Situation de la recherche scientifique a cm de l`hôpital public

La recherche publique (INH puis Inserm)
à l’hôpital Bichat dans les années 1940-1960
Serge Bonfils, 1999
Dans la vie d’un hôpital, pour le grand public, la part la plus spectaculaire de la recherche, la
recherche dite fondamentale, peut n’apparaître que comme marginale. Ce ne sont pas les laboratoires
des services hospitaliers qui lui donnent accueil ; parfois, les laboratoires de services généraux,
comme la biochimie, l’anatomie pathologique ou les explorations fonctionnelles cardiovasculaires ou
respiratoires la pratiquent. En fait, les impératifs scientifiques de la recherche fondamentale diffèrent
de ceux de la pratique médicale et le lien entre les deux ne se réalise que progressivement, par
enrichissement mutuel.
A cette fin, on doit reconnaître que la France a eu la chance d’avoir vu naître un organisme d’Etat
responsable de la recherche dite publique, l’Institut national d’hygiène (INH), en 1941, auquel
succéda, en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). D’une
orientation fondamentale et épidémiologique à l’origine, la recherche publique s’est étendue à
l’ensemble des domaines touchant, directement ou indirectement, la médecine. Le financement
assuré permet, avec l’avis de commissions scientifiques, la création des centres de recherche (puis
unités), le recrutement des chercheurs et le contrôle de l’efficacité du travail. Actuellement, selon les
disponibilités topographiques offertes par l’Assistance publique dans ses terrains ou ses bâtiments de
la région parisienne, les unités de recherche se répartissent, soit à l’intérieur des bâtiments
hospitaliers, soit en structures autonomes dans les espaces vides situés à l’intérieur des enceintes
hospitalières. Mais de nombreuses unités hospitalières de l’Inserm se sont développées (ou ont
migré) dans des bâtiments universitaires nouvellement construits, comme celui de la faculté Xavier
Bichat, terminé en 1978, tout contre l’hôpital. Dans le cas de l’Assistance publique, si celle-ci intervient
dans la maintenance des locaux Inserm de manière contractuelle, elle ne joue aucun rôle dans
l’attribution des budgets ou l’organisation de la recherche elle-même. Ces rôles sont dévolus à
l’organisme d’Etat responsable de la recherche médicale, clinique et fondamentale, dont l’autorité
couvre toute la France. Il est à noter que le Centre national de la recherche scientifique (CNRS), dont
le budget est considérablement supérieur à celui de I’Inserm, intervient aussi dans certains secteurs
de la recherche médicale, mais de façon minime.
L’Assistance publique n’est pas seulement “prestatrice” de commodités, car ses services cliniques
bénéficient d’un retour important, en contrepartie de l’aide qu’elle donne à la recherche : leurs moyens
de travail les plus élaborés, le niveau des discussions médicales en leur sein, la formation scientifique
des médecins de tous grades sont déterminés par la présence des unités et groupes de recherche
avec lesquels ils collaborent.
Naissance d’une recherche moderne dans les hôpitaux
A la Libération, la France était un désert scientifique. Antérieurement, en 1941, avait été créé l’INH,
avec pour mission le développement de la santé publique et dont la vocation de recherche était limitée
à la réalisation d’enquêtes et d’études statistiques. Sa direction avait été donnée d’abord à un
nutritionniste, professeur à la faculté de médecine de Strasbourg, André Chevalier, qui garda ses
responsabilités jusqu’en 1946, date à laquelle il prit la direction de la section de nutrition. Son
successeur fut Louis Bugnard, biophysicien de Toulouse, dont l’accent méridional, le volume corporel,
la bienveillance dans les contacts humains contrastaient avec une autorité quasi régalienne : ses
amitiés, mais aussi ses inimitiés étaient sans failles. Il régnait sans partage sur l’INH, à partir de
locaux exigus situés dans un petit hôtel particulier du XVIème arrondissement. L’autonomie de l’INH,
confirmée à la Libération, s’accompagne de la création, en 1947, d’un corps d’allocataires de
recherche et, en 1955, de l’autorisation de programmes d’équipement, permettant la création d’unités
de recherche. Malgré la naissance de ces structures, la gestion de l’INH n’est alimentée, pendant
longtemps, que par un budget étriqué, que le directeur doit défendre chaque année dans des
conditions acrobatiques : tout servait d’argument à Louis Bugnard, à commencer par ses amitiés
politiques, quand il allait relancer le ministre des Finances de l’époque, Paul Ramadier, jusque dans
son bureau. C’est bien à lui, et jusqu’à son départ en 1964, date de la transformation de l’INH en
Inserm, que l’on doit la naissance d’une recherche médicale moderne, capable d’affronter la
compétition scientifique internationale. Néanmoins, la création des équipes de recherche est, alors,
moins le fait d’une politique que de l’aval donné à ceux qui se sont lancés, sans certitudes d’avenir,
dans la quête d’une certaine vérité, celle née des techniques de pointe, de l’expérimentation animale,
de l’essai de nouvelles thérapeutiques.
