SUIVI DE LA MENOPAUSE TRAITEMENTS ALTERNATIFS AU THM

SUIVI DE LA MENOPAUSE
TRAITEMENTS ALTERNATIFS
AU THM
Docteur Hortense Baffet
Gynécologue médicale
Hôpital Jeanne de Flandres
Journée du 30/11/2012
SUIVI DE LA FEMME MENOPAUSEE
 Surveillance clinique
Facteurs de risque cardio-vasculaire (1 ere
cause de mortalité chez la femme): poids,
rapport taille/hanche, PA
Recherche des facteurs de risque
d’ostéoporose
Suivi gynécologique annuel: palpation
mammaire bilatérale, examen pelvien
Frottis de dépistage/ 2 ans
SUIVI DE LA FEMME MENOPAUSEE
 Surveillance para-clinique
Bilan glucido-lipidique
Mammographie bilatérale de dépistage
POURQUOI DES ALTERNATIVES AU
THM?
 Contre-indication au THM
 Balance bénéfice /risque défavorable
 Refus
 Peur des conséquences à long terme
Ces traitements alternatifs vont prendre en charge
de façon isolée les symptômes principaux liés à
la ménopause: bouffées vasomotrices,
sécheresse vaginale, troubles de la libido,
troubles de l’humeur et du sommeil
IMPORTANCE DES TRAITEMENTS NON HORMONAUX
RETENTISSEMENT SUR LE MARCHE DE LA MENOPAUSE
Non
Hormonaux
30%
Associations
fixes
25%
Patchs
15%
Comprimés
12%
Gels
18%
Ventes des estrogènes et alternatives
Source : GERS nov. 2005
REGLES HYGIENO-DIETETIQUES
 Eviter les situations déclenchant les BVM
Café, OH, aliments épicés, ventilation
 Tabac : baisse de la DMO
 Exercice physique en charge (course a
pied..)
 Calcium, Vit D
 Traitements locaux vulvo-vaginaux
REGLES HYGIENO-DIETETIQUES
 activité physique hygiène de vie
 amélioration de la qualité de vie
 baisse des bouffées
vasomotrices
 effet positif sur la qualité de vie
indépendante
 Âge, activité, statut de santé
 mécanismes affectifs et
cognitifs sous tendus par
 mécanismes neuroendocriniens
 effets de l’exercice et de
l’activité physique sur
 la composition corporelle
 la thermorégulation
 l’humeur
TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFF2ES
VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial®
 Indication
La tibolone , est un 19 norstéroide, appartenant à la famille des SERM et possédant
des propriétés œstrogéniques (sauf sur le sein et l’endomètre), progestatives
(endomètre) et androgénique (cerveau), indiqué dans le traitement des bouffées
de chaleur.
 Posologie et mode d’administration
 Monothérapie; 1 cp/j en continu
 Pas d’hémorragie de privation ( pas d’effet oestrogénique endométrial)
 Mêmes contre-indication que le THS
 Efficacité
•
•
•
•
Identique sur les bouffées de chaleur en comparaison du THS
Amélioration de la trophicité vulvo-vaginale
Prévention ostéoporose
Amélioration de la libido > THM
TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial®
 Risques:
 « Dans un communiqué du 03/05/2005, l'AFSSAPS souligne que l'augmentation du risque de cancer
de l'utérus parmi les femmes recevant un THS par estrogène seul était déjà connue. Le fait nouveau,
c'est que cette augmentation concerne aussi les femmes, recevant du Livial®”.
 En 2006, le labo Organon ® arrête l'essai clinique LIFT sur la tibolone (Livial®) évaluant l'efficacité
du Livial1,25mg/j ® dans la réduction de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes atteintes
d'ostéoporose, âgées de plus de 60 ans. L'étude montre une réduction de 50% du risque de fracture
vertébrale. Toutefois, elle met également en évidence une augmentation significative du risque
d‘AVC.
 Et sur le sein?
