Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides

Annales Pharmaceutiques Françaises (2010) 68, 332—358
REVUE GÉNÉRALE
Déconditionnement et stabilité des formes orales
sèches solides : états des connaissances
Current perspectives on the repackaging and stability of solid oral doses
F. Lagrange
Service pharmacie laboratoire, centre hospitalier spécialisé, Mas et IME de la Charité,
51, rue des Hostelleries, BP 137, 58405 La Charité-sur-Loire, France
Reçu le 2 mai 2010 ; accepté le 20 août 2010
MOTS CLÉS
Dose unitaire ;
Forme orale sèche ;
Reconditionnement ;
Aide à l’observance ;
Date limite
d’utilisation ;
Rapport
bénéfice—risque
Résumé Quelles sont les recommandations scientifiques relatives au déconditionnementreconditionnement en France en 2010 alors que celui se développe ? L’extraction provisoire
ou définitive de l’atmosphère originelle du conditionnement industriel primaire pour suivre le
processus de reconditionnement semble être à la base de la controverse actuelle. Cependant, il
s’agit de reconditionner avec des matériaux de qualité définie. Considérant cela, nous passons
en revue la littérature et les recommandations internationales pour déterminer les conditions de
stabilité et d’utilisation des spécialités orales sèches déconditionnées tout au long du processus
de reconditionnement. Malgré l’absence d’études de stabilité publiées, différentes alternatives
pourraient permettre d’établir de manière scientifique un délai d’utilisation maximal. Ainsi, la
comparaison de la perméabilité à la vapeur d’eau des emballages, des modèles galéniques
de molécules hygroscopiques et photosensibles ou les études de compatibilité médicamentexcipient en phase de préformulation pourraient sécuriser la liste des médicaments pouvant
être reconditionnés. Si l’on cherche à appliquer le principe de précaution, il apparaît légitime
de disposer également de données de stabilité pour les blisters industriels et les doses unitaires
d’origine circulant dans les conditions réelles du circuit du médicament en établissement de
santé. Finalement, le bénéfice de la préparation centralisée, l’amélioration de la compliance
et la diminution des erreurs d’administration doivent être remis en perspective avec le risque
de cet acte pharmaceutique. Cette revue offre la possibilité de construire une liste de médicaments à reconditionner et des éléments de réflexion pour le pharmacien engagé dans son
analyse des risques.
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Adresses e-mail : [email protected], [email protected].
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doi:10.1016/j.pharma.2010.08.003
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
KEYWORDS
Unit-dose;
Solid oral
medication;
Repackaging;
Safety risk;
Compliance aids;
Expiration dating;
Beyond-use dating
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Summary Which are the guidelines and scientific aspects for repackaged oral solid medications in France in 2010 whereas it develops? The transient or definitive displacement of the
solid oral form from the original atmosphere to enter a repackaging process, sometimes automated, is likely to play a primary role in the controversy. However, the solid oral dose is to be
repackaged in materials with defined quality. Considering these data, a review of the literature
for determination of conditions for repackaged drug stability according to different international guidelines is presented in this paper. Attention is also paid to the defined conditions
ensuring the conservation and handling of theses drugs throughout the repackaging process.
However, there is lack of scientific published stability data. Nevertheless, recent alternatives
may be proposed to overcome the complexity of studying stability in such conditions. Then, the
comparison of the moisture barrier properties of the respective package, a galenic model of
hygroscopic molecules, or light sensitive molecules or stability data obtained during the industrial preformulation phase could also secure the list of drugs to be reconditioned. Similarly, a
wise precaution will be to get stability data for the industrial blisters and unit doses undergoing
the real conditions of the medication use process in hospitals and other healthcare settings.
By now, reduction of dispensing errors and improvement of the compliance aid put a different
perspective on the problem of repackaged drugs. To date, the pharmacist is advised to carry
out its analysis of the risks.
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Introduction
La qualité du médicament est étroitement dépendante
de la qualité du conditionnement primaire [1]. Celui-ci
« garantit au patient que la préparation médicamenteuse
qu’il contient satisfait aux exigences pharmacopées en
vigueur et de ce fait que sa qualité est préservée » [1].
L’ensemble conditionnement primaire et articles de conditionnement secondaire assure un rôle de protection, un rôle
fonctionnel et un rôle d’identification [2]. Ainsi, « il n’y a pas
de médicament sans conditionnement » [2] et le galéniste
le conçoit pour faciliter et optimiser la prise du médicament [3]. Finalement, « c’est en terminant les opérations
de conditionnement que l’industriel assume véritablement
ses responsabilités pharmaceutiques » [2]. Déconditionner,
c’est rompre le scellé apposé par l’industriel. Littéralement, c’est dégager, libérer, sortir de certaines conditions.
Ainsi, pour les formes orales sèches, rompre le conditionnement primaire c’est ouvrir la petite enceinte qui contient
directement la spécialité. Cette enceinte limite notamment les échanges à une zone d’atmosphère confinée. Par
reconditionner, nous parlons ici d’effectuer un transfert
physique vers un pilulier pharmaceutique et, suivant le dispositif utilisé, d’apposer un nouveau scellé. Cette sortie
n’est qu’une étape vers un nouveau conditionnement primaire. Par analogie avec la chaîne du froid, on peut parler
d’une étape dans une chaîne d’atmosphère confinée. C’est
donc en même temps un acte de préparation et un transfert de responsabilité vers le pharmacien qui dispense. Cet
acte pharmaceutique pose le problème de la qualité de
l’opération pharmaceutique et de l’acte de dispensation
(au plus près du patient : R.4235-48), de l’autorisation de
préparer et de l’inspection des lieux de prestations. Les
bonnes pratiques de préparation sont opposables aux pharmacies d’officine (Art. L.5125-1 du Code de la santé publique
[CSP]) et aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé (Art. L.5126-1 du CSP) mais ne s’applique pas
au déconditionnement de spécialités pharmaceutiques en
vue de leur répartition pour une aide à l’administration des
médicaments aux patients (en particulier s’agissant de la
constitution de semainiers). Sur le plan légal, deux doctrines
s’opposent actuellement en France. Pour les uns (historiquement le ministère) la préparation des doses à administrer
déconditionnées relève de la fabrication industrielle, est
soumise à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et donc
illégale en officine cependant que le pilulier pourrait être
préparé hors officine par tout autre opérateur [4]. Les autres
(dont le Conseil national de l’ordre des pharmaciens) y sont
opposés car « ces doctrines semblent biaiser les catégories
fondamentales du droit pharmaceutiques, civil et pénal »
[5]. C’est cette controverse qui nous a fait nous interroger
sur les aspects scientifiques du déconditionnement.
Quel est le contexte le déconditionnement-reconditionnement des formes orales sèches ? Que savons-nous
de la stabilité des formes orales sèches ? Pourquoi
déconditionner ? Lorsque le déconditionnement est envisageable, quelles sont les précautions et contre-indications
au reconditionnement existantes ? Quels éléments doivent
être soulignés lors du processus de reconditionnement ?
Comment nos confrères étrangers ont-ils abordé cette question, puisque de fait, la France compte plus d’une décennie
de retard sur les pratiques automatisées anglo-saxonnes ou
canadiennes [6—8] ?
Contexte
La stabilité des formes sèches orales avant
déconditionnement
La stabilité d’une spécialité pharmaceutique est la capacité
d’une composition pharmaceutique, dans un conditionnement primaire spécifique, à rester dans des spécifications,
physiques, chimiques (identité, pureté, qualité, dosage),
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microbiologiques, thérapeutiques et toxicologiques. Pour
certaines formes, les spécifications de bioéquivalence sont
demandées. Les formes galéniques sèches sont adaptées à
la stabilité microbiologique et physicochimique des principes actifs. La date limite d’utilisation est « la preuve de la
compatibilité contenant-contenu dans les articles de conditionnements définitivement adoptés » [2]. Ainsi, les formes
solides sont stables et garanties par l’industriel jusqu’à la
date d’expiration indiquée sur l’emballage, à condition de
ne pas les déconditionner (sortie des blisters, du sachet,
etc.) avant le moment même de l’administration.
On entend par modification de la stabilité : une baisse
de 5 % de la teneur en principe actif (PA) par rapport à la valeur initiale, la présence de tous produits
de dégradation spécifiée en quantité supérieure par rapport aux spécifications (risques toxiques ou d’inactivation),
un pH en dehors des valeurs spécifiées, une vitesse de
dissolution inférieure aux limites spécifiées avec pour conséquence une éventuelle diminution de la biodisponibilité,
des spécifications relatives à l’apparence et aux propriétés physiques non respectées [9]. La stabilité industrielle
des spécialités (date limite d’utilisation [DLU]) est encadrée par des conditions standardisées et internationales
(règlements de l’International Conference on Harmonisation
[ICH]) [10].
Bref historique du reconditionnement
Les formes orales sèches destinées au public peuvent être
conditionnés sous formes multidoses ou sous formes unitaires. Il existe une différence entre le modèle français de
conditionnement en boîtes de plaquettes thermoformées et
les modèles utilisant le vrac pharmaceutique (États-Unis,
Canada, etc.). Dans les modèles de vrac pharmaceutique,
quand un pharmacien honore une prescription, il retire
le nombre d’unité de médicament du récipient de grande
dimension fournit par le laboratoire (généralement un bulk
container de 500 unités) ou le façonnier pour le placer dans
un récipient plus petit au nom du patient. Certains font
remarquer que la dispensation de boîtes de blister est moins
économique, inflationniste et serait moins favorable au suivi
de l’unité dispensée [5]. Le développement de conditionnements primaires différents tiendrait principalement au fait
que le payeur est différent dans les deux cas. Aux États-Unis
par exemple, le payeur est souvent le client, le système
est donc tourné vers l’économie, le suivi et la traçabilité
des unités délivrées. L’automatisation s’est ainsi développée
avec une recherche continuelle du système le plus économique en main d’œuvre. En France, une couverture sociale
différente a favorisé le développement de conditionnement
en alvéole unitaire, d’un packaging et de sa signalétique.
Le conditionnement unitaire en plaquettes thermoformées
présente de plus une certaine sécurité. Il rend plus difficile l’autolyse par prise massive de médicament (le contenu
d’un tube pilulier pouvant être avalé en une seule fois [10]).
En outre, il a l’avantage de ne pas nécessiter les études de
stabilité après ouverture du flacon multidoses [10].
En France, le déconditionnement n’est pas une pratique
nouvelle dans la vie du médicament :
• en officine, le déconditionnement est pratiqué depuis
longtemps pour les produits officinaux divisés et pour
les préparations magistrales dispensées pour une période
F. Lagrange
d’un mois. Bien souvent, il n’y a pas de cadre scientifique
particulier ;
• en établissement de santé, la préparation des doses
et le déconditionnement dans les unités de soins sont
actuellement le plus souvent pratiqués par les personnels infirmiers (Art. 5 du décret du 11 février 2002) mais
aussi par toute personne chargée de l’aide aux actes de la
vie courante (circulaire DGS/PS 3/DAS no 99-320 du 4 juin
1999 et Art. L.313-26 du Code de l’action sociale et des
familles, Art. 124 de la loi HPST no 2009-279 du 21 juillet
2009). Les équipes pharmaceutiques préparent les médicaments rendus nécessaires par l’absence de spécialités
pharmaceutiques disponibles (médicaments orphelins) ou
par une adaptation individuelle au patient (pédiatrie,
cancérologie, dans une certaine mesure nutrition parentérale totale). Cela peut concerner en même temps la
préparation de médicaments toxiques pour le personnel
ou l’environnement (anticancéreux, radiopharmaceutiques). La préparation hospitalière doit répondre aux
mêmes critères de qualité que la production industrielle
dans le respect des bonnes pratiques de préparation et
des bonnes pratiques de fabrication. À l’hôpital, la distribution unitaire au patient a incité les pharmaciens
hospitaliers à demander aux industriels la modification
des conditionnements au profit de présentations unitaires
adaptées [3]. La préparation des doses à administrer
avec déconditionnement-reconditionnement est effectuée dans différents établissements en France depuis
des années. Une expérimentation à grande échelle s’est
déroulée au début des années 1980 dans les hôpitaux
de type Fontenoy (Tarbes, Boulogne-sur-Mer, Rennes et
Quimper).
Développement et succès des systèmes d’aide
à la prise de médicaments
Depuis de nombreuses années, les laboratoires pharmaceutiques ont proposé des conditionnements destinés à
aider l’observance du patient (plaquettes calendaires, etc.)
[3]. Parfois, ces présentations ont été des arguments
marketing. Les opérations actuelles de déconditionnementreconditionnement effectués par les pharmaciens officinaux
ou des établissements de santé de par le monde doivent justement leurs succès à une observance améliorée (piluliers,
système d’aide à la prise des médicaments) et à une iatrogénie médicamenteuse diminuée particulièrement chez le
sujet âgé. Pendant ce temps, les recommandations scientifiques ou réglementaires se font toujours attendre et la
demande pour la réalisation des piluliers ne cesse de croître.
De fait, le reconditionnement semble une pratique utile.