A ce titre, l’hôpital Bichat s’est trouvé très tôt heureusement placé, sans qu’une stratégie soit, pendant
longtemps, mise en place. D’où l’aspect dispersé, aléatoire, des informations que l’on trouvera dans
les lignes qui suivent.
ère
Jean Trémolières, le pionnier, père de la 1 unité de recherche Inserm
C’est Jean Trémolières qui créa et dirigea la première équipe de recherches implantée à Bichat; ce
n’était pas encore l’unité 1 et sa structure bien équipée. Les locaux utilisés étaient dispersés, sombres
et incommodes, dans les sous-sols de l’hôpital. Les travaux de l’équipe étaient consacrés à la nutrition
: depuis 1943, Jean Trérnolières était un membre actif de la section de nutrition de l’lNH, dont il devint
par la suite le directeur, et trouvait là les possibilités de réaliser ses enquêtes nutritionnelles. Ce n’est
qu’en 1958 qu’un bâtiment fut érigé dans l’enceinte de Bichat, future unité de recherche 1 de l’lnserm
“Nutrition et diététique humaine” et l’équipe y trouva d’autant mieux sa place que, fait exceptionnel,
des lits d’hospitalisation y furent créés, permettant la mise au point de méthodes diagnostiques
(fécalogramme) et thérapeutiques (traitement des fistules pancréatiques). Malgré des insuffisances
criantes de matériel (faute d’aspirateurs pour drainage, on utilisait des trompes à eau d’un étage à
l’autre du bâtiment), le dynamisme et le charisme de Jean Trémolières firent de son équipe une
formation de pointe, internationalement connue. Mais, à travers les nombreux médecins et
diététiciennes qui fréquentèrent cette unité, c’est en France que l’action en faveur de la nutrition fut la
plus manifeste, grâce aussi à des coopérations multiples dans tout le pays et, en particulier, avec M.
Jacquot et E. Lebreton. Finalement, c’est au bénéfice de Bichat tout entier que l’étiquette “Centre de
qualité de nutrition médicale” fut reconnue de tous.
L’unité de recherche Inserm 10 : naissance et vocation sous l’impulsion
de Serge Bonfils
En 1964 donc, une réforme profonde de la recherche médicale transforma I’INH en Inserm, de
vocation beaucoup plus large. Après Louis Bugnard, c’est à un ancien millitaire, Eugène Aujaleu qu’il
appartint de mener celle-ci à bien. Cependant, l’élan donné à la recherche médicale avait été impulsé
bien avant cette date et j’en fus un des bénéficiaires.
En effet, mes activités se situaient à l’hôpital Bichat, d’une part en tant que chercheur dans l’équipe de
Trémolières où j’avais été intégré dés 1955, et, d’autre part, en tant qu’assistant, puis médecin des
hôpitaux dans le service d’André Lambling. Etant moi-même rattaché à l’INH comme chercheur (de
stagiaire à directeur au fil des années), je pus réunir peu à peu, autour de moi, médecins hospitaliers,
pharmaciens et scientifiques dans une orientation gastroentérologique, qui fut, à la fois, celle de mes
activités cliniques et de recherche. Pendant longtemps, nous vécûmes étroitement, dans les soussols, mal équipés, soumis aux agressions sonores des services généraux de l’hôpital. C’est l’autorité
de Louis Bugnard encore qui mena l’INH à financer la création d’un deuxième bâtiment pour mon
équipe, achevé en 1966, et qui, jouxtant celui de Trémolières, devint l’unité Inserm 10. Il m’avait fallu
auparavant obtenir du directeur des hôpitaux que l’Assistance publique libère, dans l’enceinte de
Bichat, un terrain pour son implantation ; à cette heureuse époque, les contacts personnels et les
décisions qui en résultaient n’avaient pas à être entérinées (ou contrecarrées) par des instances
administratives. J’obtins, donc, dans un entretien face-à-face, sans grandes difficultés, qu’un bâtiment
hospitalier désaffecté (il avait été destiné, dans des temps anciens, à la formolisation du matériel et
des vêtements) soit abattu, pour que l’unité puisse naître sur ses décombres, avec la signature d’un
bail emphytéotique de 99 ans, laissant l’Assistance publique propriétaire des locaux à ce terme.