 Etude in vivo montre une diminution des marqueurs de prolifération cellulaires mammaires (
KI67) et une augmentation des marqueurs d’apoptose ( Bcl2) (Valdivia, fertil steril 2004)
 Diminution des mastodynies ( Palomba, Maturitas 2005)
 Diminution de la densité mammaire mammographique
 Etude LIBERATE: augmentation des récidives de cancer du sein chez les femmes traitées
 Effets vasculaires
 Activité fibrinolytique sanguine (! AVK)
 Baisse du Cholesterol total (HDL), TG, Lp(a)
TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial®
TIBOLONE chez les femmes traitées pour cancer du sein : Etude LIBERATE
Etude prospective randomisée comparant tibolone à un placebo
Juin 2002 et décembre 2004, 3 148 femmes
57% des femmes avaient eu une mastectomie, 58% des femmes étaient N+ et 79% ER+
Analyse ITT
Analyse per-protocole
DurŽe exposition (ans)
Suivi en AF (annŽe/femme)
Retrait Žtude
Perdues de vue
RŽcidive du cancer
ITT
Per-protocole
Tibolone
1 556
1 254
2,48
4 666
3,2%
1,8%
Placebo
1 542
1 213
2,49
4 633
2,7%
2,0%
237/1556 : 15,2%
209/1254
165/1542 : 10,7%
138/1213
Tibolone vs placebo : RR=1,40 [1,14-1,70] (p<0,001)
Différence accentuée par la prise d’anti-aromatase
Peter Kennemans; Madrid Mai 2008
TIBOLONE ET PERTE OSSEUSE
2 mg E2
+ 1 mg NETA
Variations du BMD (%)
8
+ 6,8%
Vertèbres
*
6
tibolone 2,5 mg
4
+ 3,4%
ESF
*
3
+ 2,5%
*
+3,6%
4
*
2
2
1
0
0
0
6
12
* p<0,0001 vs baseline
18
24
0
6
12
18
D'après Roux C., Osteoporosis Int 2002; 13(3): 241-8
24 Mois
RR DE CANCER DU SEIN EN
FONCTION DU TYPE DE TRAITEMENT
RR
Million Women
Study
2,09
2
1,91
1,38
1,3
1,45
1,22
991
1,67
1,25
1934
Estrogènes Estrogènes
1
seuls
+ progestatifs
184
Tibolone
1,76
1,44
1,17
93 Nombre de cas
Autres
Lancet 2003; 362: 419-27
LA TIBOLONE EN PRATIQUE
• Indiqué dans la correction des symptômes
climatériques
• Même contre indications que le THS
• Activité fibrinolytque (warfarine)
• Pas de règles
• Non remboursé SS
•Attention aux risques cardio-vasculaires
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES
BOUFFEES VASOMOTRICES
• Phytoestrogènes
• Acide aminé: β alanine
• Anti-dépresseurs IRS: Paroxétine, Venlafaxine, Fluoxétine
• Neuroleptique: Véralipide Agréal® retiré du marché en
2008
Une efficacité moindre que les estrogènes et limitée aux
bouffées vasomotrices
Effet placebo de l’étude PEPI: 40%
L’ensemble des produits ciblent la composante non
oestrogénique de la réponse vaso-motrice
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: les phytoestrogènes
Nutriments d’origine végétale ayant des effets agonistes
et/ou antagonistes des estrogènes
Trois classes principales :

Isoflavones (soja, haricots rouges, thé, pois-chiches)
- daidzéine
- génistéine

Coumestans

Lignanes
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: les phytoestrogènes
Puissance biologique
Composé
Puissance relative
Estradiol
100
Génistéine
0,084
Daidzéine
0,013
Equol
0,016
évaluée à partir de cultures de cellules cancéreuses de sein humain
Markiewicz L, et al.
