0.0001 - Master Pathologie Humaine
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Le TAE est augmente avec l’insulinorésistance et le nombre de marqueurs du syndrome métabolique N=53 N=148 Iozzo et al, J Clin Endocrinol Metab, 2009 Wang et al, J Clin Endocrinol Metab, 2009 Notre étude réalisée chez des patients avec obésité massive • Mesure des dépôts de graisse ectopique – Volume de graisse épicardique (volume TAE) – Contenu en triglycérides intramyocardique (CTGIM) • Méthode – RMN à 3T/ spectroscopie proton • Chez des patients avec fonction VG normale et non coronariens (n=63) – 30 volontaires sains IMC 21.4 ± 0.4 – 30 obèses IMC 41.8 ± 1.1 Gaborit et al, Int J Obesity, 2011 Notre étude réalisée chez des patients avec obésité massive • Objectifs – Comment s ’accumulent ces dépôts de graisse ectopique? – Sont-ils des meilleurs marqueurs du risque métabolique que les classiques TT, IMC, VAT ? – Lien avec fonction cardiaque ? Epicardial fat volume (mL) Myocardial triglyceride content 400 350 300 ,035 r=0.65, ***p<0.0001 r=0.50, **p=0.0002 ,03 ,025 250 MTGC (%) Results Study population 200 150 ,02 ,015 ,01 100 ,005 50 0 -,005 0 10 20 30 40 Age 50 60 70 10 20 Age All further analyses are age-adjusted 30 40 Age Age 50 60 70 Results EFV increases with obesity and diabetes Results MTGC increases with obesity but not diabetes In the subgroup of obese patients (n=30) 400 350 volume graisse ml Myocardial triglyceride content CONTENU TG INTRAMYOCARDIQUE Epicardial fat volume (mL) 300 250 200 150 100 50 32 34 36 38 40 42 IMC BMI 44 46 48 50 52 ,035 ,03 ,025 ,02 ,015 ,01 ,005 0 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 BMI EFV and MTGC do not increase with BMI or the severity of obesity Univariate analysis for anthropometric parameters, differences between the two ectopic fat depots Epicardial fat Myocardial TG content r value p value r value p value BMI 0.63 <0.0001 0.45 0.0007 Waist circumference 0.62 <0.0001 0.49 <0.0001 Waist-to-hip ratio 0.56 <0.0001 0.44 <0.0001 Waist-to-thigh ratio 0.64 <0.0001 0.32 0.06 Thigh-to-BMI ratio -0.72 <0.0001 -0.33 0.06 Visceral abdominal fat (VAT) 0.79 <0.0001 0.35 0.04 Myocardial TG content 0.52 <0.0001 Results Multivariate analysis with clinical parameters 3 factors independently associated with EFV (r=0.87) Age (p<0.0001) BMI (p=0.005) WTR (WC/TC) (p=0.03) 2 factors independently associated with MTGC (r=0.57) Age (p=0.02) BMI (p=0.02) Cardiac adiposity and glucose tolerance, lipid profile and inflammation Epicardial fat Myocardial TG content r value p value r value p value Total cholesterol 0.10 NS 0.18 NS HDL cholesterol -0.19 NS 0.03 NS LDL cholesterol -0.02 NS 0.07 NS Triglycerides 0.53 <0.0001 0.29 0.04 Fasting plasma glucose 0.34 0.007 0.09 NS Fasting plasma insulin 0.49 0.0005 0.26 NS HOMA-IR 0.44 0.002 0.25 0.12 Fibrinogen 0.33 0.03 0.13 NS High sensitive CRP 0.37 0.02 0.44 0.006 PAI-1 0.41 NS 0.38 NS Lipid profile Glucose tolerance Inflammation biomarkers …due to visceral fat ? Visceral fat Epicardial fat Myocardial TG content r value p value r value p value r value p value Total cholesterol 0.13 NS 0.10 NS 0.18 NS HDL cholesterol -0.30 NS -0.19 NS 0.03 NS LDL cholesterol 0.04 NS -0.02 NS 0.07 NS Triglycerides 0.64 <0.0001 0.53 <0.0001 0.29 0.04 Fasting plasma glucose 0.44 0.005 0.34 0.007 0.09 NS Fasting plasma insulin 0.83 <0.0001 0.49 0.0005 0.26 NS HOMA-IR 0.81 <0.0001 0.44 0.002 0.25 0.12 Fibrinogen 0.38 0.02 0.33 0.03 0.13 NS High sensitive CRP 0.61 0.001 0.37 0.02 0.44 0.006 PAI-1 0.63 0.004 0.41 NS 0.38 NS Lipid profile Glucose tolerance Inflammation biomarkers Visceral fat seems to be the best marker of metabolic risk Multivariate analysis/Adjustment for VAT Dependent variable Triglycerides Fasting plasma glucose Fasting plasma insulin HOMA-IR hs CRP Fibrinogen Independent variables Visceral fat (VAT) r p 0.68 0.003 0.56 0.03 0.93 <0.0001 0.94 0.004 0.75 0.001 0.60 0.05 Epicardial fat (EFV) r p -0.04 0.86 -0.15 0.55 -0.13 0.40 -0.19 0.25 -0.25 0.24 -0.26 0.40 Independent variables Dependent variable Triglycerides hs CRP Visceral fat (VAT) r p 0.65 <0,0001 0.61 0,002 Myocardial fat (MTGC) r p -0.09 0.54 0.12 0.55 Cardiac adiposity and cardiac function Systolic blood pressure (SBP) Diastolic