Notre orientation portait surtout sur la pathologie de l’estomac, en particulier en relation avec les
modifications de la sécrétion gastrique, les sécrétions anormales d’hormones et les facteurs
psychologiques (ce que l’on vit se développer plus tard sous le nom de psychosomatique). Le travail
de recherche comporta une part notable d’expérimentation sur l’animal, avec la mise au point de
techniques d’ulcères gastriques chez le rat, à côté des dosages hormonaux, d’abord biologiques, puis
radio-immunologiques. Ma situation d’assistant, puis de chef de service hospitalier, fit que le contact
avec les problèmes cliniques ne furent jamais coupés, nous laissant la chance d’une application
rapide à l’homme de nos résultats d’études fondamentales.
Miguel Lewin m’a succédé, en 1983, à la tête de l’unité, situation assez exemplaire de la transmission
d’une direction d’unité d’un médecin à un non-médecin. Une formation d’ingénieur de grande école,
puis des études de pharmacie, l’enrichissement d’un travail personnel de pointe en biologie cellulaire,
ont finalement moins joué pour le succès de ce passage que les talents d’entraîneur de l’homme. Il
s’agit de qualités de terrain pour lesquelles les critères d’estimation sont encore à trouver. Quoi qu’il
en soit, au sein de la sphère gastroentérologique, les thèmes de recherche de l’unité se sont
lentement renouvelés, au fil des nouvelles techniques et des nouvelles hypothèses, tout en
conservant les repères de l’homme malade : mécanismes moléculaires de la sécrétion gastrique,
inhibiteurs sécrétoires agissant sur la pompe à protons, récepteurs de la somatostatine, mécanismes
moléculaires et facteurs de croissance des cancers, sécrétion gastrique de la leptine, etc.
La succession de Jean Trémolières
Au décès de Jean Trérnolières, en 1977, ses élèves reprirent le flambeau, mais la tâche était lourde.
Son unité abrita toujours une portion importante des activités, sous la direction de Daniel Lemonnier,
avec une double orientation : d’une part, l’étude du métabolisme des lipides et, d’autre part, la
réalisation de travaux d’enquêtes nutritionnelles, particulièrement en Afrique. Une coopération de fait
s’établit avec l’Institut de nutrition de Dakar, financée par I’ORSTOM, dirigé par un ancien élève de
Trémolières. Un rejeton plus médical de l’équipe primitive, sous la direction de Marian Apfelbaum,
trouva accueil, quelques années plus tard dans le bâtiment de la nouvelle faculté de médecine,
terminé en 1978 et situé au contact direct du nouvel hôpital Bichat. L’orientation de cette unité Inserm
286 “Nutrition humaine”, couplée à la chaire de nutrition de la faculté dont Apfelbaum était devenu le
titulaire, portait sur les troubles de l’alimentation (anorexie mentale, boulimie) et, plus généralement,
sur les obésités et les maigreurs
Tant sur le plan scientifique que par la proximité des locaux, nutrition et gastroentérologie faisaient
bon ménage et le service des maladies de l’appareil digestif que j’ai dirigé de 1969 à 1989 a accueilli
nombre de malades, qui continuaient à être suivis par les médecins de l’unité 236, pour explorations
ou traitements prolongés.
