2 gélules/jour durant 3 mois pour guérir l`hépatite C : l`hépatologie

2 gélules/jour durant 3 mois
pour guérir l’hépatite C :
l’hépatologie enfin à la portée
de tous les gastro-entérologues
H. Fontaine, Unité d’Hépatologie Médicale (Pr S. Pol) , Hôpital Cochin
Molécules en développement en 2014
DAA combinations (17)
Nucleotide NS5B
Polymerase
Inhibitors (1)
Preclinical
BI
Japon Tonbacco
Phase I
Phase II
ROCHE
Vitamine D
Nitazoxamide
Miravisen
Others (6)
VX 135
(Vertex)
Pan
R0622 (Roche)
Medivir (Tibotec)
Nucleoside
NS5B Polymerase
Inhibitors (11)
GLS9393 (GSK)
IDX 184
génotypiques
PSI-661
(Idenix)
Méricitabine
(Pharmasset)
(Roche /pharmasset)
Biocryst
Cyclophilin. I (2)
Sofosbuvir
INX 189 (Inhibitrex)
Debio025/Taribavirin
Gilead
Silibinine
BMS791325
NIM811 (Valeant)
SCY-835
ABT333Filibuvir (BMS)
(Novartis)
Telaprevir
(PFE)
Daclatasvir
ABT072
MK(Vertex/JJ)
ACH-2928
(ABT)
(MSD) IDX 375
AZD-7295 ABT267(BMS)
Boceprevir
BI201127 GS919
(Acillion)
(MSD)
Vx222
(Idenix)
Simeprévir
PPI- (AZN) Ledipasvir
0
Faldaprevir (BI)
(Vertex)
MSD 461
(Tibotec/JJ)
RG7348
(BI)
BMS 824393
ANA598
ABT450
(Roche)
(Gilead
Idenix
Pluri
(Anadys)
(ABT)
TMC 647055
)
Vertex
Asunaprevir
MK7009 Danoprevir
(Tibotec)
génotypiques
(BMS)
PPI-1301
(MSD) (Roche/Intermune)
A837093
GSK
(Abbott)
EDP-239
VX-916
MK5172 GS9256 GS9451
(Enanta)
VX-759
(MSD) (Gilead)
ACH2684
VBY-376
VertexAbbott
BI Phase
III
Gilead
Pan
Celgosivir
BMS
IFN λ
Filed
Bavituximab
génotypiques(Zymogen/Novartis)
Pluri génotypiques
Sauf G3
VX-985
(Vertex)
VX-813
(Vertex)
NS5A inhibitors (13)
(Gilead)
AVL-181
(Avila)
GENOTYPE 1
(Achillion)
Non Nuc NS5B
Polymerase inhibitors (12)
AVL-192
(Avila)
NS3/4A Protease inhibitors (19)
Bourlière M et al. Ther Adv Infect
A quoi ressemble le traitement idéal ?
Facile à prendre
Peu de comprimés,
1 prise par jour
Efficacité
Tout Oral
Efficacité importante chez les
patients difficiles
à traiter
(cirrhotiques, non répondeurs)
PegIFN/RBV remplacé par un
nouveau pillier du traitement en
évitant le risque de résistance
Traitement Simple
Efficacité pan-génotypique
Bien toléré
Durée courte, sans régles
d’arrêt
Traitement utilisé quelque
soit le génotype
Effets indésirables peu
fréquents et gérables
FONTAINE
De quoi dispose-t-on en septembre
2014 ?
SOFOSBUVIR
1 cp 400 mg/j
•
Inhibiteur nucléosidique de
la NS5b
• Génotypes 1,2,3,4,5,6
• Barrière de résistance +++
• Interactions
médicamenteuses rares
DACLATASVIR
1 cp à 60 mg/j
• Inhibiteur de la NS5a
• Génotypes 1,2,3,4,5,6
• Barrière de résistance +
• Interactions
médicamenteuses moyennes
SIMEPREVIR
1 cp à 150 mg/j
• Inhibiteur de protéase
• Génotypes 1,2,4,5,6
• Barrière de résistance +
• Interactions
médicamenteuses fréquentes
À prendre pendant le repas,
très bonne tolérance
Pour obtenir quel résultat ?