Ainsi, il améliore l’observance, l’organisation de la prise
et du suivi des traitements [5]. Il diminue les effets secondaires, l’iatrogénie par erreur de prise ou d’administration
et les hospitalisations par mésusage. Enfin, il participerait à
l’économie et à la sécurité du circuit du médicament [5] en
prévenant le coulage [11].
Le National Health Service (NHS) anglais publie en janvier 2009, en tant qu’autorité scientifique de santé, une
réponse à la question suivante : « L’utilisation des piluliers
multicompartimentés augmente-t-elle l’adhésion du patient
au traitement prescrit ? ». Pour les patients qui ont des pro-
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
blèmes pour organiser des traitements complexes ou qui ont
tendance à oublier, les systèmes d’aide à la prise peuvent
être bénéfiques. En dehors de ces cas, le rapport considère
que beaucoup d’individus développent leur propre stratégie
et que les preuves de l’intérêt de ces systèmes ne sont pas
encore suffisamment établies pour recommander leur utilisation à grande échelle [12]. Cependant, le blister n’est pas
toujours le conditionnement préféré des patients [13].
Le Guide des médicaments en secteur de soin social
britannique reconnaît quant à lui que la préparation des
piluliers par les soignants au sein des unités de soins représente une grande source d’erreurs [14]. Il faut consulter
d’autres références pour disposer d’une approche comparée des risques sanitaires selon que le reconditionnement
est pharmaceutique ou non [7,12,15] ou selon que le médicament est consommé par le patient hors d’un système d’aide
à la prise [12]. Ainsi, la non-conformité des doses préparées
de façon automatisée à la pharmacie par du personnel pharmaceutique (relevés en sortie de production et au moment
de l’administration infirmière) peut-elle passer de 7 % à un
taux inférieur à 0,02 % pour les doses buvables et inférieur
à 0,06 % pour les doses de formes sèches [7].
Il rapporte également que les plumiers multicompartimentés ont des désavantages quand ils sont préparés pour
être utilisés par le patient lui-même. Cela concerne en premier lieu les patients qui perdent la capacité à prendre
des médicaments à cause d’un handicap physique ou mental. Ils ne sont pas utiles pour les patients peu motivés,
confus ou présentant des troubles de la mémoire lorsqu’ils
gèrent seuls leurs traitements. Il en va de même pour les
patients qui ont des modifications fréquentes de traitement, qui prennent des médicaments si besoin. En revanche,
dans les établissements de santé et les centres de soins de
longue durée anglo-saxons, le reconditionnement est courant quand les patients sont pris en charge par les équipes
soignantes.
En Allemagne, nous n’avons pas trouvé de recommandations particulières sur ces systèmes d’aide à la prise
mais une publication fait mention du reconditionnement
[15]. Cette publication rapporte que la prescription de
fractions est l’occasion pour le pharmacien de choisir une
forme adaptée ou de vérifier que le fractionnement est
correctement fait. Dans ce cas, le reconditionnement est
recommandé et bénéfique. En effet, une étude rapporte que
sur 48 512 traitements inspectés pendant huit semaines dans
trois unités de soins prolongés, le taux d’erreur de reconditionnement était de 1,3 %, impliquant 7,3 % des piluliers
journaliers. La plus grande proportion d’erreur impliquait un
fractionnement incorrect des comprimés [15]. Malgré tout,
le fractionnement pose un problème supplémentaire si un
élément galénique protecteur est altéré. Cette publication
met le risque du reconditionnement en perspective avec
le bénéfice en termes de compliance et de iatrogénie de
préparation des doses et de leur administration.
Objectifs
Cet article a pour objectif d’aboutir à une aide à la décision du pharmacien considérant les bénéfices et les risques
de reconditionner ou non certains médicaments. Il s’agit de
contribuer à sa réflexion et d’apporter éventuellement un
335
éclairage scientifique à la lecture des bonnes pratiques de
préparation des doses à administrer (BPPDA).
Parce que le domaine des études de stabilité est très
vaste et incomplètement étudié, notamment en ce qui
concerne l’inventaire exhaustif des produits de dégradation et de leurs effets biologiques, il s’agira de proposer
des alternatives permettant d’établir de manière réalisable
et scientifique un délai maximal d’utilisation des spécialités
ainsi déconditionnées.
Méthode
Une revue de la bibliographie internationale a été effectuée.
Elle porte sur les articles référencés par l’outil de recherche
de la Librairie nationale de médecine des États-Unis (Pubmed). Cette revue a été complétée par un recueil des
données des sociétés de pharmacies, des expériences internationales, et des recommandations existantes auprès des
principales autorités de santé nationales et internationales
(Food and Drug Administration [FDA], NHS, Haute Autorité
de santé [HAS], Afssaps, etc.) à la date du 14 août 2010.
Ainsi, par exemple, les questions posées par la FDA dans
l’amendement « Changes being effective supplement » (CBE)
ou par les directives européennes (2010/C 17/01 Journal
officiel de l’Union européenne) sont apparues comme autant
d’axes de réflexion pour le pharmacien reconditionneur
investi dans sa démarche qualité. La FDA a-t-elle approuvé
ce nouveau conditionnement pour le même type de forme ?
Quel type de protection ce produit nécessite-t-il ? Le nouvel emballage procure-t-il une protection équivalente ou
supérieure à l’ancienne ? Quel type d’information sur le
matériel d’emballage et quel type de données de stabilité
sont demandés par la FDA ?
Résultats
Les résultats sont présentés sous forme d’une liste pratique
dans l’ordre des questions que se pose un pharmacien. Le
Tableau en fin d’article résume les sources documentaires
directes ou extrapolées.
Arguments favorables à la pratique du
déconditionnement-reconditionnement
Les conditions de stress des études de stabilité et
des études de dégradation accélérée
Les études de stabilité réglementaires sont conduites dans
un système de conditionnement identique ou simulant le
conditionnement d’origine. Dès lors, on comprend facilement que la DLU ou péremption (« à utiliser avant ») n’est
plus opposable pour la forme reconditionnée. Les études de
dégradation accélérée sont destinées à augmenter la vitesse
de dégradation physique ou chimique d’un médicament en
le soumettant à des conditions de stockage extrêmes dans le
cas du programme officiel des études de stabilité. Les études
de stabilité en temps réel étudient expérimentalement les
caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques d’un médicament pendant sa durée de validité
et d’utilisation prévue et au-delà, dans des conditions de
336
stockage prévues pour le marché auquel il est destiné (cf.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/273699en.
pdf consulté le 14/08/2010). Les études de dégradation
accélérée et leurs conditions de stress laissent donc entrevoir une possibilité de conditions permettant d’assurer,
pour un temps, la qualité pharmaceutique des spécialités
déconditionnées et reconditionnées.
La stabilité est un phénomène thermodynamique réel qui
intervient dès la naissance du médicament. En amont du
processus industriel, d’autres éléments viennent renforcer
cette possibilité. Ainsi, très en amont de la chaîne de production, les chimistes cherchent une substance active de
qualité physique maîtrisée. Il s’agit de produire une forme
cristallographique garantissant la meilleure stabilité pendant la production (contraintes d’écrasement et de chaleur,
mouillage ou assèchement, etc.) puis de bonnes propriétés galéniques et thérapeutiques. En 1998, la fabrication du
Norvir® fut suspendue à cause de la synthèse d’une forme
cristallographique inefficace contre la maladie [16]. Cette
première étape qui définit le processus de production nous
permet de nous appuyer en France sur les études de stabilité effectuées et publiées dans les autres pays du monde.
En effet, les formulations utilisées par les géants industriels
pour les différents pays sont les mêmes car fabriquer autrement multiplierait des études inutiles et trop coûteuses
de stabilité, de toxicité et de pharmacocinétique [10]. Cet
élément souligne l’importance de la question du conditionnement primaire et secondaire choisi en fonction de la zone
climatique (cf. « Les cas répertoriés d’intoxication et les
zones climatiques »).
Comme les études de stabilité sont très réglementées,
donc lourdes et coûteuses, les données publiées de stabilité hors du conditionnement commercial restent limitées
mêmes si elles sont demandées depuis des années [17].
Cependant, le droit de la responsabilité du laboratoire
fait que d’une part, c’est en terminant les opérations de
conditionnement de scellage et d’apposition de la DLU que
l’industriel assume véritablement ses responsabilités pharmaceutiques et que d’autre part, il n’est tenu de fournir
des études de stabilité après ouverture que pour les formes
multidoses [10]. Dès lors, comme autrefois, tel ou tel leader d’opinion peut exprimer son point de vue. S. Eastham qui
représente une chaîne de pharmacie anglaise fait remarquer
que beaucoup de médicaments référencés par C. Church
et J. Smith [18] comme ne convenant pas pour être mis
dans un dispositif multi-compartiment sont toujours dispensés dans des flacons de grandes contenances y compris aux
États-Unis [17]. La gestion du risque doit cependant reposer sur des arguments juridiques plutôt que sur l’avis (non
opposable) de tel ou tel leader d’opinion. Ainsi, il existe en
France des arguments juridiques robustes mais contrés [5].
F. Mergelin [5] fait référence par la qualité de sa bibliographie. Cependant, c’est justement parce que les études de
stabilité réglementaires sont coûteuses que l’industrie a mis
au point des études et tests de stabilité complémentaires
en dehors du conditionnement lors des premières étapes
du développement. D’autres données de stabilité existent
donc mais les avantages concurrentiels qu’elles confèrent
aux départements de recherche galénique et de formulation ne facilitent pas leur divulgation. Le lecteur a remarqué
que la non divulgation de ces données de stabilité complémentaires mettaient en cause le fait que des formulations
F. Lagrange
de médicaments en fait identiques sont conditionnées différemment pour la même zone climatique (cf. paragraphe
précédent). Les pharmaciens australiens rapportent aussi
que différents fabricants ou génériqueurs ont parfois des
recommandations différentes sur des produits identiques ou
similaires [19].
L’éloignement des sites de production et de
conditionnement
Les études de stabilité complémentaires trouvent également leur application lorsque les sites de production et
les sites de fabrication sont physiquement éloignés l’un
de l’autre. Il arrive donc que des formes sèches voyagent
hors des conditions de stabilité de l’AMM. Enfin, la pratique du reconditionnement est également encadrée pour
les médicaments expérimentaux et pour les modifications
d’emballage post-AMM. Nous n’aborderons pas ici les formes
sèches homéopathiques pour lesquels les données de stabilité restent limitées. Aux États-Unis, les modifications
modérées d’emballage après AMM [20] nécessitent un amendement CBE alors que les changements mineurs peuvent être
transmis à la FDA avec le rapport annuel. Selon l’interaction
contenant-contenu et la forme, la catégorisation varie.
Ainsi, un changement de forme et de taille d’un médicament stérile sera classé comme modéré quand il sera classé
mineur pour une forme orale sèche. Cet élément encadre
donc la modification de conditionnement et peut donner des
informations au pharmacien reconditionneur (cf. § « Choisir
un matériel de reconditionnement »). En France, depuis
mai 2008, les dispositions des directives européennes sur le
conditionnement des médicaments sont transposées. Pour
les lignes directrices concernant les caractéristiques des
différentes catégories de modifications des termes d’une
AMM pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires (2010/C 17/01 Journal officiel de l’Union
européenne) le changement de conditionnement primaire
du produit fini pour les formes solides relève d’une procédure mineure IA, (cf. conditions au R.5121-41-2 du CSP)
le changement pour un conditionnement moins protecteur
entraînant des modifications dans les conditions de stockage
relève d’une procédure majeure II. Si le conditionnement
proposé est plus résistant que le conditionnement existant
(par exemple une plaquette thermoformée plus résistante),
les données sur la stabilité sur une période de trois mois ne
sont plus exigées.
Les renseignements apportés par la FDA et le
programme SLEP
Le programme d’étude Shelf Life Extension Program
(SLEP) a recherché la stabilité réelle des stocks de
médicaments destinés à des fins militaires [21,22].
Ce programme du département de la défense américaine
(http://www.defense.gov/news/newsarticle.aspx?id=44979
consulté le 14/08/2010) et de la FDA a cherché à savoir si
les médicaments pouvaient être utilisés au-delà de leur DLU
officielle. Cette problématique est proche de celle observée
en France avec les stocks nationaux d’antiviraux (Tamiflu® ).
Le programme a montré que pour 96 médicaments différents et coûteux, la stabilité dans leur emballage d’origine
était encore valide en moyenne 57 mois après la DLU [23].
Le valium serait ainsi stable, sain et efficace huit ans
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
après la DLU. La ciprofloxacine, neuf ans et demi après la
DLU. Certaines préparations de comprimés de théophylline
montrent 90 % de stabilité après 30 ans. Une autre publication rapporte des durées de 25 ans pour l’amantadine et une
activité antivirale conservée après chauffage à 65—85 ◦ C
[24]. Bien que des données publiées soient rares, il en est
pour penser que la plupart des médicaments conservés dans
de bonnes conditions gardent 70 à 80 % de leur puissance
pour au moins un à deux ans après leur date d’expiration
même après ouverture du conditionnement (la norme USP
est 90 % de puissance conservée) [25,26].