La recherche à l’hôpital Claude-Bernard : l’unité Inserm 13
Dans cette époque de structuration d’équipes, au cours des années 1960 (mais pendant longtemps
encore par la suite), les implantations intra-hospitalières d’unités de recherche ont été largement
déterminées par la spécialisation des services cliniques présents. Ce fut le cas de Bichat et de
Claude-Bernard, deux hôpitaux voisins et qui, ultérieurement (1990), fusionnèrent au sein d’une même
aire géographique.
Initialement, la spécificité de Claude-Bernard était grande, déterminée par l’épidémie de poliomyélite
survenue en 1952 et la menace vitale créée par les troubles respiratoires qui en accompagnaient
certaines formes. En 1954, Pierre Mollaret, professeur des maladies infectieuses et chef de service
dans cet hôpital, crée un centre de traitement de ces formes respiratoires, dont Jean-Jacques
Pocidalo, entre autres, devait assurer la responsabilité. Cette structure devint un modèle pour toute la
France, permettant de distinguer la réanimation médicale de l’anesthésie-réanimation. Le groupe de
recherche de réanimation respiratoire fut créé, en 1960, à Claude-Bernard, dirigé d’emblée par JeanJacques Pocidalo. Dans la future unité Inserm 13 ”Réanimation respiratoire”, on étudie la physiologie
respiratoire, mais surtout le développement et l’application de la ventilation artificielle. Du fait des
complications infectieuses observées chez les ventilés, l’équipe se lance dans les études
bactériennes et dans celle du choc septique. A partir de 1975, l’option “infectiologie” devient
prédominante et, en 1985, l’unité est dévolue au traitement et à la prévention des maladies d’origine
infectieuse. Il s’y fait un travail de pointe sur les antibiotiques, les antiparasitaires, les antifungiques et
les virostatiques. Lors de la fusion de Bichat et de Claude-Bernard, les services de ce dernier hôpital
étant “rapatriés” dans l’enceinte du premier, l’unité 13 vint se localiser dans le bâtiment de l’ex-unité 1,
administrativement dissoute en raison de la dispersion de l’équipe en charge de la nutrition. Au départ
de Jean-Jacques Pocidalo, Claude Carbon, qui travaillait avec ce dernier de longue date, prit la
direction de l’unité, avec une orientation plus médicale, du fait de sa situation de chef d’un service de
médecine interne. Il est vrai que, dans les deux décennies précédentes, les maladies infectieuses
épidémiques (rougeole, scarlatine, oreillons, poliomyélite, etc) avaient pratiquement disparu, du fait
des vaccinations obligatoires, aussi bien que des progrès de l’hygiène de prévention. Mais, à partir de
1986 et plus encore, après, de manière explosive, le sida était venu occuper leur place, avec la gravité
et les difficultés thérapeutiques que l’on connaît et l’implication clinique de cette recherche à l’hôpital
ne pouvait être éludée. Cependant, les recherches sur le virus, le VIH, nécessitant une technicité et un
environnement scientifique très particuliers, ne sont abordées sur le site de Bichat que de manière
ponctuelle, à l’exception de protocoles d’étude thérapeutiques dans les services dévolus à cette
terrible affection.
Jude Turiaf et la recherche en pneumologie
Il s’agit là d’un trajet exemplaire, unissant, dans le temps, des prémisses cliniques à un aboutissement
de développement de domaines fondamentaux de pointe. Dans les années 1955-1960, un chef de
service d’un grand dynamisme, Jude Turiaf, un Martiniquais aux colères célèbres, cristallisa autour de
lui, dans les petits laboratoires de son service clinique, un modeste noyau de médecins sur le thème
d’une maladie considérée comme rare, la sarcoïdose Cette affection, de localisation pulmonaire et
ganglionnaire, s’intégra, par la suite, dans un programme plus large d’étude des infiltrations
interstitielles du poumon. Sous ce nom, le groupe de recherches prit naissance en 1968 (unité Inserm
82). Jude Turiaf en abandonna la direction en 1975 et, en 1978, les membres de l’unité migrèrent
dans le bâtiment universitaire, sous la direction de Robert Georges, avec une équipe de microscopie
électronique très performante sur des problèmes de pointe, tels que l’histiocytose X.
Sautant les années, on arrive en 1988, date à laquelle c’est un chercheur des Etats-Unis ayant
travaillé dans les célèbres National Institutes of Health (de Bethesda), Allan Hance, qui a pris la
direction de l’unité et la dirige encore, ainsi que nous le reverrons dans un axe pneumologique et
immunitaire.