• Globalement 90 % de réponse virologique prolongée définie par
un ARN indétectable 12 semaines après l’arrêt du traitement
• Efficacité plus faible chez les patients cirrhotiques : 80 %
• Identique chez les patients mono-infectés VHC ou VIH-VHC
• Excellente tolérance, même chez les patients ayant une
cirrhose décompensée
Dans quel cadre ? AMM
SOFOSBUVIR
SIMEPREVIR
DACLATASVIR
FONTAINE
Indiqué et remboursé chez quels
patients ?
• Patients adultes atteints d’infection virale C chronique
– Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose
F3/4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques
du VHC) et pour lesquels il n’y a pas d’alternatives
thérapeutiques appropriées
– Ou sur liste d’attente de transplantation hépatique (et
rénale pour le daclatasvir)
– Ou avec une récurrence de l’infection par le VHC agressive
après transplantation hépatique
Comment les associer ?
Interféron pégylé
Ribavirine
Ribavirine
Sofosbuvir
Daclatasvir
Ribavirine
Siméprévir
Ribavirine
Ribavirine or not ribavirine ?
Interféron pégylé
Ribavirine
Ribavirine
Sofosbuvir
Siméprévir
FONTAINE
Daclatasvir
Avis d’expert AFEF
• Recommandations 2014 :
– AASLD en mars
– EASL en avril
• Avis d’expert de l’AFEF disponible sur leur site
– 1° version réalisée début 2014
– réactualisée en mai 2014
– 3° prévue fin 2014
• En fonction du virus et du patient :
– génotype
– naïf et rechuteur OU en échec d’un traitement précédent
Génotype 1
Naïfs
Rechuteurs
à l’IFN-ribavirine
Echec de
l’IFN-ribavirine
Echec de
l’IFN-ribavirine
et bocé/télaprevir
Sofos-Dacla
12 semaines (100 %)
Sofos-Dacla
12 à 24 semaines (100 %)
Sofos-Dacla
24 semaines (100 %)
Sofos-Simé
12 semaines (100 %)
Sofos-Simé
12 semaines (100 %)
Sofos-Peg-Riba
12 semaines (80-90 %)
Génotype 2
Naïfs
Rechuteurs
à l’IFN-ribavirine
Echec de
l’IFN-ribavirine
Sofos-Riba
12 semaines (91 %)
Sofos-Riba
16 semaines (90 %)
Sofos-Peg-Riba
12 semaines (96 %)
FONTAINE
Génotype 3
Naïfs
Rechuteurs
à l’IFN-ribavirine
Sofos-Peg-Riba
12 semaines (83-100 %)
Sofos-Riba
24 semaines (87-92 %)
Sofos-Dacla
24 semaines (100 %)
Génotype 4
Naïfs
Rechuteurs
à l’IFN-ribavirine
Echec de
l’IFN-ribavirine
Sofos-Peg-Riba
12 semaines (96 %)
Sofos-Riba
24 semaines (95 %)
Sofos-Riba
24 semaines (93 %)
Sofos-Dacla
12 semaines
Sofos-Dacla
12 semaines
Sofos-Simé
12 semaines
Sofos-Simé
12 semaines
Génotype 5 ou 6
FONTAINE
Naïfs
Rechuteurs
à l’IFN-ribavirine
Echec de
l’IFN-ribavirine
Sofos-Peg-Riba
12 semaines (100 %)
Sofos-Dacla
12 semaines
Conditions de prescription et de
délivrance
• Prescription hospitalière par les
– hépato-gastroentérologues,
– infectiologues
– et internistes
• Délivrance uniquement en pharmacie
hospitalière
• Pour 28 à 30 jours seulement
Attention à la disponibilité du patient
Principales interactions
médicamenteuses
Sofosbuvir
Daclatasvir
Siméprévir
Modafinil
Digoxine
Anti-arythmiques
Anti-épileptiques
Hypolipémiants
Hypolipémiants
Anti-tuberculeux
Rifampicine
Anti-tuberculeux
Antifongiques
Erythromycine,
clarythromycine, antifongiques
ARV (atazanavir,
efavirenz, lopinavir) :
modifier les posologies
ARV (beaucoup…)
Jus de pamplemousse
Jus de pamplemousse
Millepertuis
Jus de pamplemousse
Millepertuis, chardon marie
Suivi
• La tolérance dépend de l’association à l’Interféron et/ou la
ribavirine
• Mais attention aux patients traités sans interféron :
– Hépatopathies plus sévères
– Plus de co-morbidités
Surveillance attentive nécessaire
• Importance majeure de la compliance
• Sensibiliser les patients au prix (ne pas perdre les
médicaments, compliance…)
FONTAINE
Questions à résoudre ?