Il convient cependant de mettre les pharmaciens en
garde contre ces données qui restent fragmentaires par
rapport aux spécifications de l’ICH. Elles ne sont pas
opposables et n’ont pas de relation démontrées avec les différentes conditions climatiques qu’ils rencontrent. De plus,
elles mettent en évidence l’importance du conditionnement
d’origine même si l’on peut se poser la question de sa qualité
après huit ou neuf ans.
Les cas répertoriés d’intoxication et les zones
climatiques
À ce jour dans la littérature médicale, peu de publications font le point sur les intoxications par médicaments
utilisés en dehors des règles de stabilité (périmés). Des
atteintes rénales sont rapportées après administration de
tétracyclines dégradées [27]. Une publication brésilienne
sur l’étiologie des intoxications médicamenteuses rapporte
que 76,5 % des patients n’avaient pas eu d’information. Les
auteurs imputent une partie des intoxications à des conditions de conservation ou d’acquisition inadéquates et à des
médicaments périmés [28]. Pour mémoire, lors des études
de stabilité, une sortie de moins de 24 heures des atmosphères tests est tolérée. Enfin, il existe pour la DLU des
tolérances sur les conditions de stockage (storage condition tolerance). Il faut cependant remarquer que certaines
régions du Brésil sont soumises à des conditions climatiques
dépassant les caractéristiques de la zone IV (HR > 80 %).
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) demanderait ainsi
la révision des données de stabilité pour les régions très
chaudes et très humides [29]. Cependant, en zone d’action
humanitaire, des contrôles de stabilité existent. Certains
médicaments sont connus pour être instables sous des conditions tropicales même avec des emballages modifiés. Par
exemple l’aspirine, l’amoxicilline, l’ampicilline, la pénicilline [30]. La dégradation des produits pharmaceutiques
s’accélère en cas de forte température et de forte humidité. La stabilité du produit doit donc correspondre à la
stabilité du pays de destination (recommandation ICH 10,
Tableau 1), et pour les fabricants visant un marché mondial, il est fortement recommandé de mettre en œuvre des
études de stabilité utilisant les paramètres de la zone IV
(30 ◦ C, 70 % HR). Des données pratiques sont consultables par
ailleurs [31,32]. Les organismes humanitaires (OMS, etc.)
ont mis en place leurs propres critères et leurs propres
laboratoires de contrôle pour évaluer les risques de modification d’efficacité, de stabilité, liés à l’utilisation en zone
d’aide humanitaire. Par exemple, pour les zones III et IV
les plaquettes thermoformées PVC/aluminium peuvent être
sur-emballées dans un sachet contenant un déshydratant.
Le Guide des tests simplifiés pour les substances pharma-
337
ceutiques [33] permet d’identifier et d’indiquer s’il s’est
produit une dégradation, une adultération importante de
certaines substances connues pour se décomposer facilement dans des conditions défavorables. Il ne remplace pas
les études de stabilité. L’OMS rappelle que ce « guide de
terrain » ne saurait remplacer les données de stabilité du
fabricant. Cependant, on comprend que le conditionnement
d’origine du fabricant n’est pas toujours le garant d’une
meilleure stabilité. Et parfois, dans certaines conditions climatiques (Nairobi : tempéré et humide ; Lokichokio : chaud
et humidité moyenne, etc.) aucun conditionnement ne
semble apporter de protection plus prolongée qu’un autre
[34]. Ce serait alors l’argument financier qui ferait préférer le conditionnement vrac par rapport au blister. Dans
cette étude [34], quatre types de conditionnements ont été
comparés en milieu tropical (boîte de mille, sachet de prescription, blister bubble-pack, blister double feuille) pour des
comprimés de paracétamol, de chloroquine, d’ergométrine,
et de gélules de tétracycline. Les gélules de tétracycline
se sont avérées plus stables que prévu. « Les comprimés
d’ergométrine ont été très abîmés, du fait de la sensibilité à l’humidité de leur PA. Les comprimés de paracétamol
et de chloroquine ont vu diminuer leur faculté à libérer leur
substance active. La molécule de chloroquine a présenté
une instabilité assez inattendue. Aucun conditionnement n’a
apporté de protection adaptée à ce type de climat. » Les
auteurs concluent donc qu’« en l’absence de solutions plus
efficaces, le critère de choix reste l’économie. Les blisters,
plus coûteux, n’ont à proposer que leur caractère hygiénique ».
D’une manière générale plus l’humidité relative est
importante, plus le produit est susceptible de subir une
dégradation chimique et physique. Cependant, certaines
exceptions à l’action de l’humidité sont rapportées [32] :
• la fragilité des capsules de gélatine est inversement corrélée au taux d’humidité qu’elles contiennent ;
• bien que l’augmentation de l’humidité favorise la réticulation de la gélatine, la dissolution est parfois supérieure
lorsque les gélules sont stockées dans un milieu à plus fort
taux d’humidité ;
• l’absorption ou la désorption de l’eau des comprimés
pourrait ne pas être liée à l’humidité absolue ou relative
du milieu ;
• l’absorption d’eau peut augmenter quand les températures diminuent ;
• la dégradation maximale est observée à l’HR « critique »
qui peut être inférieure à 75 %.
Recommandations et tolérances portant sur la
conservation des médicaments
Ainsi, l’Afssaps autorise parfois un dépassement de température au-delà des règles de conservation pour un délai allant
de quelques jours à quelques semaines et parfois six mois
[35]. Les conditions particulières de conservation figurent
sur le conditionnement des médicaments : médicaments à
conserver entre +2 et +8 ◦ C ou médicaments à conserver à
une température inférieure à 25 ou à 30 ◦ C. Certains médicaments peuvent ne pas avoir de mentions particulières de
conservation car en accord avec la directive 92/27/CE, le
CSP stipule dans l’article R.5143 que « les précautions particulières de conservations apparaissent, s’il y a lieu. En
338
Tableau 1
F. Lagrange
Stabilité en fonction des zones climatiques.
Definition and storage conditions for the four climatic zones.
Zone climatique
Conditions dérivées
◦
C
Correspondance
Étude de stabilité
minimale
% HR
I
21
45
Climat tempéré
II
25 ± 2
60 ± 5
Climat subtropical
avec possibilité de
forte humidité
25 ± 2—60 ± 5
30 ± 2—65 ± 5
(sur 12 mois)
30 ± 2—65 ± 5
6 mois (intermédiaire)
40 ± 2—75 ± 5
6 mois (accélérée)
III
IV
30
30
35
70
Climat chaud et sec
Climat chaud et humide
HR : humidité relative.
absence de mention spécifique, c’est la conservation à température ambiante qui prévaut (la température ambiante
s’entend pour un climat continental). En cas d’exposition
à la chaleur, soit lors d’une période de canicule, soit lors
de transport dans des conditions où la température n’est
pas contrôlée ou maîtrisée, les recommandations suivantes
peuvent être faites. La conservation des médicaments à
conserver entre +2 et +8 ◦ C s’effectue généralement dans
des réfrigérateurs ou dans des chambres froides. La canicule sera donc sans conséquence sur leur stabilité si les
conditions de conservation sont bien respectées et que le
médicament est sorti du réfrigérateur quelques minutes
avant son utilisation. En cas de température extérieure élevée, il est recommandé de les utiliser assez rapidement une
fois sortis du réfrigérateur. » Ces médicaments ne font pas
l’objet de déconditionnement-reconditionnement.
Selon l’Afssaps, les « médicaments à conserver à une température inférieure à 25 ou à 30 ◦ C [. . .] stockés dans des
conditions normales au domicile des patients ou dans les
pharmacies sont exposés, lors de canicule, à des conditions de stress thermique inférieures aux températures des
épreuves de stabilité » (Tableau 2). Ainsi, « le dépassement ponctuel (quelques jours à quelques semaines) de
ces températures n’a pas de conséquence sur la stabilité
ou la qualité de ces médicaments. » Mais les conditionnements primaires, secondaires ou d’expédition ont toute leur
importance puisque « lors d’une canicule, les températures
ambiantes ne se situent pas constamment à 40 ◦ C, et par
ailleurs la température atteinte au cœur du médicament
reste inférieure dans la majorité des cas à la température
ambiante grâce à la limitation des échanges thermiques
qu’apportent l’emballage et le lieu de stockage qui sont
généralement clos. »
« Les médicaments conservés à température ambiante
(ne comportant aucune mention particulière de conservation) ne craignent pas une exposition aux températures
élevées, telles qu’observées pendant les périodes de canicule. En effet, pour ces médicaments, il a pu être démontré
dans les essais de stabilité qu’ils ne se dégradent pas
lorsqu’ils sont exposés à des températures de 40 ◦ C pendant six mois. Ainsi, et pour les mêmes raisons qu’exposées
ci-dessus, ces médicaments ne craignent pas les températures qui peuvent être atteintes dans les sites de
stockage en cas de canicule. Ces recommandations sont
valides pour des conditions de conservation habituelles des
médicaments (armoire à pharmacie, entrepôt normalement
ventilé). » Les normes de la Pharmacopée américaine (United States Pharmacopeia [USP]) concernant les zones de
stockages sont rappelées plus loin (cf. § « Fixer des conditions d’environnement et de stockage »).
Le cas des formes pharmaceutiques particulières (suppositoires, ovules, crèmes, etc.) peut être également cité
puisque « dans ce cas, ce n’est pas le PA qui est sensible à
la chaleur, mais la forme pharmaceutique. Il est alors relativement facile de juger du maintien de la qualité de ces
médicaments après exposition à la chaleur puisque c’est
l’aspect du produit à l’ouverture (aspect normal et régulier, suppositoire non fondu, etc.) qui indiquera la stabilité
de ces médicaments. Tout produit dont l’apparence extérieure aura été visiblement modifiée ne devrait pas être
consommé, dans la mesure où cette altération de l’aspect
extérieur pourrait être un indicateur d’une modification des
propriétés de la forme pharmaceutique. »
Les médicaments utilisés dans des conditions particulières : lorsque les particuliers transportent leurs
médicaments, les mêmes précautions de conservation
doivent s’appliquer. Ainsi, les médicaments à conserver
entre +2 et +8 ◦ C doivent être transportés dans des conditions qui respectent la chaîne du froid (emballage isotherme
réfrigéré), mais sans provoquer de congélation du produit. Les médicaments à conserver à une température
inférieure à 25 ou à 30 ◦ C, de même que les médicaments à conserver à température ambiante, ne doivent pas
être exposés trop longtemps à des températures élevées
telles que celles fréquemment relevées dans les coffres
ou les habitacles de voitures exposées en plein soleil.
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
Il est conseillé, par mesure de prudence, de les transporter dans un emballage isotherme non réfrigéré. Lors
de stockage/conservation/transport et utilisation dans des
véhicules sanitaires, la température peut dépasser les 40 ◦ C.
Ce dépassement est particulièrement à risque pour les médicaments en solution (les échanges thermiques avec l’air
ambiant et la montée en température sont beaucoup plus
rapides pour une solution que pour une forme solide) et
les médicaments pour lesquels les conditions de conservation imposent une température ne devant pas dépasser
25 ◦ C. Compte tenu de la relative fragilité de ces produits, il est à craindre qu’une exposition non contrôlée
à une température élevée et pour un temps d’exposition
plus ou moins variable, entraîne une dégradation potentielle conduisant à une perte probable d’activité, voire
à la formation de produits de dégradation qui pourraient
être potentiellement toxiques. Aussi, à titre de précaution,
il est recommandé, lors des périodes de fortes chaleurs,
d’adopter des conditions optimisées de conservation de ces
produits (par exemple disposer d’emballages isothermes qui
réduiraient les échanges thermiques) et/ou, lorsqu’il n’est
pas possible de garantir leur conservation dans les conditions
optimales, de procéder de façon régulière au remplacement
des produits ainsi exposés. La notion d’étude de stabilité
n’est pas ici mentionnée.
On peut cependant mettre en regard de ces recommandations le fait que chimistes et galénistes cherchent
désormais à améliorer la stabilité des médicaments, en
modifiant les propriétés du PA. En augmentant le point de
fusion, en choisissant une forme non hygroscopique (cristal ou sel), en diminuant la solubilité en choisissant un
sel moins soluble, en faisant des inclusions micellaires, des
complexes, en modifiant la forme des particules ; en réduisant l’humidité dans la formulation par un choix raisonné des
excipients, des co-solvants, des conditions de fabrication,
des conditions de stockage mais aussi de conditionnement.
Ou bien encore en changeant le microenvironnement autour
des particules de PA : en ajustant le pH, en introduisant
des agents complexant les traces d’ions métalliques, en
chassant l’oxygène avec de l’azote ou de l’argon, en incorporant des antioxydants. Enfin en séparant physiquement
les espèces réactives pour minimiser les contacts entre les
principes actifs pouvant interagir, les excipients, l’eau. On
a ainsi recours à l’enrobage, à la microencapsulation, aux
formes multicouches, aux comprimés dans des comprimés,
aux comprimés dans des capsules [36—39].