blood pressure (DBP) LVEF EDV: End diastolic volume EDVi: EDV/Boby surface area ESV: End systolic volume ESVi: ESV/BSA SV : stroke volume (EDV-ESV) SVi: SV/BSA Cardiac output: (SVxHR) Cardiac index (CO/BSA) LV mass (mean) LV mass (mean)i: LV mass/BSA LV work (SBPxSVxHR) Cardiac work (SBPxCOxHR) LV work/LV mass Epicardial fat r value p value 0.3 0.08 0.2 0.25 -0.01 0.91 -0.07 0.58 -0.37 0.003 -0.01 0.92 -0.27 0.04 -0.06 0.63 -0.41 0.001 -0.01 0.92 -0.37 0.003 0.21 0.09 -0.09 0.46 0.09 0.58 0.19 0.29 -0.28 0.11 Myocardial TG content r value p value 0.34 0.05 0.11 0.53 0.02 0.89 -0.26 0.06 -0.41 0.002 -0.23 0.1 -0.38 0.006 -0.28 0.04 -0.42 0.002 -0.20 0.15 -0.37 0.008 0.18 0.21 -0.11 0.46 -0.07 0.7 -0.007 0.97 -0.24 0.16 MTGC is the only independent factor associated with cardiac function Multivariate analysis Independent variables Epicardial fat volume Dependent variable Myocardial TG content r p r p EDVi -0.18 0.20 -0.33 0.02 ESVi -0.03 0.82 -0.36 0.02 SVi -0.24 0.10 -0.31 0.04 Cardiac index -0.19 0.22 -0.28 0.06 TAE augmenté chez les coronariens TAE Silaghi et al, Obesity, 2008 Résultats étude nécropsique • TA épicardique augmente avec : l’age, le tour de taille et le poids du cœur • La quantité de TA épicardique est supérieure chez les coronariens que chez les non coronariens Silaghi et al, Obesity, 2008 TAE augmente avec le degré de coronaropathie The Korean Atherosclerosis Study, 2010 TAE diminue avec régime hypocalorique • 20 patients obèses morbides IMC =45 • Age 35± 10 • 12 F/ 8H • Very Low Calorie Diet VLCD • Durée 6 mois Iacobellis et al, Obesity 2008 Take home messages Visceral fat Epicardial fat Myocardial fat Metabolic risk Framingham Heart Study, Circulation, 2008, Amato et al, Diabetes care, 2010 Endothelial dysfunction Cardiomyopathy CAD risk heart failure Clément et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, Dutour et al, J Clin Endocrinol Metab, 2010 risk Conclusion : deuxième partie • Existe t-il un lien épidémiologique entre quantité de tissu adipeux périvasculaire (épicardique) et maladie cardiovasculaire? • OUI • Troisième partie : Comment expliquer ce lien ? Etude des caractéristiques fonctionnelles du tissu adipeux périvasculaire Les fonctions du tissu adipeux Mobilisation des lipides Stockage des lipides Glucose Lipides circulants Acides gras GLUT4 FAS HSL LPL Cellules de la fraction stroma vasculaire Triglycerides Cellule adipeuse Sécrétion Produits sécrétés par le tissu adipeux Métabolisme des lipides et lipoprotéines • Lipoprotein lipase (LPL) • Cholesterol ester transfer protein (CETP) • Acylation stimulating protein (ASP) • Autotaxin (phospholipase D) • Retinol binding protein (RBP) • Prostaglandines Homéostasie vasculaire/Angiogenèse Métabolisme et homéostasie énergétique • Leptine • IL6, TNFa, Résistine • Adiponectine Inflammation-Immunité • VEGF • Leptine • Angiopoiétines, ANGPTL4 • Angiotensinogène • Tissue factor (TF) • Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) Matrice extracellulaire • Collagènes • Métalloprotéases, TIMPs ... • Cathepsines (S, K) • TNFα • Interleukines 1b, 6, 8, 10 … • Leptine, Adiponectine • CRP, SAA, Haptoglobine • Facteurs du complément (B, D) • MCP-1, MIP-1α, MIF, … • NGF, VEGF Altérations cellulaires du tissu adipeux dans l’obésité Cellules adipeuses isolées Hypertrophie adipocytaire Témoin Obèse Hématoxyline/éosine Tissu adipeux humain anti-Ham56 Infiltration macrophagique Altération de la sécrétion anti-CD68 Conséquences pathologiques Obèse Inflammation dans le tissu adipeux chez l’obèse Nombre de gènes (%) Classes fonctionnelles Adipocytes VLCD (very low calorie diet) Plus de 1000 gènes sont affectés par la perte de poids Cellules de la fraction stromale 170 gènes de l’inflammation (Clément et al, FASEB J, 2004 ) Nombre de macrophages (%) 30 30 * 25 25 20 20 15 * 10 5 5 0 0 Ob 3 mois L’infiltration macrophagique diminue après perte de poids 15 10 C Gastroplastie 0 3 mois (Cancello et al, Diabetes 2005) Rôle du tissu adipeux dans l’insulinorésistance et l’athérosclérose THROMBOSE PAI-1 HYPERTENSION Système rénine-angiotensine Signaux inflammatoires paracrines Leptine Adiponectine Cytokines pro-inflammatoires TNF, IL6, IL1, IL8, MCP-1… Résistine INSULINORESISTANCE ATHEROSCLEROSE