• Durée optimale de traitement ?
• Utilité de la cinétique virale précoce ?
• Place de la ribavirine ?
• Que faire chez les rechuteurs à ces nouveaux
traitements ?
Et bientôt ?
Etudes sofosbuvir/ledipasvir + RBV
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
ION-1 1
12 vs 24 sem.
G1 naïfs
98 %
99 %
99 %
97 %
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
ION-2 2
12 vs 24 sem.
Prétraités
G1
99 %
99 %
94 %
96 %
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
ION-3 3
8 vs 12 sem.
G1 naïfs non cirrhotiques
0
94 %
93 %
95 %
8
RVS 12
24 sem.
12
Très grande efficacité de la bithérapie SOF + RBV avec ou sans RBV,
pour 8 sem. chez les naïfs et 12 sem. pour les pré-traités non cirrhotiques
24 semaines chez les NR cirrhotiques et si Child B
ribavirine chez les G3
FONTAINE
1
3
Mangia A, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O164 actualisé
2Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O56 actualisé
Etudes de phase III de la combinaison ABT450/r, ombitasvir
(ABT 267) et dasabuvir (ABT 333)(3D) pour les G1
Traitement
RVS12
SAPPHIRE-I
(12 semaines)
Etude
Naïfs de traitements
(n = 631)
Profil des patients
3D + RBV (n = 473)
96 %
SAPPHIRE-II
(12 semaines)
Prétraités
(n = 394)
3D + RBV (n = 297)
96 %
PEARL-II
(12 semaines)
GT1b prétraités
(n = 179)
PEARL-III
(12 semaines)
GTb1 naïfs de traitements
(n = 419)
PEARL-IV
GT1a naïfs de traitements
(n = 305)
(12 semaines)
TURQUOISE-II
(12 & 24 semaines)
GT1 avec cirrhose compensée naïfs
et prétraités (n = 380)
3D + RBV (n = 88)
96 %
3D (n = 91)
100 %
3D + RBV (n = 210)
99 %
3D (n = 209)
99 %
3D + RBV (n = 100)
97%
3D (n = 205)
90%
3D + RBV, 12 sem.
(n = 208)
92 %
3D + RBV, 24 sem.
(n = 172)
96 %
3D = combinaison d’ABT-450/ritonavir (150/100 mg) co-formulaté avec l’ombitasvir (ABT-267) (25 mg) une fois par jour
et le dasabuvir (ABT-333) (250 mg) 2 fois par jour avec ou sans ribavirine ajustée au poids
EASL 2014
Combinaisons sans interféron
chez les cirrhotiques G1 naïfs
RVS chez G1 naïfs cirrhotiques
G1a
100
94
100
100
94
92,9
92,2
G1b
100
100
97
90
97
97
100
100
100
100
80
66
60
40
20
32
34
0
33
33
31
33
36
36
59
64
52
56
22
22
18
18
28
29
28
31
30
31
29
30
3
3
5
5
6
6
8
8
2
3
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé
Combinaisons sans interféron
chez les cirrhotiques G1 prétraités
RVS chez G1 cirrhotiques prétraités
G1a
100
100 100
86
93,3
82
92,9
100 100
85,7
100 100 100 94
100 97 100 100
91
80
80
60
G1b
100 100 100
Rechuteurs ou
non répondeurs
bi ou tri
Rechute
bi
R Partiel
bi
100
80
R Nul
bi
Rechute
bi
R Partiel
bi
R Nul
bi
R Nul
bi
R Nul
bi
40
20
0
19
22
18
22
22
22
22
22
14
15
13
13
11
11
10
10
40
50
39
42
25
25
20
20
6
7
3
3
14
14
10
10
30
32
30
33
32
32
29
30
9
9
4
4
4
5
4
4
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé
Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé
FONTAINE
Conclusions
• On peut traiter facilement et de façon efficace 80 à 90 % des
patients infectés par le VHC
– Mais à quel prix ?
– Il restera 10 à 20 % de patients en échec
– Co-existence de plusieurs combinaisons
• Amélioration de la morbidité-mortalité de l’infection par le VHC
• Attention à ne pas oublier :
– 1. Suivi des patients cirrhotiques même guéris virologiquement
– 2. Prise en charge des co-morbidités (alcool et facteurs de risque
métabolique …)
– 3. Mesures de prévention pour éviter les re-contaminations
FONTAINE