Ainsi, une nouvelle forme de perindopril (Coversyl® 2,5 ;
5 ; 10 mg ; Laboratoires Servier) peut illustrer la recherche
de stabilité. Et l’on pourrait parler de climatic switch par
analogie avec le racemic switch des énantiomères. Différents forums de pharmaciens hospitaliers et officinaux ont
été témoins d’une certaine incompréhension vis-à-vis de ce
travail. L’incompréhension reposait sur les problématiques
scientifiques (retours au conditionnement du tube pilulier au
lieu du blister) et parfois commerciales (question de la substitution). En fait, ces recherches spécifiques sur la stabilité
constituent une opportunité pour le laboratoire pharmaceutique de marchés exclusifs. Sa formulation est adaptée aux
conditionnement en vrac des États-Unis, mais répond aussi,
en France, à la demande des pharmaciens déconditionneursreconditionneurs. Le sel de tert-butylamine de périndopril
avait bien une stabilité réduite : cela a favorisé le déve-
339
loppement d’un sel plus stable ou périndopril arginine. De
plus, les études de stabilité ont été conduites en récipients
ouverts et fermés [13]. Ce travail nous rappelle aussi que la
salification avec une substance volatile (ici tert-butylamine)
entraîne un risque potentiel pour la stabilité du produit
après ouverture du récipient. Enfin, le nouvel emballage
de ce produit n’est pas un blister mais un tube pilulier en
polypropylène de haute densité (HDPP) contenant un déshydratant.
Le conditionnement primaire « garantit au patient que
la préparation médicamenteuse qu’il contient satisfait aux
exigences pharmacopées en vigueur et de ce fait que sa qualité est préservée » [1]. Ainsi, toutes les formes ne peuvent
pas être déconditionnées et que pour celles qui le sont, des
conditions doivent être précisées.
Définir une nouvelle DLU pour les
médicaments reconditionnés et respecter la
Pharmacopée
Les études de stabilité sont conduites dans un système de
conditionnement identique ou simulant le conditionnement
d’origine. Dès lors, on comprend facilement que la DLU ou
péremption (à utiliser avant) n’est plus aisément opposable
après déconditionnement car les conditions changent. Il est
évident que la sortie de l’enceinte à atmosphère confinée
du conditionnement primaire n’est qu’une étape du processus vers un nouveau conditionnement de qualité adaptée. Si
certaines spécialités ne peuvent être déconditionnées (cf.
§ « Établir une liste de spécialités pouvant être reconditionnées »), c’est que le nouveau conditionnement ou son
atmosphère n’est pas adapté ou que le temps nécessaire aux
étapes du reconditionnement est trop long. Ainsi, l’humidité
relative de 75 % d’une pièce entière représente une quantité d’eau bien différente de celle de la même atmosphère
contenue dans le conditionnement primaire d’origine ou
le flacon de sous-stock déconditionné. En pratique, sous
nos latitudes par temps pluvieux, l’humidité relative d’un
préparatoire standard se situe vers 55—60 % à 22,5 ◦ C ; en
revanche, elle peut rapidement aller bien au-delà si un climatiseur maintient cette température par temps chaud en
période estivale. Nous allons présenter les recommandations
existant dans différents pays. Nous étudierons d’abord les
recommandations de stabilité physique et chimique puis la
stabilité microbiologique. En préambule, il convient de rappeler qu’au cas où le numéro de lot et la DLU de la spécialité
à reconditionner ne sont pas identifiables à coup sûr par le
pharmacien, le reconditionnement ne doit pas être fait (ex. :
white paper on repackaging du Montana Board of Pharmacy)
[7].
Stabilité physique et chimique
Il y a plusieurs années, les Anglo-Saxons ont eu à faire face
au succès fulgurant de la préparation des doses nominatives.
L’USP et les experts anglo-saxons ont compris que la date
de péremption apposée par l’industriel pour les produits
manufacturés ne convenait plus en matière de préparations
magistrales ou de produits pharmaceutiques mélangés. Le
problème majeur pour les pharmaciens est que la stabilité des formules composées est souvent inconnue. Ils ont
alors créé la notion de beyond use date (BUD) [40] pour la
340
préparation pharmaceutique non industrielle et la préparation magistrale. Aux États-Unis, dans les modèles utilisant
du vrac pharmaceutique, quand un pharmacien honore une
prescription, il retire le nombre d’unités de médicament
du récipient de grande dimension (500 unités) fournit par le
laboratoire (bulk container) pour le placer dans un récipient
plus petit au nom du patient [41].
La BUD apposée sur ce flacon nominatif est traduisible
par date d’utilisation en dehors de la date limite. L’évolution
des pratiques a pu se faire parce que le domaine des études
de stabilité est très vaste et incomplètement étudié, cette
« date d’utilisation hors DLU » est établie selon les recommandations de l’USP à moins que le pharmacien responsable
ne propose des études de stabilité. Pour les formes solides,
l’USP recommandait avant 2005 : six mois ou 25 % du temps
restant de n’importe quel PA ou excipient utilisé dans la formulation. Si du lactose avec une date de péremption de cinq
mois est utilisé, alors 25 % de cinq mois, soit 1,25 mois, sera
la BUD de la préparation.
Ces règles s’appliquent aussi aux préparations stériles
à condition qu’elles passent les tests de stérilité. L’USP
24 et le formulaire national 19 recommandent que des procédures soient écrites pour déterminer et documenter les
BUD retenues. Des informations additionnelles devraient
être incluses à ces procédures : par exemple, les copies des
études de stabilité spécifiques basées sur une procédure
analytique, les copies des lettres des industriels certifiant
la BUD.
Depuis 2005, la FDA considère que, sous certaines conditions, il est possible de donner une date d’expiration
appropriée sans conduire de nouvelles études de stabilité
pour les produits non stériles solides et liquides reconditionnés en doses unitaires (cf. FDA’s CPG 7132b.11 for expiration
dating). Le système est autorisé si le reconditionneur respecte tous les règlements applicables aux médicaments
reconditionnés : la date d’expiration ne doit pas excéder
un an après la date de reconditionnement ou bien la date
d’expiration de l’industriel si celle-ci est plus proche, sauf si
les données de stabilité ou la notice du laboratoire fabricant
recommandent de faire autrement.
La DLU d’un sous-stock (ou stock tampon) déconditionné (par exemple celui servant au rechargement d’un
automate de reconditionnement) est parfois justifiée par
analogie avec la justification du promoteur d’essais clinique : six mois (ou 25 % du temps restant limité à six mois
à condition que les sous-stocks soient conditionnés dans des
récipients de qualité au moins identique au conditionnement
d’origine). Cette pratique apparaît encore actuellement
comme le meilleur compromis entre les recommandations
de l’annexe 13 des GMP, de la FDA et de l’USP (un an). En
revanche, pour la dose unitaire nominative du patient ensachée et produite par un automate, la nouvelle DLU est la
date d’administration du médicament. En pratique, un sousstock bien géré peut être utilisé en sept à 15 jours. Un sachet
produit est utilisé selon les services et leur éloignement dans
un délai allant de quatre à 27 heures le plus souvent, parfois
de trois à sept jours en pratique hospitalière.
Les recommandations du Conseil national de l’ordre des
pharmaciens français reposent jusqu’à présent sur l’avis de
la Commission Deloménie [42] : un principe de précaution
qui fixe la durée de déconditionnement à sept jours. En
2009, le président du Conseil de l’ordre des pharmaciens
F. Lagrange
rappelle que, « afin d’éviter tout risque d’altération des spécialités reconditionnées, et par mesure de précaution, notre
Ordre a toujours recommandé que la mise sous pilulier soit
réalisée pour une durée maximale de traitement de sept
jours, en conformité avec les conclusions de la Commission
Deloménie. Nous proposons par ailleurs que les piluliers ainsi
préparés soient utilisés dans un délai maximal de dix jours à
compter de leur date de préparation » [42,43]. Comme nous
l’avons vu plus haut, cette durée de sept jours existe également dans les recommandations anglaises et australiennes
qui sont basées sur les données des laboratoires fabricants.
De plus, le Conseil national de l’ordre des pharmaciens
a rappelé que « l’absence de cadre juridique clair sur
cette question au niveau français ou européen d’une part,
et d’études de stabilité permettant d’établir de manière
scientifique un délai maximal d’utilisation des spécialités
ainsi déconditionnées et reconditionnées, nous a conduit
à saisir l’Afssaps ». Le texte sur les BPPDA, prochainement
publié par l’Afssaps, apportera la réponse [44]. En Australie [19], les situations nécessitant une délivrance pour plus
de sept jours sont à la discrétion professionnelle du pharmacien. Elles doivent rester une exception et non une règle
[19].
Stabilité microbiologique
Même si le milieu sec n’est pas propice au développement biologique, la propreté microbiologique des surfaces
des appareils de déconditionnement et de reconditionnement et des dispositifs de reconditionnement doit être
contrôlée régulièrement et idéalement tout au long du processus. Sur les produits finis, les normes de la Pharmacopée
européenne v 4.1 doivent être respectées (< 103 bactéries
par gramme, < 102 moisissures par gramme et absence
d’Escherichia coli) [7]. Ainsi, les piluliers multicompartimentaux étanches et de bonne qualité microbiologique
éventuellement à usage unique, devront être préférés pour
recevoir des médicaments déconditionnés. La recommandation que « le conditionnement original n’a pas été ouvert
précédemment et que le reconditionnement de son contenu
est effectué en une seule opération » [19] semble plus difficile à appliquer sauf pour une production de grande échelle.
En termes de gestion du risque sanitaire, le reconditionnement semble bien améliorer la sécurité du patient. Ainsi,
avec cinq ans de recul, les premières données suggèrent en
France que dans des conditions de préparation respectant
les bonnes pratiques et la Pharmacopée européenne, les
erreurs d’administration étaient limitées ou très diminuées
tandis que les affections découlant du manque d’hygiène
étaient diminuées et qu’aucun phénomène d’allergie médicamenteuse n’était apparu [7,8,45].
Choisir un matériel de reconditionnement
Lors d’un contact prolongé ou non d’un médicament avec
un matériel et son matériau, « les deux aspects les plus critiques sont la qualité et la sécurité. La qualité est analysée
à travers l’étude de stabilité réalisée sur le produit. La sécurité, en partie étudiée en stabilité, est analysée à travers les
tests de toxicité, en particulier de cytotoxicité » [46]. S’il
convient d’abord de différencier le type de pilulier (souple
ou rigide, contenance, contenu unitaire ou multiple, auto-
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
matisés ou non) [5], il est aussi important de déterminer sa
composition.
Le matériel de reconditionnement doit permettre de
maintenir l’intégrité du médicament durant le transport, le
stockage, la distribution ou même une chute accidentelle
(mélange des contenus des alvéoles des différentes heures
d’administration). Un scellé sécurisera l’ensemble et le
pharmacien reconditionneur. Les sachets ou piluliers scellés
sont à privilégier. Les recommandations très complètes
de la Société pharmaceutique australienne de 1999 révisé
en juillet 2007 [19] sont le fait d’un consensus exemplaire
entre les pharmaciens experts, les vendeurs de matériels
de reconditionnement, des représentants du secteur de
la pharmacie, des consommateurs et du gouvernement
australien. Ces recommandations ont été développées pour
maximiser la sécurité et la qualité d’emploi des médicaments reconditionnés. Ces recommandations s’appliquent
aux matériels de reconditionnement en pilulier mais aussi
aux systèmes d’ensachage automatisés. Les pharmaciens
sont mis en garde contre les matériels non soudés ou
non étanches que pourraient demander les patients.
Alors que les piluliers ouverts n’offrent pas de garanties
suffisantes, cette situation est la plus répandue dans
les établissements médicosociaux français. L’Académie
nationale de pharmacie précise la situation dans les
EHPAD dans son rapport « Rôle des pharmaciens dans les
EHPAD » [47]. Cette recommandation de pilulier étanche
et soudé se justifie aussi plus loin dans le paragraphe
« Procédures d’hygiène ». Il existe des piluliers semainiers à alvéoles et couvercles remplis manuellement qui
sont scellables par un film autocollant (par exemple :
coffret de distribution MAD-Dose® Manrex sous brevet
européen 1695921 http://www.dosificacion.es/mls/maddose-circuit-medicament-suivi-medical-securise-pdamanrex-mls-technologies.htm consulté le 16 août 2010 ou
bien le type Medipac® Medissimo).
D’après les recommandations australiennes [19], il
n’existe pas d’information sur la stabilité des médicaments
en contact proche entre eux. De même, il n’y a pas de
règle décisive permettant de retenir un dispositif d’aide
à l’administration plutôt qu’un autre. Même s’il existe des
publications, les pharmaciens doivent rester conscients que
les informations publiées ne sont pas toujours opposables.
Les coformulations, les associations étroites de principes
actifs ou d’excipients ont été validées par les industriels
au niveau de la préformulation. Dans un dispositif de reconditionnement, le contact reste cependant superficiel et la
réaction a peu de chance de se produire si l’environnement
reste sec.