Le rôle de services centraux de l’hôpital Bichat dans la naissance
des unités de recherche de I’Inserm
Nous trouvons là, au fil des années, l’individualisation de groupes et d’unités de recherche de l’Inserm
dont les travaux étaient issus, au départ, de structures purement hospitalières. Nous ferons une
présentation de certains d’entre eux par discipline médicale, indépendamment de leur apparition
chronologique.
• Emmanuel Nunez dirigeait un des deux services de biochimie de Bichat. Directeur de l’unité de
recherche Inserm 224 “Biologie comparée des interactions moléculaires au cours du développement”,
il se consacra aux réseaux signalétiques en sciences biologiques et humaines, à travers les acides
gras non estérifiés et les variations hormonales au cours des infections.
• François Potet, directeur de l’unité Inserm 239 “Biologie et physiologie des cellules digestives” (qui,
dans les années 1979 et suivantes, fut d’abord une formation de recherche associée) a été le chef du
service d’anatomie pathologique de l’hôpital Bichat et le professeur responsable de cette discipline.
Son équipe était orientée, à partir de la clinique, vers les études morphologiques en pathologie
digestive, plus particulièrement à propos des états précancéreux œsophagiens, gastriques et
coliques. Enrichie par l’apport de C Rozé et de ses collaborateurs (groupe de recherche autonome),
l’unité 239 a élargi son registre aux modificateurs des sécrétions gastrique et pancréatique et aux
cultures de cellules gastriques et coliques. Devenue unité 410, nous la retrouverons à propos de
l’Institut fédératif de recherche de Bichat.
• Claude Amiel, directeur de l’unité Inserm 251 “Physiologie du tube rénal”, professeur de physiologie,
dirigeait le service d’explorations fonctionnelles de l’hôpital. Sa recherche a été directement inspirée
par la variété de ses responsabilités cliniques et d’enseignement : pharmacologie clinique des
médicaments cardiovasculaires, évaluation des fonctions cardiaques, toxicité des antibiotiques,
caractéristiques fonctionnelles des cellules épithéliales du rein, néphrotoxicité des médicaments.
Devenue unité Inserm 246, nous retrouverons cette équipe à propos de l’Institut fédératif de
recherche.
• Jacques Hakim, responsable du laboratoire d’hémobiologie de l’hôpital, a dirigé l’unité 294 dont la
recherche a porté sur les effets des radicaux libres sur les lymphocytes et la coagulation, ainsi que sur
les activités des polynucléaires neutrophiles.
• Marie-Anne Gougerot-Pocidalo lui a succédé comme directrice de l’unité devenue 479 “Phagocytes
et réponses inflammatoires”, en étendant les orientations à la physiopathologie des réactions
inflammatoires (dysfonctionnement des phagocytes, modulation pharmacologique des fonctions des
polynucléaires neutrophiles), l’immunopathologie et l’immunopharmacologie.
Création et développement de l’Institut fédératif de recherche (IFR 2) sur le site hospitalier
et universitaire Xavier Bichat
Sur un même site comme celui de Bichat, la dispersion des thèmes de recherche, la variété des
techniques utilisées, le pouvoir d’attraction excessive d’individualités brillantes étaient autant de
facteurs de perte d’énergie et d’argent. Tant en France qu’à l’étranger, il est des exemples d’instituts,
grands ou petits, où les facteurs évoqués sont canalisés pour une plus grande efficacité. Citons
l’Institut Pasteur, le centre de biologie de l’Institut Curie, le Max Planck Institute allemand, les centres
des National Institutes of Health américains, etc...
Ce n’est que récemment (1992), sous l’impulsion de son directeur de l’époque, Philippe Lazar, que
l’Inserm s’est orienté vers une telle politique et a décidé la création d’instituts fédératifs de recherche
(IFR), sur des bases qui, au départ, furent à la fois géographiques et thématiques. Trente-deux sites
purent être sélectionnés et, en 1994, naquit l’IFR 2, centré essentiellement sur le site hospitalier et
universitaire de Bichat, avec la participation de l’unité de recherche 24 “Physiologie hépatique”, située
à l’hôpital Beaujon, dirigée par Serge Erlinger. Un effort de gestion rationnelle fut alors entreprise la
mise en commun de services centraux (animaleries), de matériel onéreux (ex : microscope confocale),
de moyens de communication (réseau Internet), de recrutement du personnel, le tout nécessitant la
création de structures administratives et de commissions, sous la présidence de Jean-Pierre Bonvalet.