J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 399-405
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: les phytoestrogènes
 Effet variable et controversé des isoflavones de soja
sur l’efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2)
(50% efficacité, mais seulement après 3 mois d utilisation)
 Mise en garde de l’AFSSAPS,
Rapport d’orientation 11 Mai 2004
« Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja,
et plus généralement les phytoestrogènes, s’ils peuvent avoir une
action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques
que les oestrogènes ! La fiabilité de ces produits n’est pas
garantie et leur sécurité n’a pas été évaluée. Nous vous
déconseillons donc d’en prendre pour le traitement de vos
troubles, tant qu’ils n’auront pas reçu l’autorisation des autorités
sanitaires »
(1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : 824-836
(2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : 806-815
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES
BOUFFEES VASOMOTRICES: les
phytoestrogènes
Granio +
Ménopause
Ymea +
Menop
silhouette
Manahé
Phytorigine
Ménop
Triolinum
Jour / nuit
Positionnement
BC
BC
silhouette
BC
Nervosité
beauté
BC/sommeil/anti
-âge
BC
Sommeil
Vieillissement
cutané
Formule
Houblon:
Sésame
Thé vert; Lin;
Yam;
chrome;
mélisse;
papaye
Citroflavonoï
des; Huile de
chair riche
en oméga3;
huile de
bourrache
Lin; Magnésium;
sauge; Vit A, E
,B6, sélénium
Lin; Houblon:
lithothamme;
melon;
mélisse
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: les phytoestrogènes
Résultats d’étude en double aveugle
Résultat (% réduction)
1er auteur - Année
Nb de femmes
Produit étudié
Traitement actif
Placebo
p
45
30
<0.01
29 et 34
35
--
Albertazzi, 1998
104
60g protéine de soja*
Knight, 1999
37
Isolflavones : 40+160 mg
Baber, 1999
51
Isolflavones : 40 mg
21
18
--
Scambia, 2000
39
Isolflavones : 50 mg*
45
25
<0.01
Quella, 2000
155
Isolflavones : 50 mg
21 à 44
22 à 40
--
Upmalis, 2000
155
Isolflavones : 50 mg*
26
19
0.01
Kotsopoulos, 2000
94
Isolflavones : 118 mg*
Drapier Faure, 2000
75
Isolflavones : 70 mg
* Forme glyco
= Formes non précisée
Score identique
65,8
34,2
< 0,005
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: la βAlanine (Abufène®)
 Indications : AMM
 « Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause »
 Effet vasodilatateur périphérique
 Posologie et mode d’administration
 « Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10
jours jusqu’à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la
réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse
redevient nécessaire pendant une même période (…) »
 400 à 1200mg/j
 Effets indésirables
 « De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus
souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés »
Restriction d’utilisation : nécessité d’un traitement discontinu
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES
VASOMOTRICES: Antidépresseurs IRS/IRSNA
 Mises en garde
Pas d’AMM dans cette indication
 Efficacité
• Effet αsympathomimétique sur les centres de la thermorégulation
• Selon méta-analyse de 6 études :
Paroxétine (Deroxat® 20 mg/j )> Venlafaxine (Effexor® 37,5 mg/j) >
Fuoxétine (Prozac® 20 mg/j)
• Réduction significative des BDC: 13 à 50%
Nelson HD; Jama 2006
Restriction d’utilisation : effets secondaires non négligeables
Somnolence, insomnie, vertiges, cephalées, troubles visions, troubles digestifs,
asthénie………
TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES
BOUFFEES VASOMOTRICES:
Antihypertenseur, clonidine ( Catapressan®)