En termes de composition, les récipients en plastique présentent des inconvénients dus aux interactions
contenant-contenu observées principalement avec des
contenus liquides. Cependant, un fort taux d’humidité relative comme dans les pays des zones intertropicales peut
aussi favoriser les interactions entre les poudres et les
parois des contenants. L’aspect toxicité apparaît comme le
point clé de l’étude de compatibilité contenant-contenu. Il
existe deux types d’interactions. Premièrement, la migration et l’adsorption du contenu sur le matériau plastique,
modifiant ainsi la stabilité du produit ainsi que sa concentration et altérant éventuellement le matériau plastique.
Ensuite, le relargage de constituants du contenant vers
341
le contenu modifiant ainsi la stabilité de la préparation
pharmaceutique et qui pourraient déclencher des réactions
d’intolérance ou des phénomènes toxiques (antioxydants,
colorants, diluants, plastifiants, etc.) [34,46].
« Le type de matériau, les propriétés physicochimiques
du PA et la forme pharmaceutique déterminent le potentiel d’interaction contenant-contenu. L’évaluation de cette
interaction s’appuie sur une bonne connaissance du matériau et de son procédé de fabrication. Seul le fournisseur
a la maîtrise de ces éléments dans leur intégralité. Ces
données relatives au matériau couplées à la connaissance
du médicament permettent de réaliser une évaluation
pharmaceutique de la relation contenant-contenu et de
l’éventualité d’une interaction » [46]. Cependant, même
pour un industriel, cela est d’autant plus difficile que les
exigences réglementaires ne sont pas toujours harmonisées
au niveau international [46].
En Europe, une analogie pourrait être faite avec les
textes concernant les caractéristiques du contenant car les
médicaments pour essais cliniques sont des exemples de
médicaments reconditionnés [48]. La ligne directrice particulière des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour
les médicaments expérimentaux a abandonné la notion 25 %
du temps restant, maximum six mois (annexe 13 des GMP
européennes) : désormais, « cette date fait l’objet d’une
justification et n’est pas postérieure à la date de péremption indiquée sur le conditionnement d’origine ». Elle est
de la responsabilité du promoteur qui prend en considération à la fois la nature du produit, les caractéristiques du
contenant, qui doit offrir une protection équivalente ou être
compatible avec le contenu, et les conditions de stockage
[48].
Pour mémoire, rappelons brièvement la qualité des différents types d’emballage selon l’ICH EMEA 2006. Emballage
imperméables : emballages offrant une barrière permanente
au passage des gaz et des solvants (tube en aluminium soudés pour les semi solides, ampoules de verre soudées pour
les solutions). Emballages semi-perméables : emballages qui
permettent le passage de solvants ; habituellement l’eau
en empêchant la perte de soluté. Le mécanisme de transfert repose sur l’absorption sur une face du container, une
diffusion dans l’épaisseur du matériau et une désorption
de l’autre côté de la surface. Le transfert suit le gradient
de pression partielle. Ce sont par exemple les poches en
plastique souple et semi-rigides, le polyéthylène de basse
densité (LPDE) utilisés pour les solutions parentérales et les
ampoules, flacons, etc.
Le pharmacien devra donc utiliser un emballage offrant
une meilleure protection que le PVC. L’association des pharmaciens consultants américains rapportent cependant que
la grande majorité des pharmacies utilisent des emballages
en PVC plutôt que l’Aclar ou le PVDC qui coûtent six à dix
fois plus cher [49]. On peu noter qu’il en va de même dans
l’industrie pharmaceutique [50]. L’Association des pharmaciens hospitaliers américains recommande donc de posséder
des informations sur les caractéristiques de tous les matériaux d’emballage utilisés (Tableau 2) [49].
Plus précisément, pour une forme solide, la FDA recommande l’emballage de la dose unitaire dans un matériel de la
Classe A (i.e. un emballage ne permettant pas l’adsorption
de plus de 0,5 mg d’humidité par jour après 28 jours dans
une atmosphère à 23 ± 2 ◦ C/75 ± 3 % RH) ou de la Classe
342
F. Lagrange
Tableau 2 D’après [49] : caractéristiques des matériaux d’emballage devant être détenue par le pharmacien.
Characteristics of all repackaging materials to be documented
in the pharmacy.
Caractéristiques
Connues et certifiées
Type du matériau
d’emballage
Composition chimique
Transmission de la lumière
Perméabilité à l’humidité
Dimension et volume
Épaisseur
Température de soudage
recommandée
Conditions de stockage de
l’emballage
—
—
—
—
—
—
—
—
Établir une liste de spécialités pouvant être
reconditionnées
B (≤ 5 mg/j mesuré après sept jours) selon la description
faite dans la vingtième édition de l’USP [51]. Cela entendu
que le conditionnement original n’aura pas été ouvert précédemment et que le reconditionnement de son contenu
Tableau 3
est effectué en une seule opération. Ainsi, en l’absence de
réglementation sur les emballages de reconditionnement, il
est important de suivre les recommandations de l’USP [17].
De son côté, l’Association européenne des pharmaciens
hospitaliers (European Association of Hospital Pharmacists)
demande aux industriels la production de doses unitaires,
l’apposition d’un code barre bidimensionnel (datamatrix)
sur chaque dose. Le standard du code barre serait GS1128 (ex-EAN-128). Le format demandé est de 3,5 × 3,5 cm,
les blisters prédécoupés sont acceptés, le conditionnement
devrait résister à la pression et permettre une dispensation
automatisée sans déconditionnement. La demande correspond bien à un souhait de conditionnement plus adapté au
patient et à l’institution mais cette modification reste dans
ce cas sous la responsabilité de l’industriel.
En Angleterre, la NHS possède une procédure permettant
d’encadrer les médicaments préparés à l’avance [52]. Cette
procédure autorise la préparation des médicaments et leur
déconditionnement sauf pour les médicaments qui souffrent
de l’humidité (formes dispersibles, formes effervescentes,
Précautions concernant les données de stabilité de l’AMM par spécialités à la date du 2 mai 2010.
Main storage conditions to which the drugs may be subjected in France on may 2010.
Condition de conservation
Nombre de spécialités (consultation Thériaque® , Thésaurimed® )
À l’abri de l’humidité + à l’abri de la lumière
Orale pas de précautions particulières
Orale ne pas dépasser 25 ◦ C
Orale ne pas dépasser 30 ◦ C
Orale dans conditionnement primaire d’origine
Orale a l’abri de la lumière
Orale a l’abri de l’humidité
Orale conditionné sous PVC
Orale conditionné sous aluminium
157
1877
1465
831
88
438
870
3883
4385
Tableau 4
Formes orales potentiellement cytotoxiques disponibles pour la voie orale à la date du 2 mai 2010.
Oral cytotoxic medication available in France on may 2010.
Alkylants
Altrétamine (Hexastat® ), busulfan (Myleran® ), chlorambucil (Chloraminophène® ),
cyclophosphamide (Endoxan® ), estramustine (Estracyt® ), lomustine ou CCNU
(Belustine® ), melphalan (Alkeran® au refrigérateur), pipobraman (Vercyte® ),
procarbazine (Natulan® ), témozolomide (Temodal® )
Antimétabolites
Méthotrexate (Novatrex® ), fludarabine (Fludara® ), capécitabine (Xeloda® ),
tégafur-uracile (UFT® ), hydroxycarbamide (Hydrea® ), mercaptopurine ou 6-MP
(Purinéthol® ), thioguanine ou 6-thioguanine (Lanvis® )
Poisons du fuseau
Vinorelbine (Navelbine® )
Intercalants
Idarubicine (Zavedos® ), étoposide (Celltop® et Vepeside® )
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Dasatimib (Sprycel® ), erlonitib (Tarceva® ), géfitinib (Iressa® ), imatinib (Glivec® ),
lanatinib (Tyverb® ), nilotinib (Tasigna® ), sunitinib (Sutent® ), sorafenib (Néxavar® )
Agents différenciateurs
ATRA (Vesanoid® ), bexarotene (Targretin® )
Anticancéreux divers
Anagrelide (Xagrid® ), diethylstilbestrol ou DES (Distilbene® ), mitotane (Lysodren® ),
thalidomide (thalidomide), lenalinomide (Revlimid® )
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
ou solubles [aspirine dispersible, aciclovir dispersible, calcium effervescent, etc.]) les formes buccales et vélotabs ;
les médicaments instables en présence d’humidité (valproate de sodium : Dépakine® 200 mg comprimé enrobé
devenant rapidement gluant, Noctran® 10 mg devenant pulvérulant, etc.) (Tableau 3) ; les spécialités qui peuvent
causer des réactions d’hypersensibilité ou des réactions
cutanées après contact prolongé (chlorpromazine) ; les
spécialités qui sont conditionnées en flacons de verre (historiquement trinitrine, mais en France le Natispray® ou le
Risordan® sont plutôt utilisés, l’Ultralevure® conditionnée
en flacon de verre présente un risque de contamination biologique en cas de rupture d’une gélule dans la
chaîne de reconditionnement [45]) ; tous les médicaments
potentiellement cytotoxiques disponibles pour la voie orale
(Tableau 4) ; enfin les médicaments nécessitant une conservation au réfrigérateur (+2 à +8 ◦ C) (Tableau 5). Par soucis
d’économie, les médicaments « à la demande » ou « si
besoin » (antalgiques, etc.).
La carbamazépine est parfois citée comme non déconditionnable en Angleterre mais en réalité elle s’hydraterait
difficilement [35]. Le glycéryl trinitrate est, comme aux
États-Unis, retiré du marché (Tableau 6). Outre-Manche,
des guides existent pour les pharmaciens. Le Tableau 6
présente les principaux médicaments ayant une stabilité
réduite après déconditionnement d’après « Policy for the use
of medicine compliance aids » [53]. Cette recommandation
est basée sur une autre publication [18] qui regroupe les
données de stabilité de 392 spécialités transmises par les
laboratoires fabricants. Il est recommandé par les inspecteurs de la pharmacie au Royaume-Uni [54] et la NHS.
Le guide de l’hôpital de Pinderfields, « Quels
médicaments sont stables dans les piluliers et systèmes d’aides à l’observance » décrit la stabilité de
182 médicaments [55]. Ce guide était référencé par la
NHS sur son site (http://www.nelm.nhs.uk/en/NeLMArea/Evidence/Medicines-Q–A/Which-medicines-arestable-in-compliance-aids-Pinderfields-Guide/
consulté
novembre 2009) mais plus depuis sa récente migration fin
2009. Le guide 2007 des médicaments dans le secteur du
soin social anglais reprend ces recommandations pour la
préparation des piluliers [14]. Il recommande de ne pas
inclure les médicaments dont la posologie peut varier
Tableau 5 Formes orales nécessitant une conservation
au réfrigérateur. (+2 à +8 ◦ C) source Thériaque® mai 2010.
Oral medications requiring refrigeration in France on may 2010.
Formes orales à conserver entre +2 à +8 ◦ C
Alkeran® 2 mg comprimé
Aptivus® 250 mg capsule
Carbaglu® 200 mg comprimé dispersible
Cyanocobalamine® ge healthcare capsule
Hycamtin® 0,25 mg gélule et 1mg gélule
Nardelzine® 15 mg comprimé
Navelbine® 20 mg capsule et 30mg capsule
Norvir® 100 mg capsule
Orfadin® 10 mg gélule, 2 mg gélule et 5 mg gélule
(mais possible jusqu’à 25◦ sur une seule période de
3 mois)
Pantestone® 40 mg capsule molle
343
en fonction de résultats biologiques ou tests (warfarine :
Coumadine® ). En effet, les ajustements rapides de posologies pourraient être à risque lorsque les piluliers ne sont
pas préparés ou vérifiés chaque jour.
Le pharmacien australien doit posséder un « profil de
dispensation » permettant de différencier les spécialités
qui peuvent être reconditionnées de celles qui ne peuvent
pas être reconditionnées [19]. Il considère les bénéfices
et les risques de ne pas reconditionner certains médicaments. Les recommandations australiennes reconnaissent
que la stabilité des médicaments dans les systèmes d’aide
à l’administration est très limitée. Du point de vue du laboratoire fabricant, le déconditionnement de n’importe quel
médicament de l’environnement dans lequel les études de
stabilité ont été faites vers un autre où il n’y a pas de données, diminue ou invalide la date d’expiration indiquée par
l’étiquetage. Il est noté que différents fabricants ou génériqueurs ont parfois des recommandations différentes sur
des produits identiques ou similaires. Ainsi, dans de nombreux cas, le pharmacien qui reconditionne devra engager sa
responsabilité sur le déconditionnement ou non en absence
d’informations solides. En Australie, il doit construire sa
propre liste et la tenir à jour. Lors de la dispensation, les
médicaments prescrits devront avoir été vérifiés comme
pouvant être reconditionné. L’évaluation du bénéfice, du
risque et les décisions faites par le pharmacien de reconditionner doivent se faire avec un justificatif. La date de cette
vérification du traitement du patient est ainsi signalée. Le
pharmacien respectera les dispositions légales de l’état ou
du territoire concernant ce service de reconditionnement.
