transfusions sanguines. Les anticorps anti-Jka et
Jkb sont responsables de MHP sévères [52]. L’antiJk3 est, exceptionnellement, responsable d’une MHP
modérée (3 cas décrits) [45].
© MASSON, Paris, 1998.
FMC : revue générale • Maladie hémolytique périnatale
LE SYSTÈME DUFFY
Le système Duffy doit son nom à un hémophile
polytransfusé nommé Duffy, chez qui en 1950, a été
mis en évidence un anti-Fya. L’antigène antithétique
Fyb a été découvert une année plus tard. D’autres
antigènes ont été numérotés selon leur ordre chronologique de découverte : Fy3, Fy4, Fy5, et Fy6. Le
phénotype silencieux Fy(a–b–) est observé avec une
très grande fréquence dans la population noire alors
qu’il est exceptionnel chez les Caucasiens. Plasmo dium knowlesi et Plasmodium vivax ne peuvent
pénétrer les globules rouges Fy(a–b–).
Les antigènes Fya sont immunogènes. L’anti-Fya
est responsable à la fois de MHP et de réactions
hémolytiques post-transfusionnelles. L’anti-Fyb est
plus rare et est souvent associé à d’autres anticorps. Il n’y a aucun cas décrit d’allo-immunisation anti-Fyb à ce jour [45]. Deux cas d’anti-Fy3
ont été identifiés lors de maladies modérées du
nouveau-né.
LE SYSTÈME LUTHÉRAN
Le système Luthéran a été mis en évidence pour
la première fois en 1945 à l’occasion de la découverte d’un anti-Lu a chez un homme présentant un
lupus érythémateux disséminé et ayant bénéficié
d’une transfusion de sang possédant l’antigène correspondant. Le système Luthéran est composé de
plusieurs antigènes, les plus importants étant les Lua
et Lub. Il existe également un phénotype silencieux
qui est rare. Il peut être soit de type récessif, soit de
type dominant, soit lié au sexe.
L’antigène Lua est présent chez 7% des individus. L’antigène Lub, plus fréquent est présent
chez 99,5 % des individus [8]. Les deux antigènes
ne sont pas totalement développés à la naissance.
Les anticorps sont rares. On les trouve souvent à
des titres faibles [8]. Cependant, on peut observer
une diminution de la durée de vie des globules
rouges incompatibles et une MHP. Même si l’anticorps est présent, le titre est généralement bas,
ce qui indique que les antigènes ne sont pas fortement immunogènes.
L’anti-Lua est le plus courant. L’anti-Lub est rarement observé, puisque la majorité de la population
est Lub+. Ces anticorps peuvent appartenir aux trois
classes d’IgG (souvent IgG4) [10], aux IgA ou aux
IgM et peuvent occasionner des MHP modérées
[53].
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 27, n° 2, 1998
LE SYSTÈME MNSs
A la suite de la découverte du système ABO,
Levine et Landsteiner ont immunisé des lapins avec
du sang humain à la recherche de nouveaux antigènes. Les anticorps mis en évidence lors de ces
expériences ont été appelés anti-M et anti-N et
furent décrits en 1927. En 1947, Walsh et Montgomery découvrent l’antigène S étroitement lié à MN
sur une même paire de chromosomes. Son antigène
antithétique a été trouvé en 1951. Le système est
nommé MNSs. En 1953, un antigène de haute fréquence U a été inclus dans ce système car il est toujours présent en l’absence des antigènes S et s.
Ces antigènes sont présents sur les globules
rouges fœtaux dès la 9e semaine pour MN et la 12e
pour Ss [10]. Ils sont immunogènes [54, 55] et 50 à
80 % des anti-M sont des IgG; une allo-immunisation sévère peut survenir et des cas de mort in utero
ont été rapportés [45]. Un seul cas de MHP de
gravité moyenne liée à un anti-N a été décrit [45].
Les anti-S peuvent être responsables d’une hémolyse faible et les anti-s peuvent entraîner des
anémies de degrés variables. L’antigène U est un
antigène public mais peut faire défaut chez 1 % des
noirs. Ceux-ci peuvent alors développer des anticorps spécifiques entraînant une MHP.
LE SYSTÈME P
Le système P a été découvert en 1927 par Landsteiner et Levine après immunisation de lapins par
des globules rouges humains. Les anticorps découverts ont été appelés anti-P. Depuis, d’autres phénotypes ont été découverts, ce qui porte à 5 leur
nombre total. P1 et P2 représentent la quasi-totalité
de la population. Les 3 autres antigènes sont exceptionnels.
Ces antigènes sont incomplètement développés à
la naissance. Les anticorps anti-P1 des patientes P2
sont naturels (IgM) et ne sont pas à l’origine de
MHP. Les sujets pk possèdent des anticorps réguliers anti-P, qui eux non plus, n’entraînent pas d’hémolyse. Le phénotype p est présent chez 0,0005 %
des Caucasiens et correspond à l’absence d’antigène
P1, P, Pk. En 1951, Levine décrivait chez madame
Jay la présence d’un anticorps qui agglutinait plus
de 3 000 échantillons de sang, à l’exception de celui
de sa sœur. Il appela cet anticorps anti-Tja [56]. En
1955, Sanger relie cet anticorps au système P et
démontre l’absence des antigènes précédemment
cités. Ces anticorps (anti-PP1pk ou anti-Tja), de
141
D. Wirthner et collaborateurs
type IgG ou IgM, sont à l’origine de redoutables
accidents transfusionnels, d’abortus à répétition
[45], et de MHP. Seuls 5 cas ont été décrits avec
précision dans la littérature à ce jour [56, 57].
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