Du fait de cette création, la place de l’hôpital “AP” proprement dit s’est trouvée réduite au bénéfice du
bâtiment universitaire, mieux adapté et offrant, dès l’origine, des services centraux de maintenance
efficaces. Mais, les équipes et les unités de l’Inserm conservent une situation charnière. On en
trouvera, ci-après, la liste.
Equipes et unités de recherche Inserm, membres de l’IFR, et présentes, en 1998, sur le site de Xavier
Bichat
Unité 10 : Miguel Lewin “Biologie et pathologie de l’épithélium digestif”
Unité 82 : Allan Hance “Physiopathologie pulmonaire”
Unité 246 (Jean-Pierre Bonvalet) “Physiologie et pathologie cellulaire du néphron”, puis unité 479 (Nicolette
Farman) “Hormones corticostéroïdes et protéines de transport dans les cellules épithéliales du rein”
Unité 327 : Gérard Feldmann “Structure et fonctions des cellules hépatiques”
Unité 408 : Michel Aubier “Mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance respiratoire et des complications
de l’anesthésie”
Unité 409 : Bernard Grandchamp “Génétique et pathologie moléculaires de l’hématopoïèse”
Unité 410 : Marc Laburthe “Neuro-endocrinologie et biologie cellulaire digestives”
U 426 : Gérard Friedlander, successeur de Claude Amiel (unité 251) “Transports épithéliaux : bases structurales,
modulations, modèles pathologiques”
Et sur le même site universitaire, mais hors Bichat (hôpital Beaujon) :
Unité 481 : Dominique Pessayre (héritier de certains thèmes de l’unité 24) “Mécanismes et traitement des
maladies du foie”
Hors 1FR, il reste encore, sur le site de Xavier-Bichat, deux unités Inserm :
Unité 479 : Marie-Anne Gougerot-Pocidalo “Phagocytes et réponses inflammatoires”
Unité 460 : Jean-baptiste Michel “Mécanismes, pathogénie et thérapeutiques expérimentales de remodelage
cardiovasculaire”
Très vite après sa création, dans une politique de développement d’une gestion rationnelle de la
recherche, l’IFR s’est étendu au-delà de l’Inserm et/ou hors Bichat, intégrant au total, à ce jour, 30
équipes de recherche.
Une synthèse de ces différentes informations permet de dégager les grandes tendances et les lignes
de force de la recherche hospitalière.
La recherche hospitalière, telle que favorisée par l’Assistance publique, ne réside pas dans
l’implantation d’activités étrangères aux fonctions de santé et de soin qui lui incombent. Qu’elle soit
fondamentale ou appliquée, cette recherche a largement bénéficié aux disciplines cliniques et à leur
exercice au bénéfice des malades. Tant par le hasard de la présence de tel ou tel meneur qu’en
fonction d’une politique délibérée de l’Inserm, les fruits recueillis à Bichat ont porté particulièrement
sur la nutrition, la gastroentérologie, l’hépatologie, la néphrologie, l’hématologie, la pneumologie,
l’endocrinologie, l’immunologie et la thérapeutique anti-infectieuse. Mais, réciproquement, c’est bien
souvent le matériel clinique, biologique et anatomique fourni par l’activité des services cliniques qui a
constitué la source, la justification, le stimulant de travaux scientifiques de haut niveau, reconnus
comme tels par la communauté scientifique internationale.
L’adaptation de la recherche hospitalière au courant mondial de développement des connaissances
n’a été obtenue que par une succession de mutations (qui se poursuivent encore aujourd’hui),
imposées au long des années, et dont témoignent la modernisation des structures, le renouvellement
des hommes, le développement de nouvelles techniques de biologie moléculaire et de génétique en
particulier, et les multiples coopérations entre disciplines. Rien n’est définitivement acquis et le but se
situe, toujours, au delà du présent.
Serge Bonfils - 1999
Ancien directeur de l’unité de recherche Inserm 10 de gastroentérologie