Il choisira la méthode la plus adaptée et prendra aussi en
compte le risque inhérent au couple médicaments-patient
[19] (cf. § « Évaluer et informer le patient »).
Quelques premières données concernant les possibilités
de contaminations croisées dans un automate et dans les
sachets multidoses sont publiées [7]. Les médicaments et
produits chimiques facilement vaporisables sont généralement stockées dans des emballages adaptés et loin des
autres produits pour minimiser les risques de contamination. Le reconditionnement des antibiotiques même s’ils
sont stables (ciprofloxacine) doit être évité. Les règlements
américains des BPF (02/01/84 Révisé : 3/95) définissent
des exceptions : antibiotiques et comprimés sublinguaux
de nitroglycérine ne doivent pas être déconditionnésreconditionnés [56—59]. Des procédures doivent être
rédigées, toutes les déviations doivent être notées et expliquées sur les enregistrements de contrôle [48].
Outre le risque de résistance, certains antibiotiques
risquent de déclencher des allergies. « Les pénicillines
(amoxicilline, pénicilline G, flucloxacilline, piperacillinetazobactam) font partie des substances médicamenteuses
pour lesquelles le plus grand nombre d’allergies sont rapportées. De études ont cependant montré qu’au moins 80 % des
patients qui déclarent une allergie aux pénicillines tolèrent
un traitement de ce type, soit parce qu’ils ont été faussement déclarés comme étant « allergiques », soit parce qu’ils
ont perdu leur sensibilité grâce à des années d’abstinence.
Selon les études, la fréquence de survenue des cas d’allergie
aux pénicillines varie de 0,7—10 % (moyenne 2 %). Elle se traduit par des rashs, de l’urticaire, de la fièvre et, dans des
cas plus extrêmes, par un bronchospasme et une réaction
anaphylactique parfois mortelle » [60].
344
Tableau 6
sur [18].
F. Lagrange
Principaux médicaments ayant une stabilité réduite après déconditionnement. D’après [55] lui même basé
Stability in compliance aids [18,55].
Médicaments
Stabilité dans les piluliers de 7 jours (dimanche—lundi)
Type Dosett® , Redidose® en Angleterre
Acarbose
Aminophylline
Bisoprolol
Carbergoline
Cefaclor
Clobazam
Digoxine
Diltiazem SR/XL
Dipyridamole SR 200 mg (Persantine® )
Dipyridamole MR/aspirin (Asasantine® )
Donezepil (Aricept® )
Dosulepine tablets et capsules
Ferrous sulphate
Fluoxetine (Prozac® )
Flupenthixol (Fluanxol® )
Furosémide
Gliclazide (Diamicron® /MR)
Haloperidol
Hydroxyzine (Atarax® )
Indapamide (Natrilix® /SR)
Isosorbide mononitrate (Alpharma® )
Isosorbide mononitrate (IVAX® )
Isosorbide mononitrate (Imdur® )
Isosorbide mononitrate (Monomax® SR/XL)
Ketoprofen (Ketocid® )
Lansoprazole (Zoton® )
Lithium (Priadel® )
Minocycline (Minocin® MR)
Moxifloxacin (Avelox® )
Nicorandil (Ikorel® )
Nimodipine (Nimotop® )
Nizatidine (Axid® )
Olanzapine (Zyprexa® )
Omeprazole capsules (Losec® )
Paracetomol (Alpharma)
Perindropil (Coversyl® )
Perindropil/indapamide (Coversyl Plus® )
Potassium Chloride (Slow K® )
Quetiapine (Seroquel® )
Quinine Sulphate (Alpharma® )
Ropinirole (Requip® )
Salbutamol (Ventmax® SR)
Vancomycin (Lilly® )
Vardenafil (Levitra® )
Venlafaxine SR (Efexor® XL)
Zafirlukast (Accolate® )
Zuclopenthixol (Clopixol® )
Fixer des conditions d’environnement et de
stockage
Le reconditionnement et le stockage est effectué dans un
environnement contrôlé qui respecte les conditions décrites
dans la notice du médicament original et du médicament
7j
2 semaines
7j
7j
4 semaines
4 semaines
2 semaines
4 semaines
30 j
2 semaines
7j
14 j
4 semaines
4 semaines
4 semaines
8j
7j
7j
8j
14 j
7j
4 semaines
4 semaines
4 semaines
4 semaines (emballage imperméable)
7j
7j
7j
7j
7j
4 semaines
4 semaines
14 j
28 j
8 j ancienne formule au tert-butylamine
8j
14 j (en pilulier « étanche » à l’air)
7j
7j
28 j (T < 25 ◦ C et à 60 % de HR humidité relative)
4 semaines
4 semaines
7j
7j
30 j
14 j (dosage à 2 mg) mais 28 j pour les autres dosages
reconditionné (Tableau 1). Quand aucune température n’est
spécifiée dans la notice originelle, une pièce climatisée
(cf. USP General Notices and Requirements section of the
USP) doit être utilisée pour le reconditionnement et le stockage des formes orales solides et liquides. Si aucun degré
d’humidité n’est spécifié dans la notice, l’humidité relative
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
ne doit pas excéder 75 % à 23 ◦ C pour le reconditionnement
et le stockage des formes orales solides. Il est aussi accepté
une température moyenne non supérieure à 25 ◦ C. Les éventuels sous-stocks (stocks tampons ou ensemble d’unités
provenant des traitements de plusieurs patients, destiné
au reconditionnement nominatif final) sont à considérer en
fonction de leur condition de stockage et d’emballage. Les
recommandations du Conseil de l’ordre des pharmaciens
français sont applicables aux sous-stocks. Des sous-stocks
dans des conditionnements de taille limitée et de qualité appropriée pourraient être proposés s’ils respectent les
normes de reconditionnement des médicaments pour essais
cliniques. Mais l’idéal est le reconditionnement direct et
immédiat du conditionnement industriel ouvert [19,48]. Le
pharmacien australien scelle le matériel immédiatement
après son reconditionnement. Il stocke le matériel reconditionné dans un endroit frais, sec, protégé de la lumière et
de la photodégradation [19].
Une main d’œuvre qualifiée
Tout au long du processus de reconditionnement, des systèmes de maîtrise du risque existent pour minimiser le
risque d’erreur de reconditionnement [8]. Le pharmacien
reconditionnant devrait avoir reçu une formation adéquate
pour offrir un service d’aide à la prise par reconditionnement. Le Guide des médicaments en secteur de soin
social britannique rapporte que la préparation des plumiers par les « travailleurs de santé » au sein des unités de
soins représente une trop grande source d’erreurs [14]. Les
recommandations de ce guide mettent en relief les solutions
les plus économiques pour la NHS. Les recommandations
écossaises sont similaires [61]. D’autres recommandations
de la NHS (effectuées à titre scientifiques) estiment que le
patient est en droit de recevoir le même degré de qualité
et de soin que lorsqu’il reçoit son traitement d’un pharmacien. S’il la préparation des dispositifs d’aide à la prise ne
peut être effectuée par un pharmacien, c’est une infirmière
formée qui le fera [56]. En Australie, les recommandations
sont : le pharmacien peut conditionner lui-même, s’assure
que son personnel est suffisamment formé, contrôle ce qui
est reconditionné ou dispose d’enregistrements de reconditionnement. Il organise la traçabilité et enregistre les
erreurs et dysfonctionnements. Tous les systèmes reconditionnés doivent être vérifiés et visés par un pharmacien
avant la délivrance [19]. Cette situation est différente de
celle des États-Unis où la judiciarisation est forte. Par
l’exemple au Wisconsin, le pharmacien agit réglementairement comme un prestataire responsable (« agent ») pour le
patient lors du reconditionnement [45].
345
social britannique [14] rapporte également que les plumiers
multicompartimentés ont des désavantages quand ils sont
préparés pour être utilisés par le patient lui-même. Ils ne
sont pas utiles pour les patients peu motivés, confus ou
présentant des troubles de la mémoire. Il en va de même
pour les patients qui ont des modifications fréquentes de
traitement, qui prennent des médicaments « si besoin » ou
perdent la capacité à prendre des médicaments à cause d’un
handicap physique ou mental. Cet avis est partagé par des
auteurs français [5]. La NHS demande aussi au pharmacien
d’évaluer le patient [18]. Aux États-Unis, les technologies
d’information virtuelle aux patients sur la prise de leurs
traitements (virtual nurse technology) évaluent dans une
certaine mesure les capacités des patients.
En Australie, l’étiquetage est défini et doit comporter
le nom, adresse et téléphone de la pharmacie, le nom du
patient. Le nom du PA, le nom de spécialité, le dosage, les
directives d’utilisation, la date de conditionnement et la
date de prise. Il identifie la forme, la couleur, la taille et
le marquage de chaque médicament sur l’étiquette. Sur un
enregistrement annexe : le nom et l’adresse du patient, la
date de prescription, la date de délivrance des médicaments
(avec numéro d’ordonnancier si besoin), le nom du pharmacien qui a conditionné et vérifié le système, le numéro de
lot et la date d’expiration des tous les médicaments utilisés,
le nom et la date de la personne qui a demandé le service
de reconditionnement, la date de début. Quand il n’est pas
possible ou approprié d’inclure tous ces détails sur le reconditionnement, l’information doit être fournie au patient
d’une autre façon ; par exemple au moyen d’une liste (medicine list) comportant la description de chaque médicament.
Le transit jusqu’au patient : une attention particulière doit
être portée aux conditions de transit du matériel reconditionné (temps, chaleur, humidité, etc.) [19]. L’Afssaps ne
traite que du transit des spécialités pharmaceutiques dans
leur conditionnement d’origine [35]. Le pharmacien assure
qu’aucun médicament retourné à la pharmacie n’est réutilisé mais est éliminé comme un médicament périmé [19].
Une procédure de suivi post-dispensation
Le pharmacien australien [19] s’assure que le patient a une
liste de ce qui n’est pas dans son pilulier ou sachet. Il
s’assure que le patient prend bien les médicaments qui ne
peuvent être reconditionnés. Il supervise directement tous
les changements et modifications pouvant intervenir sur les
formes reconditionnées. Le pharmacien a un système pour
s’assurer que les patients utilisant des traitements reconditionnés sont régulièrement suivis (prises, communication
avec patient et médecin, adaptation aux besoins) [19].
Évaluer et informer le patient
Une procédure de traçabilité
En Australie, les consommateurs doivent être prévenus. Il
leur est demandé de noter les détériorations telles qu’un
changement de couleur ou une désagrégation. Si la moindre
détérioration est notée, les médicaments ne doivent pas
être pris et retournés au pharmacien pour être remplacés
si besoin [19]. Cependant, en Australie, le pharmacien doit
évaluer le besoin réel du patient pour un pilulier et les
risques potentiels. Il devrait aussi évaluer si le patient est
non adhérent. Le Guide des médicaments en secteur de soin
La Société australienne de pharmacie recommande que les
médicaments non administrés soient retournés à la pharmacie pour une élimination sécurisée sans être réutilisés.
Les médicaments non administrés doivent être enregistrés
avec la cause de non administration. Ces retours ne doivent
pas être remis en stocks ni redispensés à un autre patient
une fois sortis de la pharmacie. En effet, c’est une pratique à risque où le pharmacien n’a plus la garantie de
l’efficacité, de la qualité, de la pureté ou potentiellement
346
de l’identité des médicaments [19]. En France, malgré les
recommandations de l’Afssaps citées précédemment, on
peut se demander quelle est la preuve de la qualité d’un
médicament qui a transité au sein d’un établissement de
santé avant de revenir à la pharmacie centrale.
Les procédures d’hygiène
L’utilisation de systèmes à usage unique ou jetable permet de diminuer la contamination croisée. De même,
l’utilisation de systèmes scellés permet de garantir une
meilleure stabilité et de diminuer les risques d’erreurs
[62]. Il faut finalement rappeler les recommandations générales concernant les produits à risques pour les personnels,
les règles d’hygiène dans le préparatoire et effectuer un
bionettoyage et un entretien strict des systèmes de déconditionnement et de reconditionnements.
Limites et alternatives
Finalement, les résultats énoncés dans les paragraphes
précédents et la législation actuelle relative à la préparation impliquent que le reconditionneur devra, malgré ces
recommandations, engager sa responsabilité sur le déconditionnement ou non en absence d’informations véritablement
solides comme des données de stabilité, un inventaire
exhaustif des produits de dégradation et de leurs effets biologiques (Tableau 7). Cela en partie parce que le domaine
des études de stabilité est très vaste et incomplètement
étudié. Ainsi, l’Association des pharmaciens hospitaliers
américains recommande de posséder des informations sur
les caractéristiques de tous les matériaux d’emballage utilisés (Tableau 2) [48]. Les recommandations de l’association
de 1983 apparaissent limitées : faire une évaluation organoleptique de la spécialité (couleur, odeur, apparence et
marquages) avant de lancer une production de reconditionnement, examiner le récipient ou les sous lots de départ à la
recherche de trace d’adultération par l’humidité, de contamination ou d’autres problèmes. Cela d’autant plus que le
reconditionneur, agissant comme producteur, doit informer
la chaîne des utilisateurs sur les caractéristiques du produit.