 Mises en garde
Pas d’AMM dans cette indication
 Efficacité
• Une méta-analyse de 4 essais montre une réduction des
bouffées vasomotrices de -0,95 [-1,44 ; -0,47], mais cette
molécule manque d’efficacité à long terme
Restriction d’utilisation : effets secondaires non
négligeables
Utilisation en milieu hospitalier car voie IV et sous
contrôle scopique
PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE
 Prévention de la perte osseuse par règles
hygiéno-diététiques adaptées
 Supplémentation en calcium et vitamine D
 Prise en charge selon recommandation
HAS ostéoporose
SERM
Bisphosphonates
SUPPLEMENTATION VITAMINOCALCIQUE EN PREVENTION DE
l’OSTEOPOROSE
Dosage
25 OH Vitamine D
Carence
(<10ng/ml)
Traitement d’attaque
Per os
Uvedose®
4 prises de
100 000 UI
3 prises de
100 000 UI
2 prises de
100 000 UI
À 15 jours
d’intervalle
À 15 jours
d’intervalle
À 15 jours
d’intervalle
Traitement d’entretien
Per os
Sterogyl®/ Dedrogyl®
Insuffisance Insuffisance
(10 à 20 ng/ml)
(20 à 30
ng/ml)
800 à 1200 UI/J
 Pas de dosage systématique du bilan calcique
Favoriser les apports alimentaires en calcium
Produits laitiers
Eaux minérales riches en calcium
Normal
(> 30
ng/ml)
Pas de
traitement
Pas de
traitement
Recherche de facteurs de risque d’ostéoporose
(âge, BMI, tabac, antécédents fracturaire…)
Ostéodensitométrie
T score < -3
-2,5<T score < -1
T score < 6 2,5 + facteurs de risques
T score > 1
Facteurs de risques
-THM (si troubles climatériques
Doses optimales:
50µg transdermique
2mg/j per os
-Raloxifène
-Biphosphonates
-Ranélate de strontium
OUI
NON
Pas de traitement
TRAITEMENT NON HORMONAL
DE LA SÉCHERESSE VAGINAL
• Utilisation au long cours
• Traitement d’attaque une fois par jour
• traitement d’entretien au moins 2 fois par semaine
•Traitements hormonaux/ traitements non hormonaux
• Les traitements non hormonaux contiennent des
composés riche en eau comme le polycarbophyle,
créant une couche humide à la surface de l’epithélium
vaginal (Monasens ®/Replens®)
• Traitements hormonaux: cf tableau
Traitements locaux sécheresse vulvovaginale
Spécialité
DCI
Présentation
Dosage(s)
Promestriène
Promestriène
Promestriène
Colposeptine®
Colpotrophine®
Colpotrophine®
Comprimés vaginaux
10 mg promestriène +
200mg de
chlorquinaldol
(antiseptique)
Crème 1%
10 mg d'estriol + 2
mg de progestérone +
Doderlein
Capsules vaginales
10 mg d'estriol + 2
mg de progestérone +
Doderlein
0,2 mg d'estriol + 2
mg de progestérone +
Doderlein
Estriol
Florgynal®
Gélules vaginales
Estriol
Gydrelle®
Crème 0,1%
Estriol
Physiogyne®
Crème 1%
Trophicrème®
Crème 1% et
applicateur
Estriol
Estriol
Trophigil®
Gélules vaginales
0,2 mg d'estriol + 2
mg de progestérone +
Doderlein
Liste des œstrogènes locaux disponibles en France en 2012 (Vidal 2012)
La DHEA: traitement de la libido?
 Androgène surrénalien partiellement métabolisé
in vivo en estrogènes
 Aucun effet bénéfique démontré chez les
femmes ménopausées sauf une stimulation de
la libido après 70 ans
 Effet délétère sur le métabolisme des lipides :
diminution du HDL cholestérol
La DHEA: traitement de la libido?
•AFSSAPS 2001 « La DHEA est un précurseur
d'hormones sexuelles masculines (testostérone) et,
à un moindre degré, d'hormones féminines
(estradiol). Il n'a pas été établi à ce jour une activité
pharmacologique directe de la DHEA »
•En ce qui concerne l'utilisation de la DHEA dans la
lutte contre le vieillissement,
les experts ont considéré que, dans les études
disponibles y compris l'étude DHEAge,
les preuves de son efficacité sont insuffisantes »