Devant ces limites, une revue de la littérature pharmaceutique ne pourrait-elle pas offrir des solutions ou
des modèles permettant d’établir de manière réalisable et
scientifique un délai maximal d’utilisation des spécialités
ainsi déconditionnées en l’absence d’études précises de stabilité ?
Molécules modèles
Il y a peu de travaux publiés sur le sujet de l’exposition
à humidité, des molécules hygroscopiques ou de la
photodégradation après déblistérisation. Cependant, une
publication présente des molécules modèles qui, sous
réserve de préparation galénique adaptée, pourraient être
utilisées comme des étalons pour tester des processus ou
des conditionnements. Glass BD et al. [11] ont récemment
étudié des molécules hygroscopiques modèles (atenolol,
paracétamol, valproate de sodium) et des molécules sensibles à la lumière (furosémide, prochlorpérazine). Atenolol
est stable quatre semaines, il faut des conditions de tem-
F. Lagrange
pérature et d’humidité élevées (40 ◦ C, 75 % RH) pour avoir
un petit effet sur la dissolution mais il n’y a pas de données
de bioéquivalence. Le paracétamol est stable six semaines.
Le furosémide comprimé présente bien une altération de
la couleur mais aucun problème de stabilité. Les auteurs
recommandent cependant, malgré ce simple effet de surface, le rejet du furosémide parce que la décoloration
pourrait induire une défiance et une mauvaise observance
du patient. On ne peut s’empêcher de penser que de là aussi
peut provenir la réaction de défiance du pharmacien. En ce
qui concerne la photodégradation de la prochlorpérazine,
la stabilité physique et chimique s’est révélée bonne sur
une période de huit semaines mais une décoloration progressive apparaît et le risque de produits de photodégradation
toxiques suggère de ne pas conserver autant le médicament.
Le valproate de sodium est hygroscopique, il craint
l’humidité et devient déliquescent (Dépakine® 200 mg et
500 mg comprimés enrobés). Sur une période de 56 jours,
le taux de valproate de sodium reste cependant dans
la norme [11]. La stabilité chimique ne fut pas possible
et les dissolutions très altérées. Dans le chapitre 671 de
l’USP24/NF19 chapter 671, « Containers’ permeability », le
paragraphe « Single-unit containers and unit-dose containers
for capsules and tablets » décrit une méthode gravimétrique
de mesure de la perméabilité. On observe le gain de poids
d’une capsule déshydratante (de type gel de silice, tamis
moléculaire, argile type Montmorillonite, alumine activée,
etc.) conditionné dans l’emballage à tester, lui-même mis
dans une enceinte à 75 % d’HR. Enfin, d’autres publications
permettent de penser qu’une forme galénique adaptée de
molécules modèles permettrait de simplifier l’obtention de
données de stabilité tout au long du processus de reconditionnement [63].
L’étude des interactions contenant-contenu peut apporter d’autres alternatives.
Comparaison des propriétés de perméabilité
de l’emballage
Ensuite, la comparaison de la perméabilité à la vapeur d’eau
des emballages peut remplacer de coûteuses études de stabilité. L’équivalence des emballages et leur comparaison
repose non pas sur des études de stabilité du PA mais sur des
études de perméabilité (moisture vapor transmission rate
[MVTR] per tablet ou MVTR per unit product). Les industriels recommandent de ne plus utiliser la méthode « USP
mg/L/jour » qui peut varier selon la quantité de produit
dans le container mais plutôt la méthode steady state sorption pour comparer les types d’emballage et de contenant.
Les experts industriels recommandent ce type d’épreuve
pour les modifications d’emballage après commercialisation
[64,65].
Amélioration des automates prenant en
charge des formes déconditionnées
Ici encore, les pharmaciens doivent être conscients du fait
que de tels travaux ne préjugent pas forcément des conditions de leur zone climatique. Dans un système automatisé
prenant en charge des formes déconditionnées, il faudrait
mettre en œuvre certains réservoirs distributeur étanches,
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
Tableau 7
2010).
347
Résumé pratique des formes sèches orales pour lesquelles le reconditionnement n’est pas recommandé (2 mai
Solid oral drugs unsuitable for repacking.
Formes sèches orales pour lesquelles le
reconditionnement n’est pas conseillé
Exemples
Comprimés effervescents
Formes dispersibles
Raniplex® , Efferalgan®
Phloroglucinol orodispersible
(Spasfon® lyoc)
Formes buccales
Mycostatine® buccale
(nystatine)
Zyprexa velotabs®
Formes sublinguales
Subutex®
Formes hygroscopiques
Formes à croquer
Formes susceptibles d’une rapide
dégradation à la lumière
Médicaments sensibles à la chaleur
Autres formes sensibles
Remarques
Lamictal® dispersible ne semble pas
poser de problème pour une durée de
déconditionnement de 14 j
En France, la solution buvable est
utilisée
Surconditionable
Stupéfiant
®
Dépakine 200 mg, Noctran
10 mg
Vitamine C
®
Adalate® (nifedipine),
Tamoxifène (Oncotam® ,
Nolvadex® :anti-œstrogène)
Tercian® (25 et 100 mg),
Equanil® enrobage bleu se
décolorant
Selon recommandations
conservation des
médicaments en cas de vague
de chaleur [35]
Médicaments contenant de
l’hydroxyde d’aluminium ou
du trisilicate de magnésium
Thyroxine
Les sachets Automed® ont une face
blanche opaque (Fig. 1)
Afssaps 29/04/04 mise à jour en juin
2008 et le 29/06/09 [35]
Médicaments pour lesquels une durée
limitée après reconditionnement
peut être appropriée
Médicaments à risque cytotoxiques
Méthotrexate (cf. Tableau 4)
Sauf si le risque de non observance est
plus important
Antibiotiques
Toutes
The Current Good Manufacturing
Practice Regulations Issued:
2/1/84 Revised: 3/95
Médicaments à autres risques ou
contenant des substances à marge
thérapeutique étroite
AVK, stupéfiants, dans une
moindre mesure :
anticonvulsivants, digoxine
En Angleterre les stupéfiants doivent
être conservés dans leur emballage
d’origine notamment pour les voyages
Médicaments à risque de réaction
d’hypersensibilté cutanée, de
contact
Médicaments conservés dans des
flacons de verre
Chlorpromazine
Analyser le risque
Glycéryl trinitrate (GTN)
Ultralevure®
Volatil mais non utilisé en France
Risque de contamination par les
levures en cas de bris
Médicaments à risque hormonal
Finastéride (Proscar® risque
pour les préparatrices
enceintes)
Contraceptifs et
contraceptifs d’urgence
Cf. Tableau 3
Médicaments à conserver au
réfrigérateur
Selon recommandations
anglo-saxonnes
Contraception cf. [74]
10 spécialités orales en France.
Respecter la chaîne du froid
348
F. Lagrange
Tableau 7 (Suite )
Formes sèches orales pour lesquelles le
reconditionnement n’est pas conseillé
Exemples
Remarques
Médicaments volatils par
vaporisation
Sel de tert-butylamine de
périndopril (ancien
Coversyl® )
Nitroglycérine (nsfp)
Ibuprofène non enrobée
Médicaments avec restriction de
transport
Médicaments contenant un excipient
huileux
Cf. texte et [35]
Ancienne salification avec une
substance volatile, l’enrobage de
l’ibuprofène élimine la
vaporisation (Gordon et al. Int J
Pharm 1984;21:99 cité par [70],
mais voir aussi [75])
Capsules
à ouverture ou dessication contrôlée sans forcément mettre
l’automate dans une enceinte à atmosphère excessivement
contrôlée. En effet, certains arguments indiquent que le
phénomène d’hydratation des comprimés n’est pas forcément très rapide mais qu’il dépend aussi de la qualité de
la forme galénique. Ainsi, la carbamazepine se convertit
très vite en dihydrate dans l’eau mais s’hydrate très lentement dans les conditions atmosphériques (cinq semaines
pour commencer à voir une conversion à 97 % RH, cependant
que des traces de dihydrate abaisserait ce temps à 25 jours
pour une hydratation à 93 % RH) [66].
Études de compatibilité
médicament-excipient et préformulation
Il faut également tenir compte des avancées industrielles de certains laboratoires, notamment les études de
compatibilité et de dégradation médicament-excipients,
excipients-excipients et des études de préformulation. Lors
de la phase de mise au point de la formulation, les
études de compatibilité médicament-excipients permettraient d’obtenir des données de stabilité. Ainsi, Novartis
teste la stabilité de mélanges ajoutés de 20 % d’eau à 50 ◦ C
pendant une à trois semaines avec l’objectif de réduire les
mauvaises surprises pendant les études de stabilité à long
terme [67]. Les excipients n’ont pas tous le même effet
sur la dégradation du PA, ils n’ont pas tous le même degré
d’impuretés sources d’instabilité [68]. Le choix des spécialités et des excipients peut donc, là encore, avoir son
importance.
Alors que l’ICH encadre les études de stabilité accélérées
pour la forme commercialisée, le galéniste qui préformule est libre de fixer ses conditions d’études de stabilité
accélérées lors des études de compatibilité médicamentsexcipients [36,69—71]. Les excipients sont donc choisis en
partie pour une meilleure compatibilité et une meilleure
stabilité. Malgré tout, l’excipient qui peut stabiliser la
substance resterait un mythe. En effet, les réactions à
l’état solide sont généralement des réactions hétérogènes
apparaissant aux points de contact entre médicaments et
excipients. Espérer mettre un stabilisant à ce point de
contact apparaît donc illusoire. Chaque excipient peut avoir
un risque relatif. Les industriels procèdent de plus à des
formulations tests, à des rapports de % variable, à des
compactions, ajoutent 5 à 20 % d’eau, exposent à des environnements de 40 ou 50 ◦ C/75 % RH. À ce jour, la stabilité
est difficile à prévoir et à modéliser car il existe trop de
facteurs intervenant au cours de la vie du médicament [69].
Les études de compatibilité et de dégradation médicamentexcipient sont parfois automatisées ce qui montre bien
l’activité de la recherche dans ce domaine et l’existence
de données [71].
L’oxydation est une des voies majeure de dégradation
des médicaments. Si le développement ou la préformula-
Figure 1. Exemple de semainier de sept jours et les sachets opaque sur une face (AutoMed Technologies, IL, États-Unis).
Example of a one-sided opaque unit-dose (AutoMed Technologies Inc., IL, USA).
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
tion du médicament révèle une sensibilité à l’oxydation,
différentes solutions sont envisagées par les industriels pour
lutter contre le stress oxydatif :
• rechercher par la méthode des ajouts quel est l’agent
oxydant parmi les excipients : peroxyde d’hydrogène,
impuretés métalliques (cuivre ou sels de fer) radicaux
libres ;
• comparer la dégradation dans des échantillons stockés
sous air, oxygène, azote ou argon dans des containers hermétiquement fermés. Incorporer des antiradicaux libres,
des chélateurs de métaux lourds ;
• tester des emballages incluant des anti-oxygènes et des
matériaux de perméabilité minimale ;
• utiliser différents lots d’excipients connus pour contenir des résidus de peroxyde (polyvinyl pyrrolidone [PVP],
cross-linked PVP, hydroxypropyl cellulose [HPC], polysorbate 80, et polyéthylène glycol 400) ;
• tester différents antioxydants (hydroxyanisole butylé
[BHA], hydroxytoluène butylé [BHT]).
Conclusion
Cette revue de l’état des connaissances sur le déconditionnement et la stabilité des formes orales sèches solides
est une aide à la décision pharmaceutique. Elle est réservée aux pharmaciens considérant les bénéfices et les
349
risques de reconditionner ou non certains médicaments.
Différentes recommandations internationales permettent
une réflexion sur les conditions de conservation et de
manipulation des médicaments tout au long du processus
de déconditionnement-reconditionnement. Ensuite, pour
les formes sèches reconditionnées, la comparaison de la
perméabilité à la vapeur d’eau des emballages pourrait
remplacer de complexes voire impossibles études de stabilité. Des données de stabilité obtenues avec des formes
galéniques adaptées de molécules hygroscopiques modèles
(atenolol, paracétamol, valproate de sodium), de molécules sensibles à la lumière (furosémide, prochlorpérazine)
sont une possibilité complémentaire. Enfin, des données
de stabilité en phase de préformulation industrielles pourraient être utilement divulguées par voie réglementaire. Si
l’on cherche à appliquer le principe de précaution dans ce
domaine il apparaît légitime de disposer également de données de stabilité pour les blisters industriels et les doses
unitaires d’origine dans les conditions réelles du circuit du
médicament en établissement de santé. Enfin, il convient
de remettre en perspective le bénéfice de la préparation
centralisée et le risque pour le patient en termes de compliance et d’erreur d’administration. Ainsi, tant que les erreurs
de dispensation et de délivrances bénéficieront du gain
décrit par les systèmes de reconditionnement et leur maîtrise du risque, le rapport bénéficie—risque restera plutôt
favorable.
350
Résumé des sources documentaires directes ou extrapolées à la date du 14/08/2010.
Question du pharmacien
Textes et recommandations françaises
Expériences étrangères
Réponses en attente
Quels arguments sont en faveur du
déconditionnementreconditionnement ?
La dispensation à la boîte en EHPAD
est inflationniste [5,42]. Le
déconditionnement est
envisageable [43,44]
Amélioration de l’observance
[12,14]
Forfait de soin journalier patient
médicaments aux EHPAD suivant les
résultats de l’expérimentation DM
débutée en août 2008
La préparation des doses à administrer et
ses BP [44] permettraient la délivrance à
l’unité de prise, le suivi et éviteraient les
médicaments non utilisés (excédents et
résidus) [5]
Sécurisation du circuit [5,7,19]
Comment évaluer, avec la PDA, les
pratiques de prescription,
dispensation, de suivi des
traitements et du service
clinique au patient ?
Article R.5123-3 non concerné : le
conditionnement le plus
économique compatible avec les
mentions figurant sur
l’ordonnance
[7,19]
Officine : système d’information assistant
la PDA (SIAPDA) destiné à l’officine [5]
Établissements de santé : Agence
nationale d’appui à la performance
(ANAP) des établissements de santé et
médicosociaux. Guide Dispensation à
délivrance nominative : quelle solution
choisir ? (fin 2010)
Est-il réglementaire de
déconditionner ?
Absence d’interdiction expresse dans
le CSP [5,73], R.4235-48 CSP à
clarifier : « la préparation des doses à
administrer est un acte éventuel de la
dispensation du médicament »
[14,19,40,41,48,49,61,59]
Conseil d’état et amendement à l’article
L.4211-1 du Code la santé publique « La
dispensation de médicaments effectuée
sous la responsabilité d’un pharmacien
d’officine avec déconditionnement et
reconditionnement individualisé et
sécurisé ne correspond pas à une
nouvelle AMM. »
BPPDA [44] annoncé dans le L.5121-5 du
CSP modifié par la loi 2007-248 du
26 février 2007
L’European Association of Hospital
Pharmacists demande aux industriels des
doses unitaires ou des blisters
prédécoupés, permettant une
dispensation automatisée sans
déconditionnement
L.5132-8 : Loi Talon (22/10/2009) [72],
Art. 40 §2 de la Directive 2001/83 CE
Reconditionnement des médicaments
pour essais cliniques [47]
F. Lagrange
L.5111-2, R.5123-2, R.5128-2,
R.5124-2 et R.4235-47 du CSP,
éventuellement L.713-2 CPI
(contrefaçon) font la controverse
juridique [4,5,73]
Question du pharmacien
Textes et recommandations françaises
Expériences étrangères
Réponses en attente
Peut-on modifier le
conditionnement ?
R.5121-41-2 [72]
R.5121-8 [47]
Amendement CBE [20]
[44]
Conseil d’état et amendement à l’article
L.4211-1 du CSP
Quelles tolérances pour la DLU ?
AMM modifiée : Journal officiel de
l’Union européenne 2010/C 17/01
[33,35]
[21—24,26,40,59]
[44]
7 j [19]
BPPDA [44] durée maximale de
traitement de 7 j utilisés dans un
délai maximal de 10 j, durée de
traitement 28 j si le
conditionnement unitaire est
conservé
Pour combien, de temps peut-on
déconditionner ?
La PDA avec déconditionnement
est-elle sous-traitable ?
Quelles spécialités ne pas
déconditionner puis
reconditionner ?
Quelles spécialités déconditionner
puis reconditionner ?
Avis du CNOP et de la Commission
Deloménie [42] (durée maximale de
traitement de 7 j utilisés dans un délai
maximal de 10 j)
L.5132-8 : Loi Talon (22/10/2009)
Sous traitable : L.5125-1 CSP modifié
par ordonnance 2010-177
La PDA ne relève pas du monopole
pharmaceutique [5]
R.4235-61 CSP : lorsque l’intérêt de la
santé du patient lui paraît l’exiger, le
pharmacien doit refuser de dispenser
un médicament
Les bonnes pratiques de préparation
7/2007 bis ne sont pas applicables
L.5132-8 : Loi Talon (22/10/2009)
> 7 j doivent rester une exception
mais sont à la discrétion
professionnelle du pharmacien [19]
[40,48—51,59,61]
[44]
Tableau 7 [14,29,32,33,61]
BPPDA [44] : exclusion des stupéfiants,
formes stériles, formes à conditions
particulières de conservation, ou ayant
dans le RCP des précautions particulières
destinées à éviter toute contamination
croisée et tout risque pour le personnel
manipulant. BPPDA R.5126-54
« conformément aux bonnes pratiques de
dispensation, notamment relative à la
qualité, à la durée de conservation et au
stockage des médicaments définies par
arrêté du ministre de la santé. »
Tableau 6 [18]
BPPDA [44] : ne concerne que les
formes solides pour les
médicaments de forme orale
(anhydre, stable, avec une
posologie stabilisée) seraient
concernées
Utiliser un profil de
déconditionnement, considérer les
bénéfices et risques de ne pas
reconditionner [19]
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
(Suite )
[72]
351
Textes et recommandations françaises
Expériences étrangères
Réponses en attente
Quel emballage de
reconditionnement ?
Absence de réglementation
Choisir un matériel soudé et étanche
[19]
Matériau de Classe A ou B [50,51]
[44]
Utilisation de données
bibliographiques pour valider l’étude
de faisabilité (R.4235-48 CSP)
Matériau [46], niveau de protection
équivalent au conditionnent original
352
Question du pharmacien
Tableau 2, détenir les
caractéristiques de tous les
matériaux d’emballage utilisées [49]
Alimentarité : CEE 89-109 92-631
Quelle est la stabilité des
médicaments en contact
entre eux ?
Quel délai respecter entre
déconditionnement et
reconditionnement ?
Bonnes pratiques pour la réalisation
des préparations à l’officine mai
2003 : non applicables
Les bonnes pratiques de préparation
7/2007 bis ne sont pas applicables
Stabilité physique et chimique
des préparations
pharmaceutiques non
industrielles et magistrales
Stabilité microbiologique des
préparations
Quelles conditions respecter ?
Les bonnes pratiques de préparation
7/2007 bis ne sont pas applicables
Absence d’étude
[44]
Conditionnement original n’a pas été
ouvert précédemment et le
reconditionnement de son contenu
est effectué en une seule opération
USP [51]
USP 24 et formulaire national
19 recommandent des procédures
écrites
[44]
Pharmacopée européenne
USP 24
[44]
BPF s’il s’agit d’un établissement
pharmaceutique
Dans un environnement contrôlé
respectant les conditions décrites
dans la notice du médicament
original (Tableau 3) sinon dans une
pièce climatisée (USP General Notice
et Requirements section of USP) :
HR ≤ 75 % à 23 ◦ C et T
moyenne ≤ 25 ◦ C
Procédure de préparation des
médicaments à l’avance NHS [52]
[44] Procédures pour une utilisation
d’insecticides rodenticides, fongicides, agents
nettoyants adaptés (sur le modèle GMPc)
Bonnes pratiques de pharmacie
hospitalières cf § 3.3.2.1 arrêté du
22 juin 2001
[44]
F. Lagrange
Article L.4211-1 du CSP au Conseil d’état, « à
compléter par un alinéa ainsi rédigé » :
« Certains établissements d’hébergement pour
personnes âgées dépendantes étant dépourvus
de pharmacie à usage intérieur, la dispensation
des médicaments peut être réalisée par le
pharmacien d’officine ayant passé un contrat.
Les médicaments doivent être conditionnés
dans un local approprié de l’officine et
mentionnant le nom du médicament, le
numéro du lot et la date de péremption. »
Question du pharmacien
Qui doit préparer les piluliers
(responsabilité des opérateurs) ?
Textes et recommandations françaises
Expériences étrangères
Réponses en attente
Bonnes pratiques pour la réalisation des
préparations à l’officine mai 2003 et les
bonnes pratiques de préparation
7/2007 bis ne sont pas applicables
Art. 40 de la directive no 2U01/83/CEE
du 6 novembre 2001. Pas d‘autorisation
nationale si la préparation est effectuée
par des pharmaciens en officine
Ne doit pas être fait par les
soignants dans les unités de soin
trop grand risque d’erreur : anglais,
écossais, allemands [36,37,39]
BPPDA [44] « menée sous la responsabilité
des personnes compétentes et qualifiées
au sens du CSP ». Pharmacien titulaire ou
adjoint, interne préparateur étudiant en
pharmacie L.4241-10 CSP
cGMP : les personnels présentant des
épisodes médicaux les rendant impropres
au reconditionnement doivent êtres
exclus du contact direct avec la
préparation
Sous la responsabilité du pharmacien
353
R.4235-48 CSP :Après validation de
l’ordonnance et faisabilité technique
R.5126-115 dans les conditions prévues
aux articles R.5125-50 à R.5125-52.
R.4311-5 CSP : Infirmière est habilitée
PDA accomplie par le personnel
infirmier R.4311-5 CSP ou
pharmaceutique R.4235-48 CSP. Sinon
par les aides soignants, des proches, des
auxiliaires de vie ou le patient
Loi HPST 2009 L.5125-1-1-A CSP :
adaptation des traitements par le
pharmacien correspondant
La préparation à l’officine ne peut être
réalisée que par un pharmacien ou, sous
son contrôle effectif, par un
préparateur (Art. L.4241-1) ou un
étudiant en pharmacie
réglementairement autorisé
(Art. L.4241-10)
L.5126-6-1, R.4235-60 :convention
EHPAD/pharmacien
Art. R.5015-11 : Il appartient au
pharmacien de veiller à la mise à jour
périodique de ses connaissances
Société australienne de
pharmacie : le pharmacien
lui-même ou il s’assure que son
personnel est suffisamment formé,
contrôle ce qui est reconditionné
ou dispose d’enregistrements de
reconditionnement [19]
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
(Suite )
354
(Suite )
Question du pharmacien
Textes et recommandations françaises
Expériences étrangères
Réponses en attente
Faut-il informer et évaluer les
patients ?
Loi HPST 2009 L.5125-1-1-A CSP :
accompagnement, éducation
thérapeutique, adaptation des
traitements par le pharmacien
correspondant
Le pharmacien évalue le profil
clinique et/ou psychosocial du
patient, son besoin réel pour un
pilulier et les risques potentiels
[12,19]. En retour, le patient doit
signaler tout changement de
couleur ou une désagrégation [19]
[44]
Ne pas absorber ou administrer les
médicaments, les retourner à la
pharmacie pour remplacement si
besoin [19]
Retournés à la pharmacie pour
élimination sécurisée sans
réutilisation [19], FDA Compliance
Policy Guidelines 7132.09 et la
plupart des Conseils de pharmacie
des états américains. L’état de
Floride (Art. 64b16-28.118 )accepte
le retour sous réserve de
conservation du scellé.
Enregistrement pharmaceutique du
motif de non administration [19,73]
[19]
[44]
[19]
http://www.a2la.org/checklists/GMP
CHECKLIST 21 CFR Parts 210 211.pdf
[cité le 14 août 2010]
Que faire en cas de
détérioration des
médicaments
reconditionnées ?
Traçabilité des doses non
administrées
Quelles informations sur ou avec
le reconditionnement ?
Quelles conditions de transit
jusqu’au lit du patient ?
Art R.4235-61 et L.5125-3 1er alinéa
R.4235-48, Art. L1111-2 CSP,
Art. R.5121-170 du CSP : surveillance
des effets secondaires des
médicaments
Les bonnes pratiques de préparation
7/2007 bis ne sont pas applicables
Art. R.4235-48 du CSP
Les bonnes pratiques de préparation
Janvier 2008 ne sont pas applicables
Transit si conditionnement originel
[35]
[44]
[44]
F. Lagrange
Question du
pharmacien
Textes et
recommandations
françaises
Comment garantir la sécurité de la
forme reconditionnée ?
Quelles conditions de stockage ?
À leur réception, les
articles de
conditionnement
sont enregistrés,
vérifiés et stockés
dans des conditions
appropriées
Bonnes Pratiques
pour la réalisation
des Préparations à
l’Officine mai 2003
http://www.ordre.pharmacien.
fr/upload/Syntheses/130.pdf
[cité le 14 août
2010]
Expériences
étrangères
Réponses en attente
[19]
[44]
Recommandation
des industriels pour
l’épreuve de
perméabilité des
emballages [51,52]
[19,48], USP 29 1178 Good
repackaging practices, I/
acquisition process Curent GMP
5/19/06 c212 specific cheklist :
les plus ancien stocks en premier
http://www.a2la.org/checklists/
GMP CHECKLIST 21 CFR Parts
210 211.pdf [cité le 14 août 2010]
[44] Statut des
locaux, hygiène
Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
(Suite )
355
356
Conflit d’intérêt
Aucun.
Les pharmaciens doivent rester conscients que toutes les
informations publiées ici ne sont pas toujours opposables et
qu’ils doivent utiliser leur propre jugement pour leur décision. Ce document n’est pas destiné à des fins commerciales.
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